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M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Mauro Di Bari
57° Congresso Nazionale SIGG Milano, 21-24 Novembre 2012
Dipartimento di Area Critica Medico-Chirurgica
Unità Funzionale di Gerontologia e Geriatria
Università degli Studi di Firenze
Gli integratori nutrizionali nella sarcopenia: hype or hope?
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Cos’è la sarcopenia?
• Riduzione età-dipendente della massa muscolare scheletrica (Evans WJ, Campbell WW. 1993)
• Sindrome caratterizzata da una perdita progressiva e generalizzata di massa muscolare scheletrica, con rischio di eventi avversi quali disabilità, compromissione della qualità della vita e morte
• Riduzione di massa muscolare + riduzione di forza e/o di performance fisica (Crutz-Jentoft A, et al. 2010)
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La costellazione di modificazioni muscolari nella sarcopenia
•Infiltrazione connettivale e adiposa
•Riduzione selettiva numero e dimensioni fibre di tipo II
•Alterazioni nucleari
•Alterata geometria dei miofilamenti e delle linee Z
•Proliferazione del reticolo sarcoplasmatico e dei tubuli
•Accumulo di lipofuscina
•Ridotto numero di unità motorie
•Alterato rapporto tendine-muscolo (angolo di pennatura)
•Riduzione di forza per unità di massa
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Diagnosi, prevalenza e conseguenze della sarcopenia
•Declino massa muscolare: 3–5% per decade dopo i 30 anni, accelera dopo i 60. Particolarmente accentuato agli arti inferiori
•Cut-off: massa muscolare appendicolare <2 SD di popolazione di riferimento (≤7.23 kg/m2 nell’uomo e ≤5.67 kg/m2 nella donna)
•Prevalenza: 15-30% ultra65enni, andamento età-dipendente circa 50% negli ultra80enni
•Conseguenze: rischio di disabilità e cadute 1.5-3 volte maggiore
Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 1998; 147: 755
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Sarcopenia vs. cachessia
Sarcopenia Cachessia
Massa muscolare ,
Massa adiposa N,
Peso corporeo N, , ,
Disponibilità nutrienti N
Anoressia Assente Spesso presente
Contesto Età-dipendente Malattia-dipendente
Andamento Cronico Subacuto-acuto
Citochine
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Fattori in causa nella sarcopenia
• attività fisica
• apporto calorico-proteico A livello di organismo
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La restrizione calorica previene la sarcopenia nei primati
Colman RJ, et al. JGMS 2008; 63: 556
• 30 M. Rhesus di età adulto-giovanile, randomizzati a -30% restrizione calorica (R) o controllo
• FU 17 anni
Peso corporeo Massa muscolare
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Fattori in causa nella sarcopenia
• attività fisica
• apporto calorico-proteico
•Squilibrio proteosintesi-proteolisi
•Resistenza insulinica
•Danno ossidativo, ROS
•Citochine pro-infiammatorie
•Apoptosi
•Danno mitocondriale
•Ridotta attività cellule satelliti
A livello di organismo
A livello bio-molecolare
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Meccanismi patogenetici della sarcopenia
Akt-mTOR p70
IGF-1
Esercizio
Atrofia, perdita di fibre
Catabolismo proteico
Sintesi proteica
Apoptosi
SARCOPENIA
Inibisce
Stimola
AA catena ramificata
Disfunzione mitocondriale
Stress ossidativo, ROS
Ubiquitine –proteosoma
TNF-a
Insulina Vasodilatazione, aumento flusso
Aumentata disponibilità AA
Catabolismo proteico
NF-kB
Catabolismo proteico
Sintesi proteica
Esercizio
Aumentata disponibilità AA
AA catena ramificata
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L’età avanzata riduce la risposta anabolica (FSR) del muscolo all’esercizio fisico
Younger adults (n=16, age 27±2 yrs.)
Older adults (n=16, age 70±2 yrs.)
Fra
cti
on
al s
ys
nth
eti
c
rate
(%
/hr)
* Main effect for time (p<0.05)
# Significantly different from older adults (p<0.05)
Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11
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L’età avanzata deprime le vie di signaling della risposta anabolica muscolare all’esercizio fisico
Fry CS, et al. Skeletal Muscle 2011; 1: 11
Younger adults (n=16)
Older adults (n=16)
* p<0.05 vs. baseline
# p<0.05 vs. older adults
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Introito proteico…
Fulgoni, et al. Am J Clin Nutr 2008
Introito per peso ideale (g/kg), per età
…nella popolazione, per età (NHANES 2003-2004)
…e bilancio d’azoto nell’anziano
Gaillard C, et al. JAGS 2008
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SIGG, Milano 2012
Effetti di dieta iperproteica – RCT
• SCOPO: Verificare effetti di dieta iperproteica su funzione mitocondri muscolari, metabolismo proteico, bilancio azotato e filtrazione glomerulare (GFR)
• METODI: 10 giovani (24 aa.) e 9 “anziani” (70 aa.) sani, randomizzati in cross-over a:
– dieta normoproteica (1.5 g/kg massa magra) x 10 gg.
– dieta iperproteica (3 g/kg massa magra) x 10 gg.
• RISULTATI: Bilancio azotato aumenta in giovani e anziani, ma di pari passo anche catabolismo proteico. Negli anziani nessun miglioramento della funzione mitocondriale e tendenziale peggioramento di GFR
Walrand S, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008
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Ridotta risposta anabolica e insulino-resistenza nell’anziano
Volpi E, et al. J Clin Endocrinol Metabol 2000
Sintesi proteica muscolare (30 ± 3
yr)
(72 ± 1
yr)
“It is possibe that muscle protein synthesis in the
elderly is resistant to the anabolic action of insulin”
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Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT
Fiatarone M, et al. NEJM 1994
• SCOPO: verificare effetti di esercizio fisico e supplementazione nutrizionale (+360 kcal, 17% proteine della soia), anche combinati, in anziani fragili
• METODI: soggetti 70+ anni ospiti di RSA, in grado di camminare per 6 m, randomizzati a: – esercizio fisico (n = 25) – esercizio fisico + suppl. nutrizionale (n = 25) – supplementazione nutrizionale (n = 24) – controllo (n = 26)
• RISULTATI: Dopo 10 settimane, esercizio aumenta performance fisica (forza muscolare, velocità cammino) ma non massa muscolare. Nessun effetto, primario o di interazione, della supplementazione nutrizionale
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Esercizio fisico vs. integrazione nutrizionale – RCT
Fiatarone M, et al. NEJM 1994
Variazione % forza muscolare
Variazione % introito calorico
Sostituzione, non supplementazione
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RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale.
Sottostudio meccanicistico in 26 soggetti
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
•Incremento di forza correlato inversamente a sintomi depressivi al baseline (r=-0.51, p<0.015) e direttamente all’incremento di introito calorico (r= 0.60, p<0.003) nel corso del trial
•Età, depressione e variazione introito calorico spiegano il 45% dell’incremento di forza
•Incremento di forza nel gruppo esercizio+supplementazione > gruppo solo esercizio
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RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Aspetti morfologici
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
•Biopsie muscolari prima-dopo intervento per valutare variazioni morfologiche e bio-molecolari
PRE
POST
Esercizio Esercizio Supplementazione
Miosina embrionale (eMHC)
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RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Effetti biomolecolari
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
Plasticità del m. scheletrico sarcopenico sottoposto a esercizio
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*There was a significant effect of group assignment on the change in type II
area (p=0.033), with the Exercise and supplement group different from the
Exercise (p=0.04) and the Control groups (p=0.09).
RCT esercizio vs. integrazione nutrizionale. Sottostudio meccanicistico.
Effetto sulle composizione delle fibre
Fiatarone Singh M, et al. Am J Physiol 1999
Solo in presenza di supplemento nutrizionale l’esercizio determina aumento di fibre di tipo II
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Effetto anabolico di un carico proteico in funzione della sua distribuzione nelle 24 h
Paddon-Jones D, Rasmussen BB. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2009
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Efficienza anabolica di supplementi di AA, essenziali (EAA) e non (BAA)
Fujita S, Volpi E. Nutr Res Rev 2004
“The anabolic effect of AA on muscle proteins is primarily due to the
essential AA, especially the branched-chain AA”
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Risposta anabolica del muscolo alla somministrazione di EAA, 15 g p.o., per età
Paddon-Jones D, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003
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AA ramificati (BCAA) potenziano la proteosintesi muscolare dopo esercizio isometrico in giovani sani
Karlsson H, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1
• 7 volontari sani, età 25 anni • 2 set di esercizi isometrici +/- BCAA, 100 mg/kg (studio crossover)
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BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle
Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice
D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010 No BCAA BCAA
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BCAA Supplementation Promotes Survival and Supports Cardiac and Skeletal Muscle
Mitochondrial Biogenesis in Middle-Aged Mice
D’Antona G, et al. Cell Metabol 2010
“These data reveal an important
antiaging role of BCAAs mediated by
mitochondrial biogenesis in mammals”
No BCAA BCAA Young controls
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Effetti di una miscela di EAA in anziani sarcopenici: RCT in crossover
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
• 41 soggetti sarcopenici non diabetici, età 66-84 anni, BMI 19-23 kg/m2
• Randomizzazione in crossover
• Gruppo A: 4 x 2 g/die di EAA per 4 mesi placebo
• Gruppo B: placebo EAA
• Periodo finale di 8 mesi: EAA a entrambi i gruppi
• Misure: glucosio, insulinemia, HOMA, TNF-a, IGF-1, massa muscolare
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RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati. Sensibilità insulinica
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
Group A
Group B
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RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
TNF-a e IGF-1 nel gruppo A
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
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RCT EAA in anziani sarcopenici. Risultati.
Massa magra
Solerte S, et al. Am J Cardiol 2008
Group A Group B
Age-matched non-sarcopenic controls
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Altri RCT EAA in anziani sarcopenici. Sintesi dei principali risultati
• 38 anziani con SCC: rispetto a integrazione calorico-proteica, aumento peso corporeo e performance fisica; riduzione livelli di lattato e piruvato e loro rapporto (Aquilani 2008)
• 32 anziani con BPCO grave: aumento peso corporeo, massa magra, livello di attività fisica, PaO2 e MMSE; riduzione lattati (Dal Negro 2010)
• 45 anziani istituzionalizzati: migliora stato nutrizionale, forza muscolare e qualità della vita (Rondanelli 2011)
• 80 anziani istituzionalizzati: minor rischio di infezioni, in parallelo con aumento di albumina e Hb e riduzione di PCR (Aquilani 2011)
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EAA ed esercizio fisico – RCT
• SCOPO: verificare effetti dell’esercizio fisico e supplementazione di EAA su massa e forza muscolare e velocità del cammino in anziane sarcopeniche
• METODI: 155 donne ultra75enni sarcopeniche, randomizzate a: – esercizio fisico + EAA (n = 38) – esercizio fisico (n = 39) – EAA (n = 39) – educazione sanitaria (n = 39)
• RISULTATI: Dopo 3 mesi, intervento combinato (esercizio + EAA) aumenta massa e forza muscolare e velocità cammino
Kim HK, et al. JAGS 2012
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M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
EAA ed esercizio fisico – RCT
Kim HK, et al. JAGS 2012
Forza muscolare
Massa muscolare Velocità cammino
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M. Di Bari – Integratori
SIGG, Milano 2012
Integratori nella sarcopenia: hype or hope?
Conclusioni
• La sarcopenia è frequente e rappresenta un fattore di rischio di disabilità negli anziani
• La sua patogenesi è complessa, in parte legata a ridotti livelli di attività fisica e di introito proteico, in parte a difetti nelle vie di segnale metabolico
• Miscele di EAA con spiccata componente di BCAA, specialmente se associati all’esercizio fisico, possono aumentare la massa muscolare e la performance fisica in anziani sarcopenici, anche in presenza di malattie che accrescono la gravità della sarcopenia
• Necessari RCT di numerosità e durata adeguati a confermarne efficacia e sicurezza a lungo termine