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Genetica post-mendeliana

Prof.ssa Flavia Frabetti

F1

F2

X

R r

RR r r

P XRR rr

Rr Rr

rosso25%

rosa50%

bianco25%

RR Rr Rr rr

DOMINANZA INCOMPLETA

LINEE PURE

FENOTIPOINTERMEDIO

GLI IBRIDI F1 MANIFESTANO UN ASPETTO FENOTIPICOINTERMEDIO RISPETTO ALLE DUE VARIETÀ PARENTALI

I rapporti fenotipicisono uguali a quelligenotipici: 1:2:1Nell’eterozigote la

quantità di pigmentorosso non è sufficientea dare un fiore rosso

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BOVINI SHORT HORNMantello roano

P

F1

F2

Un allele del gene che codifica per un enzima che produce il colore rosso del pelo, l’altro allele codifica per il colore bianco. Se sono entrambi presenti, entrambi si esprimono risultando in una mucca pezzata rosso-bianca (roan cow)

CODOMINANZA

COSA SIGNIFICA ALLORA ALLELE DOMINANTE?

- Ma l’allele dominante NON INIBISCE IL RECESSIVO è nel percorsotra genotipo e fenotipo che entra in gioco la dominanza o recessività

Gli alleli sono variazioni a livello della sequenza nucleotidica di un gene

- Nella DOMINANZA COMPLETA i fenotipi dell’omozigote edell’eterozigote sono INDISTINGUIBILI

Dal punto di vista molecolare: - sia nella dominanza completa che in quella incompleta, l'allele recessivo "non viene utilizzato" (o non codifica un prodotto funzionale)- l'unico prodotto funzionale che viene a formarsi è quello codificato dall'allele dominante.

Per ogni carattere il rapporto dominanza/recessività dipende dal livello a cui si esamina il fenotipo.Es. malattia di Tay-Sachs non metabolizzano i gangliosidi

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aAAAAa

aa

Enzima attivo permetabolizzare igangliosidi

Enzima difettosonon ha attività

INDIVIDUO MALATO

INDIVIDUI SANI

LIVELLOORGANISMO

LIVELLOBIOCHIMICO:Attività dell’enzimaDominanza intermedia

Dominanza completa

LIVELLOCHIMICOCodominanza

Aa rispetto AA ha 1/2 attività enzimatica

NON SIGNIFICA CHE GLI ALLELI DOMINANTI SONOI PIU’ FREQUENTI IN UNA CERTA POPOLAZIONE

La POLIDATTILIA (1/400)è dovuta ad un gene DOMINANTE (P).

Le persone normali per n. di dita sono OMOZIGOTI perl’allele recessivo

Genotipo:PP o Pp

Genotipo:pp normalepiù frequente

COSA SIGNIFICA ancora ALLELE DOMINANTE?

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GRUPPI SANGUIGNI: Sistema ABOFENOTIPI: A B AB O

3 tipi di ALLELI IA IB i

IA e IB codificano per un Enzima (glicosiltrasferasi)in grado di trasferire specifici glucidi (A e B) suglicoproteine della m.p. degli eritrocitii codifica per un Enzima alterato non funzionante

IA i

AIB i

B

Oii

IA IB AB

IA e IB sono CODOMINANTI

IA e IB sono DOMINANTI su i

IA IA IB IB

L’ETEROZIGOTEMOSTRA ENTRAMBII FENOTIPI

UN GENE ESISTEIN PIU’ DI DUE FORMEALLELICHE(la maggior parte dellevolte)

ALLELI MULTIPLI

PLEIOTROPIA dal greco “plein= più”Due o più caratteri fenotipici sono influenzati da un UNICOgene ovvero, UN GENE HA EFFETTI FENOTIPICIMULTIPLI

Un es. il gene che determina il colore del mantello dei gatti haeffetto anche su occhi e orecchie.

Gatti con mantello bianco e occhi blu sono sordi Gatti bianchi con un occhio blu e uno giallo-arancio sono sordidalla parte dell’occhio blu

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Effetti pleiotropici del tratto che specifica per la anemia falciformeaa

Relazioni tra genotipo e fenotipo

• 1 gene :

• 1 gene :

1 carattere

più caratteri(Pleiotropia)

più geniinterazioni tra alleliinterazioni tra geni

• 1 carattere :

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EPISTASI dal greco “fermare”, “provocare l’arresto”UN GENE DI UN LOCUS INFLUENZA L’ESPRESSIONE

FENOTIPICA DI UN GENE SU UN ALTRO LOCUS

allele E (espr. nero/marrone)allele e (blocca espr. B/b)

B_E_ B_eebbee

bbE_

Gene per il pigmento

Gene per deposizionecolore nel pelo

allele B (pelo nero)allele b (pelo marrone)

Gene epistatico

EREDITA’ MULTIFATTORIALE COLORE OCCHI

COLORE PELLE

ALTEZZADipendono dall’azione coordinatadi più geni (o fattori) oltre chedall’ambienteCARATTERIMULTIFATTORIALI

EREDITA’ MULTIGENICAVedi es. colore della pelle sul libro

CARATTERI QUANTITATIVI = VARIANO IN MODO CONTINUO

2 o piu’ geni hanno effetto additivo sul fenotipo (contrario della pleiotropia)

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EREDITA’ MULTIGENICA

2 O PIU’ GENI HANNO EFFETTO ADDITIVO e un contributo quantitativo SUL FENOTIPO

AABBCCpelle molto

SCURA

A B e C hannoDOMINANZA INCOMPLETA

su a b e c

Es.: aabbcc < Aabbcc < aaBbCC < AABbCC < AABBCC

AaBbCcAaBbCc

aabbccpelle molto CHIARA

AMBIENTE:ESPOSIZIONE ALLA LUCEINCIDERà

EFFETTI DELL’AMBIENTE

FENOTIPO GENOTIPO

TEMPERATURA

ESPERIENZA

ALIMENTAZIONE

Il fenotipo non è rigidamente definito ma ci sono unagamma di possibilità fenotipiche: norma di reazionedi un genotipoEs. colore delle ortensie ed acidità del terreno,muscolatura più o meno sviluppata ecc.

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AltezzaPeso

Pressione arteriosaColore degli occhiColore della pelleColore dei capelli

Longevità

IntelligenzaTalenti

Orientamentosessuale

SchizofreniaViolenza

Sport estremi

CARATTERI FISICI

CARATTERI PSICHICI

Morbo di AlzheimerCarcinoma mammario, e

neoplasiemaligne in genere

ObesitàDiabete

Aterosclerosi

CARATTERI PATOLOGICI

CARATTERI MULTIFATTORIALI

Patologie ereditarie monogeniche circa 6.000, di cui moltissime molto rare, 1-2 % delle patologie

http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/query.fcgi?db=OMIM

ALBERI GENEALOGICI

ACCOPPIAMENTO

PROGENIEin ordine di nascita

(da sn a dx)

LA GENETICA MENDELIANA NELLA SPECIE UMANANO INCROCI PROGRAMMATI!

SI ANALIZZANO I RISULTATI DEGLI INCROCI GIA’ AVVENUTI

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Eredità AUTOSOMICA DOMINANTE

modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano ilcui allele responsabile è localizzato su un autosoma ed èsufficiente a determinare la manifestazione del carattere anche sepresente in una sola copia (in eterozigosi).

A, a A, A

IL CARATTERE SI MANIFESTA ANCHE SE PRESENTE INSINGOLA COPIA (in eterozigosi)

ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO DOMINANTE

Aa

aaAa

FENOTIPO DI INTERESSE

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P

F1

F2

ESEMPIO: Eredità autosomicadominante

MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE(Acondroplasia - nanismo: mancanza di corretta crescita cartilagine)• l’individuo affetto ha di solito almeno un genitore affetto• colpisce entrambi i sessi• è trasmessa da entrambi i sessi• caso tipico Aa x aa (affetto x sano) ogni figlio ha 50% di probabilità di essere affetto

PROGNATISMOFOSSETTA NEL MENTO

ATTACCATURA CAPELLI

ACONDROPLASIA assenza di sviluppo della cartilagineMalattia autosomica dominante

A = allele mutato

a = allele normale

Aa X aa

Aa Aa aa aa

P

F1

malati saniRischio del 50%

Locus 4p16.3proteina di membrana, FGFR3Recettore per il FGF (fibroblast growth factor) chestimola la divisione in condrociti, osteociti e in altre cells.Il codone 380: GGG AGG. Glicina argininaG380R mutazione proteina. FGFR3 è un regolatore negativo della proliferazione e porta a saldatura precoce di diafisi ed epifisi

NB: AA aborto spontaneo

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Eredità AUTOSOMICA RECESSIVA

modalità di trasmissione ereditaria di un carattere mendeliano ilcui allele resposabile è localizzato su un autosoma e determinala manifestazione di un carattere solo se presente in due copie (inomozigosi).

a, a

IL CARATTERE SI MANIFESTA SOLO SE PRESENTE IN DUECOPIE (in omozigosi)

ALBERO GENEALOGICO RIFERITO AD UN TRATTO RECESSIVO

Aa

aa

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ESEMPIO: tratto recessivo (lobi attaccati, capelli rossi)

P

F1

F2

• l’individuo affetto ha di solito genitori non affetti• i genitori degli affetti sono portatori asintomatici• colpisce entrambi i sessi• è trasmessa da entrambi i sessi• caso tipico Aa x Aa, ove ogni figlio ha 25% di probabilità di essereaffetto

MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA(Albinismo)

ALBINISMO mancata produzione di melaninaCarattere autosomico recessivo

A = allele normale

a = allele mutato

Aa X Aa

AA Aa aA aa

P

F1

malatisani

Crom 11

Rischio del 25% portatoripossono trasmettere il tratto

Tirosina in melanina ad opera dell’enzima tirosinasiIl gene per questo E è in 11q14L’allele che causa l’albinismo è una versione mutatadel gene per la tirosinasi; se un individuo è Aa ha almeno qualche copia dell’enzima e può produrrein modo suffuciente melanina

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I CROMOSOMI SESSUALI

XX XY

XX XY

X X YGAMETI

PRESENZA O ASSENZA DI Y : (GENE: Sry per sviluppo gonadi in testicoli)

Cromosomi X e Y

Cromosoma Y: 78 geni per proteine, 51 MbpCromosoma X: 1098 geni, 155 Mbp

I cromosomi X e Y ebbero origine, centinaia di milioni di anni facome una coppia di omologhi, col tempo Y si è ridotto ad un frammentodell’originale, in quanto questi cromosomi hanno cessato di ricombinarsiin lunghi tratti che sono andati persi portando i cromosomi a divergere significativamente.

Perché così diversi? Come si sono evoluti?

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1990: SRY “regione dell’Y che determina il sesso”La proteina (fattore di trascrizione), determina la formazione dei

testicoli, attivando altri geni su cromosomi diversi. Poi testosteroneed altri ormoni modellano i caratteri maschili

Altri geni su Y risultano indispensabili per la normale funzionetesticolare nella spermatogenesi e fertilità maschile.

INATTIVAZIONE DELL’X NELLE FEMMINE

durante lo sviluppo embrionale (15°-16° giorno)

Uno qualsiasi dei due cromosomi X si condensa e si inattiva(la maggior parte dei geni, alcuni rimangono attivi)

CORPO DI BARRSi riattiva solo durante la meiosi (gonadi) per formare gameti

XX X

Il numero di corpi di Barr varia con il numero di cromosomi X XX

Un corpo di Barr

XXXDue corpi di Barr

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INATTIVAZIONE DELL’X NELLE FEMMINE

MOSAICO DICELLULE

MITOSI

FENOTIPO A MOSAICOGatti a “guscio di tartaruga”Effetti VISIBILI della inattivazione dell’X,dove si trova il gene che determinail colore rosso o nero del peloLe femmine hanno una versione nerasu un X e rossa sull’altroUn gene diverso è responsabile perle aree bianche

INATTIVAZIONE CROMOSOMA XProcesso molecolare

Xist: X (inactive)-specific transcript; Xq13.2Agisce in CIS: specificando per un RNA in grado di alterare l’assetto cromosomico

Geni che non vengono inattivati:1. XIST stesso, inattivo nel cromosoma che non subisce l’inattivazione;2. tutti i geni localizzati nella parti più telomeriche (regioni pseudoautosomiche), conservate sull'Y3. i geni housekeeping localizzati al di fuori delle regioni pseudoautosomiche e conservati tra cromosoma X e Y

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CROMOSOMA X

Caratteri associati al cromosoma X: Cecità ai colori (daltonismo)Emofilia A (fattori coagulazione del sangue)Distrofia muscolare (gene per la distrofina)Adrenoleucodistrofia (ALD)

Eredità LEGATA AL SESSO

è un tipo di trasmissione ereditaria dei caratteri i cui determinanti sono localizzati sui cromosomi delsesso, ad eccezione di quelli presenti nelle regioni pseudoatosomiche

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CROMOSOMA X

I geni “X-linked” sono ereditati in modo particolare

1) Il maschio eredita il suo unico cromosoma X dalla madre2) Per i caratteri legati all’X sarà in EMIZIGOSI

cioè ha una sola copia di ogni gene

XCXc

XcXc

femmina omozigote dominanteXCXC

femmina eterozigote dominantefemmina omozigote recessiva

XCYXcY

maschio emizigotico

Eredità diaginica perché si trasmette attraverso la donna

Daltonismo

Il daltonismo consiste in una cecità ai colori, del tutto o inparte. Alterazioni ereditarie dei fotorecettori, i coni. Tre,sono i geni su X che possono essere responsabili deldaltonismo. Si trovano sulla stessa regione dell’X (Xq28),uno se mutato porta alla cecità al rosso, gli altri due lacecità al verde, i prodotti proteici sono chiamate OPSINEche sono FOTOPIGMENTI sensibili a λ di radiazioniluminose diverse.

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EMOFILIA (1:10.000)

Grave insufficienza di coagulazione del sangue dovuta amancanza totale o parziale del fattore di coagulazione VIII

DISTROFIA MUSCOLAREDI DUCHENNE E DI BECKER

gene DMD, Xp21.2

Gruppo di gravi malattieneuromuscolaria carattere degenerativo,determinate geneticamentee che causano atrofia progressivadella muscolatura scheletrica.

Senior K. Lorenzo's oil may help to prevent ALD symptoms.

Lancet Neurol. 2002 Dec;1(8):468.

ALD adrenoleucodistrofiaMalattia metabolica rara,malattia degenerativa della mielinaprogressiva demielinizzazione cerebrale e atrofia delle ghiandolesurrenali.

gene ABCD1, Xq28enzima/trasportatoreai perossisomi

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MALATTIE LEGATE AL SESSO

DI SOLITO GENI SULL’XSOLO ALLE FIGLIE

SIA AI FIGLI SIA ALLE FIGLIE

es. TRATTORECESSIVO XAXA YXa

YXA YXAXAXa XAXa

es. DALTONISMO, EMOFILIA, DISTROFIA MUSCOLARE