GERENCIA DE ATENCIÓN PRIMARIA TALAVERA DE LA REINA

Prevención y tratamiento de la GASTROPATÍA inducida por AINE en la consulta de Atención Primaria

Enrique Gutiérrez (C.S. Oropesa)

Fco. Javier Santos

(C.S. Los Navalmorales)

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PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA GASTROPATIA INDUCIDA POR AINE

INTRODUCCIÓN

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de fármacos altamente efectivos para el alivio del dolor, la inflamación y la fiebre. Su uso se encuentra muy extendido en el manejo de las enfermedades musculoesqueléticas, aunque el tratamiento de fondo para este tipo de patologías son los analgésicos. Los AINE también han demostrado ser beneficiosos en la profilaxis de las enfermedades vasculares oclusivas, la profilaxis del cáncer de colon y la enfermedad de Alzheimer.

Se calcula que son utilizados de forma crónica en España por 3,5 millones de personas (1), siendo el grupo terapéutico más prescrito en el ámbito del Sistema Nacional de Salud con más de 25 millones de recetas al año.

Aunque los AINE son generalmente bien tolerados, no están exentos de efectos secundarios, ocupando la toxicidad gastrointestinal un lugar importante, cuya incidencia se calcula entre el 15% y el 30% de los pacientes tratados. Existen estudios que afirman que el 20–25 % de todas las reacciones adversas a medicamentos comunicadas están en relación con la toma de AINE.

El término “gastropatía por AINE” hace referencia a las lesiones que originan en el tracto digestivo, siendo las más frecuentes y de mayor relevancia las que afectan a la mucosa gastroduodenal, que incluyen desde dispepsia, náuseas y vómitos, hasta hemorragia y perforación. PATOGENIA DEL DAÑO GASTRODUODENAL. Los AINE pueden producir lesiones en cualquier punto del tracto gastrointestinal, desde el esófago hasta el colon. La etiología es una combinación de efectos locales y sistémicos. La gravedad del daño depende de la susceptibilidad del individuo y de factores tales como pH gástrico, administración de varios AINE de forma simultánea, dosis del fármaco y duración de la exposición al mismo. a) Efecto mucoso local. Los AINE por ser ácidos débiles penetran la mucosa, alteran la permeabilidad de la membrana y provocan una pérdida celular de iones hidrógeno. Estos iones causan un daño adicional a la mucosa que se manifiesta como inflamación y sangrado. Las lesiones pueden agravarse al disminuir el pH del estómago, ya que las moléculas de AINE se hacen más lipofílicas y penetran más fácilmente en la mucosa. Por todo ello, los AINE con cubierta entérica, que protege el estómago de los efectos directos, y los que se administran como profármacos no acídicos -sulindac, nabumetona- causan menos daño directo que los demás. b) La acción sistémica de los AINE. Por otra parte, los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas. Las prostaglandinas E1 son sustancias citoprotectoras que estimulan la secreción de mucus y bicarbonato a nivel epitelial, protegiendo la mucosa de los efectos ulcerogénicos de los ácidos y otros agentes. Además, las prostaglandinas aseguran un adecuado flujo sanguíneo de la mucosa y el buen funcionamiento de los mecanismos de restitución celular de la pared. El efecto sistémico de inhibición de prostaglandinas inducido por los AINE va a estar siempre presente, independientemente de que tengan o no cubierta entérica, sean o no profármacos, y se administren por vía oral, rectal o parenteral.

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FACTORES DE RIESGO. El consumo de AINE aumenta de 3 a 5 veces el riesgo de sufrir una hemorragia digestiva, por lo que, si damos profilaxis a toda la población que los consume, precisaríamos entre 100 y 200 millones de pesetas para prevenir un solo episodio de hemorragia. Por ello, a la hora de plantear la estrategia para la prevención es crucial identificar a la población especialmente susceptible o de alto riesgo. Los factores de riesgo para desarrollar una ulcera péptica o una complicación de la misma los podemos esquematizar de la siguiente forma:

Factores dependientes del huesped: 1. Historia previa de enfermedad ulcerosa o hemorragia gastrointestinal. Es el más importante

de todos los factores. 2. Edad. La barrera se ha situado en los 60 años, pero el riesgo se cuadriplica a partir de los 70. 3. Tratamiento simultáneo con corticoides o con más de un AINE. Esto supone un riesgo 11 veces

mayor que los que consumen AINE de forma aislada. 4. Presencia de enfermedad cardiovascular o enfermedad concomitante grave. 5. Tratamiento con anticoagulantes orales. 6. H. Pylori. No está muy claro que la existencia de infección suponga un factor de riesgo

añadido entre los consumidores de AINE.

Factores dependientes del fármaco: 1. Dosis. Con todos los AINE el riesgo de complicaciones es mayor a dosis altas que a dosis

intermedias o bajas y, además, no existe una dosis mínima segura. 2. Tipo de AINE. Si bien puede afirmarse que todos los AINE son gastrolesivos, los riesgos más

elevados se observan con piroxicam, indometacina y AAS. En la tabla I figura la capacidad de los distintos AINE para inhibir de forma selectiva las distinas ciclooxigenasas (índice COX-2/COX-1), que parece ser un indicador directamente relacionado con la gastrolesividad.

3. Duración del consumo del AINE.

Tabla I. Indice COX-2 / COX-1 de los AINE más utilizados en la práctica clínica

B) Aines Selectivos COX-2: • Meloxicam: 0.8 • Nimesulida: 0.1 • Nabumetona: < 0.1

A) Aines No Selectivos COX-2: • Piroxican: 250 • A.A.S.: 166 • Indometacina: 60 • Ibuprofeno: 15 • Diclofenaco: 7.6 • Ketorolaco: 7 • Naproxeno: 5.9 • Salicilato de Lisina: 2.8 • Tenoxicam: 2.4

C) Aines Supraselectivos COX-2: • Rofecoxib: < 0.01 • Celecoxib: < 0.01

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PROFILAXIS. La profilaxis de la gastropatía por AINE se apoya en dos tipos de actuaciones complementarias:

Medidas preventivas generales: • Optimizar el tratamiento con AINE, restringiendo sus indicaciones a las patologías que cursen

con componente inflamatorio. • Si es posible, retirar la ingesta de AINE, sobre todo en pacientes de riesgo. • Usar analgésicos (paracetamol, codeína). • Evitar la asociación con otros AINE, corticoides y anticoagulantes orales. • Hacer un seguimiento periódico, siempre que el AINE se utilice en tratamientos prolongados.

Medidas preventivas farmacológicas.

Hasta el momento, la profilaxis generalizada a todos los pacientes en tratamiento con AINE no debe recomendarse de forma rutinaria, ya que la mayor parte de los estudios que demuestran la efectividad de estos tratamientos están realizados en pacientes de alto riesgo (2). Fármacos con propiedades antisecretoras y protectoras. a) Misoprostol. Es un análogo de las prostaglandinas, que a dosis bajas posee un efecto

citoprotector similar al de las prostaglandinas endógenas y a altas dosis bloquea además la secreción de ácido. Con 200 µg/6 h se consiguen efectos beneficiosos en la prevención primaria de la úlcera gástrica y duodenal, y en la prevención de las complicaciones. Los principales inconvenientes del misoprostol son la incomodidad de su posología, la aparición de diarrea y dolor abdominal hasta en un 40-50% de los casos y su contraindicación en mujeres en edad fértil. La incidencia de efectos adversos puede reducirse administrando dosis más bajas, pero ello también resta eficacia terapéutica (2).

b) Acexamato de Zinc. En un estudio a muy corto plazo, con dosis de 150 mg/12 h ha demostrado ser más eficaz que el placebo en la prevención primaria de las úlceras por AINE. No obstante, se necesitan más estudios que confirmen este posible efecto protector, así como datos de eficacia comparada con los antihistamínicos H2, el misoprostol y el omeprazol, para poder recomendar su uso (3).

c) Sucralfato. Al igual que sucede con los antiácidos, es útil para el tratamiento sintomático de la dispepsia, pero no ha demostrado eficacia en este tipo de complicaciones (4).

d) Dosmalfato. Es un nuevo fármaco citoprotector similar en su estructura al sucralfato, con actividad protectora tópica de la mucosa digestiva, que ha sido recientemente comercializado para la prevención y tratamiento de las lesiones gastroduodenales inducidas por tratamiento crónico con AINE (5). La información publicada sobre el mismo es muy escasa, y se trata de ensayos preliminares donde no se destaca ninguna ventaja sobre otros antiulcerosos para esta indicación (6).

Fármacos que inhiben la secreción ácida. a) Antihistamínicos H2. La famotidina, a dosis dobles que las utilizadas en la terapia

antiulcerosa estándar (40 mg/12 h), ha demostrado reducir la frecuencia de úlceras gástrica y duodenal asociadas al tratamiento con AINE, tanto en personas sin antecedentes digestivos

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de úlcera péptica, como en aquéllos con historia ulcerosa (prevención secundaria). Sin embargo, estos datos provienen de estudios con un número de pacientes muy limitado, por tanto, será necesaria más información que confirme estos datos preliminares. Otros antagonistas H2 no han demostrado lo mismo, así, la ranitidina a 300 mg/día reduce la incidencia de úlcera duodenal, pero no la gástrica. Por tanto, no se recomienda el uso de los antihistamínicos H2 como fármacos de primera elección para la profilaxis de la gastropatía por AINE.

b) Omeprazol: Los resultados de dos ensayos comparativos recientes, realizados con omeprazol (20 mg al día) durante 6 meses en pacientes con lesiones ulcerosas que precisaban AINE, han confirmado su eficacia en la prevención de recidivas de las lesiones. En el ensayo OMNIUM, se evaluaron 732 pacientes, y el omeprazol fue más eficaz que el misoprostol (200 microg 4 veces al día) y mejor tolerado. En el ensayo ASTRONAUT se incluyeron 432 pacientes, resultando el omeprazol más eficaz que la ranitidina (150 mg 2 veces al día). No obstante, todavía no se ha evaluado su eficacia en la prevención de las complicaciones gastrointestinales graves inducidas por AINE (3).

Otros. a) Antiácidos: Son útiles para el tratamiento sintomático de la dispepsia, pero no son eficaces

en la prevención gastrointestinal de los consumidores de AINE (4). b) Asociación diclofenaco + misoprostol. La asociación diclofenaco 50 mg / misoprostol 200

mcg, ha sido autorizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis en pacientes con un elevado riesgo de desarrollar lesiones gastrointestinales por ser pacientes de edad avanzada o tener antecedentes de úlcera gastroduodenal. Podría considerarse una opción útil en un reducido número de pacientes, apropiadamente seleccionados, con alto riesgo de complicaciones gastrointestinales graves, en los que se ha utilizado satisfactoriamente el diclofenaco a dosis de 100-150 mg/día.

c) Coxib. El desarrollo de nuevos AINE que inhiben de forma altamente selectiva el isoenzima 2 de la ciclooxigenasa (COX-2), como celecoxib y rofecoxib, permite esperar que la tasa de lesiones y complicaciones sea menor que con los que inhiben ambas isoenzimas (7). Por ahora, se desconocen varios aspectos del tratamiento con estos fármacos: la relación coste/eficacia; los efectos adversos a largo plazo de la inhibición selectiva de la COX-2; la mayor seguridad gastrointestinal con el uso crónico o extendido. Por ello, se debería evitar su uso indiscriminado en todos los pacientes con artrosis o artritis, reservándolo para aquéllos que requieran un AINE y que además tengan mayor riesgo de desarrollar complicaciones graves gastrointestinales: Historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal; terapia concomitante con anticoagulantes o con corticoides orales; y edad superior a 65 años, en particular si concurren otros factores de riesgo (8).

HELICOBACTER PYLORI Y GASTROPATIA POR AINE (7). Se ha sugerido la necesidad de tratar la infección por H. pylori en sujetos que toman AINE. Los datos disponibles en el momento actual no respaldan esta conducta, ya que los pacientes infectados por H. pylori tienen mayores niveles de prostaglandinas en la mucosa gastroduodenal, lo cual puede reducir el efecto lesivo de los AINE y potenciar el efecto antiulceroso de los antisecretores.

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Por tanto, hasta que no se disponga de más información, no se recomienda erradicar el germen en sujetos con historial ulceroso que precisen tomar AINE y su profilaxis se vaya a hacer con omeprazol, salvo que se demuestre la presencia de úlcera mediante endoscopia. ACTITUD ANTE UN PACIENTE QUE TOMA AINE Y REFIERE SÍNTOMAS DE ORIGEN GASTROINTESTINAL (algoritmos 1 y 2). Como ya hemos visto, las medidas iniciales para aliviar el dolor deben incluir el abandono del AINE y, si esto no fuera posible, la reducción de la dosis del mismo, el distanciamiento de las tomas o el cambio a otro AINE menos gastrolesivo. Si se trata de un paciente de riesgo (ver tabla II) se puede asociar un antisecretor o cambiar a un AINE del grupo de los “coxib”. Si los síntomas persisten, habría que derivar a Atención Especializada, ya que la realización de una endoscopia es obligatoria. En caso de no encontrar lesiones mucosas o si éstas son poco importantes (petequias, erosiones, equimosis), se puede prescribir un gastroprotector a los pacientes con factores de riesgo, aunque en un subgrupo de ellos el dolor será refractario, llevándoles al abandono del AINE (7). Si la endoscopia muestra úlcera, el omeprazol se considera de elección, ya que ha mostrado ser más eficaz que ranitidina, sucralfato y misoprostol en pacientes con úlcera y en tratamiento con AINE, especialmente en aquéllas de gran extensión o lenta cicatrización (9).

Tabla II. Grupos de riesgo de desarrollar toxicidad gastrointestinal (8). Los pacientes en los que se puede considerar la gastroprotección o el uso de los “coxib”, deberán estar incluidos, al menos, en alguno de los siguientes grupos de riesgo:

Historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal. Terapia concomitante con anticoagulantes. Terapia concomitante con corticoides orales. Edad superior a 65 años, en particular si concurren otros factores de riesgo.

Tabla III. Coste profilaxis/mes y pautas.

P. activo Posologia Nombre comercial pvp/env pvp/día

Omeprazol 20 mg/24 h Omeprazol Davur 20 mg 28 comp EFG® 1.890 68

Misoprostol 200 mcg/6 horas Cytotec®, Glefos® 200 mcg 40 comp 1.901 190

Famotidina 40 mg/12 h Famotidina Cinfa 40 mg 28 comp EFG® 2.222 159

Dosmalfato 1,5 mg/12 h Diotul® 30 comp y 30 amp bebibles 3.418 228

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Tabla IV. Coste tratamiento antiinflamatorio/mes y pautas.

P. activo Posologia Nombre comercial pvp/env pvp/dia

Diclofenaco 50 mg/8 h Diclofenaco 50 mg 40 comp EFG 592 44

Diclofenaco+omeprazol

50 mg/8 h + 20 mg/24 h

Diclofenaco 50 mg 40 comp EFG + Omepr Davur 20mg 28comp EFG®

592 +1.890

112

Diclofenaco +misoprostol

1 comp/8 h Artrotec® 50 mg/200 mcg 40 comp 2.545 191

Rofecoxib 12,5-25 mg/24 h Vioxx® 12,5 mg 28 comp Vioxx® 25 mg 14 comp y 28 comp

7.434 3.717-7.434

265

Celecoxib 100-200 mg/12 h Celebrex® 200 mg 30 cáps 6.727 224-448

Fuente: Nomenclátor Digitalis INSALUD febrero 2001. CONCLUSIONES

Entre el 15 y el 30% de los pacientes que consumen regularmente AINE presentan síntomas originados por estos fármacos en el tubo digestivo.

La prevención de la gastropatía por AINE no debe hacerse de forma rutinaria en todos los pacientes, sino sólo a los de alto riesgo y en caso de no poder retirar el AINE.

Tanto omeprazol 20 mg/día como misoprostol 200 µg/6-8 h ofrecen la máxima protección para el paciente de riesgo.

Podrían beneficiarse del tratamiento profiláctico los pacientes con historia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal; terapia concomitante con anticoagulantes o con corticoides orales; o edad superior a 65 años, en particular si concurren otros factores de riesgo.

Es importante señalar que la gastroprotección reduce el riesgo pero no lo elimina. La mejor opción sigue siendo evitar el consumo de AINE en pacientes de riesgo, o emplear los inhibidores selectivos de la cox-2, celecoxib y rofecoxib.

BIBLIOGRAFÍA 1. Boixeda D, Gisbert JP, Cantón R, et al. Helicobacter Pylori, úlcera gástrica y antiinflamatorios

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esteroideos. Med Clin (Barc) 1999; 112:755-756. 4. Metola M, Orueta R, Rodríguez J. Situación actual de la prevención de la gastropatía por

Aine. Medifam 1999; 9 (5): 280-289. 5. Ficha Técnica de Diotul®. Laboratorio Faes. Octubre 1999. 6. Arroyo V. Dosmalfato en las lesiones gastroduodenales por AINE. Hoja de Evaluación de

Medicamentos de Castilla-La Mancha 2001; II (4). 7. Lorente S, Lanas A. Gastropatía por AINE: Patogenia y profilaxis.

Http://www.sepd.org/fcago99.htm. 8. Uso Racional de los Coxibs. Sociedad Española de Reumatología, SEMFyC, Instituto de Salud

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2000.

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OTROS ARTÍCULOS DE LECTURA RECOMENDADA - Sánchez JL et al. Prescripción de antiinflamatorios no esteroideos y gastroprotectores.

Adecuación a criterios de calidad en atención primaria. Atención Primaria 1997; 20 (3):127. - Gené J et al. Protección gástrica en el tratamiento con AINE. Atención Primaria 1997; 19 (4):

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Butlletí d´informació terapèutica: Servei Català de la Salut 1998; 10 (10). - Lanas A, Lorente S. Prevención de la gastroenteropatia por antiinflamatorios no esteroideos.

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gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118: S9-S31.

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Algoritmo 1. Actitud ante un paciente que toma AINES y refiere síntomas de origen gastrointestinal (modificado de 10).

¿Persisten los síntomas?

Sí No Derivar a AE para endoscopia ¿Es de alto riesgo? Sin lesión o Sí No Ulcera lesión trivial Profilaxis con omeprazol No precisa Seguimiento AE o C0X-2 selectivos

Medidas iniciales para aliviar el dolor: Abandono del AINE. Reducción de la dosis. Distanciamiento de las dosis. Cambio a otro AINE menos lesivo.