Genodermatosen - OEADF · Innere Neoplasien bei Muir-Torre-Syndrom 49% 20% 10% 9% 7% 5%...
Transcript of Genodermatosen - OEADF · Innere Neoplasien bei Muir-Torre-Syndrom 49% 20% 10% 9% 7% 5%...
Genodermatosen
Robert Gruber
Bootcamp zur FAP 2015, Wien 04.09.2015
Zentrum für Medizinische GeneCk und Univ.-‐Klinik für Dermatologie und Venerologie Innsbruck
Genodermatosen = Erbkrankheiten der Haut
o Gen-‐Muta)onen liegen in den Keimzellen vor und werden an die Nachkommen weitergegeben
o Hauptsächlich Gene von Strukturproteinen der Haut (z.B. Filaggrin, Kera@ne) betroffen
o Monogen: 1 Gen betroffen
o Phänotyp (Erscheinungsbild) = Genotyp (Erbanlage) + Einflüsse des Gesamtorganismus und der Umwelt. Veränderung des Phänotyps im Krankheitsverlauf häufig
o Noch keine Heilung möglich, Therapie ist symptoma)sch
o > 400 verschiedene bekannt o die meisten sind Seltene Erkrankungen (<1:2000)
Talgdrüsenkarzinom Sebazeom
Muir-‐Torre-‐Syndrom (HNPCC = Lynch Syndrom)
Markerläsionen
Fall 1
Innere Neoplasien bei Muir-Torre-Syndrom
49%
20%
10%
9%
7%5%
Kolorektalkarzinome
Karzinome des Urogenitaltrakts
Mammakarzinome
Myeloproliferative Erkrankungen
Karzinome des oberenGastrointestinaltrakts
Übrige
• AD, ÄCo: Mut. in MSH2, MLH1 • Jährliche Durchuntersuchung bei Erkrankten • Krebsvorsorgeuntersuchungen ab dem 30. Lj. bei Familien-‐mitgliedern mit posi@ver prädik@ver Testung
LEOPARD Syndrom
• Len@gines, EKG-‐Veränderungen (hypertrophe CMP), okulärer Hyper-‐telorismus, Pulmonalstenose, abnorme Genitalien (Kryptorchismus), retardiertes Wachstum, deafness (Schallempfindungsschwerhörigkeit)
• AD, ÄCo: Mut. in PTPN11 > RAF1, BRAF • Jährliche kardiologische Untersuchungen
Markerläsion
Generalisierte Len@ginose
Fall 2
Peutz-‐Jeghers-‐Syndrom
• AD, ÄCo: Mut. in STK11 • Polypose im GI-‐Trakt (Ileus, Invagina@on, Blutungen) • Hohe Inzidenz für Karzinome (Mamma, Ovar, Hoden, Bronchus) • Jährliche Gastro-‐ und Koloskopien, Mammografien
• Th: Nd:YAG-‐Laser
Pigmenflecken an Lippenrot und perioral
Markerläsion
Fall 3
Weitere Erbkrankheiten mit erhöhtem Tumorrisiko
o Erbliche Defekte in „caretaker“-‐Genen, die unser Genom vor Schäden schützen und etwaige Schäden reparieren
Xeroderma pigmentosum (XP) „Mondscheinkinder“, sehr selten, AR, Defekt im DNA-‐Reparatursystem (Anhäufung von DNA-‐Schäden), UV-‐Unverträglichkeit
Phän: Sonnenbrände, Len@gines im 1. Lj., Poikilodermie (kleinfleckige Hyper-‐ und Depigmen@erungen, Atrophie, Teleangiektasien) Ak@nische Keratosen, maligne Tumore bereits im Kindesalter, auch Augen-‐ und neurologische Symptome Auch bei dunkelhäu@gen Menschen!
• Maligne Tumoren: Plalenepithel-‐Ca, Basaliom, Melanom
• Di: Klinik, UV-‐Bestrahlung von Zellkulturen (Hypermutabilität)
• Th: Absoluter Sonnenschutz (Umkehr Tag-‐Nacht-‐Rhythmus), Krebs-‐Früherkennung (Ko alle 3 Mo), orale Re@noide, Rauchverbot
• Prognose: Schlecht, früher Tod durch Hautkrebs
Basalzellnävussyndrom (Gorlin Syndrom)
Selten (1:60 000), AD, Manifesta@on im jungen Erwachsenenalter
• Phän: Makrozephalie, Hypertelorismus, Kieferzysten, bis hunderte Basaliome (selten invasiv), palmoplantare „pits“, verkürzte 4. Finger
• Assoziierte Symptome: Skelelanomalien, Verkalkungen Falx cerebri, geis@ge Retardierung, kongenitale Amaurose, Neoplasien (Ovarial-‐Ca, Fibrosarkom, Medulloblastom)
• ÄCo: Mut. in PTCH1: Tumorsuppressorgen, Manifesta@on im jungen Erwachsenenalter
• Th: Lichtschutz, Excision, 5-‐FU, PDT, Imiquimod, Re@noide, Vismodegib (Erivedge®)
CAVE: nicht verwechseln mit Goltz-‐Gorlin-‐Syndrom!
= fokale dermale Hypoplasie (Epidermis liegt direkt der Subku@s auf)
Mendelian disorders of cornificaCon (MeDOC) Ichthyosen
o Heterogene Gruppe hereditärer Erkrankungen, charakterisiert durch: Hyperkeratose (vermehrte Verhornung) Desquama)on (Hautschuppung) Erythrodermie (Rötung der Haut), variabel
o Nach Ä@ologie 2 Typen: Reten@onshyperkeratosen: Verzögerung der physiologischen Abschuppung durch vermehrte Kohäsion der Korneozyten bei normaler epidermaler Homöostase (z.B. XLI)
Prolifera@onshyperkeratosen: Steigerung der epidermalen Zellprolifera@on, vermehrte Bildung von Korneozyten (z.B. LI, EI)
Neue KlassifikaCon/Nomenklatur der Ichthyosen: Konsensuskonferenz von Sorèze 2009 (Oji et al., JAAD, 2009)
Nur Haut betroffen Haut und andere Organsysteme betroffen
1. Hinweise für ein Ichthyose-‐Syndrom? Nur Haut betroffen, oder auch andere Organe involviert: Hautanhangsgebilde, Zähne, Gehör, ZNS, Leber, Immunsystem?
2. Kollodiummembran bei Geburt? Ja: ARCI (z.B. Lamelläre Ichthyose, Harlekin-‐Ichthyose)
3. Ausprägungsgrad der Erythrodermie? Stark: Netherton-‐Syndrom, epidermoly@sche Ichthyose, kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie
4. Tendenzen zur Blasenbildung? Ja: Epidermoly@sche Ichthyose → Histologie/EM (DD EB)
DiagnosCsch hilfreiche Fragen Ichthyose
Häufige Ichthyosen
• Ichthyosis vulgaris (IV) o Häufigste Form (ca. 1:500) o Manifesta@on im 3. -‐ 12. Monat, Progression bis Pubertät o Phän: Fein-‐ bis milelgrobe Schuppung, Prädilek@onsstellen
Extremitätenstreckseiten, Gesicht und große Flexuren kaum betroffen, palmoplantare Hyperlinearität (Ichthyose-‐Hand)
o Häufig assoziiert mit Keratosis pilaris (ca. 50%) und atopischer Derma@@s (ca. 30%)
o ÄCo: FunkConsverlust-‐MutaConen im Filaggrin-‐Gen (FLG) o Semidominante Vererbung: Schwerer Phänotyp bei Homozygoten
(Compound-‐Heterozygoten), milder-‐ oder kein Phänotyp bei Heterozygoten
o Im Epidermalen Differenzierungskomplex auf Chr. 1q21
o Entdeckung erst 2006 (repe@@ve Abschnile!) o Enthält Bauplan für das Filaggrin-‐Protein o Schlüsselrolle bei epidermaler Differenzierung und Aufrechterhaltung
der Haut-‐Barrierefunk@on
Filaggrin (FLG) Gen
Histologie der IV: FLG-‐Immunhistochemie: fehlendes oder vermindertes Str. granulosum!
• X-‐chromosomale Ichthyose (XLI)
o Rela@v häufig: 1:2000-‐6000 o Manifesta@on im Säuglingsalter, selten bei Geburt (evtl. Kollodiumbaby)
o X-‐chr. Erbgang, Männer erkrankt, Frauen sind Konduktorinnen
o Phän: Generalisierte fein-‐ bis milelgrobe, hellgraue bis dunkle Schuppung („dirty neck disease“), keine I-‐Hand
o Assoziierte Symptome: Korneatrübung, Kryptorchismus, bei Konduktorinnen Wehenschwäche
o ÄCo: DeleCon des Steroidsulfatase Gens (STS) auf Xp22.32, Ausbleiben der Bildung von Cholesterin aus Cholesterinsulfat, gestörter Au|au interzellulärer SC-‐Lipide
o Histologie: unspezifisch, Orthohyperkeratose, SG vorhanden
Differenzialdiagnose häufiger Ichthyosen
Vererbung Gendefekt
Ichthyosis vulgaris Autosomal-semidominant FLG (Filaggrin)
X-chromosomale Ichthyose X-chr. rezessiv STS (Steroidsulfatase)
Schmuth et al, EJHG 2012
Autosomal rezessive kongenitale Ichthyosen (ARCI)
o Überbegriff: Alle nichtsyndromalen Formen von autosomal rezessiv vererbten Ichthyosen, die nicht mit Blasenbildung einhergehen
o Die wich@gsten sind: Lamelläre Ichthyose (LI), Kongenitale Ichthyosiforme Erythrodermie (CIE), Harlequin Ichthyose (HI)
o Sehr selten (1:200 000) o Gehäu} bei Konsanguinität der Eltern
ARCI o Manifesta@on bei Geburt als Kollodiumbaby: - Kinder in pergamentar@ge Membran eingehüllt, Ablösung nach 1-‐3
Wochen - Pränataldiagnos@k mit Sonografie nicht diagnos@sch - Risikoneugeborenes (Flüssigkeitsverlust, Hypernatriämie, Infek@onen)
o Nichtsyndromale Ichthyose (ca. 80%): LI (Entwicklung groblamellärer Schuppung) oder CIE (Erythrodermie mit feiner, weißlicher Schuppung)
o Syndromale Ichthyose (ca. 5-‐10%): z.B. KID-‐Syndrom
o Selbstverbessernde Kollodium-‐Ichthyose (self-‐improving collodion ichthyosis, ca. 10-‐15%): Restzustand Xerosis cu)s
Kollodiumbaby – weiterer Verlauf
Phän: Groblamelläre generalisierte Schuppung, palmoplantare Hyperkeratosen, Fissuren (Pyodermien), Lippen und Schleimhäute frei, Ektropium (Hornhautschäden), häufig Alopezie, Nageldystrophie, Hypohidrose
Lamelläre Ichthyose (LI)
ÄCo: Am häufigsten Mut. im Transglutaminase 1 Gen (TGM1): Führt zu defekter Quervernetzung der cornified envelope Proteine und fragilen Korneozyten, als Folge Prolifera@onshyperkeratose Nachweis: Histochemie auf TGM1 an Kryostatschnilen, SDS hea2ng test
Kongenitale ichthyosiforme Erythrodermie (CIE)
ÄCo: Am häufigsten Mut. in ALOXE3, ALOX12B: Führt zu vermindertem Arachidonsäureabbau via Lipoxygenase Signalweg und verstärkter Entzündung
Phän: Bei Geburt Kollodium-‐Membran, danach feinlamelläre weißliche Schuppung, Erythrodermie, Hypohidrose, Hyperpyrexie, (geis@ger) Entwicklungsrückstand
Phän: siehe ARCI, Typ lamelläre Ichthyose, Schuppung auf Körperstamm begrenzt, Extremitäten frei ÄCo: Mut. in TGM1, Enzymdefekt ist temperaturabhängig
Harlequin Ichthyose (HI)
Phän: Panzerar@ge Kollodiummembran, ausgeprägtes Ektropium und Eklabium ÄCo: Mut. in ABCA12: Führt zu Defekt in Lipidtransporterprotein, gestörte Beladung der Lamellar bodies mit Glucosylceramiden
Badeanzug-‐Ichthyose (Bathing suit Ichthyose, BSI)
ARCI Gene
KeraCnopathische Ichthyosen (KPI)
• EpidermolyCsche Ichthyose (EI)
o Sehr selten, AD, Manifesta@on bei Geburt
o Phän: Erythrodermie und Blasenbildung („verbrühtes Kind“), danach groblamelläre Schuppung, palmoplantare Hyperkeratosen (v.a. bei KRT1-‐Mut.), axillär „stacheliges“ Hornmaterial
o Histologie: EpidermolyCsche Hyperkeratose: vakuolisierende Degenera@on des Stratum spinosum (diagnos@sch!)
o ÄCo: Mut. in Genen für KeraCn 1/10 o Cave Therapie: Orale Re@noide können zur Verschlechterung führen!
• Kongenitale reCkuläre ichthyosiforme Erythrodermie (CRIE)
„Konfetti-Ichthyose“ Bei Geburt Erythrodermie, in Kindheit entstehen Inseln gesunder Haut, die im Laufe der Zeit zunehmen Ätio: Mut. in KRT10, revertant mosaicism: „natürliche Gentherapie“
Syndromische Ichthyosen
o Refsum-‐Syndrom
• Klinisch wie IV, zusätzlich neurologische Symptome: Nachtblindheit, Re@ni@s pigmentosa, Hörverlust, cerebelläre Ataxie, Ä@o: Abbaudefekt der Phytansäure
o KeraCCs-‐Ichthyosis-‐Deafness (KID)-‐Syndrom
Namensgebende Trias, Ä@o: Mut. in GJB2 (kodiert Connexin 26)
o Sjögren-‐Larsson-‐Syndrom
• Ichthyosiforme Erythrodermie, spas@sche Lähmung der unteren Extremitäten, geis@ge Retardierung, Makuladegenera@on, Pruritus
o Neutrale Lipidspeicherkrankheit mit Ichthyose (Chanarin-‐Dorfman S.): Steatosis hepa@s, Myopathie, Innenohrschwerhörigkeit. Blutausstrich: Lipidvakuolen in Granulozyten
Netherton-‐Syndrom
• Trias: Ichthyosis linearis circumflexa (annuläre und serpiginöse Läsionen)
Atopische Diathese (IgE ñ), Immundefizienz (Superinfek@onen)
Haarschananomalien (meist Trichorrhexis invaginata, kann auch fehlen!)
• AR • Ä@o: Mut. in SPINK5: Führt zu Mangel des Serinprotease-‐Inhibitors LEKTI → verstärkter Abbau Corneodesmosomen (Zell-‐Zell Adhärenz vermindert)
o Intensive Lokaltherapie • Erhöhung der HydrataCon: z.B. Harnstoffsalben (5-‐10%), Ölbäder,
Natriumhydrogencarbonat Bäder • KeratolyCka: z.B. Salicylsäure, Kochsalz (10%), Urea (>10%), Milch-‐,
Glykol-‐, Brenztraubensäure, Schmierseife • AnCinflammatorisch: Desinfizierende Bäder, Kor@kosteroide (cave
Langzeilherapie bei Hautbarriereschaden), Calcineurin-‐Inhibitoren • AnCproliferaCv: Re@noide (z.B. Tazaroten 0,05%, Tre@noin),
mechanische Hornenfernung
o Systemtherapie
• Orale ReCnoide: z.B. Acitre@n (0.5-‐1 mg/Tag), bei schweren Ichthyoseformen
• An@bio@ka
Therapie der Ichthyosen
Hereditäre Palmoplantarkeratosen (HPPK)
• Angeborene überschießende Hornproduk@on an Handflächen und Fußsohlen (=palmoplantar)
• Einteilung: – Diffuse Formen: Häufiger, o} Assozia@on mit Ichthyosen
– Fokale Formen: Meist isoliert, Schwielen diskoid, striär oder punkförmig
• Prävalenz schwankt geografisch (1:200-‐10 000)
1. Transgredienz? Übergreifen der Hyperkeratosen auf Hand-‐ und Fußrücken 2. Progredienz? Hyperkeratosen nehmen im Laufe der Zeit an Intensität zu 3. Hinweise für eine Ichthyose, ein Syndrom? Inspek@on Körperhaut! Hautanhangsgebilde, Zähne, Augen, Gehör, ZNS, Leber, Immunsystem? 4. Erworben? Au}reten nach Kindesalter, keine posi@ve Familienanamnese, Beruf (mechanisch, Chemikalien), im Rahmen anderer Hauterkrankungen (Kontaktekzem, Pityriasis rubra pilaris), paraneoplas@sch (z.B. Sézary Syndrom)
DiagnosCsch hilfreiche Fragen HPPK
HPPK Typ Vörner-‐Unna-‐Thost
• Häufigste diffuse Form, AD
• Palmoplantar glale Hornplalen, die seitlich an Hand-‐ und Fußrändern scharf mit rotem Randsaum abschneiden
• Histologisch meist Akanthokeratolyse
• ÄCo: Mut. in KeraCn Genen (KRT1, KRT9, KRT16)
Pachyonychia congenita
Typ Vörner
• Sehr selten, AD • Verdickte Nagelplaoen (=Pachyonychia), schmerzhaRe (palmo)plantare
Hyperkeratosen
• orale Leukokeratose, follikuläre Hyperkeratosen, epidermale Zysten, Zähne bei Geburt,...
• ÄCo: Mut. in KeraCn Genen (KRT6, KRT16, KRT17), neue Klassifika@on nach Genotyp
PC Project
Häufigkeit 1-‐4:1000 000
Erbgang AR
Manifesta@on < 4. Lj., late-‐onset in Ausnahmefällen
Phänotyp
Diffuse palmoplantare Hyperkeratosen, Transgredienz, psoriasiforme Läsionen über Gelenken PeriodonCCs/GingiviCs >3. Lj., Verlust der Decidui + bleibenden Zähne meist bis zum 15. Lj.
Assozia@on Nagelanomalien, Hyperhidrose, Pyodermien, (Leber)-‐Abszesse, milde geis@ge Retardierung, Verkalkungen der Falx cerebri/Dura mater
Muta@onen CTSC, ca. 75 verschiedene
Papillon Lefèvre Syndrom
• Mechanische Hornenqernung • Schmierseifenbad, Bimsstein, Schleifstein • KeratolyCka • z.B. Salicylsäure, Urea 10%, Alpha-‐Hydroxysäuren: Milch-‐,
Glykol-‐, Brenztraubensäure, topische Re@noide
• DesinfekConsbäder • Orale ReCnoide, z.B. Acitre@n 25 mg/d
• Cave: Erhöhte Schmerzempfindlichkeit, vermehrte Blasenbildung möglich
Therapie HPPK
Hereditäre follikuläre Verhornungsstörungen
Follikuläre Hyperkeratosen = Hornpfrop|ildung des Infundibulums der Haarfollikel Keratosis pilaris (Lichen pilaris) Prävalenz bis 50%, harmlos, Prädilek@onsstellen: Dorsale Oberarme, Oberschenkel, Gesäß Ulerythema ophryogenes (= Keratosis pilaris atrophicans faciei) Erythem und bleibender Haarverlust (Follikelatrophie) an den seitlichen Augenbrauen und Schläfen
Morbus Darier (= Dyskeratosis follicularis)
• Selten (ca. 1:50 000), AD, Beginn um Pubertät • Phän: Kerato@sche follikuläre Papeln in seborrhoischen Arealen,
Juckreiz, palmoplantare Grübchen, Nagelveränderungen (Streifung), orale Leukoplakien
• Exazerba@on durch UV-‐Licht
• Histo: Hyperkeratose und Hypergranulose, fokale Akantholyse • ÄCo: Mut. im ATP2A2: kodiert für Ca2+-‐ATPase im ER, bei Defekt
hohe Ca2+ Konzentra@onen im Zytoplasma, was die Desmosomen-‐funk@on beeinflusst, führt zu Akantholyse
• Th: Sonnenschutz!, AB, An@sep@ka, Dermabrasio, topische Re@noide kombiniert mit topischen Kor@kosteroiden, orale Re@noide in schweren Fällen (z.B. Acitre@n 10 mg/d Langzeilherapie)
Morbus Hailey-‐Hailey (= Pemphigus familiaris chronicus)
• Sehr selten, AD, Beginn 30.-‐40. Lj • Phän: Erythematöse nässende Erosionen in intertriginösen Arealen,
selten bullös, Superinfek@onen, Schleimhaut meist nicht betroffen
• Trigger: UV, Frik@on, Schwitzen, bakterielle Infek@onen • Histo: Dyskerato@sche Akantholyse der gesamten Epidermis
• ÄCo: Mut. im ATP2C1: Ausfall Calcium-‐ATPase
• Th: Topisch Kor@kosteroide + Gentamycin, Dermabrasio, (Dapson, Cy-‐A)
Ektodermale Dysplasie
• Gruppe seltener Syndrome mit Fehlbildungen der ektodermalen Strukturen: Haut, Haare, Nägel, Zähne, (Schweiß)drüsen
• Phän: Helles Haar, Hypotrichie, später Alopezie, Nageldystrophien, An-‐od. Hypoodon@e, An-‐ od. Hypohidrose, Hyperpigmen@erung
• Rudimentäre Tränen-‐ und Schleimdrüsen: Sicca Syndrom, respira-‐torische Infekte, GI-‐Probleme
• Manche Formen auch mit geis@ger Behinderung und Minderwuchs
• AnhidroCsche ektodermale Dysplasie: häufigste Form, X-‐chr., Mut. in ED1
Epidermolysis bullosa hereditaria-‐Gruppe (EB)
o „Schmelerlingskinder“ o Kumula@ve Inzidenz ca. 1:50 000
o Heterogene Gruppe von Genodermatosen mit: -‐ mechanischer Fragilität der Haut
-‐ Blasenbildung an Haut und Schleimhaut, spontan oder nach geringfügiger mechanischer Belastung
o Klassifika@on in 4 Typen, nach der Lokalisa@on der Spalt-‐ bzw. Blasenbildung:
Epidermolysis bullosa simplex (EBS), Spalt intraepidermal
Epidermolysis bullosa junctionalis (JEB), Spalt in Lamina lucida
Epidermolysis bullosa dystrophicans (DEB), Spalt in papillärer Dermis
Kindler Syndrom Spalt in Junktionszone
Gruppe Subtypen Defektes Strukturprotein
Erbgang
EBS, suprabasal
Lethal akantholy@sch Plakophilin Defizienz Lethal kongenital
Desmoplakin Plakophilin-‐1 Plakoglobin
AR AR AR
EBS,basal EBS lokalisiert (früher Weber-‐Cockayne) EBS Dowling-‐Meara (DM) EBS generalisiert, nicht DM (früher Köbner) EBS mit Muskeldystrophie
K5, K14 K5, K14 K5, K14 Plec@n
AD AD AD AR
JEB JEB Herlitz JEB generalisiert, nicht Herlitz JEB lokalisiert, nicht Herlitz JEB mit Pylorusatresie
Laminin 332 Laminin 332, Typ XVII Kollagen Typ XVII Kollagen α6β4 Integrin
AR AR AR AR
DEB RDEB schwer generalisiert (früher Hallopeau-‐Siemens) DDEB generalisiert RDEB generalisiert, andere
Typ VII Kollagen Typ VII Kollagen Typ VII Kollagen
AR AD AR
Kindler Syndrom
Kindlin-‐1 AR
• Blasen oberflächlich, Krankheitsak@vität in Kindheit am höchsten, rela@v milder Verlauf, kein Entwicklungsrückstand, kaum Vernarbungen
• Lokalisierte EBS (früher Weber-‐Cockayne): Häufigste und mildeste EB, palmoplantare Blasenbildung bei mechanischer Belastung
• EBS Dowling-‐Meara: Schwerste Form der EBS, generalisierte Blasen
EB simplex, basal
• JEB Herlitz: Schwere Form, Epidermis löst sich großflächig ab, meist im Kleinkindesalter letal (Infek@onen, Auszehrung)
• JEB nicht Herlitz: Nicht lebensbedrohlich, Hautatrophie, Nageldystrophie, Alopezie, häufig große Pigmentnävi
EB junctionalis
• Schwer generalisierte DEB (früher Hallopeau-‐Siemens): Schwerste Form der EB, Beginn bei Geburt, schwere Invalidität! Erosionen und Narbenbildung, Synechien, Strikturen, SH-‐Beteiligung, Tod häufig im Kindesalter, metastasierende Plalenepithel-‐Ca im Erwachsenenalter
EB dystrophicans
Große erworbene Pigmentnävi, klinisch wie Melanom, histologisch fast immer benigne
v.a. bei JEB nicht Herlitz
Plaoenepithel-‐CA, rasch metastasierend, Tod im Erwachsenenalter
v.a. bei schwer generalisierter RDEB > JEB
Diagnose: Immunfluoreszenz-‐„An@genmapping“, TEM, Molekulargene@k
Th: Wundmanagement, Pflege, hochkalorische Ernährung, Infek@ons-‐behandlung, Schmerzbehandlung (orale Ulcera@onen), Mundhygiene
(Karies!), Augenkontrollen (korneale Vernarbung), Herzuntersuchung (Kardiomyopathie bei DEB)
In Studien: Transplanta@on von gene@sch korrigierter Haut, Injek@on von Typ VII Kollagen, Gentherapie („Genschere“)
Ehlers-‐Danlos-‐Syndrom (EDS)
o Bindegewebsschwäche durch mangelha}e Synthese des kollagenen Bindegewebes, (sehr) selten (1:10 000-‐200 000), Erbgang meist AD.
• Klassischer Typ (I/II): Weiche, sam@ge Haut, Hyperextensibilität, erhöhte Fragilität (atrophe Narbenbildung), Hypermobilität der Gelenke
ÄCo: Mut. in COL5A1/COL5A2: Strukturdefekte α1-‐/α2-‐Kele von Typ V Kollagen
„Gummihaut“
Hypermobilität der Gelenke – Beighton score
• Passive Dorsalflexion des Kleinfingers >90° (je 1 Punkt r/l) • Passive Apposi@on des Daumens zum Unterarm (je 1 Punkt r/l)
• Überstreckbarkeit des Ellbogens >10° (je 1 Punkt r/l) • Überstreckbarkeit des Knies >10° (je 1 Punkt r/l) • Handflächen am Boden bei Beugung des Oberkörpers mit
gestreckten Knien (1 Punkt)
Ø Normal ≤ 3/9 Cave: Beighton score ≥ 4/9 bei Kindern (♀ 25-‐40%, ♂ 10-‐20%)
• Hypermobiler Typ: Hypermobilität der Gelenke, Gelenksluxa@onen, atrophe Narben fehlen
• Vaskulärer Typ (IV): Exzessive Neigung zu Suffusionen, Fragilität von Arterien, Aneurysmen, Rupturen innerer Organe, millere Lebens-‐erwartung 48a, 12% Risiko für Tod in SS
• Arthrochalasie Typ: „Schlangenmenschen“, abnorme Überstreckbarkeit der Gelenke, kongenitale Hü}luxa@onen
• Dermatosparaxis Typ (VIIC): Schlaffe „hängende“ Haut (DD Cu@s laxa), hohe Fragilität der Haut, AR
• Kyphoskoliose Typ: „Floppy Infant“ (muskuläre Hypotonie), Kyphose und Skoliose, Fragilität der Skleren, marfanoider Habitus, reduzierte Lebenserwartung, AR, Harn: Pyridinolin erhöht
Pathogenese des EDS
Klassischer Typ
Vaskulärer Typ
Kyphoskoliose Typ
Hypermobiler Typ
Arthrochalasie Typ
Dermato-sparaxis Typ
Di: Klinik, Histologie: Elas@ca-‐van-‐Gieson-‐Färbung: kollagene Fasern vermindert, TEM: Kollagenscreening: pathognomonisch „cauliflower collagen fibrils“ bei klassischem Typ
Th: Keine Kausaltherapie, symptoma@sche Behandlung
o Verminderte und fragmen@erte elasCsche Fasern
o AD, AR. DD: erworbene Formen (Myelom, syst. Amyloidose, iatrogen...)
o Klinik: Schlaffe Haut mit verminderter Elas@zität und Fes@gkeit. Aufgehobene Hau]alten bleiben stehen! Tiefe S@mme.
o Extrakutan: Emphysem, Hernien/Diver@kel GI-‐Trakt, Aneurysmen
o ÄCo: Mut. in ELN, FBLN4/5, defekte Quervernetzung des Elas@ns
o Th: Symptoma@sch, chirurgisch, psychologisch
CuCs laxa
Pseudoxanthoma elasCcum (PXE)
• Ektope Mineralisa@on des Bindegewebes, v.a. der elas@schen Fasern, mit Ablagerung von Kalziumphosphat in Haut (re@kulärer Dermis), Augen und kardiovaskulärem System
• Sehr selten (1:50 000), AR, Manifesta@on zw. 15.-‐30. Lj.
• Phän: kleine, grau-‐gelbliche Papeln an Hals, Axillen, Leisten und Beugen, unelas@sche weiche Plaques, „chicken-‐skin“, hängende Haut in Axillen
• Schleimhautbeteiligung - Häufig gelbe Papeln an Innenseite der Unterlippe • Kardiovaskuläre ManifestaConen - Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall in jungen Jahren - Progressive Kalzifika@on der In@ma/Media milelgroßer Arterien,
atherosklero@sche Plaques - Kalzifizierte Blutgefäße in Magen-‐ und Darmschleimhaut, GI-‐Blutungen
PXE
• Augenhintergrund - Angioid streaks: Einrisse in kalzifizierter Bruch´scher Membran
(elas@sche Membran zwischen Choroidea und Re@na)
- NeovaskularisaCon und Blutungen - mit Vernarbung, bei Zerstörung des
- re@nalen Pigmentepithels Erblindung
Differenzialdiagnosen PXE
Ak@nische Elastose (Sonnenschaden, Alter), Elastoderma (3.-‐4. Dekade), Sichelzell-‐Anämie, β-‐Thalassämie, D-‐penicillamin Therapie
Pathogenese PXE
• Ä@o: Mut. in ABCC6 > ENPP1 • Fehlen des ABCC6 Transporter-‐Proteins (Efflux-‐Pumpe) in Leberzellen, führt zu reduzierter Blutkonzentra@on von Molekülen mit mineralisa@onshemmender Wirkung
• Gestörte Hemmung der ektopen MineralisaCon
Therapie PXE
• Ca-‐reduzierte Kost, Supplemen@erung mit Mg, Vit. K, Phosphat-‐Binder • 2x jährlich Augen-‐Untersuchungen, symptoma@sch • Vermeidung von kardio-‐vaskulären Risikofaktoren, ASS, Blutdruckeinstellung • Haut: Plas@sch-‐chirurgische Maßnahmen
Hereditäre neurokutane Syndrome
Erbliche Entwicklungsstörungen, die ektodermale Strukturen betreffen, führen zu neurologischen-‐ und kutanen Symptomen früher auch als Phakomatosen (phakus = Linse) bezeichnet
Neurofibromatose Typ 1 (NF1) • Früher Morbus Recklinghausen, häufig (1:3500), AD, in 50% Neumut.,
Ä@o: Mut. in NF1 (Tumorsuppressorgen), Phän: • Café-‐au-‐lait-‐Flecken: Pigmentherde, einige cm, Melanozyten vermehrt
Runde Begrenzung „Coast of California“
• Freckling: Disseminierte Len@ginose, v.a. axillär
• Lisch-‐Knötchen = Irishamartome: >95% der Erwachsenen, DD Pigment-‐nävi (Spaltlampe: Nävi flach, Lisch-‐Knötchen erhaben)
• Neurofibrome: Weiche Knoten, Manifesta@on ca. ab Pubertät, große heißen „Wammen“, @ef gelegene „plexiforme Neurofibrome“ (5% Übergang in Neurofibrosarkome)
• Weitere Befunde: Großer Kopfumfang, Kinder o} ADHS, Epilepsie, Pseudarthrose US, OpCkusgliome, Glomus-‐Tumore Finger
Plexiformes Neurofibrom
• Di: >= 2 der folgenden Kriterien:
>= 6 Café-‐au-‐lait-‐Flecken mit max. Durchmesser von >5 mm präpubertär und >15 mm postpubertär
>= 2 Neurofibrome oder 1 plexiformes Neurofibrom
Freckling in Axillen oder Leisten
Op@kusgliome (Schädel-‐MRT!)
>= 2 Lisch-‐Knötchen (Spaltlampenuntersuchung!)
Knochenveränderungen: Pseudarthrose, Dysplasien des os sphenoidale, Kortexverdünnung langer Röhrenknochen (Rö!)
Posi@ve Familienanamnese: Erkrankte 1. Grades
• Th: Exzision von NF nur bei V.a. maligne Transforma@on oder schwerwiegenden kosme@schen Gründen (Funk@onsausfall des betroffenen Nerven!), symptoma@sch, jährliche Kontrollunter-‐suchungen milels Bildgebung (MRT Schädel)
CAVE: nicht verwechseln mit Neurofibromatose Typ 2 (NF2)
Neurologie > Dermatologie
Ä@o: Mut. in NF2 (Tumorsuppressorgen)
Phän: Hautveränderungen selten, Lisch-‐Knötchen fehlen
Pathognomonisch bilaterale VesCbularis-‐Schwannome (VIII. Hirnnerv): ca. 20. Lj. Hör-‐ und Gleichgewichtsstörungen, später auch Ausfall N. facialis und N. trigeminus, andere Hirntumore: Meningeom, Astrozytom
Th: Neurochirurgisch
Differenzialdiagnose: McCune-‐Albright Syndrom
Markerläsion: Café-‐au-‐lait-‐Flecken: irregulär begrenzt („Coast of Maine“), meist unilateral, größer als bei NF1
Fibröse Knochendysplasie (Knochenbrüche), gesteigerte Hormon-‐produk)on in endokrinen Organen: Geschlechtshormone (Pubertas praecox), Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon (Akromegalie), Kor@koide aus NNR (Cushing-‐Syndrom)
ÄCo: Mut. in GNAS1 (soma@sch, Mosaik)
Tuberöse Sklerose (früher: Morbus Bourneville-‐Pringle, engl.: Tuberous sclerosis complex)
• Selten (1:15 000), AD, in 75% Neumut, Ä@o: Mut. in TSC1/TSC2: fehlende Wachstumshemmung durch Hamar@n + Tuberin, Hamartome!
• Manifesta@on in ersten Lebensjahren: epilep@sche Anfälle, mentale Retardierung, Rhabdomyome HERZ, mul@ple Angiomyolipome in NIEREN
• GEHIRN: Kor@kale Tubera, subependymale Noduli, subependymale Riesenzellastrozytome (Verschluss-‐Hydrozephalus, Hirndruckzeichen!)
• HAUT: Hypopigmen)erungen (ashleaf macules, Konfe�-‐Läsionen, deutlicher sichtbar im Woodlicht), Angiofibrome des Gesichts (früher: Adenoma sebaceum), Fibröse S)rnplaque, Pflasterstein-‐Mueermal (shagreen patch, Histo: Bindegewebsnävus), Nagelfalz-‐Fibrome (Koenen-‐Tumoren)
• LUNGE: Lymphangioleiomyome (Frauen) • ZÄHNE: Schmelzgrübchen, Zahnfleischfibrome • AUGEN: Re@nale Hamartome, Pigmentstörgen.
• Di: 2 Hauptkriterien oder 1 Haupt-‐ und 2 Nebenkriterien
Hauptkrit. Haut >= 3 Eschenlaubflecken, faziale Angiofibrome oder S@rnplaque, Pflasterstein-‐Mulermal, Koenen-‐Tumoren
Hauptkrit. andere Organe
Kor@kale Tubera, subependymale Noduli, subependymale Riesenzellastrozytome, re@nale Hamartome, kardiale(s) Rhabdomyom(e), renale(s) Angiomyolipom(e), Lymphangioleiomyomatose
Nebenkrit. Haut Konfe�-‐Läsionen
Nebenkrit. andere Organe
Zahnschmelzgrübchen, Zahnfleichfibrome, Nierenzysten, Knochenzysten, Migra@onslinien in weißer Großhirnsubstanz, achromische re@nale Läsionen, hamartomatöse Rektumpolypen
• Th: Symptoma@sch (z.B. neurochirurgisch), Lasertherapie und Dermabrasio der fazialen Angiofibrome, mTOR-‐Inhibitoren (Rapamycin)
Fall 4 Morbus Fabry
• X-‐chr. Lipidspeicherkrankheit, Defizienz der α-‐Galaktosidase • Akroparästhesien, Anhidrose, Cornea ver@cillata, progressive Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre KomplikaConen (MI, Apoplex)
Angiokeratome
Markerläsion
Progeria infanClis (Hutchinson-‐Gilford Syndrom) • Beschleunigter Alterungsprozess kurz nach Geburt, Tod bis 15. Lj. • Greisenha}er Phänotyp, alle Erkrankungen des hohen Alters • AD, de novo Mut. in LMNA (Laminin A/C, Au|au der Zellkernmembran)
Progeria adultorum (Werner Syndrom) • Beschleunigter Alterungsprozess ab Pubertät, Tod bis 50. Lj.
• Krankheiten des hohen Alters, Plep-‐CA, Sarkome • AR, Mut. in WRN (DNA-‐Helicase, verkürzte Telomere)
Progerie
Zentrum für Seltene Erkrankungen Innsbruck
Molekulargene@sche Untersuchung von Ichthyosen, hereditären palmoplantaren Keratodermen und Bindegewebserkrankungen (EDS, Marfan Syndrom, PXE usw.) mit Next Genera@on Sequencing (Paneldiagnos@k). Bile im Vorfeld Kontaktaufnahme mit Herrn Dr. Robert GRUBER: E-‐Mail: r.gruber@i-‐med.ac.at Tel: 0043 512 9003 70508 www.humgen.at hlp://dermatologie.@rol-‐kliniken.at/