Genetica y psiquiatria2
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Transcript of Genetica y psiquiatria2
Dr. Andrés Corno18 Junio 2010
Análisis Genéticos ANCORAvda Eusebio Sempere 22 03003-Alicante966 200 254 [email protected]
Genética y Psiquiatría
Implicaciones diagnósticas y terapeúticas
Genética y Psiquiatría
Algunos conceptos previos Patologías Mendelianas-OMIN
Patologías Multifactoriales-HUGEnet
Farmacogenética
Portada de Nature-Science15 Febrero 2001
COVER The face of the human genome. A scientific milestone of enormous proportions, the sequencing of the human genome will impact all of us in diverse ways-from our views of ourselves as human beings to new paradigms in medicine. This entire issue is devoted to the scientific announcement of the sequencing of the human genome, initial analyses of the genome and genomic data, as well as Viewpoints and News features discussing the implications of the results and paths for the future.
¿Qué es el Genoma Humano?
Núcleo
Célula humana
CromosomasProyecto internacional mas importante en Ciencias Biológicas
Duración estimada inicialmente en 15 años.Iniciado Octubre 1990
Coste 3.000 millones de dólares
Estadística Genoma : Homo Sapiens
Dec 2006Database version:48.36
Known protein-coding genes 21,541
Novel protein coding genes 1,199
Pseudogenes 2,081
Gene exons 275,708
Gene transcripts 48,400
SNPs 13,022,900
Base Pairs* 3,253,037,807
Golden Path Length** 3,093,120,360
AC109473. Homo sapiens chro...[gi:19224903]
Related Sequences, SNP, Taxonomy, UniSTS, LinkOut
LOCUS AC109473 170363 bp DNA linear PRI 07-MAR-2002 DEFINITION Homo sapiens chromosome 5 clone RP11-3B10, complete sequence. ACCESSION AC109473 VERSION AC109473.2 GI:19224903 KEYWORDS HTG. SOURCE human. ORGANISM Homo sapiens Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Primates; Catarrhini; Hominidae; Homo. REFERENCE 1 (bases 1 to 170363) AUTHORS DOE Joint Genome Institute and Stanford Human Genome Center. TITLE Direct Submission JOURNAL Unpublished REFERENCE 2 (bases 1 to 170363) AUTHORS DOE Joint Genome Institute. TITLE Direct Submission JOURNAL Submitted (04-FEB-2002) Production Sequencing Facility, DOE Joint Genome Institute, 2800 Mitchell Drive, Walnut Creek, CA 94598, USA REFERENCE 3 (bases 1 to 170363) AUTHORS DOE Joint Genome Institute and Stanford Human Genome Center. TITLE Direct Submission JOURNAL Submitted (07-MAR-2002) DOE Joint Genome Institute, 2800 Mitchell Drive, Walnut Creek, CA 94598, USA COMMENT On Mar 7, 2002 this sequence version replaced gi:18483469. Draft Sequence Produced by DOE Joint Genome Institute www.jgi.doe.gov Finishing Completed at Stanford Human Genome Center www-shgc.stanford.edu Quality: Phrap Quality >=40 100% of Sequence; Estimated Total Number of Errors is 0. FEATURES Location/Qualifiers source 1..170363 /organism="Homo sapiens" /db_xref="taxon:9606" /chromosome="5" /clone="RP11-3B10" BASE COUNT 54091 a 32693 c 32991 g 50588 t ORIGIN 1 gaattccaac ccaggcaatt ccaacccaaa ctaccattta acatttacta tcttcatttt 61 ctttcctccc tcctctttcc taattacttt tttttattct ttcactgatc ctaggctaca 121 ggcctgcctg cacgcttcga tacactgaag acaaaagaag tggttgttca ctattatgaa 181 agattaattc taactagttt cctcatttcc atagttgctt tacaacttct ccaaggtttt 241 ctactctagg tgatagaact tgaaaaaaaa ttttggtgag gtatttaaat atcacaaaat 301 ccatccattt taagtgttca attaaatgac ttttagattt atcaagcaca gctgtaatcc 361 agttttagaa cattttcatc attccaataa aattcctgct gtccatttac agttaatcct 421 catttccact tacagtcaga caaccactaa tgtacttttt gtctttagaa attttgcctt 481 ttctggacat ttgatataaa tggacttata tctctggctt attttactta gcatgttctg 541 gaggttcatc catgttataa attctgcatc agtaacttac ttttaattgc tgaataatat 601 tccactgaag ggatataaca aattttgttt atttattcac tagttgatac acatttgcac 661 tgcttctcct ttgaggctat tatgaaaaaa tgctgctagt gaatgaacat acaagtctaa 721 gtctttgtgt acacatatat tttcatttct cttggccaga tacctaggag taagattgct 781 gagtcacata actatatgtt taatattttg aggaatcact caactgtttt aaaatggtgg 841 ctgtactatt taaattccca ccagcaatga gggatcctgc ttctccacat cttcgtcaat 901 gcttattatt gcctttatga ttaaagccat cataatgggt gtgaagcagt atctcacttg 961 ggctttgatt tgcatttcct taatgattga gcatattttc atgtacttat ttgccattcc 1021 tatatatacc ttctgtggtg aaatgcctat ttaaatcttt tgcccactta aaaggtgagt 1081 tgtatttatc tttattaatg agttgcaaga atactgtgac tttagtaagt attcttcatt 1141 tgctattatc ttttaagaca cactgcattg tcctcacagc tcccattcca cccaatgtac 1201 ttgcttgtta ataaataaac tatgtctgga agaacacaca agaaagtcac agcactggtt 1261 gcctcacata cctttatgta acttctgagt tttgaatcat gtgtaataat tagtagactt 1321 aaatcacgtc cagcatctag accttaaacc agagttataa tacaggtagc caaagaaaat 1381 gctataagaa atatgcttca tgatagagaa attatttggc agaagctttt ccctttctca
Procesado de ARN Antes de la Traducción
Exón
Proteína
Traducción
Procesado
ARNm maduro
ARNm primario
Transcripción
ExónIntrón ExónIntrónADN
Anatomía de un gen
3.685Distrofina792.400.000Distrofias Musculares
2.351Factor VIII 26186.000Hemofilia A839rLDL1845.000Hipercolesterolemia Fam51Insulina31.400aaProteinaExonesTamaño pbPatologia
3.685Distrofina792.400.000Distrofias Musculares
2.351Factor VIII 26186.000Hemofilia A839rLDL1845.000Hipercolesterolemia Fam51Insulina31.400aaProteinaExonesTamaño pbPatologia
CITOGENETICA CLASICA
CITOGENETICA MOLECULAR
GENETICA MOLECULA
R
Sensibilidad detección ADN
1 banda3x106 bp
2 x 103 bp 1 bp
Conservación morfología
Si Si No
Técnicas analíticas en Genética Médica
Tipo mutación Registros % del total
Sin sentido.Diferente sentidoAjuste o splicingInserciones/delecciones pequeñas
19.837 Microalteraciones 92 %
Inserciones/duplicaciones grandesReordenamientos complejosDelecciones grandes
1.411 Macroalteraciones 7 %
HGMD-BASE DE DATOS DE MUTACIONES HUMANASMutaciones en 1039 genes .21.591 Registros
Cardiff-Instituto de Genética Médica
Implicaciones a nivel proteico de las variaciones en la secuencia
Presencia/Ausencia de proteína
Cantidad de proteína
CARACTERISTICAS
Estabilidad de la proteína
Especificidad por el sustrato Km
Plegamiento
MUTACION EFECTO
Sin sentido:stop Truncada
Mismo sentido-silenciosa
Ninguno
Diferente sentido Pérdida de función
Cambios afectan splicing
Proteina aberrante
Perdida de secuencias
Proteina truncada-ausente
Desordenamiento secuencias
Proteina anormal,ausente o niveles alterados
Repetición de secuencias
Aumento expresión
Regiones No Codificadas
Región no codificadaExón
Gen 2
Gen 1
Intrón no codificado
Proteína 1
Proteína 2
Región no codificada
Alteración en proteínas y edad de presentación enfermedades Mendelianas
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
UteroNacim.-1 año1año-Puber.Puber-50años>50 años
En útero 143
Nacimiento-1 er año vida 234
1 er año vida-Pubertad 247
Pubertad a los 50 años 225
Sobre los 50 años 18
Genes y edades de presentación de patologías hereditarias 867
Tipos de Variaciones Genéticas de interés clínico
Polimorfismos de nucleótido -SNPs
Variaciones de unidades de repetición CNV-Copy number variation
Metilación de citosinas Cambios epigenéticosMetilación de islas de CpG y metilación y
acetilación de histonas en el nucleosoma
The Human Genome Epidemiology Network
En portada una camiseta que lleva un mapa de la secuencia génica del cromosoma 1 humano simboliza el avance del año 2007.
“El Descubrimiento de que el ADN difiere de persona a persona mucho mas de lo que se había sospechado “
SNP Single Nucleotide PolymorphismEs el tipo de variación genética mas sencilla y frecuente
En principio cada base puede estar reemplazada por las otras tres.Dando lugar a locus generalmete bialélicos y ocasionalmente trialélicos.
Existen dos tipos distintos de sustituciones:
TRANSICIONES :base puríca por base púrica A>G G>A
base pirimidínica por base pirimidínica C>T T>C
TRANSVERSIONES :base púrica por pirimidínica A>C A>T G>C G>T
base pirimidínica por púrica C>A C>G T>A T>G
Mapas genómicos de SNPs
1998:The International SNP Consortium Ltd. Objetivo: analizar los SNPs a lo largo de todo el genoma. http://snp.cshl.org2002: Proyecto HapMap:Análisis del ADN sobre una muestra de 270 individuos :90 europeos,90 africanos ( Yoruba;Nigeria) ,90 asiáticos (45 Japón, 45 Chinos Han )
Objetivo:determinar el perfil de los SNPs cada 5 Kb en estas 4 poblaciones http://hapmap-org.
SNP Características10 millones : la densidad media en el genoma es de 1 SNP por cada 300 nt con una distribución relativamente homogénea en los autosomas.
Los SNPs están presentes en la mayoría de los genes.
Presentan una frecuencia diferente en la poblaciones.
La gran mayoría de los SNPs no tienen consecuencias funcionales y/o patológicas pero pueden:
Dar lugar a una diferente susceptibilidad a las enfermedades
Influir en la respuesta de los fármacos.
Influir en el aprovechamiento y efectos de los nutrientes ( macro,micro y fitonutrientes).
Influir en los efectos de sustancias a las que estamos expuestos sobre el organismo
Variabilidad humana en los mecanismos de detoxificaciónFamilia de las UDP Glucuronil Transferasas 10-100-1000-10.000
No detectable145112637-hidrixibenzo (a)pireno
No detectable13191121104-Metil umbeliferona
UGT1A7*3
N129K
R131K
W208R
UGT1A7*2
N129K
R131K
UGT1A7*4
W208R
UGT1A7*1
Tipo salvaje
SUSTRATO
Actividades
Pmol/min/mg
No detectable145112637-hidrixibenzo (a)pireno
No detectable13191121104-Metil umbeliferona
UGT1A7*3
N129K
R131K
W208R
UGT1A7*2
N129K
R131K
UGT1A7*4
W208R
UGT1A7*1
Tipo salvaje
SUSTRATO
Actividades
Pmol/min/mg
SNPS y perfiles de riesgo
SNPs y variaciones proteicasHay variaciones q no comportan cambios en aa y no tienen consecuencias funcionales
Hay variaciones q comportan cambios en aa con consecuencias funcionales
A T G C T A C C T +3 G Eficacia Función 100 %
A T C C T A C C T +3 C Eficacia Función 25 %
Analizamos clínicamente variaciones asociadas a riesgo
Variaciones en el número de copias
Utilidad Clínica variaciones número de copias
Diagnóstico patologías:
Cáncer colon familiar no polipósico HNPCC MIN+ ( genes mutadores MSH2-MLH1-PMS1-PMS2
Patologías hereditarias neurodegenerativas: Huntington-HD, Ataxias Espinocerebelosas SCA , X- Frágil• Enfermedades por expansión de tripletes (CAGn-CTGn-GCGn• Herencia mendeliana con particularidades ( anticipación )• Las distintas enfermedades son homogéneas desde punto vista mutaciones• Relación entre gravedad y número copia tripletes
Determinantes de la respuesta farmacológica, Farmacogenética:
• CYP2D6• 5-HTT-SLC6A4• TS• UGT1A1
Base CODIS en Genética Forense-STR
La unidad de repetición es variable en cada muestra analizada, mientras que las regiones de los flancos donde los cebadores /primers de PCR se unen son constantesHOMOCIGOTOS= ambos alelos tienen la misma longitud ( unidades de repetición )HETEROCIGOTOS= los alelos difieren en el nº de unidades de repetición y pueden diferenciarse
“ Epigenética”
• Estamos acostumbrados a la idea de que el potencial codificante del genoma reside en la secuencia de las 4 bases nucleotídicas, A;G;C y T.
• Información adicional que afecta al fenotipo está almacenada en la distribución de la base modificada 5-metilcitosina
• Esta forma de almacenamiento de información es lo suficientemente flexible para adaptarse a los diferentes tipos de células somáticas y lo suficientemente estable para mantenerse durante la mitosis y meiosis.
• Esta modificación del genoma , opuesta a la de afectar a la propia secuencia, se conoce como• EPIGENETICA ( epi griego mas alla de , por encima de).
• La metilación densa de regiones promotoras se asocia a una estructura compacta de la cromatina que va acompañada de un silenciamiento de los genes afiliados
• En la última década se ha comprobado la importancia del silenciamiento transcripcional asociado a la metilación de la citosina en :
• CANCER• SALUD MENTAL• INACTIVACION DEL CROMOSOMA X• DESARROLLO DE MAMIFEROS• IMPRINTING• DEFENSA CONTRA PARASITOS INTRAGENOMICOS
Epigenética-Metilación de citosinas
SAM SAHSAM=S-Adenosil Metionina
SAH=S-Adenosil Homocisteina
DNMT1,2,3a,3b
Citosina5-Metil Citosina
Lisina E-N-AcetilLisina
Arginina H-N-Dimetil Arginina
HAT
HMT
SAM SAH
Ac-Co A Co A
Estatus y patrones de metilación en el promotor de islas CpG y expresión génica
Citosina no metilada
EXON 1
Transcripción
Citosina metilada –CH3
EXON 1
Transcripción
Fármacos Epigenéticos con potencial terapeútico
Inhibidores ADN Metiltransferasas
Análogos nucleósidos
5-AzacitidinaDecitabinaZebularina
MDS FDA aprobado uso clínico.Leucemia.Tum sólidosMDS/ Fase II. Leucemia/ PreclínicaC. Vejiga/Preclínica
Análogos de no nucleosidos
ProcainamidaProcainaEGCG Epigalocatequina 3 Galato
C próstata/preclínicaC mama/preclínicaFotocarcinogénesis/preclínica. C cervix/Preclínica
Oligonucleótidos antisentido
DNMT1 ASO Tumores sólidos/ Fase I
Inhibidores Histonas deacetilasas
Hidroxamatos:
TricostatinaSAHA
C mama y C ovario/ PreclínicaTumores sólidos y Leucemias/Fase I y II
Tetrapéptidos cíclicos:
DepsipetidoApicidin
Leucemia/ Fase I y II.Melanoma C Colon/PreclínicaLeucemia / Preclínica
Acidos alifáticos:
Acido ValproicoFenil butirato
C mama y C ovario/PreclínicaTrastorno Bipolar / Uso rutinario/ Mecanismo ?MDS. Leucemia/ Fase I
Benzamidas
MS-275CI-994
Tumores sólidos/ Fase ITumores sólidos/Fase I
Cetonas Electrofílicas:Trifluorometil cetonasα-Cetoamidas
Cáncer/ PreclínicaCáncer/Preclínica
Genética y Psiquiatría Algunos conceptos previos
Patologías Mendelianas-OMIN
Patologías Multifactoriales-HUGEnet
Farmacogenética
Genética Médica
MECANISMOS DE HERENCIA TRADICIONAL
• MONOGENICAS-Mendelianas
• Dominantes
• Recesivas
• Ligadas al X
• CROMOSOMICAS
• Alt.numéricas(Trisomias)
• Alt.estructurales(traslocaciones)
NUEVOS MECANISMOS DE HERENCIA
• MITOCONDRIAL• MOSAICISMO• DISOMIA UNIPARENTAL• DEFECTOS ORIGEN PATERNO• IMPRINTING-EPIGENETICOS
POLIGENICAS O MULTIFACTORIALES
Interacciones genes-genes y genes-medio ambiente
OMIN ( Mendelian Inhiritance in Man )Victor A McKusick 1986
Esquizofrenia formas hereditariasOMIN Gene
TestPHSC
613025
SCZD13 15q13 CHRNA-7 (118511)Receptor α 7 Nicotínico Candidato posicional y funcional ISC 2008
600850
SCZD4 22q11.2 Si AD-Si PRODH (606810)Prolina deshidrogenasa
181510
SCZD1 5q23-q35 Si AD-Si EPN4 Epsina 4 codifica protena enthoportin papel transporte y estabilidad vesículas de neutransmisores en sipnapsis y neuromas
603013
SCZD6 8p21,8p22-p11
Si NRG1 (142445) Neuregulin-1 papel en expresión y activación de receptores de neurotransmisores (receptores glutamato )
600511
SCZD3 6p23 Si AD-Si DTNBP1 (607145) Dysbindin
603342
SCZD2 11q14-q21 Si FYXD6 (606683) Phosphohippolin modula propiedades cineticas Na,K-ATPasas
604906
SCZD9 1q42.1 DISC1 (605210) Relacionado memoria visual a corto plazo
603176
SCZD7 13q32 Si DAOA/G30 no directamente implicado si con cambios de humor
605419
SCZD10 15q15 AD-Si Delecciones.Relacionado con periodos catatónicos
603175
SCZD5 6q13-q26 Si TRAR4 o TAAR6 (608923) Trace amine receptor 4
603206
SCZD8 18p GNAL Subunidad α proteina G Relacionado trastorno bipolar. Regulacion epigenética de la región
608078
SCZD11 10q22.3 NRG3 neuregulin-3
608543
SCZD12 1p36.2
612361
SCZD14 2q32.1 ZNF804A( 612282)
Patrón de Herencia:Autosómico Dominante
No se produce saltos entre generaciones
Transmitida igualmente por hombres y mujeres
Cada chico tiene una probabilidad del 50% de heredar la enfermedad
Afectado
Normal
Patrón de Herencia:AutosómicoDominante
• 1.-El fenotipo aparece en cada generación;cada individuo afectado posee un progenitor afectado• Excepciones:reales o aparentes a esta regla en genética clínica:• A.-Mutaciones de novo,es decir mutación reciente en un gameto de un progenitor
fenotipicamente normal• B.-Excepciones aparentes en sujetos que han heredado el gen responsable pero que son
de expresividad variable o penentrancia reducida.
• 2.-Cualquier hijo de un progenitor afectado posee un 50% de riesgo de heredar el rasgo.• Verdadero en la mayor parte de las familias.• Estadísticamente cada miembro de una familia es el resultado de un “evento
independiente” por ello en una familia determinada puede existir una amplia desviación de la relación esperada 1:1
• 3.-Los miembros fenotipicamente normales de una familia no trasmiten el fenotipo a sus hijos.• La penetrancia reducida y la expresividad variable pueden producir excepciones aparentes
de esta regla.
• 4.-Los varones y las mujeres poseen la misma probabilidad de transmitir el fenotipo a sus hijos de cualquier sexo. En particular la transmisión de varon a varón puede ocurrir y es posible que los varones tengan hijas no afectadas
U.S.Surgeon General’s Family History Initiative
In colaboration with Federal Health Agencies:
Todos tenemos una historia familiar de algo
Compartimos genes, hábitos, ambiente, culturaE cardiacas
Cáncer
Diabetes
Infarto
Obesidad
Hipertensión
HipercolesterolemiaAsma
ArtritisEnfisema
Alergias
E. Renal
Osteoporosis
Depresión
Alzheimer
Pelo rizado
Ojos Azules
Delgadez
Acne
Genética y Psiquiatría Algunos conceptos previos
Patologías Mendelianas-OMIN
Patologías Multifactoriales-HUGEnet
Farmacogenética
Fibrosis quística Cardiovasculares Accidentes
Corea Huntington Oncológicas I nfecciosas
Hemofilia Neurodegenerativas
Talasemia Autoinmunes
Cánceres hereditarios I nflamatorias
Cardiomiopatía hipertrófica
Genes
100 % 0%
Medio ambiente: Alimentos, aire, agua, exposiciones (f ísicos, químicos, biológicos )
0 % 100%
The Human Genome Epidemiology Networky Fármacos
Documentos 32.185
Meta-Analysis 676
Revisiones 65
Enfermedades 1952
Genes 3252
EstudiosGenome-wide 114
The Human Genome Epidemiology. HuGENet™ Es un proyecto de colaboración voluntaria internacional enfocado en valorar el papel de la variación genética humana en la salud y en la enfermedad a nivel de la población. Desde el 2001 HuGENet mantiene una base de datos de los estudios epidemiológicos basados en la población publicados sobre genes humanos
Depresión Mayor ” Genes Asociados”
Transportadores
ABCB1 5 Trasportador dependiente ATP
SLC6A4 105 Transportador de serotonina
SLC6A3 5 Transportador de dopamina DAT
SLC6A2 10 Transportador de noradrenalina NET
Metabolismo TPH2 12 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH
TPH1 18 Triptofano hidroxilasa 1 ez limitante síntesis serotonina
COMT 18 Catecol-O-Metil Transferasa
CYP2D6 7 Cotocromo P450 Familia 2 Polipieptido D6
MAOA 12 Metab neurotrans. Oxidación serotonina,dopamina y noradrenalina y aminas dietarias Mem mit
Receptores HTR1A 22 Receptor 1 A Serotonina
HTR2A 18 Receptor 2 A Serotonina
DRD2 5 Receptor D2 Dopamina
ACE 9
GNB3 9
BDNF 22 Factor neurotrófico derivado del cerebro
CRHR1 5 Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina
APOE 14 Proteina transporte de lípidos
Mutaciones-Enfermedad MonogénicaPolimorfismo-Poligénica-Susceptibilidad
TP53-01 rs1042522 Ex4+119 C>G P72R
TP53-65 rs9895829 IVS4-125 T>C
TP53-82 rs35850753 IVS4-117 G>A
TP53-66 rs2909430 IVS4-91 G>A
TP53-18 rs1800372 Ex6-34 A>G R213R
TP53-64 rs35163653 Ex6-24 G>A V217M
Lo importante:
La frecuencia de las variaciones
El impacto de la variación sobre la función
El impacto de la variación sobre la interacción gen-ambiente o gen-gen
Frecuencia Síndrome Li-FraumeniMutaciones Germinales en P53 0,002 % 1/50.000
Polimorfismo P53 P72RGenotipo riesgo Caucásicos
Pro CC 12,9 %
Estudio de asociación casos y controles con plataforma Affymetrix .2000 casos y 3000 controles por cada una de 7 enfermedades frecuentes, una de ellas el
Trastorno Bipolar. 500.568 SNP que cubren entre un 43-80% de los alelos que confieren riesgos relativos entre 1.3-1.5 para un valor de P5x10-7.
Para el trastorno bipolar se identifican 24 nuevas señales de asociación independientes.
RUTAS METABOLICAS SOBREREPRESENTADAS EN EL TRASTORNO BIPOLARAnálisis de rutas metabólicas en siete enfermedades frecuentes por GWAS-Genome Wide Association
A Torkami et al Genomics 2008;92(5):265-272
Ruta metabólica P-ValorMetabolismo Heparina y Heparan sulfato 0.01
Proceso neurofisiológico: Regulación por glutamato de la señalización del receptor D1A de la Dopamina
0.04
Remodelación citoesqueleto: Receptor Alpha 1 A adrenérgico- dependiente de la inhibición de PI3K
0.01
Metabolismo Niacina-HDL 0.03Ruta:Regulación de la señalización por dopamina ( AMPA receptor, GABA receptor Beta 1 y Beta 3 y PP2A)
Ruta relacionada la de Heparan sulfato:EXTL (glucosiltrasferasa y tres sulfotransferasas q se expresan en cerebro HSST3,HS6ST3 y HS6ST1, las sulfotransferasas inactivan a la dopamina por sulfación y se cree que la inactivación de las sulfotransferasas altera el aclaramiento de la dopamina del espacio extracelular que rodea a las neuronas.
Las otras dos ruta ligan el trastorno bipolar con enfermedades metabólicas-Alta grado de correlación con CAD y T2D
Ciclo vital de los neurotransmisores:Síntesis
Empaquetamiento en vesículas
Fusión de vesículas que conduce a la liberación
Eliminación y degradación
SEROTONINA
Síntesis: TPH2Empaquetamiento en vesículas: SLC18A2Fusión de vesículas que conduce a la liberación: SLC6A4 Eliminación y degradación
NEUROTRANSMISORESNeurotransmisor
Precursores Efecto Postsináptico
Velocidad síntesisPaso limitante
Mecanismo Eliminación
FactoresExogenos
Factores Endógenos:Variantes Genéticas
Acetil Colina Colina+Acetil CoA
Excitatorio CAT(colina acetiltransferasa) Acetilcolinesterasa
Serotonina Triptófano Excitatorio TPH2Triptófano hidroxilasa
Transportadores MAO
Histamina Histidina Excitatorio Histidina descarboxilasa Transportadores
ATP ADP Excitatorio Fosforilacion oxidativa mitocondrial ,glucolisis
Hidrólisis a AMP y adenosina
Glutamato Glutamina Excitatorio Glutaminasa Transportadores
CatecolaminasAdre,Nor,Dopam.
Tirosina Excitatorio THTirosina Hidroxilasa
TransportadoresMAO, COMT
Neuropéptidos Aminoacidos Exci/Inhib Síntesis y transporte Proteasas
GABA Glutamato Inhibitorio GAD(glutámico
decarboxilasa)
Transportadores
Glicocola Serina Inhibitorio Fosfoserina Transportadores
Contenido de Triptófano en alimentos ¿ Cuales son los patrones alimentarios en el verano y su relación con las enf
psquiátricas ?
Referido 100 gr USDA Triptófano mg/100 alimento
Yogur desnatado natural 1118 0.032 g
Leche 2% MG +Vit A 1079 0.040 g
Huevo gallina entero fresco 1124Huevo frito 1128
0.125 g 0.180 g
Tomate rojo maduro 11529 0.006 g
Melocoton crudo 09236 0.010 g
Queso gouda 1022Queso gruyere 1023Queso parmesano 1033
0.352 g0.421 g0.482 g
Pechuga de Pollo cocinada 05325 0.195 g
Jamón serrano 1016 0.202 g
Solomillo Ternera 13456 0.202 g
Bacalo 15015Atun fresco 15117Salmon fresco 15083
0.199 g0.261 g0.223 g
Garbanzo 16357Judias blancas 16045
0.085 g0.250 g
NecesidadesAminoac¡dosEsenciales
mg/g proteinas a,b
mg/g N
Histidina 18 114
Isoleucina 25 156
Leucina 55 341
Lisina 51 320
Metionina+cistina
25 156
Fenilalanina+tirosina
47 291
Treonina 27 170
Triptofano 7 43
Valina 32 199
Genética y Psiquiatría Algunos conceptos previos
Patologías Mendelianas-OMIN
Patologías Multifactoriales-HUGEnet
Farmacogenética
FARMACOGENETICA Y PSIQUIATRIAAplicaciones Prácticas
FARMACOGENETICA Concepto Intoducido por Vogel
1959 Isoniazida-Acetiladores Lentos
Las concentraciones plasmáticas del PA tras la ingesta de una misma dosis seguian en la población una distribución bimodal.
Los acetiladores lentos presentaban efectos adversos, polineuropatias periféricas que requerían tratamiento farmacológico
PharmacogenomicsPharmacogenomics“Drugs by Design?”“Drugs by Design?”
“In the very near future, “In the very near future, primary care physicians will primary care physicians will routinely perform genetic routinely perform genetic tests before writing a tests before writing a prescription because (they prescription because (they will) want to identify the will) want to identify the poor responders.”poor responders.”
F. Collins F. Collins (AAFP Annual Meeting, 1998)(AAFP Annual Meeting, 1998)
“En un futuro próximo los médicos de atención primaria rutinariamente realizarán pruebas genéticas antes de
prescribir porque querrán identificar a los que responden mal” F.Collins -1998
Principio evolutivo
Mólecula Conjugación Transferasas Número Genes Polimorfismos descritos
Glutation GSTs 22 11
A. Glucurónico UGTs(UGT1A-UGT2A,B)
16 >32UGT1A1
R.Sulfónico SULTs(SULT1-SULT2)
10 6
R.Acetilo NATs 2 50
R.Metilo MTs COMT,TPMT,HMT
Lista de genes ABC transportadores humanos,funciones y enfermedades causadas
NOMBRE FUNCION ENFERMEDAD
ABCA1 Transporte colesterol y fosfolípidos Enfermedad de Tangier, hipoapoproteinemia
ABCA2 Resistencia a fármacos Desconocido
ABCA4 Transporte rod fotoreceptor retinoide Stargardt/Fundus flavimaculatus,Retinitis Pigmentosa,Degeneracion macular asociada edad,Cone-rod distrophy
ABCB1 Resistencia a fármacos Desconocido
ABCB2 Transporte de péptidos Deficiencia inmune
ABCB3 Transporte de péptidos Deficiencia inmune
ABCB4 Transporte de ácidos biliaares Colestasis 3 intrahepática progresiva familiar
ABCB6 Transporte de Hierro Desconocido
ABCB7 Transporte de Hierrro Sideroblastosis y anemia ligada al X
ABCB11 Transporte de ácidos biliares Colestasis 2 intrahepática progresiva familiar
ABCC1 Resistencia a fármacos Desconocido
ABCC2 Transporte de ácidos biliares Síndrome de Dubin-Johnson
ABCC4 Transporte de nucleósidos
ABCC6 Desconocido Pseudoxanthoma elasticum
ABCC7 Canal de ion cloruro Fibrosis Quística
ABCC8 Receptor de sulfonilurea Desconocido
ABCD1 Transporte de VLFA very long fatty acids Adrenoleucodistrofia
ABCE1 Proteina union oligoadenilato Desconocido
ABCG1 Transporte de colesterol Desconocido
ABCG2 Resistencia a fármacos Desconocido
ABCG5 Transporte de esteroles Sitosterolemia
ABCG8 Transporte de esteroles Sitosterolemia
FDA-TABLA DE BIOMARCADORES GENOMICOS-I VALIDOS EN EL CONTEXTO DE PROSPECTOS APROBADOS DE
FARMACOSTécnicas: Expresión-Inmunocitoquímicas / Citogenéticas
BIOMARCADOR TEST FARMACO OTROS F. ASOCIADOS
C-Kit expresión 3 Imatinib mesilato
EGFR expresión 3 ErlotinibEGFR expresión 3 Cetuximab HNC Gefitinib
EGFR expresión 1 Cetuximab CCR Panitumab, Gefitinib
Her2/neu sobreexpres 1 Trastuzumab Lapatinib
PML/RAR α expresiónRecep A Retinoico Res y no Respondedores
3 Tretinoina Oxido de Arsénico
Delección Cr 5q 3 LenalidomidaPh1 Cr +respondedores
3 Busulfan
Ph1 Cr +respondedores
1 Dasatinib
1= Se requiere el test 2=Se recomienda el test
2*= Test para poblaciones con riesgo 3=Solamente información
FDA-TABLA DE BIOMARCADORES GENOMICOS-IITécnicas: Genética Molecular
BIOMARCADOR TEST FARMACO OTROS F. ASOCIADOS
CCR5-Quimokina C Motivo C Receptor
1 Maraviroc
CYP2C19 V 3 Voriconazol Omeprazol, Pantoprazol, EsomeprazolDiazepan, Nelfinavir, Rabeprazol
CYP2C9 v 3 Celecoxib
CYP2C9 v 2 Warfarina
CYP2D6 v 3 Atomoxetina Venlafaxina, Risperidona,Tiotropium bromuro inhalación, Tamoxifeno, Timolol maleato
CYP2D6 v 3 Fluoxetina Olanzapina,Cevimelina,Tolterodina,Terbinafina,Tramadol+Acetaminofeno,Clozapina,Aripiprazol,Metoprolol,Propanolol,Carvedilol,Propafenona,Tioridazina,Protriptilina
FHD Fam Hiper Def Mut rLDL 2 Atorvastatina
HLA-B*1502 2* Carbamazepina
HLA-B*5701 2 Abacavir
NAT v 3 Rifampicina, Dinitrato de isisirbida. Hidrocloruro de hidralazinaIsoniazida, Pirazinamida
TPMT 2 Azatioprina Tioguanina, Mercaptopurina
UGT1A1v 2 Irinotecan
UGT1A1v 2 Nilotinib
VKORC1vVit. K epoxido reduct 2 Warfarina
DPD deficiencia 3 Capecitabina Fluorouracilo crema
G6PD deficiencia 2 Rasburicasa Dapsona
G6PD deficiencia 3 Primaquina Cloroquina
Proteina C def 2 Warfarina Proteina C def
UCD Deficiencia 2 Acido Valproico
Fenilacetato y Benzoato Na Fenil butirato Na
Podemos mejorar la eficacia y seguridad en algunas terapias farmacológicas
•Muchas personas no responden a los fármacos
30-60% de las personas tratadas con medicamentos no obtienen beneficio alguno de la misma (1)
•Muchas personas padecen efectos adversos
16 % de los fármacos aprobados en USA están ligados a reacciones adversas severas (3)
En los Estados Unidos mas de 100.000 personas mueren cada año por eventos farmacológicos adversos (2)
•Aunque la genética no es la única causa, juega un papel en la explicación de la eficacia y tolerabilidad de los medicamentos
1.-Spear BB et al. (2001) Trends Mol Med 7,201-2042.-Jason Lazarou et al (1998)JAMA 279(15), 1200-12053.-HG Xie& FW Frueh (2005) Personalized Medicine 2(4),325-337
Seguridad y Eficacia del tratamiento farmacológico con antidepresivos
•El 30 % de los pacientes no responden a la monoterapia antidepresiva de primera linea.
Thase ME J Clin Psychiatry 2003
•Mas del 40 % suspende el uso de antidepresivos dentro de los tres meses
Katon et al JAMA 1995
•3/5 esta infradosificados . Consensus statement on undertreatment of derpression JAMA 1997
Variaciones Genéticas y Seguridad Farmacológica
•Se estima que la farmacogenética ejercería un beneficio directo en el 10-20% de las reacciones farmacológica adversas y desempeña un papel indirecto en un 15-40 % adicional (1)
•Se citan frecuentemente a 27 fármacos como causantes de reacciones adversas.
•De estos 27 fármacos, el 59 % son metabolizados por al menos una enzima que conocemos tiene variantes alélicas que causan una metabolización pobre (2)
1.-M Ingelman-Sundberg Journal of Internal Medicine 20012.-Phillips et al JAMA 286(18),2270-2279,2001
Enzimas del Citocromo P450 y PolimorfismosEnzimas del Citocromo P450 y Polimorfismos
Enzima Fracción Metabolismo Fármacos
Polimorfismos importantes
CYP3A4 40-45 % Raros
CYP2D6 20-30 % *2xn,*4,*10,*17,*41
CYP2C9 10 % *2, *3
CYP2C19 5 % *2, *3
CYP1A2 5 % *1 K
CYP2B6 2-4 % --
CYP2E1 2-4 % --
CYP2A6 2 % * 4 , *9
CYP2C8 1 % *3
CYP3A5 < 1 % *3Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,Nº4, April 2004 . Dahl Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470
Ajuste de dosis en función genotipo CYP2D6 Metanalisis Kirchheiner J,Nickhen K,Bauer S et al.Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics:the
contribution of allelic variations to the phenotype of drug response.Mol Psychiatry 9:442-473,2004
ANTIDEPRESIVOS PM UM
Imipramina 30 180
Doxepina 35 170
Maprotilina 35 170
Trimipramina 37 175
Desipramina 40 165
Nortriptilina 48 155
Clomipramina 60 145
Paroxetina 65 143
Venlafaxina 68 130
Amitriptilina 70 135
Mianserina 70 135
ANTIPSICOTICOS
Perfenazina 30 170
Tioridazina 37 165
Olanzapina 50 155
Zuclopentixol 55 142
Aripiprazol 60 130
Flupentixol 68 135
Haloperidol 67 126
GENOTIPOGENOTIPO
FENOTIPOFENOTIPO Metabolizadores ultrarrápidos
Metabolizadoresintermedios
Metabolizadores pobres
Dosis necesarias para alcanzar las mismas concentraciones plasmáticas
500 mg 100 mg 50 mg
Alelo funcional
Alelo funcióndisminuida
Alelo no funcional
Alelo delecciónAusencia
Fármacos Metabolizados por CYP2D6 y CYP2C19
2D6 2C19Antidepresivos Beta Bloqueantes Antidepresivos Inhibidores bomba
protones
Amitriptilina Carvedilol Amitriptilina Omeprazol
Clomipramina Metoprolol Clomipramina Lansoprazo
Desipramina Propafenona Pantoprazol
Imipramina Timolol
Paroxetina Otros
Venlafaxina Atomoxetina Antiepilépticos Otros
Antipsóticos Codeina Diazepan Ciclofosfamida
Haloperidol Dextrometorfano Fenitoina Progesterona
Risperidona Flecainida Fenobarbitona
Tioridazina Mexiletine
Ondasetron
Tamoxifeno
Tramadol
GENES
RUTAS
VARIACIONES
FARMACOS
• PharmGKB Mission Statement• To develop, implement, and disseminate a public genotype-phenotype resource focused on
pharmacogenetics and pharmacogenomics. In the short term, this resource will facilitate basic research. In the long term, it will impact how medicine is delivered. This resource will serve a broad community including geneticists, molecular biologists, pharmacologists, physicians, policy makers and the lay public.
• To perform high quality research in support of this goal, and to catalyze scientific discovery in both pharmacogenetics/pharmacogenomics and biomedical informatics
• Overview• PharmGKB is a publicly available Internet research tool developed by Stanford University
with funding from the National Institutes of Health (NIH) and is part of the NIH Pharmacogenetics Research Network (PGRN), a nationwide collaborative research consortium. Its aim is to aid researchers in understanding how genetic variation among individuals contributes to differences in reactions to drugs.
• The PharmGKB database is a central repository for genetic, genomic, molecular and cellular phenotype data and clinical information about people who have participated in pharmacogenomics research studies. The data includes, but is not limited to, clinical and basic pharmacokinetic and pharmacogenomic research in the cardiovascular, pulmonary, cancer, pathways, metabolic and transporter domains. The contributers tab contains the links to all of the projects submitting data to the PharmGKB.
• The PharmGKB welcomes submissions of primary data from all research into genes and genetic variation and their effects on drug and disease phenotypes. Please contact us if you would like to submit data.
Genes 608
Literatura 2.203
Fármacos 529
Rutas 43
Enfermedades 519
Fenotipos 129
Very Important Pharmacogenes
26
Fase I-Activación 7 18 %
Fase II-Conjugación 5 13 %
Fase III-Trasportadores
4 10 %
Canales 1 2.5 %
Receptores 7 18 %
Metabolismo 13 33 %
Reparación 1 2.5
Coagulación 1 2.5 %
Depresión
Metabolismo
Transporte
Receptores
Señalización
FARMACOGENETICA Y PSIQUIATRIA
FARMACOCINETICA FARMACODINAMIAMETABOLIZACION TRANSPORTADORES RECEPTORES SEÑALIZACION
Amitriptilina CYP2D6 ABCB1/SLC6A4/SLC6A2/SCN5A/KCNH2 GNAS1/GNB3Trimipramina CYP2D6 ABCB1/SLC6A4/SLC6A2 HTR2A/DRD2 GNAS1/GNB3Imipramina CYP2D6/CYP2C19 SLC6A4/SLC6A2 HTR2A GNAS1/GNB3Clomipramina CYP2D6 SLC6A4/SLC6A2 GNAS1/GNB3Maprotilina CYP2D6 SLC6A2 KCNH2Nortriptilina ABCB1Doxepina CYP2D6 ABCB1/SLC6A4/SLC6A2 GNAS1/GNB3
Paroxetina CYP2D6 SLC6A4 HTR2A GNAS1/GNB3Fluoxetina CYP2D6 SLC6A4 HTR2A GNAS1/GNB3Citalopram CYP2C19 SLC6A4/ABCB1 GNAS1/GNB3Fluvoxamina CYP2D6 SLC6A4 HTR2A GNAS1/GNB3Venlafaxina SLC6A4/SLCA2/ABCB1Bupropion CYP2B6 SLC6A2 DRD2
Risperidona CYP1A2/CYP2D6 ABCB1 HTR2A/DRD2Olanzapina CYP1A2/CYP2D6 ABCB1 HTR2A/DRD2Haloperidol CYP2D6 DRD2Clozapina CYP1A2/CYP2D6 HTR2A/DRD2
FARMACOGENETICA Y PSQUIATRIA
ASOCIACION GENOTIPOS DE RIESGO FRENTE A CANCER COLORRECTAL EN FUNCION DE LA EDAD
OR 15-44 años
IC 95%
OR 45-64 años
IC 95%
OR >65 años IC 95%
GSTM1*1
GSTT1*0
0.18
(0.05-0.31)
P>0.05
0.85
(0.69-1.02)
P>0.05
3.99
(3.88-4.09)
P<0.001
GSTM1*1
MTHFR*2
0.25
(0.07-0.44)
P>0.05
1.17
(0.93-1.42)
P<0.05
5.49
(5.35-5.63)
P<0.001
GSTT1*0
MTHFR*2
0.33
(0.07-0.59)
P>0.05
1.53
(1.23-1.84)
P<0.001
7.17
(7.02-7.31)
P<0.001
GSTM1*1
GSTT1*0
MTHFR*2
0.63
(0.34-0.94)
P>0.05
2.98
(2.77-3.19)
P<0.001
13.93
(13.82-14.01)
P<0.001