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UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOAFaculdade de Ciências Médicas
Departamento de Medicina Laboratorial
“FUNÇÃO” HEPÁTICA”EXPLORAÇÃO LABORATORIAL
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Departamento de Medicina Laboratorial EXPLORAÇÃO LABORATORIAL
• Marcadores de doença ≈ testes de função• Lesão ≠ função• Objectivo dos testes:- Rastreio- Diagnóstico- Monitorização- Prognóstico• Tipo de testes e desempenho clínico
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Departamento de Medicina Laboratorial FUNÇÃO HEPÁTICA
• Pode estar mantida independentemente da lesão
• Marcadores de função:- Bilirrubina (conjugação e excreção exclusivamente hepática)- Albumina (síntese exclusivamente hepática)
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Departamento de Medicina Laboratorial ESTEATOSE/NECROSE HEPÁTICA- Não usa glicose (GLUT2 e GK km↑↑)
- Fígado produz c. cetónicos (Ac-CoA) a partir da β-oxidação dos AGL libertados pelos adipócitos por acção da lipase hormono sensível (insulina)
- Vai buscar ATP à β-oxidação
- C. cetónicos não são utilizados pelo fígado, são exportados e consumidos pelo músculo e SNC
- Glicólise + pentoses fosfato = AGL = TG = VLDL
Esteatose Cirrose
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Departamento de Medicina Laboratorial TIPOS DE LESÃO HEPÁTICA
• Necrose• Aguda: hepatite viral, tóxica (drogas), alcoólica, isquémica (insuf.cardíaca) • Crónica: hepatite crónica activa e auto-imune
Hepatite resulta do processo reactivo de remoção das células necrosadas
• Colestase• Intrahepática• Difusa: induzida por drogas, cirrose biliar primária• Focal: colelitíase, metástases, granulomas• Extrahepática Colelitíase, tumores
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Departamento de Medicina Laboratorial APRESENTAÇÃO CLÍNICA
• Aguda (início súbito, curta duração, AT >8 x VR)• Hepatites viral, alcoólica, tóxica, isquémica
• Crónica (evolução >6 meses, AT <4 x VR)
• Hepatites crónica activa e persistente, esteatose, cirrose, doença de Wilson, hemocromatose, cirrose biliar primitiva, colangite esclerosante, outras doenças autoimunes
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Departamento de Medicina Laboratorial PERFIL HEPÁTICO
TESTES DINÂMICOSReflectem a função e o desempenho hepáticos em tempo real:- permitem monitorização do transplante hepático após reperfusão, os
marcadores estáticos são inadequados devido à sua semi-vida.
TESTES ESTÁTICOSMedem a função ou lesão hepática num determinado momento:- biomarcadores clássicos de diagnóstico, prognóstico e monitorização
terapêutica.
- perfil aprovado consensualmente pelas American Association for the Study of Liver Diseases e National Academy of Clinical Biochemistrypara reembolso de serviços Medicare e Medicaid : Proteínas Totais, Albumina, AST, ALT, ALP, Bilirrubina Total e Bilirrubina Directa.
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Departamento de Medicina Laboratorial TESTES DINÂMICOS
Função Síntese
Capacidade oxidativa
Metabolização
Integridade Citocrómio P450 Epimerase
*Technetium-99-m Galactosil Serum Albumin(Mede a capacidade de síntese do receptor)
*
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Departamento de Medicina LaboratorialTESTES ESTTESTES ESTÁÁTICOSTICOS
Marcador Erro total Fisiologia Valor
discriminatório
18%(↑50% Peso)
36%(↑50% Peso)
34%(↑50% Peso)
12%
28.4%
Albumina 3.4%Proteína plasmática mais abundante produzida pelo fígado. A síntese depende do nº de hepatócitos funcionantes e é inibida por algumas citocinas (IL6). Semi-vida ≈17-20 dias.
Função hepática
-
ASTpico no início da
icterícia
Citoplasmática e mitocondrial: coração (++++), fígado (+++-), músculo esquelético (++--), rim (+---). Semi-vida citoplasmática ≈17 horas, mitocondrial ≈87 horas. Sen 91% Esp 95% (>200)
>2oo U/L Lesão hepática
ALTpico no início da
icterícia
Citoplasmática: fígado (++++), rim (+++-), coração (++--), músculo esquelético (+---). Semi-vida ≈47 horas. Sen 96% Esp 94% (>300)
>3oo U/L Lesão hepática
γ GTVP+ 32%
Membrana: túbulos proximais do rim (++++), fígado (+++-), ductos pancreáticos (++--), intestino (+---). Semi-vida ≈10 dias que triplica por acção do álcool (↓ depuração??). + sensível que ALP p/colestase 12 x Val Ref ↑
Colestase
ALPMembrana: placenta (++++), íleon (+++-), rim (++--), fígado (++--) e osso (++--) . Semi-vida ≈3 dias. Colestase estimula síntese e os detergentes facilitam a libertação para o sangue circulante. 3 x Val Ref ↑
Colestase
Bili. T+DAumenta com o jejum (1-2 x após 48 h de jejum) e diminui 20-25% após as refeições. Semi-vida: indirecta <5 minutos (rapidamente conjugada no hepatócito), conjugda ↑↑↑ ligação covalente à albumina (biliproteína ou δbilirrubina) ≈17-20 dias desaparecimento da icterícia.
Função/Colestase
TPSíntese hepática dos factores I, II, V, VII e X (Vit. K dependentes). Elevado se factores <10% (cirrose) ou obstrução biliar (responde Vit K parentérica).
↑↑↑Mau prognóstico
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Departamento de Medicina Laboratorial OUTROS TESTES ESTÁTICOS
• Pouco utilizados por baixa especificidade:
• Amónia↑: diminuição do ciclo da ureia (metabolização da NH3 intestinal)
• Colinesterase↓: síntese hepática (hepatites, hepatopatias crónicas)
• Ácido hialurónico↑: marcador de perfusão/função endotelial dos sinusóides hepáticos (rejeição)
• LDH ↑↑↑: diagnóstico ≠l isquémia vs tóxica
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Departamento de Medicina Laboratorial NECROSE
• Aguda (AT>8 a 10 x VR)• Hepatites viral, alcoólica, tóxica, isquémica
• Crónica• Hepatites crónica activa e persistente, esteatose, cirrose,
doença de Wilson, hemocromatose, cirrose biliar primitiva, colangite esclerosante, outras doenças autoimunes
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Departamento de Medicina Laboratorial HEPATITE AGUDAHEPATITE AGUDADIAGNDIAGNÓÓSTICO DIFERENCIALSTICO DIFERENCIAL
Etiologia Pico ALTx ↑ Val Ref.
AST/ALTEtiologia
Pico Bilirrub7 dias após ALT
Protrombina Mau prognóstico
Viral 10-40 <1 <15 mg/dL <3 s Bili>15Encefalopatia?
Bili>25Alb<2.5
>20 s Prolongado >4
dias
Alcoólica 2-8 >2 <15 mg/dL 1-3 s
Tóxica >40>1
no início<5 mg/dL
Isquémica(LDH ↑↑↑)
>40>1
no início<5 mg/dL
>4 s TransitórioNormal às 36 h
Nas crianças, as hepatites são frequentemente anictéricas, aumentando o pico da bilirrubina c/a idade (5 mg/dL em 10 anos). Nos adultos não há correlação entre a idade e o valor do pico da hiperbilirrubinémia.
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Departamento de Medicina Laboratorial
HEPATITE AGUDA VIRALHEPATITE AGUDA VIRAL
Com marcadores virais negativos:
- Agudização de doença auto imune?- D. de Wilson?- HEV (viagem?)- EBV? CMV? Toxo? Sífilis?
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Departamento de Medicina Laboratorial HEPATITE AGUDAHEPATITE AGUDA
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Departamento de Medicina Laboratorial NECROSE
• Aguda• Hepatites viral, alcoólica, tóxica, isquémica
• Crónica (AT habitualmente <4 x VR, >6 Meses (c/flutuações: agudizações)
• Hepatites crónica activa e persistente, esteatose, cirrose, doença de Wilson, hemocromatose, cirrose biliar primitiva, colangite esclerosante, outras doenças autoimunes
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Departamento de Medicina Laboratorial HEPATITE CRHEPATITE CRÓÓNICANICA
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Departamento de Medicina Laboratorial AMINOTRASFERASES ELEVADAS
INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS
• Doentes sem risco de doença hepática• <3 x VR → repete 1 a 3 meses• Mantém aumento 2 determinações em 6 meses → investigar• >3 x VR → investigar• Doentes com risco de doença hepática• Qualquer aumento excepto se causa aparente (hipertrigliceridémia, álcool, excesso de
peso) → investigar
• INVESTIGAÇÃO 1º e 2ª linhas:• 1- Hemograma (VGM, Plaq), ANA, AMA, ASMA, Ferritina, agHBs, antiHCV• 2- Eco, anti-Endomísio/anti-Transglutaminase, α1-Antitripsina, cupruria,
ceruloplasmina.
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Departamento de Medicina Laboratorial AMINOTRASFERASES
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Departamento de Medicina Laboratorial HIPERBILIRRUBINEMIA• A colestase estimula a síntese de ALP e γGT, os sais
biliares facilitam a libertação da membrana da γGT e ALP
• O aumento da Bili: ↑produção (hemólise), ↓conjugação,falência dos hepatócitos (hepatocelular), obstrução e normaliza rapidamente se...
• ...Bili conjugada ↑↑↑ ligação covalente à albumina(δbilirrubina ou biliproteína), semi-vida 21 dias
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Departamento de Medicina Laboratorial HIPERBILIRRUBINEMIAINDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS
• <20% VR raramente doença hepática • <1.5 x VR s/causa aparente → repete 1 a 3 meses• >1.5 x VR → verificar indirecta:• Se indirecta >70% → provável Gilbert ou hemólise
Diagnóstico de Gilbert:- Bilirrubinémia em jejum- Bilirrubinémia 24 h após dieta (400 KCal) significativa se aumentos ≥ 50%
- Biologia molecular (associado a polimorfismo UGT1A1*28)
Excluir hemólise → LDH, Haptoglobina, Retics
• >3 x VR, provável doença hepática → investigar• Se directa >50% hepatocelular/obstrutiva → investigar (eco)
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Departamento de Medicina Laboratorial COLESTASEHiperbilirrubinémia à custa da directa (>50%): obstrução vs hepatocelular
INTRAHEPÁTICADifusa: drogas, cirrose biliar primária (Bil↑, ALP↑, γGT↑)Focal: (Bil↔, ALP↑, γGT↑) colelitíase, metástases, granulomas
EXTRAHEPÁTICA (Bil↑, ALP↑, γGT↑)Colelitíase, tumores
- ALP menos sensível que γGT (colestase c/ ALP normal)- ALP↑, γGT↔ = doença óssea- ALP↔, γGT↑ = ausência de colestase, a exposição prolongada a
álcool ou drogas induzem síntese de enzimas metabólicos(rifampicina, anticonvulsivantes, etc)
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Departamento de Medicina Laboratorial BILIRRUBINA
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UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOAFaculdade de Ciências Médicas
Departamento de Medicina Laboratorial GAMA GLUTAMIL TRANSFERASE
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UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOAFaculdade de Ciências Médicas
Departamento de Medicina Laboratorial FOSFATASE ALCALINA
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Departamento de Medicina Laboratorial PERFIL HEPÁTICO
Disfunção Prot.Tot. Albumin AST ALT AST:ALT ALP Bil T Bil D
Hepatite aguda viral
Hepatite aguda alcoólica
Hepatite crónica
Alcoolismo crónico
Colestase intra-hepat. difusa
Colestase extra-hepática
Doença focal intra-hepática
↔ ↔ ↑↑ a ↑↑↑ ↑↑ a ↑↑↑ <1 ↔ a ↑ ↑↑ a ↑↑↑ ↑↑ a ↑↑↑
↔ ↔ ↑ a ↑↑ ↑ >2 ↔ a ↑ ↑↑ a ↑↑↑ ↑↑ a ↑↑↑
↑ a ↑↑ ↓ a ↓↓ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑ <1 a 1 ↔ a ↑ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑
↑ a ↑↑ ↓ a ↓↓ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑ >1 ↔ a ↑ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑
↔ a ↑↑ ↔ a ↓↓ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑ 1 ↑↑ a ↑↑↑ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑
↔ a ↑↑ ↔ a ↓↓ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑ 1 ↑↑ a ↑↑↑ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑
↔ a ↑↑ ↔ a ↓↓ ↑ a ↑↑ ↑ a ↑↑ 1 ↑↑ a ↑↑↑ ↔ ↔ a ↑
Na ausência de suspeição clínica, a combinação de ALT, ALP, Bilirrubina T e D normais excluem doença hepática activa
↔ Dentro dos valores de referência; ↑ Discreto aumento; ↓ Discreta diminuição; ↑↑ Moderado aumento; ↓↓ Moderada diminuição; ↑↑↑ Marcado aumento; AST Aspartato aminotransferase; ALT Alanina aminotranferase; ALP Fosfatase alcalina; Bil T Bilirrubina total; Bil D Bilirrubina Directa
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UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOAFaculdade de Ciências Médicas
Departamento de Medicina LaboratorialINVESTIGAR
(INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS)
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Departamento de Medicina Laboratorial PROVAS HEPÁTICAS
• Rastreio em doentes assintomáticos: só ALT• Diagnóstico diferencial: AST, ALT• Monitorização:- só ALT periódicamente- ALT desnecessária se descida confirmada, sem
clínica• Bili desnecessária se em descida (biliproteína)• Quando acHBs+, agHBs desnecessário• Prognóstico: TP, Bili >15 mg/dL (t)
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Departamento de Medicina Laboratorial FALSOS POSITIVOS
VARIAÇÃO AST ALT γ GT FA Bili
5-10% 15-30%
-↓ 15-30%
Gravidez - - ↓ 25%1º trimestre
↑ 2-3 x2º trimestre
↓ 33% 2º semestre
Exercício ↑ 3 x ↑ 2 x - - ↑ 30%
Drogas - -2-5 x ↑: contracept, cimetidina, furosem, heparina anti epilept...
↓ 20% contracept ↓ 15% contracept
↑ 1-2 x jejum 48h
-
-
↑ 25%
↑ 10-15%
↑ 30 U/L
-
-
Intra-individual 5-10% 10-30% 10-15%
Peso (IMC) ↑ 40-50% ↑ 40-50% ↑ 25-50%
Afro-Americanos ↑ 15% - ↑ 2 x
Refeições - - ↑ jejum
Lesão muscular ++- +-- -
Álcool - - +++
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Departamento de Medicina Laboratorial PERFIL HEPÁTICO
• A maioria dos testes convencionais não são hepatoespecíficos
• O síndrome de Gilbert é uma causa frequente (3-7%) de ↑ isolado da bilirrubina (habitualmente <6 mg/dL)
• Aminotransferases ↑ 2 x o VR estão muitas vezes associadas a doença hepática e justificam investigação
• A razão + frequente de aminotransferases ↑ é a esteatose hepática alcoólica (AST/ALT>2; γGT↑) ou não alcoólica (γGTN)
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Departamento de Medicina Laboratorial PERFIL HEPÁTICO
Objectivo dos testesLesão/função hepáticaTipo de testesDiagnóstico de lesão agudaDiagnóstico de lesão crónicaDesempenho clínico do painel de testes
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Departamento de Medicina Laboratorial REFERÊNCIAS
• M. Desmond Burke. Liver function: test selection and interpretation of results. ClinLab Med 22 (2002) 377-390
• Trull, Demers, Holt, Johnston, Tredger and Price. Biomarkers of Disease. AnEvidence-Based Approach. Cambridge
• Dfour, Lott, Nolte, Gretch, Koff, Seeff. NACB: Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury.
• W Stuart, A Smellie, Stephen D Ryder. Cases in primary care laboratory medicine. Biochemical “liver fution tests”. BMJ 2006;333:481-3
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Departamento de Medicina Laboratorial
PROTEÍNAS
EXPLORAÇÃO LABORATORIAL
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Departamento de Medicina Laboratorial ELECTROFORESE/IGSQUANDO PEDIR?
• Síndromes Linfoproliferativos (MM, MGUS, LNH)
• Imunodeficiências (infecções agudas recorrentes)
• Doença hepática
• Doenças autoimunes
• Infecção crónica (tuberculose)
• Inflamação crónica (sarcoidose)
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Departamento de Medicina Laboratorial ELECTROFORESE DAS PROTEÍNAS
α1 α2 β γAlb
TransferrinaComplementoLDLLDH
α1 Anti-Tripsinaα FetoproteínaHDL
α2 MacroglobulinaHaptoglobinaCeruloplasmina
FibrinogenioHb
IgA IgM IgG
Interpretação mista = gráfico + valores absolutos + tira
Inflamação aguda
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Departamento de Medicina Laboratorial ELECTROFORESE DAS PROTEÍNAS
Gamapatia monoclonal
Cirrose hepática
Inflamação crónica (policlonal)
Deficit α1 Anti-Tripsuna
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Departamento de Medicina Laboratorial ELECTROFORESE DAS PROTEÍNAS
Inflamação aguda
Haptoglobina ↑↑
Ceruloplasmina ↑↑
3.9
Insuficiência renal
α2 Macroglobulibna ↑↑
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Departamento de Medicina Laboratorial CIRROSE HEPÁTICA
IgA
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Departamento de Medicina Laboratorial IMUNOFIXAÇÃOMétodo qualitativo a aplicar ao soro (S) e urina (U)
S
U
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Departamento de Medicina Laboratorial CADEIAS LEVES LIVRES
• 1/3 dos MGUS têm cadeias leves livres na urina (nefrotoxicidade) e habitualmente não se pede a pesquisa na urina de 24h e não se detectam no exame sumário
• Rastreio de discrasias plasmocelulares: amiloidose primária, MM, MGUS, SMM, doença de depósito de cadeias leves.
• Só imunofixação do soro menos sensível (nem sempre paraproteínasdetectadas no soro). Associar imunofixação soro + urina
• Presentes nos idosos em doença inflamatória (“em escada” = policlonal)
• Incluir no protocolo de estudo de gamapatias?
VR: κ 0.33-1.94 mg/dL ; λ 0.57-2.63 mg/dL ; κ/λ 0.26-1.65
• Sensibilidade 99.5% no soro, substituem a pesquisa na urina
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Departamento de Medicina Laboratorial PICO MONOCLONALQUE FAZER?
• Após identificação de gamapatia monoclonal:• Hemograma + Ca + Função renal
• Doentes assintomáticos com IgG,A,M <1.5 g/dL:• Electroforese + Igs + cadeias leves a cada 3 a 6 meses•• IgG,A,M <1.5 g/dL estável sem sinais de discrasia:• Electroforese + Igs + cadeias leves a cada ano
• IgG,A,M >1.5 g/dL ou <1.5 g/dL com discrasia:• Referir Hematologista
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Departamento de Medicina Laboratorial PROTEÍNAS DE FASE AGUDAMARCADOR SÍNTESE FUNÇÃO
PCR ↑ FígadoForma complexos com restos celulares intrínsecos e extrínsecos (microorganismos) activando o complemento e promovendo a sua remoção pelo SRE
Ferritina ↑ Ubiquitária Protege as células dos órgãos hemocateréticos da toxicidade do Fe2+, oxida o Fe2+, a Fe3+,
Transferrina ↓ Fígado Transporta Fe2+ da dieta e SRE para os receptores dos eritroblastos
Hepcidina ↑ Fígado Acção anti-microbiana, inibe a absorção de Fe e a sua libertação dos macrófagos (ferropeniante)
α1 Anti-tripsina ↑ Fígado Anti-protease, protege os tecidos da acção dos enzimas proteolíticoslibertados no processo inflamatório
α2 Macroglobulina↑
Fígado Anti-protease, protege os tecidos da acção dos enzimas proteolíticoslibertados no processo inflamatório
HDL ↓ Fígado Intestino
Remove os excedentes de colesterol da síntese das membranas celulares facilitam a sus esterificação e remoção das LDL
Fibrinogenio ↑ Fígado Factor pró-coagulante, imobiliza os intervenientes no processo inflamatório
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Departamento de Medicina Laboratorial REFERÊNCIAS
• M. Desmond Burke. Liver function: test selection and interpretation ofresults. Clin Lab Med 22 (2002) 377-390
• Trull, Demers, Holt, Johnston, Tredger and Price. Biomarkers of Disease. An Evidence-Based Approach. Cambridge
• Dfour, Lott, Nolte, Gretch, Koff, Seeff. NACB: Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury.