Generalidades y tratamiento de oncología
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GENERALIDADES Y TRATAMIENTO DE ONCOLOGÍAAbril Santos PalaciosJusim Mariel Arellano Jacinto
CANCERBIOLÓGICO:
• Alteración del equilibrio entre la proliferacion y los mecanismos normales de
muerte celular.
* Conduce a desarrollo de una clona que tiene la capacidad de invadir y
destruir tejidos adyacentes y diseminarse a otros sitios
distantes
•No son las causas directas•indicadores de factores reales
Factores de
riesgo
•Origen de la transformación maligna•Desencadenan diversos mecanismos genéticos y bioquímicos ( conocido como carcinogénesis u oncogénesis)
Etiología
iniciadorespromotores
Agentes etiológicos
iniciadores
• Actúan directamente sobre los genes involucrados en el control de proliferación celular(protooncogenes y genes supresores)
promotores
• No dañan los genes
• Potencian de manera selectiva el crecimiento de células tumorales
Es necesario, pero no suficiente que una célula acumule varias mutaciones, para superar la oposición a la proliferacion
Factor que distingue a una neoplasia maligna de una benigna: es la capacidad de emitir metástasis
GENESIS DEL CANCER:
• multifactorial
AGENTE ETIOLOGICO MAS IMPORANTE:
• tabaco
Otros factor
es etiológ
icos
ambientales
rayos UV
Radiaciones ionizantes
virus
AGENTES CARCINOGENOS
ACTUAN
SOBRE GENES QUE CONTROLAN LA PROLIFERACION
CELULAR Y CONVIERTEN:
ONCOGEN
PROTOONCOGENEN
MUTACION SOMATICA
Mutaciones que ocurren en la célula
madura
La herencia puede actuar de forma
directa o indirecta
MUTACION GERMINAL
Mutaciones presentes en todas las células desde la morfogénesis de un
organismo
Actúan a través de mutaciones
Agentes
iniciadores
No inducen mutaciones
Aceleran la proliferación de células mutadas
Agentes
promotores
PROBLEMA CLÍNICO… No hay manifestaciones especificas
Signos son consecuencia de la localizacion y volumen del tumor primario.
Muchos tumores son asintomáticos.
Cuando se producen manifestaciones sus repercusiones son de tal magnitud que limitan la posibilidad de curación.
PATRONES DE PRESENTACIÓN METASTASICA
1.-remoción del tumor primario, con aparición pocos meses después de metástasis.
2.-metástasis presente cuando se reconoce el tumor primario
3.-identificación de metástasis, pero no de la masa primaria
4.- tx de tumor, sin aparición durante varios años de metástasis
5.-desaparicion de la metástasis después de extirpar el tumor primario
DX
SISTEMA PARA ESTADIFICAR
T
Tamaño tumoral
N
Estado ganglionar
M
Presencia o ausencia de metastasis
TRATAMIENTO
OBJETIVO:
Curación erradicación
Paliación: prolongación de la supervivencia, con buena
calidad de vida
• El tratamiento depende del paciente, tomando en
cuenta edad, sexo, ocupadacion, estado
funcional etc.
SEGUIMIENTO
El plan de seguimiento lo determina la evolución de la enfermedad, y factores pronósticos.
Cuando se consigue el control del trastorno
EPIDEMIOLOGIA DE CANCERFACTORES:
TabacoOrg. InfecciososQuímicos radiación
externos
Mutaciones hereditariasCondiciones inmunes
internos
RIESGO RELATIVO
•Medida de la fuerza de relación entre los factores de riesgo indeterminado tipo de cáncer, en el que se compara el riesgo de desarrollar la enfermedad en personas con exposición o rasgo
Neoplasias malignas frecuentes en países de 3 mundo:
Cancer estomago
Cancer higado
Cancer cavidad oral
Cancer cervicouterino
Neoplasias malignas frecuentes en países de 1
mundo:Cancer de pulmon
Cancer de mama
Cancer de prostata
Cancer colon y recto
FRECUENCIA CA EN MEXICO
Ca hombres
PróstataPulmón
Colon y rectoVejigaLNH
MelanomaRiñón
Páncreasestomago
Ca mujeres
MamaPulmón
Colon y rectoCaCuLNH
MelanomaTiroidesOvarioRiñón
leucemia
CAUSAS DE MUERTE
hombres
PulmónColon y recto
PróstataPáncreas Leucemia
LNHRiñón
EstomagoMelanomaCav oral
mujeres
PulmónMama
Colon y rectoPáncreas
OvarioLNH
LeucemiaCaCu
Estomagomelanoma
CARCINOGENESIS El cáncer es una anomalía observada en los seres vivos multicelulares
los procesos de crecimiento, división y diferenciación se regulan por la interacción estructural y funcional de cada unidad.
EL CÁNCER SE DESARROLLA CUANDO:
Una célula escapa al desarrollo de control
Del crecimient
o
Division y proliferaci
on anormal
muerte
proliferacion
Da resultado
Celulas cancerosas
Pierden su dependencia de los
factores de crecimiento y con
ello adquieren autonomia
Se multiplican
Hay disminucion para la inhibicion de la
proliferacion
El cambio de las celulas
Es a causa
De grupos genicos:
OncogenesGenes supresores
Genes de reparacion del DNA
oncogen
Requiere una mutación
Gen supresor
Ejercen control negativo sobre la proliferación de células normales
Gen reparacion DNA
La perdida de la función hace a
las células susceptibles a la acumulación de
mutaciones
La interacción de los tres grupos tiene como función principal controlar los mecanismos de proliferación,
diferenciación y muerte celular.
TRANSFORMACIÓN MALIGNA Primera fase carcinogenesis: celulas cancerosas y normales no se diferencian con facilidad
Con el tiempo experimentan cambios La célula transformada reemplaza a las celulas normales El cáncer se desarrolla cuando la celula crece fuera de control.
PROCESO CARCINOGENESISA) InicioAlteracion del DNA celular
B)PromociónAcumulación de alteraciones genéticas
C)ProgresiónLas células alteradas perpetuán su crecimiento y proliferacion e invaden tejidos
Para que una célula pueda transformarse y adquiera características de una célula maligna, requiere de una gran cantidad de daño genético
FACTORES EPIGENETICOSSe refieren a: modificaciones en el DNA o en las proteínas unidas a este, que afectan la expresión de genes o estructura de la cromatina.
Las modificaciones son heredables
La disfunción de los genes puede tener origen genético o epigenetico
Las células cancerosas presentan un fenómeno contradictorio: mientas sufren hipometilacion global, también presentan hipermetilacion
FACTORES CARCINOGÉNICOS
Factores relacionados
con el estilo de vida
Antecedentes fam.
Infecciones crónicas
Exposición a agentes
químicos o físicos
ONCOGENES Y GENES SUPRESORES
GENES BLANCO:
oncogenesGenes supresores
La transformación maligna es consecuencia de la acumulación de alteraciones en un grupo de genes
Resulta en el incremento de la expresión y/o la actividad de componentes de estas vias
GENES PREDOMINANTES EN EL CANCER HUMANO 5q21 carcinoma colorrectal
17q2 cancer de mama13q12-13 cancer ovario
9p21 cancer pulmon
5q21 cancer de colon
6p21 cancer de prostata
18q21 cancer colorrectal
18q21.1 cancer pancreatico
Malignidad: Se debe a la dispersión de células neoplásicas hacia otros órganos y tejidos del organismo
Tumor
Numero variable de
células
Mayor o menor grado
de diferenciación
Células troncales
TUMOR
Origen
clonalDesarrollo a
partir de una celula TUMOR
Durante el desarrollo de un tumor se requiere la perdida de elementos genéticos clave de la célula normales.
VIRUS Virus que inducen la formación de tumores en animales
Genoma de acido ribonucl
eico
virus pequeños de DNA, tumorale
s
Los retrovirus se dividen de acuerdo a su velocidad
Rápidos
Lentos
Virus tumorales: Estimulan la síntesis del material genético de las células huésped en curso de la infección productiva y poseen oncogenes, que contribuyen al desarrollo de tumores
Virus del papiloma humano Cáncer de cuello
uterino
Protooncogenes regulan
proliferación
Diferenciación celular apoptosis
AGRUPACIÓN DE ONCOGENES
Componentes de señalización extracelular
Receptores de superficie para factores diversos , entre ellos de proliferación
Componentes citoplasmaticos, que transmiten señales desde receptores activados por un ligando
Proteínas nucleares que reciben señales del citoplasma y modifican la expresión de genes involucrados (proliferación o diferenciación)
MUTACIONES DE LOS TUMORES
Mutaciones puntuales por cambio de alguna base
Traslocación u otro reordenamiento cromosómico
Amplificación de alguna región del cromosoma
Perdida de material cromosómico por delecion
Inserción de DNA exógeno
Expansión de secuencias repetitivas de nucleótidos
LAS CÉLULAS NEOPLASIAS EN CULTIVO PRESENTAN: Menor requerimiento de factores exógenos de crecimiento No se inhiben por contacto Adquieren la capacidad para dividirse indefinidamente y sin necesidad de anclaje
CAPITULO 5
CICLO CELULAR Y APOPTOSIS
CICLO CELULAR Y APOPTOSIS A diferencia de las células normales que proliferan sólo cuando reciben
señales específicas, las células cancerosas presentan crecimiento descontrolado.
Esta proliferación aberrante se debe a un desajuste en el ciclo celular, que son las etapas por las que transita la célula para dividirse.
FASES DEL CICLO CELULAR Se puede dividir en dos grandes momentos: Interfase y Mitosis
ETAPAS DE LA MITOSIS Se divide en 5 etapas.
PUNTOS DE REVISIÓN DEL CICLO CELULAR Existen 3 puntos de revisión (checkpoints) que para asegurar el éxito del
ciclo, detiene el proceso, lo revisa y verifica que fluye como está establecido.
ONCOGENES Y PROTOONCOGENES
Tanto el paso de una etapa a otra durante el ciclo celular, como los puntos de revisión son controlados por diferentes proteínas.
La proteína P-53, un regulador negativo del ciclo celular, está alterada en 50% de los tumores.
Protooncogenes --> Frenan el ciclo
Oncogenes --> Aceleran el ciclo
Protooncogenes
P-21
P-16
RB
P-53
Oncogenes
Ciclinas
CDC
RB
E2F
MEDICAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS La mayor parte de los medicamentos actúan bloqueando alguna etapa del
ciclo.
Metafase
•Vinblastina•Vincristina
Síntesis de ADN
•Metotrexato•Raltitrexedo•Cisplatino
Fase S, G-2
•Camptosar
G2, M•Etopósido
APOPTOSIS Y CÁNCER La célula de cáncer no sólo prolifera más, sino que sobrevive en condiciones
adversas, evade mecanismos como la apoptosis,
A nivel morfológico, una célula apoptósica se reconoce por su clara disminución de volumen, fragmentación del DNA y formación de cuerpos apoptósicos o vesículas que contienen organelos y material celular.
Existen dos principales vías del proceso apoptósico: la vía extrínseca y la intrínseca.
APOPTOSIS
TRATAMIENTO Las terapias más comunes como quimioterapia, radiación, inmunoterapia o
terapia génica, ejercen su efecto antitumoral al inducir muerte celular por apoptosis.
La quimioterapia causa estrés oxidativo y desencadena la vía intrínseca de la apoptosis porque modifica las cifras de varios miembros de la familia Bcl-2.
Aumenta la expresión de receptores de membrana que desencadenan la vía extrínseca de la apoptosis,
La alteración de las vías apoptóticas puede deberse a mutaciones de los genes de proteínas clave en la apoptosis.
CAPITULO 6
FACTORES DE CRECIMIENTO Y SEÑALIZACIÓN EN CÁNCER
INTRODUCCIÓN Las células reciben señales de su entorno para realizar acciones
importantes como proliferar, moverse o morir.
La transducción de señales se refiere a las acciones de comunicación celular efectuadas por un sistema de proteínas muy especiales constituido por factores de crecimiento.
Los factores de crecimiento transfieren la información a la célula a través de sistemas de detección, denominados receptores.
FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN CELULAR Con el descontrol de la proliferación celular, la célula tumoral adquiere la
capacidad de producir nuevos factores de crecimiento que actúan en forma autocrina, paracrina o endocrina.
FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN CELULAR
La célula evade G-0 del ciclo celular y los estados post-mitóticos (limita su capacidad de diferenciación)
La primera clase de señales de proliferación en el desarrollo del cáncer está representada por los factores de crecimiento y sus receptores.
En pacientes con ciertos cánceres se ha reportado producción elevada de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) y del factor crecimiento transformante beta (TGF-B)
Los receptores TK y GPCR inducen cambios intracelulares que conducen a la fosforilación de proteínas plasmáticas, lo que inicia la cascada de señalización.
Se utilizan medicamentos que intervienen con estos factores de crecimiento, como el bevacizumabo, cetuximabo y trastuzumabo.
FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROGRESIÓN TUMORAL La diseminación de las células del tumor primario a órganos distantes es el
aspecto más temido del cáncer, ya que el 90% de las muertes se debe a metástasis.
Algunas teorías proponen que las células tumorales se distribuyen de manera uniforme a todos los órganos y atribuyen la selectividad a los factores de crecimiento, que proporcionan las señales de proliferación y atracción química necesarias para su desarrollo en sitios específicos.
&
FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROGRESIÓN TUMORAL Hay una correlación entre la expresión de la oncoproteína Ras y la
capacidad metastásica de las células tumorales; al menos en fases experimentales, su inhibición resulta en muerte de la célula tumoral y disminución de metástasis.
La interacción entre el endotelio vascular y el tumor es compleja, pero se reconoce su potencial de angiogénesis.
Uno de los principales mediadores del proceso es VEGF; que su inhibición en algunos cánceres ha resultado en periodos libres de enfermedad.
Otros intermediadores son FGF-1 y 2, Integrinas, Molécula mediadora de señalización SRC (trombospondina 1 y su receptor TK)
FACTORES DE CRECIMIENTO Y PROGRESIÓN TUMORAL
CAPITULO 7
ANGIOGÉNESIS, INVASIÓN Y METÁSTASIS.
ANGIOGÉNESIS Los procesos angiógenos se caracterizan por la aparición de nuevos vasos
sanguíneos en diversas situaciones fisiológicas y fisiopatológicas.
A la fecha se conocen tres procesos para nuevos vasos sanguíneos:
1. Angiogénesis
2. Vasculogénesis
3. Arteriogénesis
TIPOS DE FORMACIÓN DE NUEVOS VASOS
Arteriogénesis.- Resulta del surgimiento de nuevas arterias a partir de vasos sanguíneos colaterales preexistentes.
Nuevos capilares a partir de microvasculatura preexistente.
Ocurre durante el desarrollo embrionariogeneración de vasos a partir de célulasTroncales o madre pluripotenciales.
ANGIOGÉNESIS En caso específico del cáncer, se han definido dos mecanismos por los
cuales el interruptor angiógeno se activa:
1. Hipoxia. (Tumor mayor de 1 a 2 mm)
2. Activación constitutiva de oncogenes o pérdida de la función de genes supresores.
FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR
Los VEGF son los que se le atribuye la formación de vasos sanguíneos.
VEGF-A, B, C o D y el PLGF (placental growth factor).
El receptor de VEGF, VEGFR-2 es más importante en procesos de angiogénesis, ya que su activación induce mitosis, motilidad endotelial y permeabilidad vascular.
Los inhibidores de VEGF, bloquean el crecimiento tumoral.
FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS El PDGF tiene efectos angiógenos, de la familia, PDGF-BB es muy
importante, ya que se une al receptor PDGF beta y aumenta la proliferación y migración de pericitos.
Asimismo, aumenta la expresión de VEGF en células endoteliales de músculo liso, lo que promueve su proliferación y supervivencia.
ANGIOPOYETINAS Las angiopoyetinas (Ang-1 y Ang-2) son ligandos de receptores de cinasa
que muestran expresión selectiva en endotelio vascular.
En estudios, la sobreexpresión de Ang-1 + VEGF resulta en la producción de hipervasculatura profunda.
Con Ang-2 en tumores, se demostró que la vasculatura se remodela.
INHIBIDORES ANGIÓGENOS
Fármacos
Endógenos Sintéticos
Desarrollo notable
INHIBIDORES ANGIÓGENOSFármaco Tumor
Bortezomibo Mieloma múltiple
Talidomida Mieloma múltiple
Bevacizumabo Cáncer de colon y pulmón
Erlotinibo Cáncer de pulmón
Endostatina Cáncer de pulmón
Sorafenibo Cáncer de pulmón
Lenalidomida Síndrome mielodisplásico
Sunitinibo GIST, Cáncer de riñón
INVASIÓN Y METÁSTASIS Algunos tumores primarios crecen hasta alcanzar grandes tamaños sin
provocar síntomas, pero tarde o temprano alteran las funciones del órgano donde se originan.
90% de los pacientes mueren por crecimientos en lugares lejanos o metástasis.
1. Pérdida de la capacidad de adhesión entre células
2. Degradación e invasión de membrana basal
3. Degradación de matriz extracelular
4. Capacidad de entrar a vasos sanguíneos y sobrevivir a la circulación
5. Identificar órgano para establecerse y dejar la circulación
ADHESIÓN ENTRE CÉLULAS Las células malignas se caracterizan por la pérdida de su adhesividad y
cambios secundarios en su polaridad.
Existen cuatro tipos de moléculas de adhesión, su pérdida resulta en un incremento en la invasividad y movilidad de las células.
DEGRADACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR
La invasión de la membrana basal es el resultado de una fuerza mecánica y de la degradación de sus componentes mediante enzimas secretadas por el tumor:
1. Metaloproteasas
2. Serinoproteasas
3. Heparanasas
BIBLIOGRAFÍA Granados García,M., Herrera Gómez, A. Manual de Oncología:
Procedimientos Médico Quirúrgicos 4ta Edición. Mc Graw Hill
Granados García,M., Herrera Gómez, A. Manual de Oncología: Procedimientos Médico Quirúrgicos 5ta Edición. Mc Graw Hill