Forma y Función Mitocondrial

7/24/2019 Forma y Funcin Mitocondrial

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Forma y funcin

mitocondrial.

La mitocondria es uno de los ms longevos sistemas endomembranosos en lasclulas eucariotas. Debido a su capacidad para producir ATP a travs de larespiracin, se convirtieron en una fuerza impulsadora para la evolucin. Comoun paso esencial en el proceso de la evolucin de las eucariotas el tamao delcromosoma mitocondrial fue drsticamente reducido ! el comportamiento de la

mitocondria dentro de las clulas eucariotas cambio radicalmente. "ecientesavances #an revelado como el comportamiento de los organelos #aevolucionado para permitir la transmisin e$acta de su genoma ! para #acerseresponsable de las necesidades de la clula ! su propia disfuncin.

a mitocondria aparece alrededor de hace dos

billones de aos por la engullicin de una -

proteobacteria con un precursor de la clula

eucariota moderna. Aunque la mitocondria ha

mantenido el carcter de doble membrana de sus

ancestros y el centro de la produccin de ATP, su ormay composicin promedio ha sido drsticamente alterada,

y han adquirido miles de unciones adicionales dentro de

la clula. !omo parte del proceso de adquirir nue"as

unciones durante la e"olucin la mayor#a del material

gentico de la -protobacteria progenitora ue perdido o

transerido al genoma nuclear. $o que permanece en las

clulas humanas es una pequea cantidad,

apro%imadamente &' (ilobases )&',*** bn+, genoma

circular, el cual est presente en las clulas en un "asto

e%ceso de copias relati"o los cromosomas nucleares.

$

l genoma mitocondrial del humano contiene

inormacin gentica codiicante para & prote#nas lascuales son el centro constituyente de los compleos

respiratorios de la mitocondria /-/0 que estn

incrustados en la membrana interna. 1uncionando unto

con el ciclo de 2rebs en la matri3, la cadena respiratoria

crea un gradiente electroqu#mico a tra"s de la

traserencia en parea de electrones al o%#geno y el

transporte de protones desde la matri3 cru3ando la

membrana interna al espacio intermenbranal. l

gradiente electroqu#mico enciende el compleo 0 de la

cadena, ATP sintetasa, la cual es una mquina de turbina

giratoria que catali3a la s#ntesis de la mayor#a del ATP

celular. l potencial electroqu#mico es empleado para

unciones adicionales mitocondriales como la

seali3acin del almacenamiento del in calcio a tra"s

el uso de un sistema uniporte en la membrana interna,una reduccin de potencial electroqu#mico de la

mitocondria en las clulas ha e"olucionado como una

reprensin del estado uncional mitocondrial, el cual,como discutiremos despus, crea seales para acti"ar"#as que reparan y4o eliminan mitocondrias deectuosas.

5abemos de la combinacin proteomica, genmica y

bioinormtica de la mitocondria moderna est

constituida por alrededor de &,*** prote#nas6 la

composicin es plstica en estado natural, "ariando con

y entre especies en repuesta a las necesidades espec#icas

del organismo. l origen del proteoma mitocondrial es

una me3cla de prote#nas "ieas de bacterias y nue"as

deri"adas de eucariotas. Por eemplo, la maquinaria de

replicacin y transcripcin del A78 mitocondrial

)A78mt+ tienen or#genes e"olucionarios distintos,

mientras que la maquinaria de traduccin mitocondrial

tiene una clara relacin e"olucionaria con las bacterias.

Adems de los componentes prote#nicos el genomamitocondrial codiica 99 :8A de transerencia y 9 :8A

ribosomales, los cuales son componentes esenciales de

su propio aparato de traduccin. $os ribosomas

mitocondriales se re;nen en la matri3 mitocondrial, el

cual es relati"amente un compleo y proceso altamente

regulado, el cual in"olucra un procesamiento,

maduracin y ensamblae de las subunidades pequeas y


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grandes de las prote#nas ribosomales del A:8r

mitocondrial. 5in embargo ;nicamente una raccin de

las prote#nas de los ribosomas de la mitocondria tiene

homlogos como en bacterias. l papel de prote#nas

ribosomales espec#icas no est bien entendido, pero se

piensa que han e"olucionado para regular la

coordinacin de la traduccin en la mitocondria con "#as

mitocondriales e%tra en las clulas eucariotas. 7e esta

orma como "arias mquinas mitocondriales, el

ribosoma es una me3cla de "ieas y nue"a inno"aciones,las prote#nas codiicadas nucleares que constituyen lamayor#a del proteoma mitocondrial son trasladados

ribosomas citoslicos y acti"amente importadas y

ordenadas dentro de subcompartimientos mitocondriales

por maquinas translocadoras en la membrana interna o

e%terna de una manera que lo hace dependiente del

potencial electroqu#mico. n humanos la regulacin

transcripcional de la biognesis mitocondrial ocurre por

la accin de la amilia P

de 5/:T& y A?P2, respecti"amente+, as# como a sealesambientales. /nteracciones entre P

dentro de la mitocondria. A tra"s de la induccin de

genes nucleares que directamente aectan en el

mantenimiento de A78mt estas interacciones coordinan

los genomas nucleares y la mitocondria. Aunque el

mecanismo molecular subyacente del A:8m en"iado a

la mitocondria es pobremente entendido, tales "#as

probablemente sern importantes en clulas polari3adas

como las neuronas. ?odiicaciones post-traduccionales,

como la osorilacin de componentes de la maquinaria

de importacin mitocondrial, catali3ada por cinasas

citoslicas, austa el proteoma en respuesta a sealesmetablicas.

?utaciones en genes mitocondriales o nucleares que

codiican prote#nas mitocondriales para la produccin

ATP causan una di"ersa y a menudo "ariedad de

enermedades mitocondriales, las cuales pueden aectar

cualquier rgano del cuerpo en cualquier punto de la

"ida de la persona. Adems hay una alto grado de

heterogeneidad cl#nica en las enermedades

mitocondriales alguna de esta heterogeneidades pueden

ser e%plicadas por el hecho de que las clulas humas

pueden contener un #ndice "ariable de A78mt mutado,un estado llamado heteroplasma.


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sto parece ser el caso de mutaciones de A78mt en

regiones codiicantes de prote#nas del genoma

mitocondrial. n el que un aumento de la carga mutada

da lugar a enotipos ms gra"es de la enermedad. 5in

embargo, la heterogeneidad de la enermedad no puede

e%plicarse por la heteroplasmia que tambin e%iste

cuando las mutaciones estn presentes en A:8t

mitocondrial no codiicante. Adems, las mutaciones en

los genes con una uncin compartida tales como genes

que codiican subunidades de compleo / de la cadena

respiratoria, dar lugar a maniestaciones de la

enermedad que son dierentes, tales como la atroia del

ner"io ptico en adultos o encealopat#as en inantes.

studios recientes tambin apuntan a un enlace de

causalidad entre las mutaciones en el A78mt y el

en"eecimiento, probablemente como resultado de

A78mt ligada a deectos en las clulas madresomticas. l papel de la mitocondria en enermedades

ha sido ampliado ms all de la cadena respiratoria,

como deectos en las unciones mitocondriales y

comportamientos que se han "inculado con el cncer,

desordenes metablicos y las enermedades

neurodegenerati"as, como el Al3heimer, el Par(inson y

la enermedad de >untington. n general, y sin embargo,

nuestra actual comprensin de la relacin subyacente

entre el enotipo mitocondrial y la enermedad es

escaso y requiere una meor comprensin de

organi3acin mitocondrial, as# como las cone%iones que

las mitocondrias tienen con el genoma nuclear y las

"#as e%tra-mitocondriales en dierentes tipos de clulas

y ni"el del organismo. Para hacer rente a este dicit,

un renacimiento en la in"estigacin mitocondrial ha

surgido, acelerado por los recientes a"ances en gentica,

los sistemas basados en enoques y nuestra capacidad de

"isuali3ar las mitocondrias en alta resolucin temporal y

espacial. n esta re"isin se discute cmo este

renacimiento, es a la "e3 redeinicin y e%tiende nuestro

conocimiento sobre el comportamiento mitocondrial y la

comunicacin.

l cromosoma mitocondrial

7ada la importancia de los genes codiicados por elA78mt para la uncin mitocondrial, no es de e%traar

que e%isten mecanismos espec#icos que controlan

acti"amente la estructura y distribucin de las

mitocondrias y el A78mt, pero en eucariotas superiores,

estos mecanismos son di"ergentes de los de sus

ancestros. A dierencia de las bacterias, en la mayor#a de

tipos de clulas, no e%isten mitocondrias indi"iduales6

n su lugar, comprenden una red conectada que contiene

m;ltiples copias del cromosoma mitocondrial, ormando

una @sincitio@. Al igual que los cromosomas bacterianos y


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nucleares, el A78mt es altamente compactado dentro de

la matri3 mitocondrial, y por consiguiente compleos de

A78mt-prote#na se puede "isuali3ar como estructuras

puntiormes, denominados nucleoides, dentro de las

redes. l mecanismo subyacente A78mt condensacin

estaba iluminado por los in"estigadores quienes

resol"ieron la estructura cristalina de la prote#na ms

abundante de A78mt asociada en clulas de mam#ero,

actor de transcripcin mitocondrial A )T1A?+. $aestructura indica que ambos T1A? se unen y doblan

tramos cortos de A78 mitocondrial, ormando bucles

que permiten el empaquetamiento de A78mt. T1A?

tambin uega un papel crucial en la transcripcin de

A78mt, y su e%presin controla el n;mero de copias del

A78mt en las clulas, por lo que es un actor central en

el mantenimiento y transmisin de A78mt.

Prote#nas adicionales que son cruciales para el

mantenimiento A78mt se locali3an en nucleoides. stasprote#nas incluyen la replicacin y la maquinaria de

reparacin, que, en los seres humanos, incluye A78

polimerasa y sus prote#nas accesorias, tales como el

brillo de replicacin helicasa. $as mutaciones en genes

que codiican estas y actores adicionales requeridos

para el mantenimiento de A78mt pro"ocan un espectro

de enermedades mitocondriales en humanos, pero en el

ni"el molecular, toda"#a no se entiende cmo estos y las

muchas otras prote#nas de A78mt asociadas

identiicadas se ensamblan entre s# y organi3ados para

construir nucleoides. sto a pesar del hecho de que losin"entarios protemicos de las prote#nas de A78

mitocondrial asociados se han determinado para muchas

especies. Adems, tanto la organi3acin nucleoide de

orden superior y el modo de replicacin del A78mt son

"ariables entre reinos biolgicos, lo que resulta en una

mayor compleidad. stas dierencias son una

consecuencia de la composicin del genoma y el

nucleoide. Por eemplo, la le"adura posee una mquina

de recombinacin acti"a similar a las prote#nas de

recombinacin :adB9, y la replicacin es probablemente

impulsada por recombinacin. !omo resultado, en

relacin con el genoma mitocondrial humano, el genoma

de le"adura ms grande C* (ilobases se empaqueta en

m;ltiples copias en el nucleoide. Por el contrario, el

mecanismo de la replicacin del A78mt humano es

independiente de recombinacin en la mayor#a de los

teidos y se produce a tra"s del despla3amiento de

hebras. /mgenes de s;per resolucin indican

consistentemente que los nucleoides humanos contienen

un n;mero relati"amente pequeo de molculas de

A78mt y por lo tanto son ms solitario en la naturale3a .

stas dierencias en la organi3acin y transmisin de los

modos del cromosoma mitocondrial aectan en gran

medida el comportamiento de segregacin de A78mt.

?odos de segregacin de A78

mitocondrial

$a naturale3a multi-copia de A78mt signiica que el

modo de transmisin A78mt es "isto como estocstico

o DrelaadoD en la mayor#a de tipos de clulas y por lo

tanto es radicalmente dierente a los genes nucleares. A

ni"el del organismo, en los seres humanos, por eemplo,

el A78mt se hereda de orma unipaternal maternal, y el

A78mt paternal se destruye acti"amente despus de la

ertili3ation. $as mitocondrias en "ulos y

espermato3oides tambin tienen dierentes estados

uncionales, ormas y distribuciones celulares, y estas

dierencias son probablemente importantes para conerir

una aptitud. Adems, de generacin en generacin

genotipos de A78mt se segregan rpidamente, lo que

indica que e%iste un @cuello de botella@ para eliminar

potencialmente las mitocondrias gra"emente deectuosos

y 4 o A78mt. n oocitos, el cuello de botella se debe en

parte a la orma en que se replica A78mt, as# como una

consecuencia de la organi3acin mitocondrial.

?itocondrias o"ocitos se organi3an en una estructura

transitoria llamado un cuerpo Ealbiani, compuesto de

otros orgnulos, tales como el ret#culo endoplasmtico

):+ y


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replicacin y segregacin de los cromosomas

mitocondriales en la mayor#a de los eucariotas no se

acopla estrictamente con el ciclo celular, y en un

momento dado, la replicacin del A78mt se produce

para un slo subconunto de nucleoides en determinada

celula. ?aquinaria citoesqueletica bacteriano se ha

perdido durante la e"olucin mitocondrial, planteando la

preguntaG Hqu mecanismos se utili3an en sitios de

di"isin y segregacin de A78mtI Tales mecanismosprobablemente sern importantes para la comprensin de

los mecanismos por clulas y de teidos espec#icos que

subyacen a las enermedades relacionadas con

mutaciones de A78mt.

7inmica mitocondrial

n eucariotas superiores, la segregacin de A78mt a

ni"el celular depende en parte de la di"isin y usin

e"entos continuos, cuyas tasas son sensibles a lasnecesidades de un tipo de clula particular. Jn papel

undamental de la usin mitocondrial es permitir la

comunicacin entre orgnulos, tal "e3 para acilitar el

acceso a los productos de e%presin A78mt. 1usin

mitocondrial tambin sir"e como Euder de deectos

transitorios que surgen en la ?itocondria, 7i"isin

mitocondrial antagoni3a la red de usin para acilitar la

distribucin mitocondrial y el transporte por prote#nas

motoras en las redes del citoesqueleto hacia y desde

lugares distantes de demanda. Jn equilibrio entre la

di"isin y la usin es importante para la distribucin yel mantenimiento de A78mt. Prdida de usin

mitocondrial pro"oca, normalmente, una red conectada a

ragmentarse en m;ltiples pequeas mitocondrias debido

a la di"isin sin oposicin, y el A78mt es completa o

parcialmente perdido, esto asociado a deectos en la

osorilacion o%idati"a. $a atenuacin de la di"isin

mitocondrial causa elongacin y orman estructuras

reticulares altamente interconectadas, as# como deectos

en la osorilacin o%idati"a que causan la prdida de

A78mt durante di"isin celular. l "#nculo entre la

dinmica mitocondrial y la transmisin A78mt es

consistente con el papel principal de la dinmica en el

control del n;mero de copias mitocondriales. $a mayor

distribucin del caracter de di"isin mitocondrial unto

con la usin de oposicin ha e"olucionado tanto, para

reempla3ar las ancestrales mquinas citoesqueleto

bacterianas.

"entos de di"isin y usin mitocondrial estn

mediados por la accin de las prote#nas altamente

conser"adas relacionados dynamin-)7:Ps+ que, a tra"s

de su capacidad de auto-ensamblan y >idroli3ar


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mitocondrias y plastidios es crucial para la transmisin

de los genomas organelares.

7i"isin mitocondrial :-asociado

$a prdida de la mquina-1tsF como en eucariotas

superiores plantea cuestiones de cmo y dnde los sitios

de di"isin se colocan en las mitocondrias y si la

colocacin del sitio de di"isin es importante para la

transmisin de A78mt. $as respuestas se han abordado

en parte por el descubrimiento de que la colocacin del

sitio de di"isin mitocondrial depende de una

interaccin entre los orgnulos cla"e con el :. Antes

del reclutamiento de 7:P& a la membrana e%terna

mitocondrial, t;bulos de : se en"uel"en alrededor de

las mitocondrias y marcan los sitios de la di"isin

mitocondrial - un enmeno denominado di"isin

mitocondrial asociado-: ):?7+, que se haconser"ado de la le"adura a los seres humanos. n estos

sitios, las mitocondrias son puntos de acceso estrechos, y

por lo tanto geomtricos para el montae de la di"isin

de 7:P hlice tambin se crean. Adems, el receptor

integral de la membrana e%terna 7:P& y eector ?11'O

es reclutado para los sitios de contacto, que proporciona

una marca espacial para "incular el reclutamiento 7:P&

a su acti"acin y el montae en una mquina de di"isin.

8i el mecanismo subyacente a la generacin de un

microdominio : mitocondrial ni de constriccin :-

mitocondrial asociado es comprendido. s posible que el: sea capa3 de alterar directamente la composicin de

la membrana mitocondrial y 4 o la morolog#a de acilitar

el reclutamiento de actores locali3ados en el e%terior y 4

o en el interior de las mitocondrias que promue"en la

constriccin mitocondrial y la di"isin. n clulas de

mam#eros, el citoesqueleto de actina ha sido implicado

en :?7, potencialmente a tra"s de la isoorma :-

locali3ada de la orma /819, ele"ando la posibilidad de

que la constriccin mitocondrial durante la di"isin este

mediada por actina.

:?7 tambin debe incluir un enlace o correa de

suecin entre los dos orgnulos. $a base molecular de

este enlace se ha dilucidado recientemente en la

le"adura, y est mediada por un compleo multiprote#na

denominado la estructura encuentro-: mitocondrial

):?5+. sta estructura orma un n;mero discreto y

inito de interaces entre el : y mitocondrias en las

clulas. Adems de los sitios de di"isin marcado,

estructuras :?5 estn estrechamente ligados a un

subconunto de nucleoides que participan en la

replicacin de 78A mitocondrial, potencialmente como

componentes de una estructura ms grande que se

e%tiende por m;ltiples membranas. n los sitios de un

compleo de :?5, nucleoides se segregan por un

mecanismo desconocido y, en la mayor#a de los casos, se

distribuyen en ambas puntas de mitocondria di"ididas.

n este conte%to, el compleo :?5 tambin ha sido

implicado como un puente entre las mitocondrias y lared de actina, lo que sugiere que puede tener un enlace y

coordinadamente conducir la segregacin de nucleoides,

la constriccin mitocondrial durante la di"isin, y la

distribucin mitocondrial despus de di"isin. Por lo

tanto, el proceso de :?7 y la segregacin de

nucleoides en le"aduras undamentalmente pueden estar

relacionados con el papel de la actina en :?7 en

clulas de mam#eros.

$a distribucin de las mitocondrias hia tras :?7 en lale"adura requiere la altamente conser"ada ?iro


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7eterminantes internos de la di"isin

mitocondrial

$as obser"aciones anali3adas pintan un cuadro

con"incente en el que :?7 posiciona el plano de

di"isin adyacente a nucleoides mitocondriales al sesgo

de su distribucin en las mitocondrias hias recin

generadas. n clulas de mam#eros, los nucleoides se

locali3an de manera similar en los sitios de di"isinmitocondriales y en los e%tremos mitocondriales, y en

ausencia de la di"isin 7:P& 7:P, nucleoides se

agregan en grupos dentro de la mitocondria

hiperusionada. sto sugiere que el papel de :?7 en

la distribucin del nucleoide se conser"a, a pesar de la

identidad molecular de la correa o correas de suecin-

: mitocondrial en los sitios de di"isin en clulas de

mam#eros es desconocida. ?s importante a;n, la

cuestin de lo que determina la ubicacin de los sitios de

di"isin toda"#a necesita ser contestada.

spec#icamente, no se sabe qu determinantes sonnecesarios para el n;mero inito y locali3acin espacial

de los sitios de contacto :-mitocondrias "inculados a la

segregacin de nucleoides. stas preguntas estn

relacionadas a si, de una manera anloga a la bacteria

1tsF, hay una mquina dentro de las mitocondrias que

acilita la di"isin mitocondrial. n la le"adura, un

e%celente candidato para la mquina de la escisin de la

membrana interna es la prote#na de membrana interna

?dm, la cual posee regiones de doble enrollamiento

locali3adas en la matri3 que podr#an actuar en trans a


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tra"s de membranas internas para mediar la

constriccin.

7ado el origen endosimbitico de las mitocondrias, es

tentador especular que una marca espacial dentro de los

orgnulos se utili3a como una colocacin determinante

di"isin plano. %iste e"idencia de una estructura

autnoma en las mitocondrias similares a la replisome

A78 replicante, que puede uncionar como una marca

de este tipo. spec#icamente, las prote#nas nucleoide

necesarios para el mantenimiento A78mt permanecen

locali3ados a las estructuras puntiormes discretas dentro

de los t;bulos mitocondriales en la ausencia de A78mten clulas de le"adura y de mam#eros, lo que sugiere

que tienen una capacidad intr#nseca para organi3arse en

una estructura en una manner',C&-A78mt

independiente. n la le"adura, replisomes segregar

dentro de la mitocondria y mantener su asociacin con

los sitios de contacto :-mitocondrias :?5

marcados, incluso en ausencia de genomes'

mitocondrial.

structuras esquelticas mitocondriales pueden ser"irtambin marcas espaciales como internos. Aunque los

elementos del citoesqueleto-bacterianas, como al parecer

se han perdido, e%isten muchas estructuras de andamios

como dentro de la mitocondria, lo que acilita la

ormacin de su estructura e%terna e interna complea.

Andamios mitocondriales trabaan untos para crear una

organi3acin orgnulo de mayor ni"el, lo que podr#a

codiicar marcas espaciales para la colocacin sitio

nucleoide y 4 o di"isin. stos andamios incluyen el

compleo de la prohibitina conser"ada, que orma

estructuras de anillo en la membrana interna que

uncionan untos con los l#pidos mitocondriales, tales

como cardiolipina y osatidiletanolamina, para preparar

domainsC9 membrana interna. Ktro elemento primordial

@esqueleto@ en las mitocondrias son los ?itos compleos

multisubunit centro de la membrana asociada

conser"adas )tambin llamados ?/!K5 y ?/8K5+ C-

CB. $a e"idencia indica que ?itos orma una estructura

heteromorphic e%tendida que organi3a y potencialmenteda orma a la membrana interna mitocondrial, que se

dierencia en regiones que son estructuralmente, de

composicin y uncionalmente distintos. $a regin en

estrecha aposicin a la membrana e%terna, denominada

la regin de rontera, acilita el trico de l#pidos,

importacin prote#na mitocondrial y montae compleo

respiratorio. ?embrana in"aginaciones cisternales

interna llamada casa crestas montado compleos

respiratorios y tienen bordes muy cur"adas que se

estabili3an por la dimeri3acin o multimeri3acin de

ATP sintasa comple%esC'. :elati"amente t;bulosestrechos, uniones crista denominados, conectan crestas

de la membrana de l#mites y segregan componentes

intermembrana espacio solubles de las regiones

lim#troes. stas uniones se reestructuran en la apoptosis

de promo"er la liberacin de mediadores de muerte

celular en el espacio intermembrana-locali3ada en el

citosol durante la permeabili3acin de la membrana

e%terna de la mitocondria )?K?P+ CQ. Proyeccin de

imagen 5uper-resolucin ha re"elado que nucleoides

mam#eros estn estrechamente asociados con cristaeO

membrana interna. Por lo tanto, el compleo ?itos

tambin puede tener un papel directo en el

posicionamiento nucleoide y 4 o puede ser parte de una

marca espacial que une el interior de la mitocondria

hacia el e%terior. 7e acuerdo con esta posibilidad, en la

le"adura, elementos del compleo ?itos parecen

adyacente a nucleoides, y la prdida de un compleo de

?itos intactas conduce a nucleoide aggregationCC. ste

compleo tambin acilita la biognesis mitocondrial

mediante la interaccin con los componentes de la

importacin y clasiicacin maquinarias en el

membraneCB mitocondrial e%terna. Por lo tanto, ?itos

pueden tener una uncin ms global como un DmodeloD

de organi3acin mitocondrial y en esta capacidad podr#a

actuar como un integrador-orma-de uncionar.

l microdominio :?7 como integrador de sistemas

Aunque el papel undamental de la di"isin de :

asociada puede ser la de controlar la distribucin de


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A78mt, la e"idencia sugiere que los dominios :?7

se apro"echan para unciones adicionales y di"ersas en

las clulas y por lo tanto tambin pueden uncionar

como integradores. Adems de :?7, el compleo

:?5 ha sido uncionalmente ligado a la biognesis

de prote#nas de membrana e%terna y para el transporte de

l#pidos entre el : y las mitocondrias, que es crucial

para la s#ntesis de l#pidos mitocondriales esenciales, tales

como la osatidiletanolamina y cardiolipinQ&,CO.:?7 dominios de este modo tambin puede

monitori3ar el estado celular acilitando la comunicacin

entre los comportamientos mitocondriales y "#as de

seali3acin celular, por eemplo, entre la di"isin

mitocondrial, la usin y la muerte celular. 7e acuerdo

con esta posibilidad es el hecho de que 7:P& acilita el

reclutamiento y la acti"acin de la pro-apopttica Ecl-9

de prote#nas EAR a la membrana e%terna mitocondrial

para mediar ?K?PO*. Adems, esingol#pidos

sinteti3ados-: promo"er el ensamblae mitocondrial de

la acti"acin de EAR y ?K?P in "itro O&. Por elcontrario, la usin mitocondrial tiene un papel regulador

negati"o en ?K?P porque citoslica EAR promue"e la

usin mitocondrial in "itro a tra"s de la 7:P ?189

)re. O9+, aumentando la posibilidad de que los P:? de

usin tambin regulan la apoptosis a tra"s de dominios

:?7. s posible que los dominios :?7 e%tienden

tanto en compartimentos mitocondriales internas y la lu3

del : para integrar el estado uncional de ambos

orgnulos como sugiere la regulacin de ?K?P por el

estrs :. n consonancia con esto, cuando se produce

el estrs :, la !7/P& regulador apopttica interact;a

con la prote#na : Eap&, que posteriormente lle"a a la

asamblea EAR en mitochondriaO. Por lo tanto, ser

interesante determinar si los sitios de Eap& y la

interaccin con los sitios !7/P& coinciden de :?7.

$a cone%in entre el : y las mitocondrias se

undamenta en sus unciones en un conunto compartido

de enermedades asociadas con la dinmica mitocondrial

alterada. Por eemplo, las prote#nas locali3adas a los

contactos :-mitocondrial se han implicado en la

enermedad de >untington, atroia ptica y ata%iasO

espinocerebelosa6 y la alteracin de contacto-:

mitocondrial se ha descrito en diseaseOB,O' de

Al3heimer. Por lo tanto, la disuncin de dominio

:?7 puede ser un actor que contribuye en muchas

enermedades.

7ominios :?7 representan solamente un tipo de

contacto-: mitocondrial. n la le"adura, por eemplo,

el : es un componente de dos correas distintas 8J?&

y 5:P& que posicionan selecti"amente las mitocondrias

en la corte3a de madre e hia clulas, respecti"amente, de

una manera que es independiente de :?5 y

:?7OQ,OC. Adems, la usin 7:P ?189, que no es

esencial para la ormacin de contactos de :?7, se ha

propuesto para actuar en clulas de mam#ero como un

tether'C,OO-: mitocondrial. 5e necesita ms trabao,

especialmente en clulas de mam#ero, para entender las

bases moleculares de contactos :-mitocondrias y si

e%isten contactos y ataduras especiali3ados paradierentes unciones :-mitocondrial compartidos, tales

como !a9 = homeostasis, la bios#ntesis de l#pidos,

:?7 y para el :-mitocondrial contactos implicados

en autophagy&**,&*&. sta es un rea apasionante de la

biolog#a mitocondrial que promete ser de gran

importancia para nuestra comprensin de la etiolog#a de

enermedades ligadas a la disuncin mitocondrial

subyacente.

!oordinacin de los di"ersos comportamientosmitocondriales

Aunque la di"isin mitocondrial y la usin son los

principales determinantes de la distribucin

mitocondrial, el comportamiento de la red mitocondrial

en las clulas es controlado por las acti"idades

adicionales, tales como la inmo"ili3acin y la motilidad.

$as clulas neuronales son un eemplo destacado de

cmo estas redes de comportamiento deben trabaar

untas responsablemente para mantener la uncincelular. $as neuronas son las largas clulas e%citables,

que estn altamente compartimentadas y, para la uncin

apropiada, las mitocondrias se deben distribuir

apropiadamente para ser"ir a dierentes e%igencias

espaciales y temporales de las clulas. $a demanda de la

produccin de ATP mitocondrial y !a9 = buering es

especialmente alta en terminales de los a%ones, que son

estructuras dinmicas que requieren la presencia

locali3ada de las mitocondrias para la transmisin

sinptica. 7ado que la mayor parte de la biognesis

mitocondrial se produce en el soma de la neurona, serequieren mecanismos acti"os tanto en el transporte e

inmo"ili3an de las mitocondrias en las terminales

sinpticas distales.

$a comprensin de cmo estos dos procesos se

coordinan y uncionan en conunto para elegir

selecti"amente a las mitocondrias para acti"ar las

terminales sinpticas ha "enido de estudios recientes

sobre la prote#na syntaphilin neuronal espec#ica, que se


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une espec#icamente a la membrana e%terna mitocondrial

y se acumula en las mitocondrias a%onales inmo"ili3adas

locali3adas apara terminales acti"as. $as mitocondrias

destinadas a los a%ones son generadas por di"isin

mitocondrial en el soma y se transportan a la sinapsis a

lo largo de los microt;bulos. l "#nculo espacial entre la

di"isin y nucleoides, y nucleoides y elementos del

citoesqueleto, podr#an, en este tipo de clulas, garanti3ar

que las mitocondrias destinadas para el transportecontienen A78mt. 1unciones 5yntaphilin como un

reno, utili3ando al menos dos mecanismos separados.

5e une directamente al motor 2/1B (inesin basado en

microt;bulos in "itro e inhibe su acti"idad motora, lo

que sugiere que con"ierte 2/1B en un componente de

una correa de suecin mitocondrial dependiente de

microt;bulos esttico. a sea que el : desempea un

papel en la biognesis de la correa-syntaphilin 2/1B es

una cuestin pendiente. 5yntaphilin tambin compite por

la unin de 2/1B con el adaptador ?ilton 4 T:A2 para

acilitar la inmo"ili3acin. Por lo tanto, e%iste unaamplia interaccin entre las mquinas de la motilidad y

la inmo"ili3acin para controlar la distribucin

mitocondrial en una acti"idad de orma dependiente y

espacialmente espec#ica.

$a dinmica mitocondrial es tambin probablemente

coordinada a ni"el molecular con los mecanismos de

transporte y la inmo"ili3acin en dierentes tipos de

clulas. n clulas de mam#eros, las mitocondrias que

carecen de la usin 7:P ?189 muestran se"erosdeectos en su motilidad, similar a los deectos de la

motilidad obser"ados en las clulas que carecen de ?ir,

y ?189 ha inormado de interactuar #sicamente con

?iro y ?ilton 4 T:A2. ste "#nculo entre la usin

mitocondrial y la motilidad puede ser rele"ante para la

comprensin de por qu en los seres humanos, las

mutaciones en ?189 y KPA& causan las enermedades

neurodegenerati"as espec#icas de teido, de !harcot

?arie Tooth tipo 9A )!?T9A+ y atroia ptica

dominante )7KA+, respecti"amente. 7e hecho, una alta

recuencia de mutaciones en el A78mt y los genes

nucleares que causan la disuncin mitocondrial aecta

selecti"amente las neuronas y causa un conunto di"erso

de enermedades neurodegenerati"as.

0/A5 7 !K8T:K$ 7 !A$/7A7

7 $A ?/TK!K87:/A-

Adems de ser integrados entre s#, los comportamientos

mitocondriales estn integrados con una bater#a de estrs

o control de calidad en clulas que detectan y responden

a la disuncin celular y mitocondrial )1ig. .+

7entro de la mitocondria, las chaperonas moleculares y

las proteasas de control de calidad uncionan untas para

promo"er el ensamblae de los compleos de prote#nas

compuestos de A78mt y prote#nas codiicadas en el

n;cleo, as# como re"isar y degradar prote#nas no

desplegadas. Jn desbalance entre los proteomas

nucleares y mitocondriales o una acumulacin de

prote#nas mitocondriales no desplegadas mitocondriales

acciona una respuesta transcripcional programada en

meta3oos, denominado respuesta mitocondrial a

prote#nas desplegadas )JP:mt+.

$a respuesta es iniciada por seales producidas a ni"el

mitocondrial, que acti"an la transcripcin de genes

chaperones mitocondriales codiicados en el n;cleo, as#

como genes adicionales para restaurar la homeostasis del

organelo.

$a "#a ha sido caracteri3ada a ni"el molecular en

Caenorhabditis elegans,para el cual los transportadores

>A1& que se encuentran en la membrana interna y el

bFip actor de transcripcin AT15& son necesarios para

la seali3acin de JP:mt. "idencia reciente indica que

en clulas sanas, AT15& es acti"amente importado a la

matri3 mitocondrial, donde es constituti"amente

degradado en la mitocondria sana. n condiciones donde

la cadena de transporte de electrones es interrumpida, el

potencial de membrana es atenuado, y consecuentemente

disminuye la eiciencia en el ni"el de importacin del

AT15& de manera que se "uel"e dependiente de >A1&.

l AT15& e%tra mitocondrial se establece y se dirige al

n;cleo, donde inicia respuestas transcripcionales que

incrementa la e%presin de chaperonas mitocondriales e

importa maquinaria y remodela el metabolismo para

depender menos de la respiracin. $a acti"acin de la

JP:mt en C. elegansest asociada con un aumento de

la esperan3a de "ida, y e"idencia reciente sugiere que en

mam#eros la acti"acin de esta "#a tambin contribuye a

la longe"idad, implicando ms a las mitocondrias como

un actor crucial en el en"eecimiento. A;n queda por

determinar si los mecanismos moleculares subyacentesal JP:mt estn conser"ados en los sistemas de

mam#eros.

%&as mitocondriales adicionales de estrsinducido son desencadenados porperturbaciones en la funcin o reduccin delpotencial de membrana en la cadena detransporte de electrones.


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Forma y Función Mitocondrial

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