Le diagnostic virologique de l'infection par le VIH aujourd'hui
GESTION VIROLOGIQUE DE L’ECHEC
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GESTION VIROLOGIQUE DE L’ECHEC
Dr Catherine TAMALETFédération de Microbiologie Hospitalière
Hôpital de la TimoneURMITE CNRS-IRD UMR 6236
Marseille
Echec : Définitions• Recommandations Françaises(1 )
– Non réponse au traitement: Réduction de la Charge virale plasmatique < 1 log 1 mois après l’initiation du traitement.
– Echec primaire: Persistance d’une charge virale plasmatique détectable (>50 copies) 6 mois après l’instauration du 1er traitement.
– Echec secondaire: Rebond de la charge virale plasmatique > 50 copies après une période de succès virologique.
• Recommandations Américaines(2 )DHHS (29/01/08): CV>400 cp à S24 ou CV >50 cp à S48 ou rebond de la virémie après une période d’indétectabilité.
(1) Recommandations du groupe d’experts, Yéni P et al. Flammarion 2006; (2) http//www.aidinfo-nih.gov
Nombre de Patients en situation d’échecs
1. Cohorte Anglaise (22.217 pts): CV > 500 copies ds les 6 mois suivant l’initiation du TRT:
1995-96: 42% 2002-2003: 17 % (May MT et al., Lancet 2006;368:451-58)
2. CV > 50 copies/ml :ARTEMIS (sujets naifs): 21 % à 33 % des patients (CLumeck et al. EACS
2007) CASTLE (sujets naifs): 28 % des patients (Molina JM et al., CROI 2008)
3. NADIS (données 2007) : 8622 patients sous traitement: CV > 50 copies/ml: 8622 patients sous traitement: CV > 50 copies/ml: 24 %24 %
4. CV >50 copies/ml à S 48 dans les derniers essais cliniques: 10 à 25% des patients naifs20 à 40% des patients prétraités (Walmsley S , CROI 2008).
Laboratoire de Virologie (CHU Timone)Distribution des titres d’ARN VIH-1
plasmatique (%) en 2007 N= 12.000 échantillons
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
AS40 <40 40-400 >400
38% des 12.000 CV plasmatiques de patients traités en 2007
> 40 cp/ml !
Conséquences d’une réplication virale persistante en présence d’antirétroviraux
• Sélection progressive de mutants résistants 1
• Réensemencement continu du réservoir latent 2
• L’épuisement du système immunitaire3,4
• Risque accru de transmission du VIH• Progression de la maladie VIH5,6,7
(1) Cozzi-Lepri et al., EACS 2005; Kantor et al., AIDS 2004; Lafeuillade et al., ICAAC 2004) 2 taoufik Med Therap 2002; Jones et al., J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 3Ho et al., Nature; 1995; 4 Wei et al., Nature 1995; 5 Cozzi-lepri et al., AIDS 2004; 6Lohse et al., ICAAC 2005; 7Karlsson et al., AIDS 2004
Gestion de l’échec précoceDéfinition: charge virale plasmatique détectable (>50 copies) 6 mois après l’instauration du 1er traitement.
Causes:
1) Pharmacologiques :Gestion: Dosages; adaptation et/ou modification thérapeutique; éducation thérapeutique; respect des doses, des horaires, et rythmes des prises…
2) Virologiques :
2a) Résistance primaire ?
2b) Mutants minoritaires ?
Impact de la résistance primaire sur la réponseau Traitement de la primo-infection
Évaluation de la réponse (seuil 400/ml) après traitement de PI• N=35 patients avec résistance génotypique
– 21 avec une résistance à 1 produit de leur traitement– 10 avec une résistance à 2 produits «– 4 avec une résistance aux 3 produits «
82%
63%
95%
38,6%
81%
34,6%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
M3 M6 INNTI
SauvageMuté
CHAIX ML, et al..Antivir Ther, 2007,12:1305-10
Population minoritaire mutées associées à la résistance aux INNTI et réponse au traitement
• Analyse rétrospective de patients traités ABC/3TC + EFV
• Génotype inclusion chez 69 pts en succès et 69 pts en échec
• PCR sélective très sensible montre la présence de mutations non détectées par géno standard
• Tous les patients avec populations minoritaires K102N, Y181C, or M184V mutées à l’inclusion sont en échec à M6 P=.005)
Johnson JA, et al. Antivir Ther. 2008; 11: S79
4Echec M 2
10K103N, Y181C, or M184V avec PCR sélective
3K103N, Y181C, or M184V avec génotype standard
2Echec M 4-6
2Echec M 2-4
2Jamais < 50 copies/mL
Mutations à l’inclusion et réponse virologiques, n
PREVENIR L’ECHEC PRECOCE
Agir sur la phase initiale de décroissance de la virémie:Molécules + puissantes ?Intensification ?Importance du niveau initial de virémie ?
• n = 124 patients traités par trithérapie avec IP• Réponse= CVpl < seuil ou ΔCVpl > 1,5 log à M3
• CVpl à J6 corrélée à CVpl à M1, M2 et M3– CVpl > 1.3 à J6 = 84 % de répondeurs à M3– CVpl < 0.7 à J6 = 99 % de non répondeurs à M3
Polis MA et al. Lancet 2001 ;358:1760-50
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0 Réponse à M3
0 2 4 6J
M1 M2 M3
Log
(HIV
-1 R
NA
[cop
ies/
ml])
5,04,54,03,5
Non Réponse à M3
-0,2
0-0
,14
-0,0
8-0
,02
0,04
0,10
0,16
0,22
0,16
0,28
0,34
0,40
0,46
0
5
10
15
20
25
Nb
patie
nts
Importance de la décroissance initiale rapide de la virémie Valeur prédictive de la CVpl précoce (J6)
sur la CV à M3
M184V
M184V
Intensification
Sélection de mutants résistants minoritaires lors de la décroissance de la virémie après un traitement initial
Cmin LPV/r <Cmin efficace
Metzner et al., AIDS; 2007:703-711
Mois
Molto et al. AVT 2006 ;11:47-51.
Intérêt virologique de l’Intensification précoce chez le sujet naif de traitement
Etude pilote: 16 Patients>10.000 copiesA: Groupe controle :LPV/r+TVD+EFVB: Groupe Intensification: LPV/r+TVD+EFV+T20
L’Enfuvirtide accélère la décroissance initiale de la virémieet accroit de 22% la puissance antivirale de la CT chez les sujets naifs.
Efficacité du RALTEGRAVIR sur les 1ere et 2e
phases de décroissance de la virémie
Raltegravir
Efavirenz
Murray et al. AIDS 2007; 21:2315-21
Virémies « faibles» persistantes sous traitement (40-1000 copies)
• Fréquence: 17% (Base Nadis , données 2007: 8622 patients sous TRT)
• # Blips : Accident réplicatif ponctuel : CV 50-400 c/ml puis < 50 c/ml au contrôle plutôt que des élévations cliniquement significatives de la Virémie)
Un blip: pas de conséquence (sur CD4, risque échec à 5 ans), pas d’intervention
• Causes: Pharmacologiques (PK, observance, puissance insuffisante, IA médicamenteuses…)
• Conséquences +++ sur la résistance
Sélection de mutations majeures sous virémie faible:Échec àABC+3TC+fosAPV/r
chez un patient naïf (SOLO)
Sax et al ICAAC 2005 Abstract H-1060
1 000 000
100 000
10 000
1 000
100
100 80 100 12020 40 60 140 160 180
50 copies/ml50 copies/ml
400 copies/ml
1 000 copies/ml
Semaines de traitement
Pro : M36IRT : None
Pro : M36I, M46I, I50VRT : M184I
Pro : M36I, M46I, I50VRT : M184V Pro : M36I, M46I, I50V
RT : L74V, M184V
**
* Switch to 908/r bid
Vira
l loa
d(c
opie
s/m
l)
CAT: modifier ou intensifier le TRT
Exemple d’ Intensification d’un traitement initial (avec EV) par l’ABC
334 354313
224
416 439
369
503447
542
427
679
776
618594
6,195,93 6,11 6,11
3,7
3,13
2,231,94
1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,61,6
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
juil-05 août-05
sept-05
oct-05 janv-06 févr-06 mai-06 août-06
déc-06 févr-07 avr-07 juil-07 oct-07 janv-08 mars-08
0
1
2
3
4
5
6
7
CD4CV log
TRT initial (M0): CBV +LPVr
TZV+LPVr à M10
GESTION DE L’ECHEC CHEZ LE PATIENT PRETRAITE
-Adapter en fonction du génotype de résistanceI.Situations favorables:
- Nouvelle molécule + ≥ 2 molécules actives- Rôle du T20: de novo ; recyclé.
II.Situations moins favorables: échec et <2 (ou <1) molécules actives:Evaluer les bénéfices/risques virologiques :
• Interruption Thérapeutique ?• Poursuivre le même traitement ?• Recyclage de molécules ?
I. Modalités les plus favorables d’utilisation de nouvelles molécules. Exemple: Essais BENCHMRK 1-2
- Résultats à S48 CV < 50 c/ml
Raltegravir + TO
Placebo + TO
Cooper DA, CROI 2008, Abs. 788 ; Steigbigel R, CROI 2008, Abs. 789
%
--
+-
-+
++
GlobalDarunavirEnfuvirtide
191 90 75 47 45 23 44 22 443 228
6069
8089
64
20
4757
68
34
0
20
40
60
80
100%
n
+ : utilisé pour la première fois, - : non utilisé
158 68 166 92 112 65 443 228Global≥ 2 1 0
7567
45
6459
37
3
34
0
20
40
60
80%
nSSG
443 228156 76287 152139 75167 82136 71
CD4/mm3 à J0 ARN VIH (c/ml) à J0
80 7667
50
73
4864
44 39
20
43
16
34
0
20
40
60
> 5 log10≤ 5 log10≤ 5050-200> 200 Globaln
CV < 50 c/ml à S48 selon ARV du TO CV < 50 c/ml à S48 selon SSG du TO
SSG = Score de Sensibilité Génotypique
CV < 50 c/ml à S48 selon CD4 et CV
II. Situations d’échecs moins favorables:Echec avancé, peu d’options disponibles (<2
molécules actives)
1) Interrompre le TRT : non recommandé (Ghosn J et al., AIDS 2005, 19:1643–1647.)
2) Poursuivre le même TRT? (Bénéfice immuno-virologique et clinique)
3) Maintien ou recyclage des classes de médicaments ayant une activité résiduelle ou une efficacité sur la capacité réplicative démontrée? ( Activité résiduelle: NRTIs; T20. Fitness: 3TC, IP/r)
II.1) Maintien d’un Traitement inefficaceRecyclage de molécules
-Activité résiduelle (NRTIs, T20)- Maintien des “bonnes”
mutations (M184V..)- Effet sur la fitness (3TC;IP/r)- Progression clinique ralentie
- Accumulation de nouvelles mutations- Résistance croisée++-Options TRP futures
POUR CONTRE
Castagna A, et al. AIDS 2006,20:795-803
Mea
n C
hang
e in
HIV
Mea
n C
hang
e in
HIV
-- 1 1
RN
A (l
ogR
NA
(log
1010co
pies
/co
pies
/ mL
mL )) SemainesSemaines
Mea
n C
hang
e in
CD
4+
Mea
n C
hang
e in
CD
4+
Cel
l Cou
nt (c
ells
/mm
Cel
l Cou
nt (c
ells
/mm
33 ) )
Diminution moyenne des CD4 (ITT)Augmentation moyenne de CV (ITT)
3TC3TC TITI
• Par rapport au bras interruption de traitement, 3TC seul (via la M184V) s’accompagne :– D’une capacité réplicative ralentie– De l’absence de sélection de nouvelles mutations– Resensibilise à AZT, d4T, TDF
SemainesSemaines
0044 1212 2424 3636 4848
p p = 0,0015= 0,0015
0,50,5
1,01,0
1,51,5
2,02,0
--300300
44 1212 2424 3636 4848
p p = NS= NS
--200200
--100100
00
3TC3TC TITI
II.3)Bénéfice immunovirologique du maintien de la 3TC seul vs interruption de traitement chez des
patients en échec de HAART avec 3TC
II.4) Activité résiduelle des NRTI, IP et ENF
1) NRTIs: Les conserver (activité résiduelle~0.6 log)1; 3TC ~0.5 log+ réduction fitness)2
2) Enfuvirtide: Activité résiduelle ~ 0.2 log3 + effet potentiel sur gain de CD4 via mutations V38A et N140I ? (3,4) bien que controversé (5)
3) IP/r: stabilisent CV et CD4 (fitness)4) Ne pas maintenir les NNRTI (pas d’AR)
Évol
utio
nde
s C
D4
(/mm
3 )Év
olut
ion
AR
N-V
IHpl
(Log
10/m
l)
Semaines après interruptionÉvol
utio
n de
s C
D4
(/mm
3 )Év
olut
ion
de l’
AR
N-V
IH (l
og10
/ml)
Arrêt IPArrêt NRTI
Arrêt ENF
Deeks S et al. J Infect Dis. 2005 Nov 1;192:1537-44; Deeks S et al. J Infect Dis. 2007,195: :387-91
CONCLUSIONS1. Ne pas laisser évoluer une virémie même faible (réensemencement desréservoirs; sélection continue des mutations…)
2. Ne pas attendre: Modifier ou intensifier précocément un traitementinsuffisant ou inadapté.
3. Chez le patient prétraité: L’idéal: 1 nouvelle molécule + 2 molécules actives
4. Adapter en fonction du génotype et si ≤1 molécule active: recycler les molécules avec activité résiduelle potentielle , maintenir 3TC (effets « bénéfiques » de la mutation M184V sur la CR).
5. En cas d’absence de mutations sous traitement efficace: rechercher mutants minoritaires; mutations en dehors de gènes d’intérêt (RNAse H; domaine de connexion; Gag, sites de clivage; gp 120…) : Ces recherches ne font pas encore partie de la pratique courante.