BAND 21

Neue ArzneimittelFakten und Bewertungen

Fricke / Beck

Fricke / BeckNeue Arzneimittel

Band 21

Fricke / Beck

Neue ArzneimittelFakten und Bewertungen

Band 21

von

Prof. Dr. Uwe FrickeInstitut für Pharmakologie, Universitätsklinikum Köln

und

Prof. Dr. Thomas BeckInstitut für Anatomie der Universität Rostock

Mit Beiträgen von

Thomas Beck, Volker Burst, Annette Freidank,

Judith Günther, Annette Immel-Sehr, Detlef Klauck,

Christoph Lüke, Jan Matthes, Hela-Felicitas Petereit,

Susanne Picker, Susanne Quellmann, Birgit Schindler,

Sven Schmiedl, Bettina Siegrist, Stephan Sollberg,

Valérie Straßmann, Christina Wagner, Anette Zawinell

und Rana Zeidan.

Mit 57 Abbildungen und 110 Tabellen

Anschriften der Herausgeber:

Prof. Dr. rer. nat. Uwe FrickeInstitut für PharmakologieUniversitätsklinikum KölnGleueler Str. 2450931 Köln

Prof. Dr. rer. nat. Thomas BeckInstitut für AnatomieUniversität RostockGertrudenstr. 918057 Rostock

Diese Buchreihe wurde begründet von Prof. Dr. Uwe Fricke und Prof. Dr. Wolfgang Klaus,Institut für Pharmakologie, Universitätsklinikum Köln.

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek

Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie;detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar.

ISBN: 978-3-8047-3182-0ISSN: 0934-5159

Die in diesem Werk aufgeführten Angaben zu Medikation wurden sorgfältig geprüft. Dennoch könnenHerausgeber, Autoren und Verlag keine Gewähr für die Richtigkeit der Angaben übernehmen. DemLeser wird empfohlen, sich vor einer Medikation in eigener Verantwortung anhand der Fachinforma-tion oder anderen Herstellungsunterlagen kritisch zu informieren.

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© 2014 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Birkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgartwww.wissenschaftliche-verlagsgesellschaft.dePrinted in GermanySatz: le-tex publishing services GmbH, LeipzigDruck und Bindung: Kösel, KrugzellUmschlaggestaltung: deblik, Berlin

Vorwort

Im vorliegenden Band »Neue Arzneimit-tel Band 21« werden 30 neue, bisher nichtallgemein bekannte Arzneistoffe, die inden Jahren 2009 bis 2012 offiziell in denMarkt eingeführt wurden, vor dem Hin-tergrund der jeweils aktuellen Arzneimit-telmarktsituation ausführlich beschrieben.Unabhängige Informationen bereitzustel-len zu neuen Wirkstoffen und Einschät-zungen ihrer therapeutischen Wertigkeit istdas Ziel der der Reihe »Neue Arzneimit-tel«. Seit Erscheinen des ersten Bandesdieser Reihe im Jahr 1987 sind nunmehrinsgesamt 663 neue Arzneistoffe vorge-stellt und entsprechend den in der Ein-leitung näher erläuterten Kriterien bewer-tet worden. Dabei orientiert sich die Zu-ordnung der neuen Arzneistoffe zu denKategorien »A–D« (siehe Einleitung) je-weils an der bei Markteinführung aktuel-len Marktsituation. Da im Gegensatz zuvorhergehenden Bänden seit »Neue Arz-neimittel Band 11« Arzneistoffe mit glei-cher Indikation jahresübergreifend zusam-mengefasst werden, kann es vorkommen,dass diese – trotz ähnlicher chemischerStruktur sowie identischem Wirkprinzipund vergleichbarer klinischer Wirksam-keit – zum Teil unterschiedlich bewertetwerden, wenn sie erst zu einem späte-ren Zeitpunkt, d. h. in einem späteren Ka-lenderjahr, in den Markt eingeführt wur-den.

Weiterhin ist es keine Selbstverständ-lichkeit, dass überhaupt unabhängige In-formationen zu Arzneimitteln umfassend

verfügbar sind1. Die Medizin gehört an-ders als die Naturwissenschaften nicht zuden exakten Wissenschaften, sondern be-dient sich in großem Umfange empirischerMethoden zum Erkenntnisgewinn. Es sindstets aufwendige Vorkehrungen notwen-dig, um dann zu gewährleisten, dass die-se Erkenntnisse verläßlich und auch kli-nisch bedeutsam sind. Es wiegt daher um-so schwerer, wenn Daten zu klinischenStudien zwar einzelnen Akteuren internbekannt, aber nicht allgemein zugänglichsind. Damit werden dem behandelndenArzt und dem in der täglichen Beratungtätigen Apotheker Informationen vorent-halten. Wenn die bei clinicaltrials.gov re-gistrierten klinischen Versuchsreihen auch30 Monate nach ihrer Beendigung in mehrals der Hälfte der Fälle keine pflichtgemä-ße veröffentlichte Zusammenfassung auf-weisen und selbst 3 Jahre nach Studien-abschluss noch bei einem Drittel die Pu-blikationspflicht nicht erfüllt ist, anderer-seits nur bei 22% die in den USA gesetz-liche Publikationsfrist innerhalb von 12Monaten eingehalten wird, wirft dies einschlechtes Licht auf die Usancen in diesemBereich2. Anlass zu ernster Besorgnis sindaktuell auch die fragwürdigen Abläufe beider Bewertung des Pankreatitisrisikos derGliptine, u. a. kein Zugang zu Rohdaten

1Lehman R, Loder E (2012) Missing clinicaltrial data, Brit Med J 344: d8158

2Ross JS, et al. (2012) Publication of NIH fun-ded trials registered in ClinicalTrials.gov: crosssectional analysis. Brit Med J 344: d7292

VI Vorwort

für unabhängige Forscher, keine unabhän-gige Bewertung von Gewebsproben sowieMängel in der Planung von Sicherheitsstu-dien3.

Wir hoffen, dass die mit »Neue Arznei-mittel 1986/87« erstmalig in dieser Formdargestellten umfassenden Informationenzur Pharmakologie, Pharmakokinetik undKlinik neu in den Markt eingeführter Arz-neimittel auch weiterhin nützliche Anwen-dung finden. Unser besonderer Dank giltden Autoren, die ganz wesentlich durchihre Fachkunde zum vorliegenden Bandbeigetragen haben. Die Anerkennung ausFach- und Leserkreisen ebenso wie kriti-sche Anmerkungen und Hinweise habenwir dankbar aufgenommen. Dank gilt fer-

3Cohen D (2013) Has pancreatic damage fromglucagon suppressing diabetes drugs been under-played? Brit Med J 346: f3680

ner den pharmazeutischen Herstellern, dieuns auf Anfrage mit zum Teil zusätzli-cher Originalliteratur zu den dargestelltenArzneistoffen versehen haben. Nicht zu-letzt ist es der hervorragenden Betreuungund zügigen Bearbeitung von Dr. Tim Ker-sebohm sowie den Mitarbeitern der Wis-senschaftlichen Verlagsgesellschaft Stutt-gart zu verdanken, dass dieser Band 21der Reihe »Neue Arzneimittel« vorge-legt werden kann.

Für kritische Hinweise und Anregungenseitens der Nutzer dieser Buchreihe sindwir stets dankbar!

Köln und Rostock, Uwe Frickeim November 2013 Thomas Beck

Inhaltsverzeichnis

Vorwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VAutoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIEinleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

A ALIMENTÄRES SYSTEM UND STOFFWECHSEL

A10 AntidiabetikaA10B Antidiabetika, exkl. InsulineA10BH Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) . . . . . . 7A10BX Andere Antidiabetika, exkl. Insuline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7A10BH03 Saxagliptin (Onglyza®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17A10BX07 Liraglutid (Victoza®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

B BLUT UND BLUTBILDENDE ORGANE

B02 AntihämorrhagikaB02B Vitamin K und andere HämostatikaB02BX Andere systemische Hämostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73B02BX04 Romiplostim (Nplate®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83B02BX05 Eltrombopag (Revolade®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

B06 HämatologikaB06A Andere HämatologikaB06AC Mittel zur Behandlung des hereditären Angioödems . . . . . . . . . . 127B06AC04 Conestat alfa (Ruconest®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

C KARDIOVASKULÄRES SYSTEM

C03 DiuretikaC03X Andere DiuretikaC03XA Vasopressin-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141C03XA01 Tolvaptan (Samsca®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

C09 Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-SystemC09C Angiotensin-II-Antagonisten, reinC09CA Angiotensin-II-Antagonisten, rein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157C09CA09 Azilsartanmedoxomil (Edarbi®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

VIII Inhaltsverzeichnis

C10 Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussenC10A Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, reinC10AA HMG-CoA-Reduktasehemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181C10AA08 Pitavastatin (Livazo®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

G UROGENITALSYSTEM UND SEXUALHORMONE

G03 Sexualhormone und Modulatoren des GenitalsystemsG03A Hormonelle Kontrazeptiva zur systemischen AnwendungG03AA Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen . . . . . . . . . . . . . . . 203G03AD Notfallkontrazeptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203G03AA14 Nomegestrolacetat (Zoely®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209G03AD02 Ulipristalacetat (ellaOne®, Esmya®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

J ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG

J05 Antivirale Mittel zur systemischen AnwendungJ05A Direkt wirkende antivirale MittelJ05AG Nicht-nukleosidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase . . . 255J05AG05 Rilpivirin (Edurant®, in Eviplera®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

J07 ImpfstoffeJ07B Virale ImpfstoffeJ07BA Enzephalitis-Impfstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303J07BA02 Japanische-Enzephalitis-Virus Stamm SA14-14-2 (inaktiviert)

(Ixiaro®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

L ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL

L01 Antineoplastische MittelL01B AntimetabolitenL01BC Pyrimidin-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319L01BC07 Azacitidin (Vidaza®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325

L01 Antineoplastische MittelL01C Pflanzliche Alkaloide und andere natürliche MittelL01CA Vinca-Alkaloide und Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345L01CA05 Vinflunin (Javlor®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349

L01 Antineoplastische MittelL01X Andere antineoplastische MittelL01XC Monoklonale Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373L01XE Proteinkinase-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373L01XC11 Ipilimumab (Yervoy®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375L01XE15 Vemurafenib (Zelboraf ®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Inhaltsverzeichnis IX

L03 ImmunstimulanzienL03A ImmunstimulanzienL03AX Andere Immunstimulanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407L03AX14 Histamin (Ceplene®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414L03AX15 Mifamurtid (Mepact®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428L03AX16 Plerixafor (Mozobil®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443

L04 ImmunsuppressivaL04A ImmunsuppressivaL04AC Interleukin-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461L04AC05 Ustekinumab (Stelara®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466L04AC08 Canakinumab (Ilaris®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479

L04 ImmunsuppressivaL04A ImmunsuppressivaL04AX Andere Immunsuppressiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491L04AX02 Thalidomid (Thalidomide Celgene®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496L04AX05 Pirfenidon (Esbriet®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521

N NERVENSYSTEM

N02 AnalgetikaN02A OpioideN02AX Andere Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535N02AX06 Tapentadol (Palexia®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540

N02 AnalgetikaN02B Andere Analgetika und AntipyretikaN02BG Andere Analgetika und Antipyretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555N02BG10 Cannabinoide (Nabiximols) (Sativex®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559

N03 AntiepileptikaN03A AntiepileptikaN03AX Andere Antiepileptika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581N03AX21 Retigabin (Trobalt®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592

N05 PsycholeptikaN05A AntipsychotikaN05AH Diazepine, Oxazepine, Thiazepine und Oxepine . . . . . . . . . . . . . . 609N05AH05 Asenapin (Sycrest®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614

R RESPIRATIONSTRAKT

R03 Mittel bei obstruktiven AtemwegserkrankungenR03A Inhalative SympathomimetikaR03AC Selektive Beta2-Adrenozeptor-Agonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629R03AC18 Indacaterol (Onbrez® Breezhaler®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633

X Inhaltsverzeichnis

R06 Antihistaminika zur systemischen AnwendungR06A Antihistaminika zur systemischen AnwendungR06AX Andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung . . . . . . . . 645R06AX29 Bilastin (Bitosen®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649

S SINNESORGANE

S01 OphthalmikaS01B AntiphlogistikaS01BC Nichtsteroidale Antiphlogistika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659S01BC11 Bromfenac (Yellox®) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 661

Neue Arzneimittel (Kumulativer Index 1986/87 bis Band 20) . . . . . . . . . . . . . 675Sachregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723

Autoren

Prof. Dr. rer. nat. habil. Thomas BeckInstitut für AnatomieUniversität RostockGertrudenstr. 918057 Rostock

Priv.-Doz. Dr. med. Volker BurstKlinik II für Innere MedizinKlinikum der Universität zu KölnKerpener Str. 6250937 Köln

Dr. rer. nat. Annette FreidankApotheke und Patienten-Beratungs-ZentrumKlinikum Fulda gAGPacelliallee 436043 Fulda

Dr. rer. nat. Judith GüntherKurt-Tucholsky-Str. 3879100 Freiburg

Dr. rer. nat. Annette Immel-SehrBehringstraße 4453177 Bonn-Bad Godesberg

Dr. rer. nat. Detlef KlauckApothekerkammer Sachsen-AnhaltDr.-Eisenbart-Ring 239120 Magdeburg

Prof. Dr. med. Christoph LükeBunzlauer Str. 350858 Köln

Priv.-Doz. Dr. med. Jan MatthesInstitut für PharmakologieUniversitätsklinikum KölnGleueler Str. 2450931 Köln

XII Autoren

Priv.-Doz. Dr. med. Hela-Felicitas PetereitPraxis rechts vom RheinBöckingstr. 54–5651063 Köln

Priv.-Doz. Dr. med. Susanne PickerTilsiter Str. 6559558 Lippstadt

Dr. rer. medic. Susanne QuellmannSiegfriedstr. 750678 Köln

Dr. rer. nat. Birgit SchindlerFürstenbergstr. 1779102 Freiburg

Dr. med. Sven SchmiedlHelios Klinikum WuppertalPhilipp Klee-Institut für Klinische PharmakologieHeusnerstr. 4042283 Wuppertal

Dr. rer. nat. Bettina SiegristUniversitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität MainzApotheke des KlinikumsLangenbeckstr. 155131 Mainz

Prof. Dr. med. Stephan SollbergMittelstr. 1019370 Parchim

Dr. rer. nat. Valérie StraßmannUbierstr. 1553173 Bonn

Christina WagnerBornheimer Str. 10653119 Bonn

Dr. rer. nat. Anette ZawinellKoppenplatz 610115 Berlin

Rana ZeidanWolfensteindamm 212165 Berlin

Einleitung

In den Jahren 2010–2012 sind nach An-gaben des Bundesinstituts für Arzneimittelund Medizinprodukte (BfArM) insgesamt8344 Fertigarzneimittel zugelassen wor-den, weitere 205 Fertigarzneimittel wur-den zentral aufgrund eines Votums der Eu-ropean Medicines Agency (EMA) durchdie Europäische Kommission in Brüsselzugelassen. Insgesamt 799 in diesem Zeit-raum zugelassene Fertigarzneimittel ent-halten neue, bisher wissenschaftlich nichtallgemein bekannte Arzneistoffe. Damitliegt die Innovationsrate mit einem An-teil von 9,6% an den insgesamt zugelasse-nen Fertigarzneimitteln erstmals deutlichunter dem langjährigen Durchschnitt (15–20%). Ferner wurden in den Jahren 2010–2012 zwei Arzneimittel nach der Verord-nung über radioaktive oder mit ionisie-renden Strahlen behandelte Arzneimittel(AMRadV) und weitere 189 Fertigarznei-mittel nach §39 AMG als Homöopathikaregistriert.

Den Markteinführungen der Jahre2010–2012 liegen 68 neue Arzneistoffe zu-grunde, darunter 59 Wirkstoffe (D 86,8%),die im zentralen europäischen Verfahren(siehe oben) zugelassen wurden. Nationa-le Zulassungen haben damit kaum nocheine Bedeutung für den Marktzugang neu-er Wirkstoffe. Seit dem 1. Januar 1998besteht die Verpflichtung für das zentra-le europäische Zulassungsverfahren, wennein Arzneimittel gentechnisch hergestelltwurde. Das europäische Zulassungsver-fahren ist optional, wenn neue oder noch

innovative Wirkstoffe in mehr als einemMitgliedstaat der Europäischen Union(EU) in den Verkehr gebracht werden sol-len. Daneben besteht noch das nationaleZulassungsverfahren durch das BfArM so-wie das dezentrale Zulassungsverfahrenals gegenseitiges Anerkennungsverfah-ren innerhalb von 90 Tagen, wenn eineZulassung bereits in einem anderen Mit-gliedsstaat der EU erfolgt ist.

In »Neue Arzneimittel Band 21«werden 30 neue, bisher nicht allgemeinbekannte Wirkstoffe ausführlich bespro-chen. Entsprechend den Anforderungendes AMG ’76 werden die Arzneimittel vonden Zulassungsbehörden (BfArM, EMA)auf Qualität, Unbedenklichkeit und Wirk-samkeit geprüft. Eine Beurteilung des the-rapeutischen Zusatznutzens innerhalb desIndikationsgebietes ist nicht Bestandteildes Zulassungsverfahrens. Sie erfolgt inDeutschland seit dem 1. Januar 2011 nachden Bestimmungen des Gesetzes zur Neu-ordnung des Arzneimittelmarktes in dergesetzlichen Krankenversicherung (Arz-neimittelneuordnungsgesetz – AMNOG)vom 22. Dezember 2010.

Die frühe Nutzenbewertung erfolgtdurch den Gemeinsamen Bundesausschuss(G-BA). Dieser kann hierfür das Institutfür Qualität und Wirtschaftlichkeit im Ge-sundheitswesen (IQWiG) beauftragen. DerBewertung des Zusatznutzens liegt nach§5 Abs. 7 der Arzneimittel-Nutzenbewer-tungsverordnung des Bundesministers fürGesundheit (2010) eine Einteilung in 6

2 Einleitung

Kategorien zugrunde:1. erheblicher Zusatznutzen,2. beträchtlicher Zusatznutzen,3. geringer Zusatznutzen,4. nicht quantifizierbarer Zusatznutzen,5. kein Zusatznutzen,6. Nutzen geringer als Nutzen der

zweckmäßigen Vergleichstherapie.Für Arzneimittel zur Behandlung seltenerLeiden (Orphan Drugs) gilt der medizi-nische Zusatznutzen durch die Zulassungals belegt. Nachweise über den medizini-schen Nutzen und medizinischen Zusatz-nutzen im Verhältnis zur zweckmäßigenVergleichstherapie müssen für diese Arz-neimittel nicht vorgelegt werden, solangeder Umsatz des jeweiligen Arzneimittelsmit der gesetzlichen Krankenversicherung(GKV) eine Höhe von 50 Millionen Euro(Apothekenverkaufspreis inkl. Mehrwert-steuer) innerhalb von 12 Kalendermonatennicht übersteigt (Verfahrensordnung desG-BA, Stand 6. Dezember 2012). DerG-BA bestimmt bei Orphan Drugs dasAusmaß des Zusatznutzens auf der Grund-lage der Zulassung und der die Zulassungbegründenden Studien. Für diese Fällewird eine zweckmäßige Vergleichsthe-rapie zur Bewertung nicht herangezo-gen. Die Ergebnisse der frühen Nutzen-bewertung werden auf der Homepagedes G-BA (www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/) veröffentlicht unddurch das Bundesministerium für Ge-sundheit (BMG) im Bundesanzeiger amt-lich gestellt (www.bundesanzeiger.de/ebanzwww/wexsservlet). Entsprechen-de Angaben finden sich jeweils – sofernverfügbar – in den betreffenden Arznei-stoffmonografien unter Indikationen.

Die Bewertung des Innovationsgradesvon Arzneimitteln, die einen neuen Wirk-stoff enthalten und erstmals in den deut-schen Arzneimittelmarkt eingeführt wur-den, wird seit 1982 durchgeführt [1] und

ist seit einigen Jahren auch im Internetabrufbar (www.kvwl.de/arzt/verordnung/arzneimittel/info/amp.htm). Sie geht vonpharmakologischen Kriterien aus und be-wertet primär die Neuartigkeit des Wir-kungsmechanismus der Arzneistoffe. Da-bei wird folgendes Klassifikationsschemaangewandt:A Innovative Struktur oder neuartiges

Wirkprinzip mit therapeutischer Rele-vanz

B Verbesserung pharmakodynamischeroder pharmakokinetischer Eigenschaf-ten bereits bekannter Wirkprinzipien

C Analogpräparat mit keinen oder nurmarginalen Unterschieden zu bereitseingeführten Präparaten

D Nicht ausreichend gesichertes Wirk-prinzip oder unklarer therapeutischerStellenwert.

Dennoch liegt das Hauptgewicht der Be-wertung auf dem angestrebten therapeu-tischen Effekt. In die Bewertung werdennur neue Wirkstoffe einbezogen. Nicht be-wertet werden zusätzlich zugelassene In-dikationen oder neue Kombinationen be-kannter Wirkstoffe. Die Bewertung derneu eingeführten Arzneimittel orientiertsich an der jeweils aktuellen, vorjährigenMarktsituation innerhalb des zugelassenenIndikationsgebietes. Sie basiert auf pu-blizierten Ergebnissen zur Pharmakologie(Pharmakodynamik, Pharmakokinetik) so-wie auf publizierten klinischen Studien zurWirksamkeit und Sicherheit der jeweili-gen Wirk- bzw. Impfstoffe. Führt ein neuerWirkungsmechanismus (A) oder ein ver-bessertes Wirkprinzip (B) nicht zu der ent-sprechenden Verbesserung des therapeu-tischen Nutzens, wird die unterschiedli-che Bewertung der klinischen Eigenschaf-ten durch eine zusätzliche Kennzeichnunghervorgehoben. Solche Doppelbewertun-gen ergeben sich aus einer unterschiedli-chen Beurteilung der pharmakologischen

Einleitung 3

Aspekte (zum Beispiel neuartiges Wirk-prinzip) und der klinischen Studienda-ten, wenn ein pharmakologisch innovati-ves (oder verbessertes) Arzneimittel kei-ne therapeutische Überlegenheit beim Ver-gleich mit bereits verfügbaren Arzneimit-teln mit gleicher Indikation gezeigt hat(A/C bzw. B/C) oder ein neuartiges Wirk-prinzip unter anderem wegen eines poten-ziellen schweren Sicherheitsrisikos nichtausreichend belegt ist (A/D).

Bei der Markteinführung neuer Arznei-mittel fehlen ausreichende therapeutischeErfahrungen auf breiter Basis (KlinischePhase IV). Insofern ist die Beurteilung dertherapeutischen Wertigkeit neuer Arznei-mittel prinzipiell nur vorläufig. Sie kannsich gegebenenfalls ändern, wenn genaue-re Informationen über die Wirkungswei-se sowie vor allem über die therapeuti-sche Wirksamkeit und die unerwünsch-ten Wirkungen vorliegen, die eine besse-re Einschätzung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses erlauben, als dies zum Zeit-punkt der Markteinführung möglich ist.In der Regel haben sich die ursprüngli-chen Bewertungen neuer Arzneimittel je-doch als korrekt erwiesen und sind durchspätere Studienergebnisse bestätigt wor-den. Ausnahmen betreffen vor allem Arz-neimittel mit gefährlichen unerwünschtenWirkungen, die erst bei breiterer Anwen-dung erkannt wurden und zu einer Mark-trücknahme geführt haben. Neuestes Bei-spiel ist die am 1.9.2008 in den deutschenArzneimittelmarkt eingeführte fixe Kom-bination von Nicotinsäure und Laropiprant(Tredaptive®, siehe Neue ArzneimittelBand 19, S. 257. ff.), die zur Behandlungvon Fettstoffwechselstörungen zugelassenwar und wegen eines von der EMA negativbewerteten Nutzen-Schaden-Verhältnis am21.1.2013 vom Hersteller weltweit vomMarkt genommen wurde. Letztlich stelltdie Bewertung des Innovationsgrades je-

doch die persönliche Meinung des Autorsaufgrund der möglichst vollständig recher-chierten aktuellen Sachlage zum Zeitpunktder Markteinführung dar.

Nach der Richtlinie des GemeinsamenBundesausschusses über die Verordnungvon Arzneimitteln in der vertragsärztli-chen Versorgung (Arzneimittel-Richtlinie/AM-RL) werden die an der kassenärzt-lichen Versorgung teilnehmenden Ärztezur wirtschaftlichen Verordnungsweiseangehalten. Die Beurteilung neuer Arz-neimittel sollte sich daher nicht nur an dertherapeutischen Wertigkeit im Vergleichzu bereits verfügbaren Therapieprinzipi-en orientieren, sondern auch die Kostendieser Therapie berücksichtigen. Die auf-geführten rechnerisch mittleren Tagesbe-handlungskosten (DDD-Kosten) werdenin der Regel anhand der größten, thera-peutisch relevanten Packungsgröße, ggf.auch unter Berücksichtigung sämtlicherim Handel befindlichen Darreichungsfor-men und Packungsgrößen, auf der Basisder von der WHO (WHO CollaboratingCentre for Drug Statistics Methodolo-gy 2013, www.whocc.no/atc_ddd_index/)bzw. in der Amtlichen Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschlandim Jahre 2013 (siehe unten) festgeleg-ten definierten Tagesdosen (Defined DailyDose, DDD) berechnet. Die Kosten ge-ben die reinen Arzneimittelkosten wieder.Zusätzliche Kosten, z. B. für die Herstel-lung einer zytostatikahaltigen parenteralenZubereitung oder für eine gegebenenfallserforderliche Begleittherapie, werden indie Kostenberechnung in der Regel nichtaufgenommen. Angaben zu den DDD fürdie neuen Arzneimittel finden sich je-weils unter Dosierung, DDD-Angabennach der amtlichen deutschen Fassung,denen bisher keine WHO-DDD zugeord-net wurde, sind kursiv gehalten. Sind keinediesbezüglichen Angaben verfügbar, wur-

4 Einleitung

den die Herstellerempfehlungen aus derFachinformation zur Ermittlung der DDDherangezogen. Sie gelten in der Regel fürden Erwachsenen mit einem Körperge-wicht von 70kg bzw. einer Körperober-fläche von 1,80m2. Die DDD-Angabensind eine rechtssichere Grundlage fürdie Bestimmung von Tagestherapiekos-ten, durch die dem Arzt der Vergleichvon Arzneimittelkosten erleichtert werdensoll. Sie gewährleisten für alle Herstellerund Präparate einen einheitlichen Bezugfür die Angabe von Tagestherapiekos-ten. Dabei dienen die DDD-Angaben alsDurchschnittsgröße, die nicht notwendi-gerweise die im Einzelfall angewendeteDosierung eines Arzneimittels wieder-gibt. Dies gilt entsprechend auch für dieauf dieser Basis errechneten Tagesthe-rapiekosten (Anatomisch-therapeutisch-chemische-Klassifikation mit Tagesdo-sen, Amtliche Fassung des ATC-Index mitDDD-Angaben für Deutschland im Jahre2013, www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/downloadcenter/atcddd/version2013/atc-ddd-amtlich-2013.pdf). Die aufgeführtenDDD-Kosten sind lediglich als Orien-tierung aufzufassen und gehen nicht indie Bewertung der Arzneimittel ein. ZuVergleichszwecken herangezogene DDD-Kosten bereits im Handel befindlicherArzneimittel gleicher Indikation wur-den gegebenenfalls – soweit enthalten –dem Arzneiverordnungs-Report 2012(Hrsg.: U. Schwabe, D. Paffrath, Sprin-ger-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York,2012) entnommen.

Das summarische Ergebnis der Bewer-tung (Tab. 1) zeigt, dass von den ins-gesamt 30 neuen Wirkstoffen 12 – ent-weder aufgrund ihrer chemischen Struk-tur oder ihres Wirkprinzips – als wirk-lich neuartig bezeichnet werden können,wenn auch bei zwei Arzneistoffen (Na-biximols, siehe S. 559 ff., Pirfenidon, sie-

Tab. 1: Klassifikation der in NEUE ARZNEIMIT-TEL Band 21 besprochenen Arzneimittel mitneuen Wirkstoffen. A: Innovative Strukturoder neuartiges Wirkprinzip mit therapeuti-scher Relevanz, B: Verbesserung pharma-kodynamischer oder pharmakokinetischerEigenschaften bereits bekannter Wirkprinzi-pien, C: Analogpräparat mit keinen oder nurmarginalen Unterschieden zu bereits ein-geführten Präparaten, D: Nicht ausreichendgesichertes Wirkprinzip oder unklarer thera-peutischer Stellenwert.

Bewertung Anzahl der Arzneistoffe

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he S. 521 ff.) der therapeutische Stellen-wert derzeit noch nicht abschließend be-urteilt werden kann. Sieben Arzneistoffestellen eine Verbesserung pharmakodyna-mischer oder pharmakokinetischer Eigen-schaften bereits bekannter Wirkprinzipiendar, die restlichen 9 Wirkstoffe sind imWesentlichen Strukturanaloga bereits ver-fügbarer Arzneimittel mit gleicher Indi-kation. Therapeutische Vorteile vor diesensind derzeit nicht erkennbar.

Die einzelnen Präparate sind nachfol-gend ausführlich dargestellt. Um die Be-wertung der neuen Arzneimittel zu erleich-tern, wurde besonderer Wert auch auf dasentsprechende therapeutische Umfeld ge-legt. Diese Abhandlungen sind den jewei-ligen Kapiteln vorangestellt. Die Grup-peneinteilung der Präparate erfolgt nachihrem vorherrschenden Anwendungsbe-reich. Grundlage ist der Anatomisch-Therapeutisch-Chemische (ATC) Klassi-fikationsindex der Weltgesundheitsorgani-sation (WHO Collaborating Centre forDrug Statistics Methodology) sowie die

Einleitung 5

im Wesentlichen darauf aufbauende Amt-liche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland (Deutsches In-stitut für Medizinische Dokumentationund Information (DIMDI), 2013). Vorläu-fige, d. h. noch nicht endgültig festgeleg-te ATC-Codes sind in vorliegendem Band»Neue Arzneimittel« in kursiver Schriftgelistet.

Im ATC-Index werden Arzneimittel ent-sprechend dem Organ oder dem Organ-system, auf das sie einwirken, sowie nachihren chemischen, pharmakologischen undtherapeutischen Eigenschaften in verschie-dene Gruppen eingeteilt. Insgesamt gibt esfünf Ebenen: 14 Hauptgruppen (1. Ebe-ne), eine pharmakologisch/therapeutischeUntergruppe (2. Ebene), 2 chemisch/phar-makologisch/therapeutische Untergruppen(3. und 4. Ebene) und die 5. Ebene, dieden Wirkstoff benennt. Die Klassifikati-on der Arzneimittel erfolgt in der Re-gel nach ihrem primären therapeutischenEinsatz. Dabei gilt als Grundregel, dass

jede pharmazeutische Zubereitung (d. h.ähnliche Bestandteile, Stärke und Darrei-chungsform) nur einen ATC-Code erhält.Mehr als ein ATC-Code wird vergeben,wenn es zwei oder mehr Dosierungsstär-ken oder Zubereitungen mit eindeutig un-terschiedlicher Anwendung gibt. Ziel desATC/DDD-Systems ist, einen internatio-nalen Standard für Untersuchungen desArzneimittelverbrauchs zur Verfügung zustellen, die in einen rationalen Gebrauchvon Arzneimitteln münden sollen. Anga-ben zum ATC werden von der Europäi-schen Zulassungsbehörde bei der Antrag-stellung auf Zulassung eines Arzneimittelsgefordert und finden sich seit einigen Jah-ren auch in den Fachinformationen.

Literatur[1] Fricke U (2000) Arzneimittelinnovationen –

Neue Wirkstoffe: 1978–1999. Eine Bestandsauf-nahme. In Klauber J, Schröder H, Selke GW(Hrsg.) Innovation im Arzneimittelmarkt, Sprin-ger-Verlag Berlin Heidelberg New York, pp. 85–97.

A Alimentäres System und StoffwechselA10 AntidiabetikaA10B Antidiabetika, exkl. InsulineA10BH Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren)A10BX Andere Antidiabetika, exkl. Insuline

Valerie StraßmannPathogenese Diabetes mellitus ist einSammelbegriff für chronische Stoffwech-selerkrankungen mit dem LeitsymptomHyperglykämie. Dabei liegen eine gestörteInsulinsekretion, eine verminderte Insulin-wirkung (Insulinresistenz) oder beide Stö-rungen gemeinsam vor. Neben dem Gluko-sestoffwechsel sind auch Protein-, Lipid-und Elektrolytstoffwechsel betroffen. Die-se Störungen führen chronisch über eineMikroangiopathie vor allem zu Folgeer-krankungen der Augen, Nieren und desNervensystems und über Makroangiopa-thie zu Folgeerkrankungen, die vorwie-gend Herz, Gehirn und periphere Arteri-en betreffen. Ein Diabetes mellitus vomTyp 2 ist eine chronisch progrediente Er-krankung, die sich von einer vorwiegen-den Insulinresistenz mit relativem Insulin-mangel bis zu einem vorwiegend sekreto-rischen Defekt mit Insulinresistenz erstre-cken kann und häufig mit anderen Sympto-men des sogenannten metabolischen Syn-droms assoziiert ist [1–3]. In Europa liegtin etwa 85% bis 95% aller Fälle von Diabe-tes-Erkrankungen ein Typ-2-Diabetes vor.Mehr als 7% der Bevölkerung in Deutsch-land sind nach Schätzungen an Typ-2-Dia-betes erkrankt [4]. Weltweit nehmen In-zidenz und Prävalenz des Typ-2-Diabeteszu. Dies betrifft vor allem die entwickel-ten Länder und geht einher mit zuneh-menden Raten an Übergewicht und einemvermehrten „westlichen“ Lebensstil. We-

gen der hohen Kosten für eine Behandlungund für Diabetes-assoziierte Komplikatio-nen stellt Typ-2-Diabetes eine große öko-nomische Herausforderung für die betrof-fenen Gesundheitssysteme dar. Typ-2-Dia-betes ist eine der häufigsten Ursachen fürkardiovaskuläre Erkrankungen, Blindheit,terminale Niereninsuffizienz, Amputatio-nen und Krankenhauseinweisungen [5, 6].

Eine abnormale Funktion der Inselzellendes Pankreas ist ein herausragendes Merk-mal des Typ-2-Diabetes. In frühen Krank-heitsstadien ist die Insulinproduktion nor-mal oder absolut erhöht, aber im Verhält-nis gering gegenüber der Insulinsensitivi-tät, welche typischerweise vermindert ist.Die pankreatischen Beta-Zellen sind nichtmehr in der Lage, bei steigenden Gluko-se-Spiegeln ausreichend Insulin zu sezer-nieren. Diese funktionelle Störung der In-selzellen ist bestimmend für die Entste-hung einer Hyperglykämie und nimmt mitfortschreitender Erkrankung weiter zu. Zu-sätzlich kommt es bei Typ-2-Diabetes zueiner Hypersekretion von Glukagon durchpankreatische Alpha-Zellen, wodurch diehepatische Glukose-Produktion gesteigertwird. Bei den meisten Typ-2-Diabetikernund insbesondere bei Übergewichtigen be-steht eine Insulinresistenz in den Ziel-geweben (Leber, Muskeln, Fettgewebe,Myokard), was sowohl zu einem Überan-gebot an Glukose als auch zu einer vermin-derten Verwertung von Glukose führt [6].

8 A10 Antidiabetika

Therapie Wichtige Ziele der Behand-lung des Typ-2-Diabetes sind eine Sen-kung der Mortalität und Morbidität durchdie antihyperglykämische Therapie. Fernersollen dadurch die chronische diabetischeMikro- und Makroangiopathie und da-mit verbundene Organschäden möglichstverhindert sowie eine Verbesserung derStoffwechseleinstellung durch Normalisie-rung bzw. Erhöhung der Insulinempfind-lichkeit der Gewebe und Organe angestrebtwerden. Grundlage der Therapie sind ei-ne Umstellung der Ernährung, vermehr-te körperliche Aktivität und eine Redukti-on des Körpergewichts. Reichen diese In-terventionen nicht aus, stellt die medika-mentöse Therapie mit oralen Antidiabe-tika meist den nächsten Schritt der The-rapie dar. Kann unter Monotherapie kei-ne ausreichende Kontrolle des Blutzuckerserreicht werden aus, erfolgt als weite-rer Schritt meist eine Kombinationsthera-pie mit weiteren oralen Antidiabetika oderggf. mit subkutan zu applizierenden Inkre-tinmimetika. Dazu stehen in Deutschlanddie folgenden Wirkstoffgruppen zur Verfü-gung:� die nicht-ˇ-zytotrop (nicht die Insulin-

sekretion verstärkend) wirkenden StoffeMetformin (Glucophage® u. a.)

� Alpha-Glucosidasehemmer wie Acar-bose (Glucobay® u. a., siehe Neue Arz-neimittel 1990/91, S. 62 ff) oder Migli-tol (Diastabol®, siehe Neue Arzneimit-tel Band 14, S. 69 ff)

� PPAR (Peroxisomal Proliferator Acti-vated Receptor)-�-Agonisten (Glitazo-ne) wie Pioglitazon (Actos®, sieheNeue Arzneimittel Band 14, S. 92 ff),mit Einschränkungen wegen ungünsti-ger Nutzen-Risiko-Bewertung [5]

� ˇ-zytotrop wirkende Substanzen wieSulfonylharnstoffe, z. B. Glibenclamid(Euglucon N® u. a.), Gliclazid (Diami-cron Uno®), Glimepirid (Amaryl® u. a.,

siehe Neue Arzneimittel Band 11,S. 165 ff) oder Gliquidon (Glurenorm®)

� Sulfonylharnstoff-Analoga (Glinide)wie Repaglinid (NovoNorm®, sieheNeue Arzneimittel Band 14, S. 103 ff.)oder Nateglinid (Starlix®, siehe NeueArzneimittel Band 14, S. 115 ff.)

� Dipeptidylpeptidase(DPP)-4-Hemmerwie Saxagliptin (Onglyza®, siehe S. 17),Sitagliptin (Januvia® u. a., siehe NeueArzneimittel Band 18, S. 11 ff.) undVildagliptin (Galvus®, siehe Neue Arz-neimittel Band 19, S. 71 ff.);

� GLP-1-Analoga wie Exenatid (Byet-ta® u. a., siehe Neue ArzneimittelBand 18, S. 23 ff), Liraglutid (Victo-za® u. a., siehe S. 45), oder Lixisenatid(Lyxumia®);

� Natrium-Glucose-Cotransporter (So-dium Glucose Linked Transporter)SGLT-2-Inhibitoren wie Dapagliflozin(Forxiga®).

Das Biguanid Metformin hemmt die he-patische Glukose-Abgabe und steigertden peripheren Glukose-Verbrauch. Al-pha-Glucosidasehemmer bewirken eineHemmung der Disaccharid-Spaltung amBürstensaum der Darmepithelzellen undverzögern somit die enterale Glukose-Auf-nahme. PPAR-�-Agonisten wirken als Li-ganden des Kernrezeptors PPAR-� undaktivieren die Transkription von Ge-nen, die am Glukose- und Lipidmeta-bolismus beteiligt sind. Sulfonylharnstof-fe und deren Analoga (Glinide) stimulie-ren die Insulinsekretion, indem sie ATP-abhängige Kaliumkanäle der Beta-Zellenblockieren. Dipeptidylpeptidase-4-Inhibi-toren hemmen den Abbau der Inkretinhor-mone Glucagon-like-Peptide (GLP-1) undGlucose-dependent Insulinotropic Peptide(GIP), stimulieren so glukoseahängig dieSynthese und Abgabe von Insulin undhemmen die Ausschüttung von Gluka-gon. GLP-1-Analoga wirken als Ago-

A10 Antidiabetika 9

nisten am GLP-1-Rezeptor und vermit-teln so ebenfalls glukoseabhängig Syn-these und Abgabe von Insulin sowie ei-ne Hemmung der Glukagon-Ausschüt-tung.

Metformin wird derzeit insbesonderebei übergewichtigen und adipösen Typ-2-Diabetikern als Pharmakotherapie der ers-ten Wahl empfohlen. Bei Unverträglich-keit oder dem Vorliegen von Kontraindi-kationen für Metformin werden Sulfonyl-harnstoffe eingesetzt. Bei mehrjährigemKrankheitsverlauf und mit Fortschreitender Erkrankungen werden meist zusätzli-che Maßnahmen wie eine Kombinations-therapie mit weiteren oralen Antidiabeti-ka oder aber eine Insulingabe erforder-lich [1, 2]. Therapieempfehlungen zur Be-handlung des Typ-2-Diabetes wurden alsPositionspapier der amerikanischen (Ame-rican Diabetes Association) und europäi-schen Fachgesellschaften (European As-sociation for the Study of Diabetes) ver-öffentlicht [5]. Deutsche Empfehlungenveröffentlichten die Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)und die Deutsche Gesellschaft für Dia-betes [1–3]. Für das geplante Modul zurTherapieplanung bei Typ-2-Diabetes derNationalen Versorgungsleitlinie endete am31. Oktober 2012 die Konsultationspha-se. Eine Übersicht der verschiedenen me-dikamentösen Therapieprinzipien zur Be-handlung des Typ-2-Diabetes findet sich inTab. A10B-1.

Inkretinhormone Inkretine sind nah-rungsabhängig gastrointestinal sezernierteHormone, die glukoseabhängig die Insu-linausschüttung im Pankreas erhöhen [8].Der sogenannte Inkretineffekt zeigt sichdarin, dass nach oraler Glukoseaufnah-me mehr Insulin ausgeschüttet wird alsnach intravenöser Glukosegabe. Die bei-den Inkretine Gastrisches inhibitorisches

Polypeptid (Gastric Inhibitory Polypepti-de, GIP) und Glukagon-ähnliches Peptid-1(Glucagon-like Peptide-1, GLP-1) sind füreinen großen Teil der postprandialen In-sulinausschüttung verantwortlich und wer-den innerhalb von Minuten nach Nah-rungsaufnahme ausgeschüttet. GIP wirdvon vorwiegend im Duodenum vorhande-nen K–Zellen sezerniert, während GLP-1aus überwiegend distal im Ileum und Ko-lon lokalisierten L–Zellen ausgeschüttetwird [9]. Beide Inkretine werden rasch en-zymatisch abgebaut und renal ausgeschie-den und besitzen daher eine kurze Halb-wertzeit: GIP hat eine Halbwertzeit vonetwa 4 Minuten, GLP-1 von etwa 1 bis2 Minuten. Der Abbau beider Peptide er-folgt durch Abspaltung zweier Aminosäu-ren durch die Dipeptidylpeptidase-4, ei-ner Serin-Protease. GIP und GLP-1 ver-mitteln ihre Effekte über jeweils struk-turell verschiedene G-Protein-gekoppelteRezeptoren, die unterschiedliche Expres-sionsmuster aufweisen. GIP-Rezeptorenwerden vorwiegend in den Beta-Zellen desPankreas und in geringerem Ausmaß inFettgewebe und im zentralen Nervensys-tem exprimiert. GLP-1-Rezeptoren hinge-gen finden sich in pankreatischen Alpha-und Beta-Zellen und in anderen Gewe-ben, darunter im zentralen und periphe-ren Nervensystem, im Herzen, in Nie-ren, Lunge und im Gastrointestinaltrakt.Die Aktivierung der in Beta-Zellen ex-primierten GIP- und GLP-1-Rezeptorenführt zum Anstieg von zyklischem Ade-nosin-Monophosphat (cAMP) und intra-zellulären Calcium-Konzentrationen, wo-durch die glukoseabhängige Exozytosevon Insulin stimuliert wird. Die Aktivie-rung dieser Inkretin-Rezeptoren ist assozi-iert mit einer Aktivierung der Proteinkina-se A, der Induktion von Gentranskripti-on, einer erhöhten Insulinbiosynthese, so-wie einer Stimulation der Beta-Zell-Pro-

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12 A10 Antidiabetika

Abb. A10B-1: Schematische Darstellung des Wirkungsmechanismus inkretinbasierter The-rapieprinzipien (modifiziert nach [13, 16]). Hemmstoffe der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)hemmen den Abbau der vom Darm bei enteraler Glukoseaufnahme ausgeschütteten In-kretine GLP-1 und GIP, die durch Abspaltung eines Dipeptidylrestes durch DPP-4 inaktiviertwerden. GLP-1-Analoga wirken als Agonisten an GLP-1-Rezeptoren. An der pankreatischenBetazelle wird durch Aktivierung von GLP-1- und/oder GIP-Rezeptoren die glukoseabhän-gige Insulinsekretion erhöht.

liferation. GLP-1 hemmt außerdem dieGlukagon-Sekretion und die Magenent-leerung. Entsprechend dem Expressions-muster von GLP-1-Rezeptoren vermitteltGLP-1 auch durch neurale Mechanismenseine Wirkung [10]. Bei Typ-2-Diabeti-kern ist der Inkretineffekt im Vergleichzu Gesunden reduziert, GLP-1 wird ver-mindert ausgeschüttet, während die insu-linotrope Wirkung weiter erhalten bleibt.Demgegenüber ist die insulinotrope Wir-kung von GIP bei Typ-2-Diabetikern ver-ringert [11].

Inkretinbasierte Behandlungsstrategienberuhen zum einen auf dem Prinzip derStimulation von GLP-1-Rezeptoren durchAgonisten, die bisher nur parenteral ver-

fügbar sind. Zum anderen kann der Abbauder beiden Inkretine GLP-1 und GIP durchdie Hemmung der Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4) verhindert werden (siehe auchAbb. A10B-1).

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren undGLP-1-Mimetika Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren stellen gemeinsam mit denparenteral applizierten GLP-1-Mimetikabzw. GLP-1-Rezeptoragonisten zwei neueSubstanzklassen zur Therapie des Typ-2-Diabetes dar, deren Wirkung über dasSystem der Inkretinhormone vermitteltwird. Zu Beginn des Jahres 2013 warenin Europa die GLP-1-Analoga Exenatid,Liraglutid und Lixisenatid zugelassen.

A10 Antidiabetika 13

Diese Rezeptoragonisten aktivieren alsGLP-1-Analoga GLP-1-Rezeptoren anden Beta-Zellen des Pankreas und erhöhenso die glukoseabhängige Insulinsekreti-on. GLP-1 (1–37) ist ein inaktives Peptidmit 37 Aminosäuren, das durch post-translationale N-terminale Spaltung von6 Aminosäuren aktiviert wird. Es exis-tieren zwei zirkulierende aktive Formenvon GLP-1: GLP-1(7–37) und das AmidGLP-1(7–36) (Amidbildung am C-termi-nalen Glycin). Beide werden rasch durchN-terminale Spaltung an Position 8 durchdie Dipeptidylpeptidase-4 inaktiviert, wo-bei GLP-1(9–36) entsteht [12, 13]. Wegender geringen Halbwertzeit eignet sichGLP-1 selbst nicht als Therapeutikum, undes wurden modifizierte Peptide entwickelt,die einem geringeren Abbau unterliegenund bessere pharmakokinetische Eigen-schaften aufweisen. Exendin-4 ist ein Pep-tid mit 36 Aminosäuren, welches aus demGift der Speicheldrüsen einer Echse (Gi-la-Krustenechse, Heloderma suspectum)isoliert wurde und langsamer abgebautwird. Die synthetische Form des Exendin-4 ist Exenatid, welches als erstes GLP-1-Analogon zugelassen wurde [12, 13].Als weiteres GLP-1-Analogon mit län-gerer Halbwertszeit wurde im Jahr 2009Liraglutid (siehe S. 45 ff.) zugelassen,welches durch den Austausch von Ami-nosäuren und durch die Einführung einerLipid-Seitenkette stabiler gegen enzyma-tischen Abbau ist. Daneben wurde eineFormulierung von Exenatid (Bydureon®)entwickelt, bei der durch Verkapselung inMicrospheren aus biologisch abbaubarenPolymeren eine verzögerte Freisetzung er-reicht wird [12, 13].

Physiologische Bedeutung der Dipepti-dylpeptidase-4 Die Dipeptidylpeptidase-4 gehört zu den Serinproteasen und spal-tet bevorzugt Peptide, die in aminotermi-

naler Position als zweite Aminosäure Ala-nin oder Prolin enthalten. DPP-4 (MG110 kDa) besitzt verglichen mit anderenSerin-Proteasen als nicht-klassische Serin-Protease eine inverse Anordnung der inder C-terminalen Region lokalisierten ka-talytischen Triade (Serin-Asparagin-His-tidin). Sie wird konstitutiv als membra-nassoziiertes Enzym in zahlreichen Gewe-ben wie Leber, Lunge, Nieren, Dünndarm,Lymphozyten und endothelialen Zellengebildet. Die extrazelluläre Domäne derDipeptidylpeptidase kann von der mem-branverankerten Form gespalten werden,so dass DPP-4 auch im Plasma zirku-liert, wobei die volle enzymatische Akti-vität erhalten bleibt. DPP-4 ist durch Ef-fekte auf Immunmodulation, Zelladhäsi-on und Zellbewegung auch als T-Zell-Antigen CD26 bekannt, agiert als T-Zell-Co-Stimulator, aktiviert T-Lymphozytenund spaltet zahlreiche physiologisch wirk-same Peptide [10, 12, 13].

Die immunmodulierenden Effekte wer-den jedoch nicht durch die enzymatischeAktivität von DPP-4 vermittelt. Als Sub-strate von DPP-4 sind bisher gastrointes-tinale Hormone, Neuropeptide, Zytokineund Chemokine identifiziert worden. Dieselektive Inhibition von DPP-4 besitzt einegroße Bedeutung bei der Entwicklung vonDPP-4-Inhibitoren. Obwohl die In-vivo-Funktionen anderer Mitglieder der Fami-lie der Dipeptidylpeptidasen wie DPP-2,DPP-8 und DPP-9 weitgehend unbekanntsind, sind physiologische Effekte der Hem-mung dieser Enzyme beschrieben. So führtdie Inhibition von DPP-2 zur Apoptosevon ruhenden T-Zellen. DPP-8 ist eine zy-toplasmatische Protease, die eine 51%igeHomologie mit DPP-4 in der Aminosäure-sequenz besitzt. In Tierversuchen wurdenbei selektiver Inhibition von DPP-8 undDPP-9 toxische Reaktionen wie Alopezie,Thrombozytopenie und Splenomegalie be-

14 A10 Antidiabetika

Tab. A10B-2: Übersicht über laufende Langzeit-Studien (> 52 Wochen) zu kardiovaskulärenEffekten neuer Inkretinmimetika (modifiziert nach [17,18]).

Arzneistoff Studie Intervention Primärer Endpunkt Anzahl einge-schlossenerPatienten

Voraus-sichtlichesStudienende

Exenatid EXSCEL (Exe-natide Study ofCardiovascularEvent LoweringTrial ).

Exena-tid 1malwöchent-lich 2 mgs.c.versusPlacebo

Zeit bis zum erstenAuftreten eines kardio-vaskulären Ereignisses(kombinierter kardiovas-kulärer Endpunkt)

ca. 9.500 März 2017

Linagliptin CAROLINA (Car-diovascularOutcome Studyof LinagliptinVersus Gli-mepiride inPatients WithType 2 Diabe-tes)

Linagliptin5 mg versusGimepirid 1–4 mg jeweils1mal täglichp.o.

Zeit bis zum erstenAuftreten eines kardio-vaskulären Todesfalls,nichttödlichen Myokardin-farkts, nichttödlichenSchlaganfalls oder Kran-kenhauseinweisungwegen instabiler Angi-na Pectoris

ca. 6.000 September2018

Liraglutid LEADER (Li-raglutide Effectand Actionin Diabetes:Evaluation ofCardiovascu-lar OutcomeResults–ALong-TermEvaluation)

Liraglutid� 1,8 mgs.c. 1maltäglich ver-sus Placebo.

Zeit bis zum erstenAuftreten eines kardio-vaskulären Todesfalls,eines nichttödlichen Myo-kardinfarkts oder einesnichttödlichen Schlagan-falls

ca. 8.750 Januar 2016

Saxagliptin SAVOR-TIMI 53(Does Saxag-liptin Reducethe Risk ofCardiovascularEvents WhenUsed Aloneor Added toOther DiabetesMedications)

Saxagliptin2,5 oder5 mg 1maltäglich p.o.versus Pla-cebo

Auftreten von kardiovas-kulärem Tod, nichttödli-chem Myokardinfarkt odernichttödlichem ischämi-schem Schlaganfall

ca. 16.500 Juli 2013

Sitagliptin TECOS (Si-tagliptinCardiovas-cular OutcomeStudy )

Sitagliptin50 mg oder100 mg1mal täglichp.o. versusPlacebo

Zeit bis zum erstenAuftreten eines kardio-vaskulären Ereignisses(zusammengesetzter End-punkt aus kardiovaskulä-rem Tod, nichttödlichemMyokardinfarkt, nichttöd-lichem Schlaganfall oderKrankenhauseinweisungwegen instabiler AnginaPectoris

ca. 14.000 Dezember2014

A10 Antidiabetika 15

obachtet. Wegen der vielfältigen Funktio-nen der DPP-4 und verwandter Enzymekommt der Untersuchung der Langzeitef-fekte von DPP-4-Inhibitoren insbesonde-re in Bezug auf immunologische und on-kologische Effekte eine große Bedeutungzu [10, 12, 13].

DPP-4-Inhibitoren erhöhen den Effektder durch DPP-4 abgebauten Peptide undvermitteln dadurch inkretinartige Effekte,vor allem durch Verhinderung des Abbausvon GLP-1 und GIP. Zahlreiche DPP-4-In-hibitoren, die oral verfügbar sind, wurdenmittlerweile entwickelt. Es wird angenom-men, dass eine etwa 80%ige Hemmungvon DPP-4 notwendig ist, um die Kon-zentration von GLP-1 für einen klinischenEffekt ausreichend zu erhöhen. DPP-4-In-hibitoren vermitteln in präklinischen Stu-dien Insulinausschüttung, verhindern dieGlukagon-Sekretion und erhöhen die Mas-se an Beta-Zellen durch Stimulation derZellproliferation und Apoptose-Inhibition.DPP-4-Inhibitoren sollen jedoch im Ge-gensatz zu GLP-1-Rezeptoragonisten nichtmit einer deutlichen Verlangsamung derMagenentleerung oder einer Gewichtsab-nahme assoziiert sein [10, 12, 13].

Aktuelle Bedeutung von DPP-4-Inhibi-toren In Europa waren zu Beginn desJahres 2013 die DPP-4-Inhibitoren Linag-liptin (Trajenta®), Saxagliptin, Sitaglip-tin und Vildagliptin zugelassen. Linaglip-tin wird derzeit wegen Unsicherheiten fürden pharmazeutischen Unternehmer durchdas Verfahren der frühen Nutzenbewer-tung nicht auf dem deutschen Arzneimit-telmarkt angeboten [14]. Im erneuten Ver-fahren der Nutzenbewertung nach §35aAbsatz 5b SGB V beschloss der Gemein-same Bundesausschuss, dass Linagliptinkeinen belegten Zusatznutzen im Verhält-nis zur zweckmäßigen Vergleichstherapiebesitzt [15].

Studien zu harten klinischen Endpunk-ten und Langzeiteffekten der DPP-4-In-hibitoren und GLP-1-Analoga liegen bis-her noch nicht vor. Daher lassen sichzum derzeitigen Zeitpunkt weder zum Ein-fluss der DDP-4-Inhibitoren auf Morbi-dität und Mortalität, noch zur Langzeit-sicherheit der Anwendung abschließendeAussagen treffen [16]. Entsprechende Stu-dien (Tab. A10B-2) werden derzeit fürneu zugelassene DPP-4-Inhibitoren undGLP-1-Analoga durchgeführt [17, 18].

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[16] Nauck MA, Vilsbøll T, Gallwitz B et al. (2009)Incretin-based therapies: viewpoints on the wayto consensus. Diabetes Care 32 (Suppl 2): S223–S231.

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Saxagliptin 17

Valerie Straßmann

SaxagliptinOnglyza® O

N

NH2

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C

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A10BH03

CAnalogpräparatmit keinen odernur marginalenUnterschieden zubereits eingeführ-ten Präparaten

Wertende Zusammenfassung. Saxagliptin ist neben Sitagliptin (Ja-nuvia® u. a.), Vildagliptin (Galvus® u. a.) und Linagliptin (Trajenta®,in Deutschland nicht im Handel) ein weiteres orales Antidiabetikumzur Behandlung des Diabetes mellitus Typ-2 aus der Wirkstoffklasseder Dipeptidyl-Peptidase(DPP)-4-Inhibitoren. Es ist zugelassen zurBehandlung von erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kom-bination mit einem oralen Antidiabetikum wie Metformin (Gluco-phage® u. a.), vom Sulfonylharnstoff-Typ, einem Glitazon oder mitInsulin (mit oder ohne gleichzeitige Metformin-Gabe), wenn unterder jeweiligen Monotherapie in Kombination mit Diät und Bewe-gung keine ausreichende Kontrolle des Blutzuckerspiegels erreichtwerden kann. Saxagliptin wird in einer Dosierung von 5 mg 1maltäglich angewendet, bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nie-reninsuffizienz soll die Dosis auf 2,5 mg reduziert werden. Über dieHemmung des Enzyms DPP-4, welches als Dipeptidase unter ande-rem die Inkretine Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und Glucose-de-pendent Insulinotropic Peptide (Gastric Inhibitory Polypeptide, GIP)inaktiviert, führt Saxagliptin zu einer Erhöhung der Inkretinspiegel.Dadurch wird die Insulinfreisetzung glukoseabhängig verstärkt undder Glucagonspiegel wird gesenkt. Dies führt bei Typ-2-Diabetikernzu niedrigeren Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerwerten so-wie zu einer Reduktion des HbA1 c-Wertes. DPP-4 ist neben demAbbau von GLP-1 und GIP auch am Abbau weiterer Peptide be-teiligt und u. a. auch in immunologischen Prozessen involviert. Ei-ne Risikobewertung der langfristigen Hemmung von DPP-4 durchSaxagliptin kann auf Basis bisher veröffentlichter Studien nicht ab-schließend vorgenommen werden. Saxagliptin wird hauptsächlichüber CYP3A4/5 zu dem aktiven Metaboliten 5-Hydroxy-Saxagliptinverstoffwechselt und besitzt somit ein entsprechendes Potential fürWechselwirkungen. Die Gabe von CYP3A4/5-Inhbitoren wie Keto-conazol (Nizoral® u. a.) führt zu erhöhten Saxagliptin-Plasmaspiegelnwährend die Gabe von CYP3A4/5-Induktoren wie Rifampicin (Erem-fat® u. a.) zu verringerten Saxagliptin-Plasmaspiegeln führt. Die Wirk-samkeit von Saxagliptin in der Kombinationstherapie mit Metformin,