Gaucherjeva bolezenDiagnostika in zdravljenje

Majda BenedikMajda Benedik--DolniDolniččar, Lidija Kitanovskiar, Lidija KitanovskiHematoHemato--onkoloonkološška sluka služžba, Pediatriba, Pediatriččna klinika, na klinika,

LjubljanaLjubljanaAtomske toplice, 22.4.2006Atomske toplice, 22.4.2006

Gaucherjeva bolezen

tip 1 – kronična ne - nevronopatska tip 2 - akutna nevronopatska tip 3 - subakutna oz. kronična

nevronopatska

Gaucherjeva bolezen tip 1

Najbolj pogosta lizosomalna bolezen Najbolj pogosta lizosomalna bolezen kopikopiččenjaenjaGen na 1 kromosomu Gen na 1 kromosomu Avtosomno recesivno dedna motnja Avtosomno recesivno dedna motnja Pogostost 1 : 40000 do 1 : 60000 oz.Pogostost 1 : 40000 do 1 : 60000 oz.1 : 2000001 : 200000

Gaucherjeva bolezen tip 1

↓↓ encimaencima glukocerebrozidazeglukocerebrozidaze v v lizosomihlizosomih makrofagovmakrofagov

GlukocerebrozidGlukocerebrozid ((glukozilceramidglukozilceramid) ) predvsem predvsem iz iz celiceliččnihnih membran, se ne membran, se ne razgradi in se nalaga v lizosomih razgradi in se nalaga v lizosomih makrofagov vranice, jeter, kostnega makrofagov vranice, jeter, kostnega mozga mozga

Gaucherjeva celica

DIAGNOZA GAUCHERJEVE BOLEZNI

presejalni test – določitev hitotriozidazekisla fosfataza↓↓glukocerebrozidaze (β kisle glukozidaze) v levkocitih –lab. Pediatr. klinike 2005

določitev mutacije

Hitotriozidaza – biokemični laboratorijPediatrične klinike leta1997

zmerno povezmerno poveččana konc. pri bolnikih brez ana konc. pri bolnikih brez simptomovsimptomov> kot 100> kot 100--x x ↑↑ pri malo izrapri malo izražženi bolezni eni bolezni > 15000 > 15000 -- 20000 nmol/ml/uro pri mo20000 nmol/ml/uro pri moččno no izraizražženieni bolezni bolezni cca 6% populacije cca 6% populacije -- mutacija v genu za mutacija v genu za hitotriozidazohitotriozidazo

Gaucherjeva bolezen tip 1

PrecejPrecejššnja raznolikost v klininja raznolikost v kliniččnem izrazu in nem izrazu in poteku bolezni. poteku bolezni. PovePoveččanje velikosti vranice in jeter.anje velikosti vranice in jeter.↓↓ trombocitov, trombocitov, ↓↓ Hb, Hb, ↓↓ levkocitov,levkocitov, ↓↓ mase kostimase kostiUtrujenost in slaba storilnost.Utrujenost in slaba storilnost.BoleBoleččine v kosteh.ine v kosteh.Motnje v razvoju otrok.Motnje v razvoju otrok.Osebe z lahko obliko so lahko brez simptomov.Osebe z lahko obliko so lahko brez simptomov.

Kost in Gaucherjeva bolezen

posledica kopičenja G. celic v kostnem mozgu – prizadet proces programirane smrti celic, ↑ pritisk znotraj kosti, ↓ tvorba nove kosti, ↓ dotok krvizačetek infiltracije v aksialnem skeletukasneje v perifernem KMDXA test ocena kostne mase

Magnetno resonančna preiskava

Ocenitev infiltracije kostnega mozga(maščobna frakcija)in tudi specifičnih zapletov na kosteh:osteopenija, infarkt kosti (kostna kriza),osteonekroza, kolapsOcenitev odgovora KM na nadomestno encimsko zdravljenje

BMB (bone marrow burden)score

Vizualna interpretacija intenzitete signala MR Vizualna interpretacija intenzitete signala MR (T1(T1++T2) T2) v ledvenem delu hrbtenicev ledvenem delu hrbteniceT1: malo T1: malo hiperintenzivenhiperintenziven signal glede na signal glede na diskusdiskus 0, 0, momoččno no hipointenzivenhipointenziven 33T2 : T2 : izointenzivenizointenziven 0, mo0, moččno no hiperhiper//hipohipo 22Vzorec Vzorec infiltracijeinfiltracije: : lokaliziranalokalizirana infiltracijainfiltracija 11difuzna difuzna infiltracijainfiltracija 22odsotnost maodsotnost maššččobe vobe vob ob bazivertebralnibazivertebralni artart. 1. 1

BMB (bone marrow burden)score

Vizualna interpretacija intenzitete signala Vizualna interpretacija intenzitete signala MR (T1MR (T1++T2) T2) v stegnenici:v stegnenici:T1: malo T1: malo hiperhiper oz. oz. izoizo signal glede na podkosignal glede na podkožžno no mamaššččevje 0 evje 0 momoččno no hipointenzivenhipointenziven 22T2 : T2 : izoizo 0, 0, ↑↑↑↑ hiperhiper//hipohipo 2, me2, meššan 3an 3Mesto Mesto infiltracijeinfiltracije: : diafizadiafiza 11proksimalnaproksimalna epifizaepifiza 22distalnadistalna epifizaepifiza 33

BMB (bone marrow burden)score

Vizualna interpretacija intenzitete signala MR Vizualna interpretacija intenzitete signala MR (T1(T1++T2) v ledvenem delu hrbtenice T2) v ledvenem delu hrbtenice T1: malo T1: malo hiperintenzivenhiperintenziven signal glede na signal glede na diskusdiskus 0, 0, momoččno no hipointenzivenhipointenziven 33T2 : T2 : izointenzivenizointenziven 0, mo0, moččno no hiperhiper//hipohipo 22Vzorec Vzorec infiltracijeinfiltracije: : lokaliziranalokalizirana infiltracijainfiltracija 11difuzna difuzna infiltracijainfiltracija 22odsotnost maodsotnost maššččobe vobe vob ob bazivertebralnibazivertebralni artart. 1. 1

Encimsko nadomestnozdravljenje

Ceredase – iz placente 1991 ZDA 1994 Slovenija

Cerezyme - rekombinantni1994 ZDA 1999 Slovenija

Encimsko nadomestno zdravljenje

Odločitev o začetku zdravljenja in odmerkih je kompleksna in ni standardizirana.Sprejeta mora biti po postavitvi diagnoze in se prilagoditi oceni izraženosti bolezni.Končni cilj zdravljenja je, da najdemo vsakemu bolniku odmerek, ki je učinkovit.

Miglustat - Zavesca

Zaviralec encima glukoziltransferaze V oralni obliki EWGGD leta 2003 – navodila za odrasle bolnike, ki so neprimerni za encimsko nadomestno zdravljenje

Izraženost bolezni pri 8 bolnikih pred začetkom nadomestnega zdravljenja

Hepatosplenomegalija pri vseh bolnikihHepatosplenomegalija pri vseh bolnikihSestri z najbolj izraSestri z najbolj izražženo boleznijo eno boleznijo -- tetežžka ka prizadetost kosti, kostne krize prizadetost kosti, kostne krize žže pred e pred splenektomijo (1990), enasplenektomijo (1990), ena--patolopatološški zlom ki zlom stegnenice, 3 ortopedski posegi, stegnenice, 3 ortopedski posegi, druga druga –– aseptiaseptiččna nekroza glavice stegnenice z na nekroza glavice stegnenice z destrukcijo in kolapsom, en ortopedski posegdestrukcijo in kolapsom, en ortopedski poseg

Izraženost bolezni pri 8 bolnikih pred začetkom nadomestnega zdravljenja

ŠŠe pri 2 bolnikih jasna prizadetost kostie pri 2 bolnikih jasna prizadetost kosti-- prvi zlom stegnenice v starosti 3 let prvi zlom stegnenice v starosti 3 let -- drugi kostna kriza v starosti 15 letdrugi kostna kriza v starosti 15 let

Ostali 4 bolniki boleOstali 4 bolniki boleččine v kostehine v kosteh

Rezultati encimskega nadomestnega zdravljenja

IzboljIzboljššanje kvalitete anje kvalitete žživljenjaivljenjaZmanjZmanjššanje ali normalizacija velikosti jeter in vraniceanje ali normalizacija velikosti jeter in vranicenormalizacija rasti in razvoja BolnicaBolnica s s patolopatološškimkim zlomomzlomom stegnenicestegnenice jeje predpred 4 4 letileti rodilarodilazdravozdravo deklicodeklicoBolnicaBolnica z z destrukcijodestrukcijo glaviceglavice stegnenicestegnenice -- vstavitevvstavitev umetnegaumetnegakolkakolka decembradecembra 2002 2002

756024963R329C//R329C2,83 / 3,58.

7200 / 840200 / 5055 / 1691226A/G//RecNciI0,6415 / 167.

27326 /2646402 / 75140/2441226A/G//475C>T1,582 / 196.

8850 / 1200423 / 163236/2831226A/G//475C>T2,843 / 125.

5161 / 480201 / 93102 /1181226A/G//RecAP20,723 / 74.

10500 /1644304 / 84108 /1231226A/G//1135G>C0,398 / 123.

21780 /4200390 / 112126 /250RecNciI // ?1,003 / 32.

9720 / 552406 / 10230 / 1641226A/G//1448T>C0,604 / 161.

Hitotrioz3–65

nmol/mL/h

Kisla fosf0–120 nkat/L

TrGenotipGlucocerebr5–15

nmoL/h/mg

Starost Dg/Th

48,58.

32,0 – 16,07.

52,0 – 32,36.

56,0 – 26,75.

32,0 – 16,54.

33,0 - 15,93.

30,0 – 23,82.

27,5 – 11,01.

Nadomestno zdravljenjeE / kg / 14 dni

začetek - april 20061994 Ceredase 6 bolnikovprekinitev avgust 1995 do novembra 1997

1999 Cerezyme

•7. bolnik 11.1999

•8. bolnik 3. 2006

Encimsko nadomestno zdravljenje

ZAKLJUČKI

pravopravoččasna uvedba nadomestnega asna uvedba nadomestnega zdravljenjazdravljenjain/ali zdravljenja, ki zmanjin/ali zdravljenja, ki zmanjššuje kopiuje kopiččenje enje glukocerebrozidaglukocerebrozida izboljizboljšša kakovost a kakovost žživljenja ivljenja bolnikovbolnikov

preprepreprečči napredovanje bolezni i napredovanje bolezni

nadomestnonadomestno zdravljenje ni vedno potrebnozdravljenje ni vedno potrebno

dolodoloččanjeanje hitotriozidaze hitotriozidaze in skrbno in skrbno spremljanje boleznispremljanje bolezni