Genetica del Cancer

7/18/2019 Genetica del Cancer

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Patología 27/05/2015Francisca Figueroa

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GENE TICA DEL CANCER

El cáncer es una enfermedad que parte de uno mismo, se podría decir que todos nosotros

tenemos cáncer, ya que todos tenemos o tendremos alguna célula cancerosa circulando por el

cuerpo. La duda es si va a prosperar o no. La definición más apropiada de cáncer es que se trata de

una acumulación de daño genético subletal (no puede matar a la célula), esto quiere decir que las

células que se reproducen en nuestro cuerpo (células madre), van adquiriendo mutaciones que les

van dando una serie de ventajas en la replicación celular lo que hace que se vayan acumulando.

Llega un momento en el que, después de un cierto número de mutaciones, las células se

convierten en cancerosas, lo que quiere decir que adquieren tres características:

-

Autonomía: la capacidad de invadir tejidos cercanos y de producir metástasis, las células

crecen en su ambiente, forman un tumor, no responden a los mecanismos de homeostasis

comunes y corrientes ya que el programa genético de multiplicación se altera. Las células

se vuelven autónomas y no tienen nada que les diga que paren de proliferar, invaden los

tejidos y las mucosas, ya no se quedan donde tienen que estar.

- Invasiva

- Metástasis: las células cancerosas entran al torrente sanguíneo y producen metástasis que

es el crecimiento maligno a distancia de donde se formó el cáncer. Esto también requiere

de nuevas mutaciones genéticas, a esto se le llama progresión del cáncer. La célula

necesita tener genes que las ancle al tejido circundante por donde van circulando.




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Los canceres de los niños son muy distintos a los de los adultos, ya que tienen un crecimiento muy

rápido con capacidad de producir metástasis muy inmediata, desde que el cáncer es invisible ya se

están circulando las células malignas por el sistema circulatorio del niño pero aún no han

desarrollado las mutaciones que le permiten anclarse a otros tejidos, atravesar los vasos

sanguíneos y formar un tumor.

Toda la investigación que se hace es buscar los genes involucrados en este mecanismo, los que al

alterarse se van acumulando las mutaciones lo que hace que genes se activen o inactiven, dándole

a la célula esa ventaja selectiva respecto a lo que lo rodea. Tradicionalmente esta investigación ha

sido por genética, esto se basa en tomar células malignas y estudiarlas desde el punto de vista de

los cromosomas para ver alteraciones puntuales y lugares cromosómicos que tengan genes que

participen en la alteración, se ve si están mutados translocados, entre otros.

Alternativamente se puede estudiar esto haciendo genómica, que nace del chip de DNA. En una

placa pequeña se puede insertar RNA de todo el genoma de una célula, después se toma RNA de

una célula maligna, se obtiene un patrón de expresión donde lo que está verde se expresa mucho,

lo que esta negro se expresa neutral y lo rojo no se expresa. Con esto podemos identificar todoslos genes que participan en alguna manifestación clínica según patrones de expresión

preexistentes. Todos los genes expresan proteínas, se prenden y se apagan, a la vez estas

proteínas interactúan entre ellas ya sea en el núcleo o secretando factores que producen cascadas

enzimáticas que luego vuelven al núcleo, las posibilidades son millones. Esta investigación va

avanzando lentamente, pero eventualmente todo esto va a quedar en la historia de la medicina.

Hay tres grupos grandes de genes que están

relacionados con el cáncer:

-

Oncogenes: proteínas que estimulan la

proliferación celular

- Genes supresores de tumores:

habitualmente detienen la proliferación

celular (a nivel del ciclo celular), cuando

mutan estos genes se inactivan haciendo que

la célula prolifere y se convierta en cáncer.

- Genes reparadores de ADN: cuando una

célula que está proliferando lo hace con una lesión genética, en la próxima replicación

tiene aún la oportunidad de reparar ese daño para que el daño no se exprese ni se vaya

pasando de generación en generación. Cuando uno tiene una mutación de estos genes

que hacen que normalmente se repare el ADN, hay más probabilidades de perpetuar este

daño.




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También pueden ocurrir mutaciones en otro tipo de genes tales como,

- Genes de muerte celular: regulan la apoptosis (muerte celular programada), al estar

inactivos, células que debían morir no lo hacen y por lo tanto se facilita la producción de

un tumor.

-

Genes señaladores: son activos, tienen que ver con los oncogenes-

Genes de control del ciclo celular: tienen que ver con los genes supresores de tumores

-

Muchos otros genes que por ejemplo pueden facilitar el anclaje de células fuera de su

ambiente natural y por lo tanto metástasis.

Lesiones genéticas en carcinogénesis

Los oncogenes y los protooncogenes son genes cuya expresión hace que haya proliferación

celular, es un mecanismo de activación positiva (para efectos de esta clase

protooncogen=oncogén). En el caso de los supresores de tumores, ellos frenan la proliferación

celular y cuando se inactivan favorecen la producción de cáncer.

Estos genes se activan con varios tipos de lesiones genéticas, la más común es la mutación. Losgenes por lo general se inactivan con la mutación ya que esta acorta el marco de transcripción de

un gen lo que hace que la proteína se trunque ya que cambian los codones, por lo que la proteína

es más corta y no funciona. Las deleciones son lo mismo, pero en vez de cambiar una base por

otra, se corta el gen, pero el efecto es el mismo. Por otro lado están las translocaciones

cromosómicas que son unos eventos genéticos bastante infrecuentes donde un pedazo de un

cromosoma se quiebra y un pedazo de otro cromosoma se quiebra, cuando se vuelven a pegar lo

hacen de forma invertida. Pueden ser reciprocas, donde se produce una inversión, u otras que no




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son balanceadas donde solo una se pega y el otro se pierde. Finalmente, un fenómeno muy típico

del cáncer es la amplificación genética, donde se producen (por razones desconocidas) muchas

copias de un gen. La translocación cromosómica y la amplificación génica vienen de un problema

interno de replicación defectuosa de esas células, mientas que las mutaciones y deleciones son

inducidos por carcinógenos (químicos, radiaciones ionizantes, etc.) o son hereditarios.

ONCOGENES

Son los genes que activamente hacen

que la célula prolifere y se genere la

malignidad, es decir lesiones que

producen esa proliferación que lleva al

cáncer. Estos genes son normales y

regulan el crecimiento de la célula,

pero cuando se dañan, translocan o

mutan se activan y aceleran el

crecimiento y la división celular.

El primer oncogén que fue descrito

nació de una observación del doctor

Peyton Rous en el año 1902, que tomó

células de un tumor que les daba a los

pollos, un sarcoma aviario. El hacía una pasta con el tumor, lo pasaba por un filtro que no dejaba

pasar ninguna célula y el filtrado lo inyectaba a otro pollo sano, y a ese pollo le daba cáncer.

Tomaba el cáncer del segundo pollo, hacía lo mimo y era capaz de reproducir el cáncer el otrospollos. Esto evidenció que había algo biológico dentro del tumor, más pequeño que una célula que

producía la enfermedad. En esta época no se conocía el DNA por lo que se postuló que debía de

haber alguna bacteria o virus que producía esta enfermedad. Tuvieron que pasar 60 años para que

la ciencia desarrollara la tecnología que permitiera investigar apropiadamente el sarcoma del

pollo. En el 79 dos investigadores, Bishop y Varmus tomaron los tumores del pollo, analizaron su

ADN y se encontraron con que había un virus que era lo que eventualmente producía el cáncer.

Era un virus bien especial que estaba recién empezando a conocerse, un retrovirus, que son virus

RNA que infectan la célula, mediante una transcriptasa reversa transforma su RNA en DNA que se

inserta en el DNA de la célula, desde donde

utiliza la maquinaria celular para hacer copias

de sí mismo, reventar la célula y salir. El

retrovirus del sarcoma del pollo resultó tener

las secuencias propias de todos los retrovirus,

pero además tenía un pedacito de DNA que no

aparecía en los retrovirus normales. Ellos

secuenciaron este pedacito y lo compararon




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con genoma humano y se dieron cuenta de que ese fragmento viral era el que causaba la

malignización y era exactamente igual a un gen humano. A esta molécula se le dio el nombre de

protooncogen, ellos demostraron que lo que produce el cáncer está dentro de nosotros mismos.

A partir de esto se generó gran interés por tumores en animales producidos por retrovirus que

están asociados a moléculas que son protooncogen, un ejemplo de esto es la leucemia de los

gatos que es producida por el virus felino.

Esos virus permitieron empezar a buscar mecanismos en los cuales ellos estuvieran involucrados.

Aquí se ve el crecimiento normal de una célula activado por factores de crecimiento, un factor de

crecimiento secretado por la misma célula (autocrino) o por una célula que está en otra parte

(exocrino). Los factores de crecimiento estimulan un receptor que está en la membrana celular,

que tiene una conexión de extra e intramembrana , que activa una cascada enzimática que llega al

núcleo y activa factores de transcripción del genoma que estimulan la proliferación celular. En lascélulas normales llega un momento en que se detiene la expresión del factor de crecimiento y la

célula deja de proliferar. Cuando un oncogén se activa, las cascadas enzimáticas pierden el control,

se autonomiza y ya no hay quien la

regule, por lo que la célula se

convierte en una célula autónoma

que puede llegar a ser cancerosa.

Se empezaron a buscar los

oncogenes basado en los genes

que eran partes de los oncovirus(producen cáncer en los animales)

y se empezó a ver que dentro de

estos genes hay factores de

crecimiento. Los que tienen una v

adelante son de virus, los otros

tienen otras etiologías.




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Se ha ido construyendo un número de factores positivos de transcripción de señales que en

cadena están codificados por virus que cuando se activan son capaces de producir cáncer.

Protooncogenes activados por translocación cromosómica

Vimos que en la translocación cromosómica se produce una ruptura del cromosoma, una inversión

y un gen se pega a un segmento que no le corresponde. Todas las translocaciones cromosómicas

hacen que genes se unan y se describan como por ejemplo, una fusión bcr/abl (en el cuadrado

rojo). Estas translocaciones se han descubierto haciendo citogenética, tu analizas los cromosomas

y a simple vista se ven estas alteraciones. Este defecto es clonal o recurrente cuando en todas las

células hay la misma translocación.

Leucemia Mieloide Crónica

El primero que se descubrió fue en la Leucemia mieloide crónica que es un cáncer a la sangre que

se produce por proliferación de células de origen mieloide. Normalmente en nuestra sangre

circulan entre 5000 y 10000 glóbulos blancos, un paciente con esta enfermedad va a tener cerca

de 200000. Al mirar la sangre nos damos cuenta que la mayoría de las células son jóvenes, pero

también las hay maduras.

Esto es muy interesante ya

que las células malignas que

se originan de un Blasto

(célula madre) si es capaz de

madurar en cierta medida.

Esta es una enfermedad letal

a largo plazo, por eso se

llama crónica en vez de

aguda que es más frecuente en niños. Esta fue una de las primeras patologías donde se describió




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una translocación cromosómica específica clonal, en las células leucémicas se describió el

cromosoma Filadelfia que era un pedacito chico del cromosoma 22 que se une al 9. El gen de la

leucemia se traslocaba del 9 al 22 donde había un gen que se llamó bcr (aquí se juntan las

translocaciones), ese gen juntaba unas proteínas formando una proteína nueva que resultó ser

una tirosin quinasa. El bcr/abl quedan pegados, todos los segmentos que regulan la expresión del

gen ya no están por lo que se comienza a producir tirosinquinasa que va a funcionar dentro de la

membrana plasmática y es uno de los señalizadores más potentes que tiene la transcripción

celular. El resultado es una célula hematopoyética que está constantemente secretando tirosin

quinasa que la hace proliferar. Este proceso puede funcionar normalmente en la persona por

meses y años, pero en algún momento se va a activar (malignizar), se empiezan a producir otras

mutaciones genéticas y otras lesiones cromosómicas que se ven en la leucemia y permiten que la

leucemia se acelere para finalmente convertirse en una crisis letal.

Esta unión de bcr/abl tiene un sustrato que está donde hay un bolsillo de ATP unido a la tirosina.

Cuando ese bolsillo se llena con ATP este substrato se fosforila con la tirosina y es capaz de hacer

su función como efector. Habitualmente laproteína abl interacciona con el efector y

desinteraccions según los factores de

crecimiento, pero cuando se pega bcr a abl, se

tiene que ese substrato a su vez produce la

activación de un efector. Estas proteínas

tienen su bolsillo de ADN con el residuo de

tirosina, alguien postuló que una molécula que

fuera capaz de ocupar este bolsillo e inactivar

esta unión o de soltar este substrato podría

frenar la expresión de la proteína bcr/abl. Sesintetizó la molécula STI571 (en morado en la

imagen) que hacía que se ocupara el bolsillo,

haciendo que el sustrato, sin ATP, no fuera capaz de continuar la cascada de señalización. Esta

molécula se comercializó con el nombre genérico de Imatinil y comercial de Glibet y los efectos

fueron mágicos, antiguamente los pacientes con leucemia mieloide crónica podían vivir por solo 3

años, pero después de la creación de esta droga el fenómeno se detienen, los recuentos celulares

bajan, la medula se normaliza y las personas pueden hacer una vida completamente normal

tomando solo una pastilla de Glibet. La base de esto es la inhibición de una tirosin quinasa, este

tratamiento fracasa cuando la célula cancerosa es capaz de resistir al tratamiento buscando otro

camino en la cascada de la señalización (presión selectiva de las células). Es por esto que personas

que han vivido toda una vida tomando Glibet después llega un momento en que sus células

mutan, el medicamento deja de funcionar y la enfermedad retoma su curso, ya que este

medicamento no cura la leucemia sino que detiene su progresión. Un mes de tratamiento con

Glibet cuesta un 1.400.00 mil pesos, y esto es para toda la vida, en Chile está en el AUGE. En el

cuerpo la actividad normal de tirosin quinasa es mínima por lo que al bloquearla no hay mayor

daño en el resto del cuerpo, las funciones que se impiden con este medicamento no son de vital




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importancia para el cuerpo. El único tratamiento curativo para esta enfermedad es el trasplante

de medula ósea, lo malo es que este tratamiento tiene una alta tasa de mortalidad, y al

compararlo con el tratamiento con Glibet a veces no vale la pena el riesgo. Esta enfermedad es

más prevalente en adultos, pero cuando los niños la tienen por lo general se les hace el trasplante

de médula ya que estos son más resistentes a este tipo de procedimientos, pero también porque

si a un niño se le bloquean las tirosin quinasa con Glibet él no va a crecer ni un centímetro más.

Esta es la primera terapia diana (target therapy) y demuestra que si uno es capaz de identificar

una alteración genética y sintetizar una molécula que tenga como blanco esa mutación uno podría

controlar un cáncer. Desgraciadamente es una de las pocas capaces de detener el cáncer.

Linfoma de Burkitt

Se produce por activación del

oncogén myc que viene de la mielo

citomatosis del pollo.

Esta enfermedad fue descubierta

en África donde a los niños les salía

un gran tumor en la mandíbula que

se origina en la misma mandíbula

destruyendo el hueso y los dientes

ahí presentes. Esta enfermedad es

el cáncer que más frecuentemente

les da a los niños en África, mucho más que la leucemia. A finales de los 50 el doctor Burkitt,

cirujano ingles que trabajaba en Kenia, describió esta enfermedad, tomó

biopsias de los tumores que crecían rapidísimo (sin tratamiento los niños

mueren en 3 semanas), pero lo que más le llamó la atención fue la alta

frecuencia de esta enfermedad. Por lo que se veía en el microscopio y sus

características, esta enfermedad tenía las características de un sarcoma

(tumor del hueso), por eso el doctor publicó un paper de este tema. Él se

planteó una pregunta, ¿Que produce este tumor tan frecuente? Entonces él

fue en un safari de tumores, tomó una foto de uno de los niños con esta

enfermedad y se lo envió a sus colegas en toda África para que le informaran si reconocían la

enfermedad. Tomó todas las respuestas y recorrió todo el continente buscando a estos pacientes,

lo que lo llevó a hacer este mapa

donde la distribución del linfoma de

Burkitt en África ecuatorial tenía una

alta prevalencia, estaba muy

relacionada a la altura del nivel del

mar y a la precipitación anual. Pero

lo más interesante es que esa




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distribución era idéntica a la distribución del mosquito Anofiles que es el que transmite la Malaria.

Entonces se postula que el cáncer puede ser producido por un agente infeccioso relacionado con

la malaria.

Burkitt le envió cultivos celulares con muestras de estos tumores

al doctor Epstein que cuando miró en el microscopio electrónicoestas células, se dio cuenta que ellas tenían dentro unas partículas

que eran virus. Estos virus tenían DNA, y se clasificaron dentro de

la familia de los Herpes, todo este trabajo lo realizó Barr, pero

como el dueño del laboratorio era Epstein se les llamó virus

Epstein-Barr. Luego, por una casualidad se dieron cuenta de que

este virus era el que causaba la mononucleosis infecciosa, lo cual

fue bastante decepcionante ya que este virus que es tan corriente

se encuentra en un tumor de la mandíbula, lo que lleva a

cuestionarse si realmente es el causante del tumor.

Luego de varios años durante los cuales se desarrolló la

citogenética, se descubrió que todos los linfomas de Burkitt

tenían una de tres translocación cromosómicas. La más

común de ellas es la 8-14 donde un fragmento del

cromosoma 8 se pegaba al cromosoma 14, y las otras dos

translocaciones se unía el cromosoma 8 con el 2 o el 8 y el

22. Se pudo secuenciar y ver el punto de ruptura de la

translocación 8/14 y se vio que en el derivado 14q+ estaba

el gen myc (mielo citomatosis del pollo) que se pegaba al

gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Esto no esuna coincidencia ya que este linfoma es de células de linfocito B cuya función es secretar Ig, la que

se ve alterada por la unión de un oncogén al gen de una de las moléculas de la Ig. En el caso de la

8/14 la alteración es en la cadena pesada de la Ig, en la translocación 2/8 es en la cadena ligera k y

en la 22/8 es en la cadena ligera lambda. Lo más imp9ortante es que esto era 100% de las veces.

La nueva hipótesis que se ha generado en cuanto a esta enfermedad es que este oncogén se activa

al producirse la translocación, esto es distinto a la bcr/abl ya que en ese caso los dos genes están

en el mismo sentido, en cambio aquí están de cabeza uno con el otro. La translocación amputa los

primeros segmentos 5’ del gen myc que pierde toda su regulación y empieza a transcribir. Lo hace

con el gen de la Ig ya que los LB cuando están proliferando se producen reordenamiento de los

genes de las Ig, y la cromatina de esos genes como que se libera, y al abrirse es mucho más fácil

que el corte cromosómico se produzca así. El virus Epstein-Barr está relacionado probablemente

debido a que promueve una gran proliferación de LB lo que es un adyuvante en algunas personas

(ya que solo a algunas personas le da el tumor pero la gran mayoría de la población tiene este

virus). Los factores de crecimiento son los que producen el oncogén.




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GENES SUPRESORES DE TUMORES

Esta misma cascada se puede afectar de otras formas, mientras que los factores de crecimiento

activan la proliferación celular, hayproteínas que frenan la

proliferación inhibiendo la acción

de los factores de transcripción.

Cuando esas proteínas se mutan,

se pueden hablar de genes

supresores de tumores que

afectan el ciclo celular. La

diferencia con los oncogenes es

que ahora se necesita una doble

lesión ya que todos tenemos dosalelos de cada cromosoma y

tenemos dos copias de cada gen.

Si yo activo un alelo de un oncogén

voy a tener el efecto proteico que

necesito para hacer que la célula

prolifere. Pero yo necesito inhibir las dos copias del gen supresor de tumores para que se

produzca ese mismo efecto. Esta es la base de que estos genes estén presentes en los síndromes

de cancere hereditario, ya que la mayoría de las veces los pacientes que nacen con una copia del

cromosoma alterado tienen la otra copia manteniendo el sistema andando, pero si se produce una

mutación en el alelo sano es ahí cuando se va a producir el cáncer. Dicho de otra forma, estasenfermedades genéticas se transmiten de forma autosómica dominante, eso quiere decir que la

mitad de la descendencia de los

que tienen cáncer van a ser

portadores (todos los que

tienen cáncer son portadores,

pero no todos los portadores

tienen cáncer) de la mutación

somática, algunos de ellos van a

desarrollar el cáncer y eso

depende de la penetrancia. Lapenetrancia es cuantas veces

esa mutación va a resultar en

un fenotipo. Esto es por lo cual

hay familias que tienen

predisposición a tener cáncer

pero se salta una generación o




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en una generación hay una o dos personas con cáncer y en la siguiente hay tres o cuatro con la

enfermedad.

Ejemplos de síndromes de cáncer con herencia autosómica dominante

Retinoblastoma familiar: Fue el primero en ser descrito y

es un tumor ocular que tiene una forma familiar y una

esporádica. Fueron parte de la primera concepción de lo

que son los síndromes hereditarios de cáncer

Li-Fraumeni: se altera la proteína p53 que es muy

importante para la replicación celular

Poliposis adenomatosa familiar: es la más frecuente

Cáncer colorectal hereditario no poliposo: de este temahay mucha investigación y es bastante común

Cáncer de mama y de ovario hereditario:

es el más famoso y es producido por el gen BRCA1. Las personas portadoras de este gen BRCA1

son el 50% de la generación y eso se va repitiendo. Lo más importante a saber es que lo que se

hereda es la predisposición y no el cáncer. Angelina Jolie decidió que como ella era portadora de la

BRCA1 no quería arriesgarse por lo

que se hiso una mastectomía

bilateral. Al tener una mutación de

este gen la probabilidad aumenta en

un 40% aprox, esto aumenta o

disminuye de acuerdo a la cantidad

de personas afectadas que hay en la

familia.




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Retinoblastoma

Es un cancer que le da a los niños pequeños en la retina y

ocurre en los primeros años de la vida 2-3 meses), hasta los

tres o cuatro años. Este tumor ocupa toda la parte detrás de

la retina, produce desprendimiento de la retina,

habitualmente se diagnostica en una etapa más bien

avanzada en la que el tratamiento convencional es la

enucleación del ojo, pero por fortuna hoy en día se utilizan

tratamientos más conservadores que le permiten a los niños

por lo menos conservar el globo ocular y en los mejores casos la vista.

Este tumor se puede dar de dos formas, la primera es en un ojo o unilateral (70%) y la otra es en

los dos ojos o bilateral (30%). Es en los tumores bilaterales donde se ve la asociación familiar que

se transmite de generación en generación con una penetrancia variable (en esta enfermedad es

bastante alta).

El doctor Knudson postuló que los niños con

tumores bilaterales tenían afectación familiar, en

cambio los con afectación unilateral no la tenían. El

propuso la hipótesis del “doble hit” que decía que

en el retinoblastoma familiar los pacientes tenían

una mutación germinal en uno de los alelos del

retinoblastoma Todos los niños con esa enfermedad

tienen un alelo mutado en todas sus células (primer

hit) y que después de nacer se produce la segunda

mutación (segundo hit) y esto hace que se produzcael tumor. Esto genera tumores bilaterales porque

todas las células de la retina tienen una mutación

alélica por lo que todas ellas pueden sufrir una

segunda mutación para producir el cáncer. La

segunda mutación se produce de forma aleatoria y son somáticas. En el retinoblastoma unilateral

se produce después del nacimiento una mutación en una célula de la retina (primera mutación

somática) y se tiene que generar una segunda

mutación somática en esa misma célula para

generar el tumor, es solo una célula en la que se

producen ambas mutaciones y por eso esunilateral.

Knudson demostró esta hipótesis tomando un

grupo de pacientes con retinoblastoma

unilateral y otro grupo con la enfermedad

bilateral y se planteó la pregunta: ¿A qué edad le

da el tumor a estos pacientes? Si su hipótesis era




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correcta, a los pacientes bilaterales les daría mucho antes que a los unilaterales. Puso en un

graficó el porcentaje de pacientes que aún no tienen diagnóstico a la edad indicada y la edad.

Efectivamente pudo comprobar que los tumores bilaterales se diagnostican mucho antes que los

tumores unilaterales, demostrando de esta forma su hipótesis.

Esto se debe a que las mutaciones somáticas requieren más tiempo para que ocurran las dos.

Años más tarde se descubrió que esta mutación

se encontraba en el cromosoma 13, también se

dieron cuenta de que los pacientes que

después de tener este cáncer bilateral eran

tratados y sobrevivían, a lo largo de su vida

generaban nuevos tumores no retinales, estos

ocurrían progresivamente al correr de los años.

Esto llega al extremo de que a los 50 años, 1 de

cada 3 pacientes con un retinoblastomagerminal tenía otro tipo de tumores tales como

sarcoma, a la tiroides, cáncer de mamas, etc. En

cambio los niños con tumor unilateral tenían solo un poco más de tumores que la población

general, lo que había demostrado que era un solo evento y que después no tienen más

probabilidades de tener cáncer que cualquier persona sana.

El gen de retinoblastoma tiene una función muy importante dentro del ciclo celular. El ciclo celular

se divide en distintas etapas, la parte donde se sintetiza el ADN y la parte de la mitosis, el tiempo

que ocurre entre estos dos procesos es G1 y G2. Una vez que la célula entra en síntesis de ADN es




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muy difícil parar esto, por lo cual toda la regulación del ciclo celular está fundamentalmente en

G1, en el check-point. Este ciclo está regulado por las Ciclinas que son proteínas que fosforilan el

gen del retinoblastoma para activar el ciclo celular, es decir que cuando este gen está

desfosforilado el ciclo se detiene. La proteína del retinoblastoma tiene atrapada un efector del

ciclo celular de la proliferación que se llama E2F, cuando se fosforila pRb, E2F se libera y esto se ve

en la activación transcripcional y proliferación de esas células. La proteína del retinoblastoma

(pRb) es esencial para la proliferación celular y cuando se mutan los dos alelos el efecto es que

esto no ocurre por lo que la proteína E2F hace que la célula prolifere continuamente.

*No se sabe porque el retinoblastoma se produce en la retina y no en otra parte del cuerpo en el

caso de los bilaterales ya que todas las células del cuerpo vienen con la primera mutación que es

germinal.




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Proteína P53

Esta proteína fue descubierta en un virus ADN que produce cáncer, cuando uno infecta el

fibroblasto de un ratón estos se transforman en una célula maligna, que al ser inyectada en otro

ratón produce a su vez un cáncer. Esta transformación celular se hace por que la proteína

oncogénica es igual al P53, lo que hace es sacar a p53 de circulación provocando la proliferación

descontrolada de la célula.

En una célula normal cuando se produce daño o hipoxia, p53 se activa, se pega al ADN y produce

regulación de distintos genes. Uno de ellos es un inhibidor de ciclinas, eso hace que el ciclo celular

se detenga y se espera que gracias a otro gen (también regulado por p53) se repare el ADN. Por

eso a esta proteína se le llama el guardián del genoma.

Hay dos mecanismos por los que p53 frena el ciclo celular, y además cativa enzimas que reparen el

ADN para que en la siguiente ronda de replicación ese ADN este normal y la célula pueda




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funcionar. Además de eso, si la célula ve que el ADN no está siendo reparado, p53 va a activar la

cadena de la Apoptosis. De esta forma el genoma celular se defiende de las lesiones que lo alteran,

y su principal medio es p53.

Si uno pierde p53 por mutaciones, el daño al ADN no se repara y la célula no hace apoptosis por lo

que estas alteraciones se perpetúan creando la tormenta perfecta. No se detiene el ciclo celular (lacélula sigue replicándose incorporando la lesión) y no se repara el ADN, además no se genera la

apoptosis facilitando la creación de un tumor

maligno. Este es uno de los mecanismos más

centrales de la generación del cáncer.

Esta es la proporción de mutaciones de p53 que

se han descrito en distintos tumores, pueden

llegar hasta el 50% en canceres de ovario y

promedian más o menos entre un 30-35%, es

decir que un tercio del cáncer humano tienecomo base la mutación de p53.

Cuando se tratan los tumores con quimioterapia lo que hacemos es producir daño celular, estas

drogas citotóxicas lesionan el ADN profundamente y al hacerlo, los tumores que tienen p53

funcionando, matan a la célula, es decir que la quimioterapia funciona en general activando la

apoptosis. Pero se puede dar que la célula tumoral tenga p53 funcionando en sus dos alelos (p53

+/+ verde), en un solo alelo (p53+/- celeste) o que no esté funcionando (p53-/- rojo) porque está

ausente en ambos alelos. Se realizó un estudio experimental en ratones con estas tres

características en el cual se le inyectan tumores y luego se les trata con quimioterapia. Los ratones

que no tienen función de p53 no les hace

efecto la quimioterapia ya que no pueden

hacer apoptosis las células y se mueren

rápidamente en comparación con los otros

que sobreviven gracias a las drogas.

En niños por lo general hay p53 funcionando

en sus tumores por lo que la mayoría de ellos

se sana del cáncer con quimioterapia.




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Aquí se ve la progresión del cáncer que parte con mutaciones en células, principalmente en genes

supresores de tumores, tal como en el cáncer de colon que es lo que estamos viendo en esta

imagen. El APC es el gen de la poliposis adenomatosa familiar, que provoca un cáncer esporádico,

por lo que puede tener una mutación y en sí misma esta no basta para producir el cáncer así quese produce esta pequeña proliferación celular que es un adenoma plano no maligno. Después se

produce una mutación en un gen reparador de ADN, se va haciendo cada vez más proliferante y

más autónoma la célula. Hasta el momento en que se activa un oncogén y se provoca un

carcinoma in situ y cuando estas células son capaces de producir una mutación en una proteína

tan importante como p53 se produce un carcinoma que entra a la sangre y produce metástasis

que es lo que finalmente mata a la gente con cáncer.

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