Fluoxetinbehandlings effektivitet vid bulimi utan samtidig behandling med

psykoterapi

Elin Ivarsson

Farmaci 180 högskolepoäng

Högskolan i Kalmar, Naturvetenskapliga institutionen

Examensarbete 15 högskolepoäng

Handledare:

Sven Tågerud, Professor Naturvetenskapliga institutionen

Högskolan i Kalmar

391 82 Kalmar

Examinator:

Anders Ekedahl, leg. apotekare, doc Naturvetenskapliga

institutionen

Högskolan i Kalmar

391 82 KALMAR

Abstract

Syftet med studien var att utvärdera fluoxetins effekt på hetsätning och kräkning vid bulimia nervosa

då ingen samtidigt psykoterapi ges. Även tid för behandlingseffekt, förändringar på andra

sjukdomskarakteristika, förekomst av viktförändring och biverkningar undersöktes. Studien

genomfördes som en litteraturstudie. Sökningar efter litteratur skedde i Pubmed, Google, ELIN,

Artikelsök, Cochrane, EMEA, SweMed+. Sökorden var; bulimia, bulimia nervosa, fluoxetine, prozac,

psychotropic drugs, antidepressive agents, serotonin uptake inhibitors, ätstörning, eating, disorder.

Sammanfattningsvis hade fluoxetin 60 mg/dag en god effekt på att minska antalet hetsätningar och

kräkningar per vecka jämfört med placebo. Patienterna gick ner i vikt av fluoxetin 60 mg/dag och

förändring på mätskalor tydde på en attitydförändring till sjukdomen. Biverkningarna ansågs stå i

proportion till behandlingen. Korttidseffekten vägde över långtidseffekten. Behandling med enbart

fluoxetin 60 mg/dag visar på positiva effekter men bör förmodligen inte användas som enda

behandling mot bulimi, utan bör ses som ett tillägg till psykoterapi.

2

E(GELSK SAMMA(FATT(I(G AV EXAME(SARBETET

Bulimia Nervosa is an eating disorder characterized by binge eating followed by

vomiting. The prevalence of bulimia is 1% and mostly women of average age 18

develop this eating disorder. Treatment with psychotherapy and fluoxetine has shown

good efficacy. Psychotherapy is viewed as the first choice of treatment and

fluoxetine is viewed as a supplement. The effect of fluoxetine is partly based on

studies with concurrent psychotherapy, so the purpose of this study was to find out

how fluoxetine affects typical eating disorder behaviors in bulimia nervosa, like

binge eating and vomiting, when no psychotherapy is given. It was further examined

how long it takes before treatment has an effect, changes in other disease

characteristics, the presence of weight change, and if the side effects are in

proportion to the effect of the treatment.

This study was based on literature found after searches in several databases. The

databases were: PubMed, Google, ELIN, Artikelsök, Cochrane, EMEA, SweMed +.

The keywords used were; bulimia, bulimia nervosa, fluoxetine, Prozac, psychotropic

drugs, antidepressive agents, serotonin uptake inhibitors, eating disorder, eating,

disorder. The searches resulted in 7 final articles and these were evaluated with the

Jadad Scale. In conclusion, fluoxetine 60 mg / day had a good effect on reducing the

number of binge eating and vomiting per week compared with placebo, but treatment

was not enough to make all patients completely healthy, according to the diagnostic

criteria used. The evaluation of the articles showed a poor validity in 5 of 7 studies.

Patients lost weight on fluoxetine 60 mg / day and changes in scale values suggested

a change in attitude towards the disease. This was considered positive because

thoughts of weight in bulimia have phobic characteristics, and the changes in scale

values showed that fluoxetine has some psychological effects. The side effects were

considered to be in proportion to the treatment. Short-term effects (at least 8 weeks)

were better than long-term effects (52 weeks).

Fluoxetine 60 mg / day alone as treatment shows positive effects but should probably

not be used as a sole treatment for bulimia, but rather as a supplement to

psychotherapy.

3

FÖRORD

Mitt arbete omfattar ungefär 10 veckors arbete och ingår i Farmaceutprogrammet

120 hp, Högskolan i Kalmar.

Jag skulle vilja tacka min handledare Sven Tågerud för hjälpen med mitt

examensarbete.

Mörlunda, 2009-05-24, Elin Ivarsson

4

I((EHÅLL

Fluoxetinbehandlings effektivitet vid bulimi utan samtidig behandling med psykoterapi ..................................................................1 E(GELSK SAMMA(FATT(I(G AV EXAME(SARBETET........2 I(TRODUKTIO(...................................................................................6

Orsaker till uppkomsten av bulimi .......................................................................................7

Serotoninets roll ...............................................................................................................7

Symptom vid bulimi .............................................................................................................8

Diagnos av bulimi ................................................................................................................9

Mätskalor för utvärdering av sjukdomen........................................................................10

Eating Attitudes Test, EAT ...................................................................................................... 10 Eating Disorder Inventory, EDI ............................................................................................... 11 Hamilton Depression Rating Scale, HDRS .............................................................................. 11

Behandling av bulimi .........................................................................................................11

Terapi..............................................................................................................................11

Farmakologisk behandling – fluoxetin ...........................................................................12

Syfte ...................................................................................................................................13

MATERIAL OCH METODER ...........................................................14 Inklusionskriterier ..............................................................................................................14

Exklusionskriterier .............................................................................................................14

RESULTAT............................................................................................15 Resultat – sökningar ...........................................................................................................15

Pubmed...........................................................................................................................15

PsycINFO .......................................................................................................................15

Övrigt..............................................................................................................................15

Egen kvalitetsvärdering av studierna..................................................................................16

Resultat - Studier ................................................................................................................16

Effekt på hetsätning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo ...................................................19

Fluoxetin 20 mg/dag.......................................................................................................20

Effekt på kräkning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo .....................................................21

Fluoxetin 20 mg/dag.......................................................................................................21

Republicering av material ur nya synvinklar......................................................................22

Hetsätning.......................................................................................................................22

Kräkning.........................................................................................................................23

Fluoxetin 20 mg/dag................................................................................................................. 23 Tid som krävs för behandlingseffekt ..................................................................................23

Total återgång av symptom & avsaknad av effekt .............................................................24

5

Biverkningar.......................................................................................................................25

Viktnedgång .......................................................................................................................26

Psykiska effekter – skalor...................................................................................................26

Eating Attitudes Test, EAT ............................................................................................26

Eating Disorder Inventory, EDI .....................................................................................26

DISKUSSIO( ........................................................................................28 Metoddiskussion.................................................................................................................28

Resultatdiskussion ..............................................................................................................29

Fluoxetin vs psykoterapi - Jämfört med befintlig litteratur................................................29

Effekt på hetsätning............................................................................................................30

Effekt på kräkning ..............................................................................................................31

Republicering av material ur nya synvinklar......................................................................32

Förändring av bulimi eller depression? ..............................................................................32

Tid som krävs för behandlingseffekt ..................................................................................32

Total återgång av symptom och avsaknad av effekt...........................................................33

Biverkningar.......................................................................................................................33

Viktnedgång och förändring på mätskalor .........................................................................34

Nya uppslag till forskning ..................................................................................................35

SLUTSATSER .......................................................................................36 REFERE(SER ......................................................................................37

6

I(TRODUKTIO(

”Nu när jag sitter här och skriver känner jag hur fläsket dallrar. Jag blir bara tjockare

och tjockare. Jag håller på att bli tokig. Jag hetsäter dygnet runt, nu när jag börjat äta

igen...Det började med en tallrik youghurt, sedan en hel liter. Sedan 3 fullkornsbröd,

kaffe, massor med rån, 5 eller 6 kakor, en halv sockerkaka, ett glas mjölk, en banan,

3 paket glass, té, hårt bröd, skorpor, massor med spaghetti. Sedan sov jag hela

natten...Fortsatte sedan med en stor chokladkaka, kaffe, 3 ostmackor, en stor påse

hallonbåtar, 29 Leo-piller (laxermedel), kaffe med gifflar, en glassbakelse, 2

gifflar…Massor med vatten, spydde...Telefonen ringer men jag orkar inte svara. Kan

ingen hjälpa mig? Jag gör vad som helst, bara jag får hjälp. Jag orkar inte leva på det

här viset!” (1).

Detta är ett exempel på hur en bulimikers vardag kan se ut. Mat, viktfobi och

kroppsutseende styr bulimikerns tillvaro, känslor och handlingar och de typiska

symptomen är hetsätning och kräkning (1). Bulimi har inte varit allmänt känt så

länge, utan ungefär från 80-talet då media uppmärksammade problemet (1, 2).

Benämningen bulimia nervosa kommer från en sammanfogning av två latinska

termer. Den ena är bulimia, som kommer av orden bous och limos som betyder oxe

och hunger. Således kan ordet bulimia likställas med oxhunger. Den andra, nervosa,

betyder nervös (3). Sammantaget betyder bulimia nervosa nervös oxhunger, en

beskrivning som egentligen är ganska passande enligt nedanstående

symptombeskrivning av sjukdomen. I detta arbete används termerna bulimi och

bulimia nervosa synonymt.

Psykoterapi och antidepressiv medicinering som behandling av bulimia nervosa har

fått mest stöd från genomförda kontrollerade studier (4). Ofta erbjuds farmakologisk

behandling som tilläggsbehandling. Framförallt ges fluoxetin grundat på att goda

effekter på hetsätning har påvisats och biverkningarna väger ofta inte över

behandlingseffekten (5). Ett stöd för fluoxetins effektivitet är studier som visat att

patienter med bulimia nervosa kan ha en dysfunktionell reglering av serotonin i

nervsystemet.

7

Orsaker till uppkomsten av bulimi

Insjuknandet i bulimi sker vanligen vid medelåldern 18 år (1). Prevalensen för bulimi

bland tonåriga flickor och unga vuxna kvinnor är 1 % (6). Bulimi kommer ofta av en

tidigare anorexi då 50-75% av alla bulimiker haft anorexi. Människor med

personlighetsegenskaper som perfektionism, tvångsmässighet och impulsivitet löper

större risk att falla in i ett ätstörningsbeteende. Faktorer som upprätthåller sjukdomen

är självsvälten och kräkningarna som kan ge en känsla av välbefinnande eftersom

bland annat endorfiner och kortisol utsöndras då dessa beteenden upprätthålls (5).

Serotoninets roll

I hypothalamus finns speciella centra som styr aptitregleringen med bland annat

serotonin som signalsubstans. Dessa centra reagerar exemplevis på hur mycket

proteiner och kolhydrater kroppen får i sig efter en måltid. Mycket kolhydrater höjer

serotoninhalten medan en brist på kolhydrater sänker serotoninhalten och därmed

ökar kolhydratsuget. Kompensationsbeteendet vid hetsätning med kräkning och svält

medför att hetsätaren får i sig lite kolhydrater mellan hetsätningarna.Sambandet

mellan låg serotoninhalt och impulskontroll leder till svårigheter att stå emot suget

efter kolhydrater och bulimikern hetsäter följdaktligen kolhydratrik mat. Då vissa

personer har naturligt lägre serotoninhalt kan detta ha inflytande på deras risk för att

utveckla ätstörningar (1). Det har också visat sig i studier gjorda på djur att

serotoninreceptor-agonister (5-HT-1A) orsakar ett överätande som leder till fetma,

och likaså leder serotoninreceptor-antagonister (5-HT2) till en ökad aptit som

resulterar i viktuppgång. Motsatsen viktnedgång och förlorad aptit fås när läkemedel

som inhiberar serotonin-återupptaget administreras (7).

Det finns indirekta sätt att mäta serotoninaktiviteten i CNS hos människor. I en

studie visades att administrering av d-fenfluramin (ökar 5-HT aktivitet) ökar

prolaktinsekretionen, medan administreringen av serotoninreceptor-antagonisten

metergoline minskade prolaktinsekretionen. Dessa resultat antyder att

prolaktinsekretionen kan vara styrd av hjärnans serotonin-system (8, 9). Studier har

8

också visat ett samband mellan sänkt prolaktinhalt i blodet och låg serotoninhalt hos

bulimiker. Två studier har visat att individer med bulimi har en statistiskt signifikant

lägre prolaktinhalt i blodet än friska försökspersoner (10, 11).

Det har diskuterats om personer med bulimi kan ha en 5HTTLPR (serotonin

transporter promoter regulatory region polymorphism), en polymorfism i den

regulatoriska promotor-regionen för serotonin-transportören. (12). En studie som

undersökte detta kunde visa ett samband mellan karaktärsdrag för ätstörningar och

variationer i 5HTTLPR-genotyper. Variationerna i 5HTTLPR kan påverka

karaktärsdrag hos personen som gör den mer mottaglig för att utveckla en ätstörning.

Två andra studier som undersökt 5HTTLPR-regionen kunde dock inte visa att

polymorfism i 5HTTLPR-regionen skiljer sig statistiskt signifikant mellan bulimiker

och friska personer (13, 14).

Symptom vid bulimi

Bulimikern har en felaktig självbild och ser sig som överviktig och har en fobisk

rädsla för att gå upp i vikt. (2). Personen brottas med perioder av kontroll och

kontrollförlust. När hetsätningsperioden pågår äter och kräks personen ofta flera

gånger per dag. (5) Den sjuka hetsäter stora mängder mat för att sedan kräkas upp

den eller rensa ut den med hjälp av laxermedel eller andra tarmrensande medel. (2).

Efter hetsätning får bulimikern en häftig ångest som föder tanken att göra sig av med

det som nyss åts. Oftast kräks personen (1) eller motionerar överdrivet mycket (5).

Efter hetsätningsperioden svälter personen sig för att kompensera. Svälten gör att

kroppen till sist ökar hungerskänslorna – vilket lätt leder till en ny hetsätningsattack

(1). Den bristande kontrollen över sina matvanor gör att bulimikern känner sig

misslyckad och hjälplös. Personen föraktar sig själv genom känslor av äckel, skam

och ångest som bidrar till en sämre självbild. Det är inte ovanligt med depression vid

bulimi, ett tillstånd som också sammankopplas med en sänkt serotoninhalt i hjärnan.

(5, 15).

9

Diagnos av bulimi

Bulimi kan definieras med hjälp av DSM-III, DSM-III-R eller DSM-IV som är den

nyaste versionen (16). DSM står för “Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders” (17). Föregångaren DSM-III använde ett kriterium för depression som

inte finns med i de nyare versionerna (18).

DSM-III-R kriterier för Bulimia Nervosa

A. Återkommande perioder av hetsätning (snabb konsumtion av en stor mängd mat

på lite tid).

B. En känsla av kontrollförlust över sitt eget ätbeteende under den pågående

hetsätningen.

C. Personen använder regelbundet metoder för att motverka viktuppgång, själv-

inducerad kräkning, laxermedel eller diuretika, strikt kosthållning eller fastande eller

överdriven motion.

D. Ett minimum på minst 2 hetsätningstillfällen per vecka i minst 3 månader.

E. En ständig oro över kroppsformen och vikten (16).

DSM-IV kriterier för Bulimia Nervosa

A Återkommande episoder av hetsätning. En sådan episod kännetecknas av att

- Personen äter under en avgränsad tid (t ex inom 2 timmar) en väsentligt större

mängd mat än vad de flesta personer skulle äta under motsvarande tid och

osmtändigheter.

- Personen tycker sig ha förlorat kontrollen över ätandet under episoden ( t ex en

känsla av att inte kunna sluta äta eller kontrollera vad eller hur mycket man äter).

B Återkommande olämpligt kompensatoriskt beteende för att inte gå upp i vikt, t

ex självframkallade kräkningar eller missbruk av laxermedel, lavemang, diuretika

eller andra läkemedel, fasta eller överdriven motion.

C Både hetsätandet och det olämpliga kompensatoriska beteendet förekommer i

genomsnitt i minst 2 gånger i veckan under 3 månader.

10

D Självkänslan överdrivet påverkad av kroppsform och vikt.

E Störningen förekommer inte enbart under episoder av anorexia nervosa.

Typ av bulimia nervosa specificeras enligt följande:

Med självrensning: Under den aktuella perioden av bulimia nervosa har personen

regelmässigt ägnat sig åt självframkallade kräkningar eller missbruk av laxermedel,

diuretika eller lavemang.

Utan självrensning: Under den aktuella perioden av bulimia nervosa har personen

använt andra olämpliga kompensatoriska beteenden, som fasta, eller överdriven

motion, men har inte regelmässigt ägnat sig åt självframkallade kräkningar eller

missbruk av laxermedel, diuretika eller lavemang. Vid typisk bulimi ska kraven A-E

vara uppfyllda (5).

Svensk sjukvård använder även ett annat instrument för att diagnostisera bulimi.

Instrumentet kallas ”International Classification of Diseases”, även ICD-10 (19) och

beskriver bulimia nervosa på följande sätt:

”Syndromet karaktäriseras av återkommande hetsätningsepisoder samt överdriven

upptagenhet med viktkontroll som leder till ett mönster av hetsätning som följs av

kräkning eller bruk av laxantia. Denna störning delar många psykologiska faktorer

med anorexia nervosa, bl a en överdriven oro för kroppens utseende och vikt.

Upprepade kräkningar medför ofta elektrolytrubbningar och fysiska komplikationer.

Det finns ofta, dock ej alltid, en anamnes på någon episod med anorexia nervosa

månader eller år tidigare.” (20)

Mätskalor för utvärdering av sjukdomen

Eating Attitudes Test, EAT

EAT skalan mäter huvudsakligen symptom för anorexia nervosa och återspeglar inte

den multidimensionella bilden av både anorexi och bulimi (21). Det finns två olika

EAT, 26 och 40. EAT-26 är utvecklad ur den äldre EAT-40. Underskalorna är:

bantning, oral kontroll, medvetenhet om livsmedelsinnehåll, besatthet av mat (22).

11

Eating Disorder Inventory, EDI

EDI består av åtta underskalor som återspeglar både ätstörningens psykopatologi och

mer allmänna karaktäristiska personlighetsdrag. Underskalorna är: driften att bli

smal, bulimi, missnöjdhet med kroppen, ineffektivitet, perfektionism, misstro till

andra människor, medvetenhet om kroppssignaler och mognadsrädslor (23). I

västvärlden används EDI framför EAT eftersom den är mer multidimensionell och

kan användas både för kliniska och icke-kliniska syften. EDI fastställer kognitiv

symptomatologi som vanligtvis finns hos både anorektiker och bulimiker samt

psykologiska samband som finns närvarande men inte är exklusiva för dessa

ätstörningar (21).

Hamilton Depression Rating Scale, HDRS

Originalversionen heter HDRS-17 och mäter symptom på depression som

förekommit den senaste veckan. Efterträdaren HDRS-21 inkluderar 4 ytterligare

”frågor” som gör att depressionen kan undergrupperas.

Ju lägre poäng personen har på skalan, desto mindre deprimerad är den. Mellan 0-7

är normalt medan över 20 tyder på en svårare depression. HDRS kallas även för

HAMD (24)

Behandling av bulimi

Terapi

Kognitiv beteendeterapi (KBT) vid bulimi har i ett flertal kontrollerade studier visat

sig vara mycket effektivt och är i många länder den mest praktiserade behandlingen

vid bulimi (1). KBT får också stöd från en Cochrane-review gjord 2004 (som utreder

psykoterapi för bulimiker och hetsätare). Där anges också att psykoterapi

förmodligen inte ändrar på kroppsvikten (25). I en annan Cochrane-review som

jämförde antidepressiva (bland annat fluoxetin) med psykoterapier sågs en total

återgång av symptom hos fler som fick psykoterapi än bland de som fick

12

farmakologisk behandling. En jämförelse med antidepressiva och kombinationen

antidepressiva+psykoterapi visade att kombinationen gav bättre effekt. Likaså gav

kombinationen bättre effekt än enbart psykoterapi (26).

Farmakologisk behandling – fluoxetin

Förr behandlades bulimi med tricykliska antidepressiva men dessa har biverkningar

som väger över behandlingseffekten. Det antyds att de nya antidepressiva är bättre då

de specifikt riktar in sig på reglering av serotoninhalten plus att de har färre

biverkningar (1). Fluoxetin anses vara mer godtagbart som behandling trots att den

inte har väldigt mycket större effekt än andra läkemedel. Fluoxetin är troligen därför

förstahandsvalet som antidepressiv medicin vid bulimia nervosa (4). Enligt

läkemedelsverkets värdering har fluoxetin godkänts för indikationen bulimia nervosa

(18). Läkemedlet ges i minst ett halvår innan dosen trappas ned (5). Företaget Eli

Lilly hade patent på fluoxetin till och med 2001 (27).

Fluoxetin är en selektiv serotonin-återupptagshämmare vars mekanism är blockering

av carrier-proteinet som återupptar serotoninet från synapsklyftan (28). Fluoxetin är

vanligtvis indicerat för egentliga depressioner och tvångssyndrom. Dosen för båda

tillstånden brukar börja på 20 mg/dag, till skillnad från bulimi där dosen sätts direkt

till 60mg/dag. Den höga dosen ger en ökad risk för biverkningar. De vanliga

biverkningarna inkluderar: illamående, sömnproblem, anorexi, trötthet, onormala

rörelser med kort varaktighet (darrningar), sexuell dysfunktion. En nackdel med

fluoxetin är att personer under 18 år inte ska behandlas på grund av ökad risk för

självmordstankar och självmord (29). Fluoxetin omvandlas till den aktiva

metaboliten norfluoxetin i kroppen. Norfluoxetins halveringstid är lång (4-16 dagar,

jämfört med fluoxetins 4-6 dagar) och jämviktskoncentrationen tar flera veckor att

uppnå. När läkemedlet sätts ut tar det 5-6 veckor innan läkemedlet försvinner ut ur

kroppen (29). Den långa halveringstiden är till fördel vid bulimi då en del doser kan

försvinna när bulimikern kräks (18).

13

Läkemedelsverket anser att fluoxetin bör ses som tilläggsbehandling till psykoterapi

och inte som självständig behandling. Läkemedelsverkets värdering baseras delvis på

studier gjorda med både psykoterapi och fluoxetin (18). Utbudet av kognitiva

behandlingar idag har lång väntetid och vårdenheterna är förmodligen för få (2).

Behandling med enbart fluoxetin skulle kunna vara ett alternativ då psykoterapi inte

har hjälpt patienten (30) eller kan kanske hjälpa i väntan på annan behandling.

Syfte

Syftet med denna studie var att utvärdera hur fluoxetin påverkar typiska

ätstörningsbeteenden vid bulimia nervosa som hetsätning och kräkning, då ingen

samtidigt psykoterapi ges. Vidare undersöktes hur lång tid det tar innan behandlingen

ger effekt, förändringar på andra sjukdomskarakteristika, förekomst av

viktförändring, samt om läkemedlets biverkningar står i proportion till dess effekt.

14

MATERIAL OCH METODER

Arbetet genomfördes som en litteraturstudie. Sökningar efter litteratur skedde i

databaserna Pubmed, Google, ELIN, Artikelsök, Cochrane, EMEA, SweMed+.

Sökorden som användes var; bulimia, bulimia nervosa, fluoxetine, prozac,

psychotropic drugs, antidepressive agents, serotonin uptake inhibitors, ätstörning,

eating, disorder.

Ingående studier kvalitetsvärderades med hjälp av Jadads skalsystem, ett skalsystem

som utvärderar studiers validitet med poängsättning. Skalsystemet består av tre

komponenter med ja/nej svar som ger 1 eller 0 poäng beroende på svaret. De tre

komponenterna är:är undersökningen randomiserad, dubbelblind och finns

redogörelser för deltagare som utgått ur undersökningen? Om sedan randomisering

och maskering genomförts korrekt ges ett poäng för vardera, vid icke korrekt

behandling dras istället ett poäng av för vardera. Summan av poängen kan bli mellan

0-5. Enligt Jadad anses kvalitén låg om poängsumman är under 3 (31).studierna som

ingick i arbetet fick vara med om de låg mellan 0-5 poäng på poängskalan.

Inklusionskriterier

Artiklar daterade de senaste 20 åren. Studier gjorda på både kvinnor och män med

bulimia nervosa enligt DSM-III-R och DSM-IV, alla åldrar. Patienterna får vara

deprimerade. Studierna ska endast inkludera fluoxetin. Studierna ska omfatta minst

20 försökspersoner. Studier med poängsumman 0-5 på Jadads skalsystem.

Exklusionskriterier

Studier gjorda med samtidig psykoterapibehandling eller andra läkemedel. Artiklar

äldre än 20 år.

15

RESULTAT

Resultat – sökningar

Pubmed

- bulimia nervosa AND fluoxetine (limits: randomized controlled trial):

31 resultat varav 6 artiklar inkluderades i studien (23, 32, 33, 34, 35, 36).

Sökningar med följande ordkombinationer tillförde inga ytterligare artiklar:

bulimia nervosa AND psychotropic drugs (limits: randomized controlled trial) (37),

bulimia nervosa AND antidepressive agents (limits: randomized controlled trial)

(38), bulimia nervosa AND serotonin uptake inhibitors (limits: randomized

controlled trial) (39), bulimia nervosa AND serotonin (limits: randomized controlled

trial, review).

PsycI$FO

Sökord: bulimia AND fluoxetine. 54 träffar varav en studie som inte framkommit i

tidigare sökningar inkluderades (40).

Övrigt

Sökning i följande databaser med samma sökord som tidigare tillförde inte något

nytt: EMEA, ELIN, Artikelsök och Swemed+.

16

Egen kvalitetsvärdering av studierna

Tabell 1 visar de olika studiernas poäng på Jadad’s validerade poängskala för

kvalitetsbedömning (31).

Tabell 1. Utvärdering av studierna med Jadad’s skalsystem (31).

Studie Antal poäng Levine et al. (1992) (32) 1,1,1,-1,-1 = 1 poäng Goldstein et al. (1995) (33) 1,1,0,-1,-1 = 0 poäng Goldstein et al. (1999) (34) Utvärderades ej, retrospektiv studie. Goldbloom et al. (1993) (23) 1,1,1,-1,-1 = 1 poäng Kanerva et al. (1995) (40) 1,1,1,-1,1 = 3 poäng Walsh et al. (2000) (35) 1,1,0,-1,-1 = 0 poäng Romano et al. (2002) (36) 1,1,1,1,1 = 5 poäng

Enligt Jadad är kvalitén dålig om poängsumman är under 3 poäng (31). Enligt tabell

1 är det bara två studier som kommer över den summan (36, 40).

Resultat - Studier

Sammanfattningsvis hade fluoxetin 60 mg/dag en god effekt på att minska antalet

hetsätningar och kräkningar per vecka jämfört med placebo. 3 av 4 studier på 8

veckor visade svar på behandling (> 50% förbättring av symptomen) vid både

hetsätning och kräkning (32, 33, 35). I jämförelse förekom en placeboeffekt som var

ganska hög. Vanliga biverkningar, viktnedgång och förändring på mätskalor förekom

av fluoxetin 60 mg/dag. Nedan presenteras de olika studierna kortfattat vad gäller

studiedesign. Därefter följer en jämförelse av resultaten från de olika studierna.

1. Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. A multicenter, placebo-controlled,

double-blind trial. Levine, L., R. & the Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative

Study Group. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49:139-147. (32).

Studiens syfte var att undersöka fluoxetins effektivitet då doserna 20mg/dag, 60

mg/dag och placebo gavs. Patientpopulationen var kvinnor med bulimia nervosa

enligt kriterierna för DSM-III-R som behandlades dubbel-blint i öppenvården på 13

17

center i 8 veckor. Försöket inleddes med en placebo-vecka som sållade bort de bland

442 patienter som svarade för bra på behandlingen. Efter denna veckan

randomiserades de återstående 387 till vardera grupp; fluoxetin 20mg/dag fluoxetin

60mg/dag eller placebo. Patienterna fick en dagbok där hetsätnings- och

självrensningsepisoder antecknades ner. Skalor som tillämpades på patienterna varje

vecka var EDI, EAT-26 och HDRS. De primära måtten var förekomst av

hetsätnings- och kräkningstillfällen.

2. Long-term fluoxetine treatment of bulimia nervosa. Goldstein DJ, Wilson MG,

Thompson VL, Potvin JH, Rampey AH Jr. Br J Psychiatry. 1995; 166:660-666. (33).

Studiens syfte var att undersöka långtidsbehandling med fluoxetin (16 veckor).

Studien var dubbelblind och patienternauppfyllde kriterierna för DSM-III-R. I en två

veckor lång period fick de 483 patienterna placebo för att sålla ut dem som svarade

för bra på behandlingen. De återstående 398 patienterna randomiserades i två

grupper, fluoxetin 60 mg per dag samt placebo. Patienterna fick en dagbok där

hetsätningar och kräkningar antecknades ner. Effektivitet mättes också med skalorna

EDI, samt HDRS-21. Det primära måttet var förekomst av kräkningar, det sekundära

var förekomst av hetsätning.

3. Effectiveness of fluoxetine therapy in bulimia nervosa regardless of comorbid

depression. Goldstein DJ, Wilson MG, Ascroft RC, al-Banna M. Int J Eat Disord.

1999; 25:19-27. (34).

Denna studie bearbetar och sammanfattar ovannämnda två studier ur en ny synvinkel

(32, 33). Studiens syfte var att utreda fluoxetins effekter på patienter med eller utan

depression. Studien var retrospektiv och använde HAMD-21 samt patienternas

sjukdomshistoria för att bekräfta förekomst av depression i dåtid och nutid. Värdet

12 användes som riktmärke då depression klassades som värden över 12 och icke

depression under 12. Patienternas sjukdomshistoria användes för att dela in dem i två

undergrupper: nuvarande depression, ingen depression i nutid eller dåtid.

Patientpopulationen var från början samma som ovan men delades in efter

18

undergrupperna (32, 33). I gruppen ”nuvarande depression” fanns 193 personer

varav 73,1% hade HAMD-21-värde över 12. I gruppen ”ingen depression i dåtid och

nutid” fann 527 personer varav 62,4% hade HAMD-21-värde under 12. Totala

antalet patienter i lågpoänggruppen (HAMD<12) var 381 och i högpoänggruppen

(HAMD>12) fanns det 339 personer. Det primära måttet var minskning av

hetsätnings- och kräkningstillfällen.

4. Pharmacotherapy of bulimia nervosa with fluoxetine assessment of clinically

significant attitudinal change. Goldbloom DS, Olmsted MP. Am J Psychiatry.

1993;150:770-774. (23).

Denna studie genomfördes med samma patientpopulation och studieupplägg som

studien ovan (32). Studiens syfte var att utreda om behandling med fluoxetin kunde

påverka attityden och beteendet signifikant hos patienter med bulimia nervosa.

Studien var dubbelblind, 8 veckor lång och fördelad mellan 13 olika center.

Patienterna fick själva utvärdera sitt tillstånd varje vecka med hjälp av EDI, EAT-26

samt HRSD. Det primära måttet var förändring på EDI. Svar på behandling gick vid

gränsen mer än 50% förbättring av symptomet hetsätning.

5. Fluoxetine in the treatment of anxiety, depressive symptoms, and eating-related

symptoms in bulimia nervosa. Kaneva, R, Rissanen A, Sarna, S. Nordic Journal of

Psychiatry. Vol 49; 1995, 237-242. (40).

Studies syfte var att undersöka fluoxetins respektive placebos effekter på oro,

depression och effekter relaterade till ätbeteendet. Studien utfördes dubbel-blint i 8

veckor, 50 patienter deltog varav 46 slutförde studien. Patienterna var tvungna att

uppfylla kriterierna i DSM-III-R för bulimia nervosa. Efter en enkel-blind vecka med

placebo hade gått fick de patienter som fortfarande uppfyllde inklusionskriterierna

fortsätta studien och randomiserades till fluoxetin 60 mg/dag eller placeboi

dubbelblind ordning. Primära måttet var förändringar på bland annat EDI och EAT.

Patienterna fick en dagbok där hetsätningar och kräkningar antecknades ner

(sekundärt mått).

19

6. Fluoxetine for bulimia nervosa following poor response to psychotherapy Am J

Psychiatry. Walsh BT, Agras WS, Devlin MJ, Fairburn CG, Wilson GT, Kahn C,

Chally MK. (2000)157:1332-1334. (35).

Syftet med studien var att undersöka om en farmakologisk ansats kunde hjälpa de

patienter som inte svarade på psykoterapi. I studien deltog totalt 22 kvinnor deltagit

som uppfyllde kriterierna för DSM-IV. Patienterna randomiserades i dubbel-blind

ordning för att antingen få placebo eller 60 mg fluoxetin/dag i 8 veckor. Studiens

primära mått var förekomsten av hetsätning och kräkning vid behandlingens slut.

7. A placebo-controlled study of fluoxetine in continued treatment of bulimia

nervosa after successful acute fluoxetine treatment. Romano SJ, Halmi KA, Sarkar

NP, Koke SC, Lee JS. Am J Psychiatry. 2002;159:96-102. (36).

Studiens syfte var att undersöka fluoxetins och placebos långtidseffekt avseende

förhindrande av återfall över en 52-veckorsperiod. Patienterna som ingick i studien

uppfyllde diagnosen bulimia nervosa enligt DSM-IV-kriterierna. 232 patienter

inträdde i studiens akuta fas (8 veckor) som var singelblind med fluoxetin 60

mg/dag. 150 patienter gick vidare till lång-tidsfasen på 52 veckor som innefattade

fluoxetin 60 mg/dag eller placebo. Patienterna fick en dagbok där hetsätningar och

kräkningar antecknades ner. De primära måtten var förekomst av hetsätning och

kräkning, samt förändring på skalorna EDI och HDRS.

Effekt på hetsätning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo

Tabell 2 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller effekter på

hetsätning för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo.

20

Tabell 2. Fluoxetin 60mg/dag och placebos effekter på antalet hetsätningar/vecka eller i %.

Studie Fluoxetin 60 mg/dag, antal personer

Förändring tillfällen/vecka, eller % (baseline ���� endpoint)

Placebo, antal personer

Förändring tillfällen/vecka, eller % (baseline ���� endpoint)

Levine et al. 1992 (32)

129 11 � 3,6 = -7,4*** Förbättring med 67%

129 11 � 8,5 = -2,5 Förbättring med 23%

Goldstein et al. 1995 (33)

296 9 � 3,24 = -5,8** Förbättring med 64%

102 9,5 � 6,2 = -3,3 Förbättring med 35%

Kanerva et al. 1995 (40)

24 9,2 � 5,3 = -3,9 Förbättring med 42%

25 10,5 � 5,7 = -4,8 Förbättring med 46%

Walsh et al. 2000 (35)

13 5,5 � 1 = -4,5** Förbättring med 82 %

9 3,75 � 4,5 = +0,75 Försämring med 20%

Romano et al. 2002 (36)

76 10,3 � 12,8 = +2,5* Försämring med 24% (52 veckor)

74 12,5 � 16,6 = +4,1 Försämring med 33% (52 veckor)

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, alla jämfört med placebo

Som inklusionskriterium skulle försökspersonerna ha minst 3 (32) eller 2

hetsätningar/vecka (23, 33, 36, 35, 40, 34). Enligt tabell 2 så visade outcome för de

olika studierna avseende fluoxetin 60 mg/dag att ingen lyckades sänka det

genomsnittliga antalet hetsätningstillfällen/vecka under inklusionskriteriet förutom

studien som gjordes 2000 (35).

Enligt tabell 2 var fluoxetin 60 mg/dag statistiskt signifikant bättre än placebo utom i

en studie (40). Sett ifrån utgångsläget var den största absoluta minskningen 7,4

episoder mindre/vecka (32) och den minsta effekten var +2,5 episoder/vecka (36) (se

tabell 1). Den största relativa minskningen var 82% (35) och den minsta effekten var

+24% (36) (se tabell 2).

Fluoxetin 20 mg/dag

Inga statistiskt signifikanta effekter kunde påvisas för fluoxetin 20 mg/dag jämfört

med placebo. I samtliga studier var förbättringen av antalet

hetsätningsepisoder/vecka för fluoxetin 20mg/dag överlag inte bättre än för fluoxetin

60mg/dag.

21

Effekt på kräkning - Fluoxetin 60 mg/dag och placebo

Tabell 3 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller effekter på

kräkning för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo.

Tabell 3. Fluoxetin 60mg/dag och placebos förändring på antalet kräkningar/vecka eller i %.

Studie Fluoxetin 60 mg/dag, antal personer

Förändring tillfällen/vecka, eller % (baseline ���� endpoint)

Placebo, antal personer

Förändring tillfällen/vecka, eller % (baseline ���� endpoint)

Levine et al. (1992) (32)

129 11 � 4,8 = -6,2*** Förbättring med 56%

129

11 � 10,5 = -0,5 Förbättring med 5%

Goldstein et al. (1995) (33)

296 9 � 3,5 = -5,5** Förbättring med 61%

102 9 � 5,5 = -3,5 Förbättring med 39%

Walsh et al. (2000) (35)

13 7,5 � 1,5 = -6** Förbättring med 80%

9 3,75 � 9,5 = +5,75 Försämring med 53%

Romano et al. (2002) (36)

76 12,1 � 15,4 = +2,3** Försämring med 27% (52 veckor)

74 14 � 18,8 = +4,8 Försämring med 34% (52 veckor)

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, alla jämfört med placebo

Patienterna som ingick i en av studierna skulle ha minst 3 kräkningsepisoder/vecka

(33). Studien lyckades inte sänka det genomsnittliga antalet kräkningar/vecka under

detta inklusionskriterium (se tabell 3). I de övriga studierna skulle patienterna

självframkalla sina kräkningar regelbundet enligt inklusionskriterierna (36), (35),

(32). Den största absoluta minskningen var 6,2 kräkningar/vecka (32) och den minsta

effekten var +2,3 kräkningar/vecka (36), (se tabell 3). Den största relativa

minskningen var 80% (35) och den minsta effekten var +27% (36), (se tabell 3).

Enligt tabell 3 var fluoxetin 60 mg/dag statistiskt signifikant bättre än placebo i alla

studierna.

Fluoxetin 20 mg/dag

Tabell 4 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller effekter på

kräkning för fluoxetin 20 mg/dag jämfört med placebo.

22

Tabell 4. Fluoxetin 20 mg/dag förändring på antalet kräkningar/vecka eller i %.

Studie Fluoxetin 20 mg/dag, antal personer

Förändring av kräkning, tillfällen/vecka, eller % (baseline ���� endpoint)

Levine, L., R. et al (1992) (32)

129 9 � 6,4 = -2,6* Förbättring med 29%

*p<0,05, jämfört med placebo

Fluoxetin 20 mg/dag var inte bättre än fluoxetin 60 mg/dag i något avseende (se

tabell 3 & 4). Fluoxetin 20 mg/dag hade en statistiskt signifikant större effekt än

placebo i en studie (32), (se tabell 4).

Republicering av material ur nya synvinklar

Hetsätning

Studien som var retrospektiv gjorde en ny bearbetning på tidigare skrivet material

från två andra studier (32, 33, 34). Studien undersökte bland annat effekten på

hetsätning sett utifrån låg- och högpoänggruppen på HAMD-skalan (gränsen mellan

grupperna var 12). Studien visade att de som ingick i högpoänggruppen för

depression fick en större effekt än lågpoänggruppen, men inget samband kunde visas

mellan depression och outcome (34). I högpoänggruppen skedde en förbättring av

antalet hetsätningar/vecka med 75% efter 8 veckor och med 43% efter 16 veckor för

fluoxetin 60 mg/dag (p<0,05 jämfört med placebo). För placebo i samma grupp

skedde en förbätting med 40% efter 8 veckor och med 12% efter 16 veckor. I

lågpoänggruppen skedde en förbättring (för fluoxetin 60 mg/dag som var statistiskt

signifikant jämfört med placebo) av antalet hetsätningar/vecka med 60% efter 8

veckor (p<0,05) och med 50 % efter 16 veckor (p<0,01). För placebo i samma grupp

skedde en förbättring med 20% efter 8 veckor och med 25% efter 16 veckor. Inga

statistiskt signifikanta effekter kunde påvisas för fluoxetin 20 mg/dag jämfört med

placebo.

23

En annan studie jämförde förändring av antalet hetsätningstillfällen/vecka med

samtidig förändring på EDI (23). Denna studie bearbetade tidigare skrivet material

från en studie ur ny synvinkel (23, 32). Statistiskt signifikant förbättring för

grupperna i samband med förbättring av hetsätning återfanns på underskalorna: drift

att bli smalare (p<0,0001), bulimi (p<0,0001), missnöjdhet med kroppen (p<0,01),

ineffektivitet (p=0,0001), misstro till andra människor (p<0,0001), samt perception

och tolkning av inre signaler om kroppsliga behov (p<0,02). Inget samband med

depression kunde visas.

Kräkning

I den retrospektiva studien som nybearbetade tidigare skrivet material var fluoxetin

60 mg/dag överlag bättre än placebo för effekt vid höga eller låga HAMD-21-poäng

(depression inverkade ej på outcome (34)). I lågpoänggruppen sågs en förbättring

med 52% efter 8 veckor och med 51 % efter 16 veckor för fluoxetin 60 mg/dag

(p<0,01 jämfört med placebo). I samma grupp sågs en förbättring med 12% efter 8

veckor och med 29% efter 16 veckor för placebo. I högpoänggruppen sågs en

statistiskt signifikant förbättring med 20% efter 8 veckor (p<0,01) och med 50% efter

16 veckor för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo (p<0,05). I

högpoänggruppen för placebo sågs en förbättring med 11% efter 8 veckor respektive

en förbättring med 18% efter 16 veckor.

Fluoxetin 20 mg/dag

I den retrospektiva studien som nybearbetade tidigare skrivet material sågs den enda

statistiskt signifikanta effekten jämfört med placebo efter 8 veckor i

lågpoänggruppen då en förbättring skedde med 52% (p<0,05).

Tid som krävs för behandlingseffekt

Svar på behandling räknades vid mer än 50% förbättring av bulimiska symptom vid

endpoint för fluoxetin 60 mg/dag. Majoriteten av studierna fick behandlingseffekt

24

efter 8 veckor (se tabell 2 & 3). Effekt sågs hos studien på 16 veckor (33), (se tabell

2 & 3). Hos den retrospektiva studien som dubbelpublicerade material från två andra

studier sågs effekt hos lågpoänggruppen för båda intervallerna (32, 33, 34). För

högpoänggruppen sågs efter 8 veckor för hetsätning och 16 veckor för kräkning (34).

Studien som pågick i 52 veckor (36) fick ingen behandlingseffekt enligt dessa

kriterier (se tabell 2 & 3).

Total återgång av symptom & avsaknad av effekt

Tabell 5 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller total återgång för

kräkning och hetsätning för fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo. I studierna

räknades total återgång som ingen förekomst av antingen hetsätning eller kräkning

strax innan (35) eller vid endpoint (32, 33).

Tabell 5. Total återgång av symptom för fluoxetin 60mg/dag, 20mg/dag och placebo.

Studie Total återgång hetsätning Total återgång kräkning Levine et al (1992) (32)

Fluoxetin 60 mg/dag: 17% Fluoxetin 20mg/dag: 6% Placebo: 4%

Fluoxetin 60mg/dag: 12% Fluoxetin 20mg/dag: 4% Placebo: 0,4%

Goldstein et al (1995) (33)

Fluoxetin 60mg/dag: 19% Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 12%

Fluoxetin 60mg/dag: 18,3%** Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 12%**

Walsh et al (2000) (35)

Fluoxetin 60mg/dag: 38% Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 0%

Fluoxetin 60mg/dag: 38% Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: 0%

Romano et al (2002) (efter 8 veckor) (36)

Fluoxetin 60mg/dag: 17,7% Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: ej angivet

Fluoxetin 60mg/dag: ej angivet Fluoxetin 20mg/dag: ej angivet Placebo: ej angivet

**p<0,01, jämfört med placebo

Tabell 5 sammanfattar resultaten från de olika studierna vad gäller avsaknad av

effekt för kräkning och hetsätning för fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo.

Avsaknad av effekt ansågs föreligga om försökspersonerna hade mindre än 50%

förbättring av hetsätningstillfällen respektive kräkningar.

25

Mellan ungefär 10-40 % av patienterna hade en total återgång av antingen hetsätning

eller kräkning medan mellan 25-50% saknade behandlingseffekt (se tabell 5 & 6).

Två av studierna nedan republicerade tidigare gjort material ur nya synvinklar (23,

34).

Tabell 6. Avsaknad av effekt för fluoxetin 60mg/dag, 20mg/dag och placebo.

Studie Hetsätning: Fluoxetin

Hetsätning: Placebo

Kräkning: Fluoxetin

Kräkning: Placebo

Levine et al. (1992) (32)

60 mg: 37% 20 mg: 51%

57% 60 mg:43% 20 mg:55%

74%

Goldstein et al. (1995) (33)

60 mg: 50% 34% 60 mg: 47% 33%

Goldstein et al. (1999), HAMD<12 (34)

60 mg: 30% 20 mg: 50%

80% 60 mg: 50% 20 mg: 48%

85%

Goldstein et al. (1999), HAMD>12 (34)

60 mg: 25% 20 mg: 70%

60% 60 mg: 37% 20 mg: 80%

89%

Kanerva et al. (1995) (40)

60 mg: 45% 54% Ej angivet Ej angivet

Romano et al. (2002) (36)

Ej angivet Ej angivet 60 mg: 33% (52 veckor)

51%

Biverkningar

De biverkningar som i två studier (32, 33) rapporterades vara statistiskt signifikant

mer vanliga i fluoxetingrupperna än i placebogruppen var: sömnsvårigheter

(p<0,001), gäspningar (p=0,017), illamående (p=0,021), kraftlöshet (p=0,039),

darrningar (p<0,001), svettningar (p=0,036). Självmordsförsök förekom i båda

grupperna, 1,4% av de som fick fluoxetin respektive 1,0% av de som fick placebo

försökte begå självmord under studiens gång (ingen statistiskt signifikant skillnad),

(33). Andelen patienter som avslutade studien på grund av biverkningar var 10,8% i

fluoxetingruppen respektive 5,9% i placebogruppen (p=0,144), (33).

26

Viktnedgång

Tabell 7 sammanfattar medelviktsförlust/ökning från de olika studierna jämfört med

fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo.

Tabell 7. Viktnedgång för fluoxetin 60 mg/dag, 20 mg/dag och placebo.

Studie Medelviktsförlust/ökning: Fluoxetin, placebo

Levine (1992) (32) Fluoxetin 60 mg: -1,6 kg*** Fluoxetin 20 mg: -0,5 kg Placebo: 0,0 kg

Goldstein (1995) (33) Fluoxetin 60 mg: -0,45 kg** Placebo: +0,16 kg

Kanerva (1995) (40) Fluoxetin 60 mg: -1,0 kg* Placebo: +2,7 kg

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, alla jämfört med placebo

Fluoxetin 60 mg/dag gav statistiskt signifikant effekt jämfört med placebo som fick

försökspersonerna att gå upp i vikt (se tabell 7). Medelviktsnedgången var inte lika

mellan studierna, men intervallet låg mellan 0,45 – 1,6 kg (se tabell 7).

Medelviktsökningen för placebo var inte så stor förutom i en studie där den låg på

2,7 kg (40), (se tabell 7).

Psykiska effekter – skalor

Eating Attitudes Test, EAT

I en studie fanns bara en statistiskt signifikant skillnad (p<0,05) mellan fluoxetin-

och placebogruppen. Det var på underskalan ”bulimi och besatthet av mat” (40). I en

annan studie blev resultaten lite annorlunda. Värdena förändrades statistiskt

signifikant (p<0,05) för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo på underskalorna:

besatthet av bantning, besatthet av mat (p<0,001) och oral kontroll.

Eating Disorder Inventory, EDI

27

Tre studier använde sig av EDI-skalan (23, 32, 33). Fluoxetin 60 mg/dag gav

statistiskt signifikant förbättring (p<0,05) jämfört med placebo på underskalorna

bulimi och driften att bli smalare i alla tre studierna och på underskalorna

missnöjdhet med kroppen och ineffektivitet i två av studierna (23, 32). En av

studierna dubbelpublicerade tidigare skrivet material synvinkeln om förändring på

mätskalor hade samband med hetsätning (23, 32).

28

DISKUSSIO(

Metoddiskussion

Målet med detta arbete var att undersöka fluoxetins effekt vid bulimi utan påverkan

av psykoterapi. Litteratursökning i olika databaser visade att det inte fanns mycket ny

forskning kring ämnet så därför inkluderades artiklar daterade upp till 20 år tillbaka i

tiden. De bias som kan ha förekommit i detta arbete är bias i form av överskattning

av stor prövning, respektive underskattning av mindre prövning. En mindre

prövnings resultat undervärderas lättare eftersom patientantalet eller slumpen tros

påverka resultatet mer än för en större prövning (31). Två studiers material

återanvändets i två andra studier som bearbetade patientmaterialet ur nya synvinklar,

depression-outcome och mätskalor-hetsätning (23, 32, 33, 34). Dessa studier var

även sponsrade av Eli Lilly, företaget som hade patent på fluoxetin till och med 2001

(41). Förmodligen ville företaget framhäva sin produkt som så bra som möjligt i och

med dessa dubbel- och trippelpubliceringar. Resultatet av dessa studier kan därmed

ses på med kritik.

En brist med att göra litteraturstudie är att inte själv exakt kunna kontrollera de data

som anges eller att patienternas åsikter om behandlingen inte kan insamlas. En brist

med arbetet är att det inte läggs något vidare fokus på drop outs i de olika studierna,

vilket kanske kunde bidragit med ytterligare information om fluoxetins effekt.

Styrkor med arbetet är att fluoxetins huvudsakliga effekter vid bulimi undersöks

(effekt på hetsätning och kräkning), samtidigt som resultatet jämförs med total

återgång av effekt/avsaknad av effekt. En annan styrka är att arbetet visar att

fluoxetin 60 mg/dag har viktnedgång som effekt, vilket är bra för patienternas

compliance med tanke på deras viktfobi (1). Även med psykiska mått mätt (EDI,

EAT) kunde effekt visas för fluoxetin 60 mg/dag, vilket också stärker fluoxetins roll

i behandlingen av bulimi.

Analysmetoden som valdes till detta arbete utvärderade studiernas validitet för att ge

en koppling till hur mycket slutsatser som vågas dras av resultatet (31). Utan denna

29

metod kunde mer förhastade slutsatser dragits. Inklusionskriteriet 0-5 poäng på

skalan användes eftersom det inte fanns mycket information att tillgå, så så många

studier som möjligt kunde användas till studien.

Resultatdiskussion

När det gällde validitetsvärderingen av studierna berodde det dåliga resultatet för de

flesta studierna framförallt på att de inte redovisade hur randomisering eller

maskering gått till. Därför kan det inte antas att dessa studier har använt tillförlitliga

metoder för att göra detta, vilket gör att resultatens pålitlighet minskar. De studier

som uppvisade sämre behandlingseffekter (36, 40) (se tabell 2 & 3) hade starkast

validitetsvärde.

Randomisering av patienter med olika värden för hetsätning/kräkning per vecka kan

ha blandat dessa olika så att det påverkade gruppens medelvärde. En person som

hade många fler hetsätningar/vecka än resten kan ha höjt medelvärdet med mer än

vad som var rättvisande. Detta var särskilt viktigt när det gällde studier med en liten

patientpopulation. Flera studier (32, 33, 34, 35, 36, 40) var sponsrade av Eli Lilly,

läkemedelsföretaget som hade patent på fluoxetin fram till år 2001 (41). Detta kan

möjligen ha påverkat studiernas presentation av resultaten.

Fluoxetin vs psykoterapi - Jämfört med befintlig litteratur

Kombinationen antidepressiva+psykoterapi eller enbart psykoterapi har visat sig

bättre än antidepressiva vid bulimi enligt en Cochrane review (26). Denna review

baserar sig dock inte enbart på SSRI vilket gör att inga slutsatser kan dras om

fluoxetins effekt, men visar dock på att psykoterapi förmodligen är den behandling

som angriper problemet bäst. En nackdel kan vara att psykoterapi förmodligen inte

ändrar på kroppsvikten, vilket fluoxetin gör (25). Även om psykoterapi anses vara till

hjälp så kan en läkemedelsbehandling ibland behövas som tillägg eller om

psykoterapin inte hjälper. Det är då till fördel för patientens compliance om

behandlingen gör att patienten går ner i vikt. Kombinationen psykoterapi +

30

antidepressiva är bättre än psykoterapi vilket tyder på att antidepressiva har en viss

effekt (26). Eftersom långtidsbehandlingen inte ger behandlingseffekt så kan

förmodligen inte bulimi behandlas med enbart farmakoterapi på lång sikt, utan

farmakoterapi bör ses som ett tillägg till psykoterapi (se tabell 2 & 3).

Effekt på hetsätning

Enligt tabell 2 var den största absoluta minskningen för fluoxetin 60 mg/dag 7,4

episoder mindre/vecka, vilket kan anses positivt eftersom minskningen gör att

bulimikern får både kontroll och bättre självkänsla då den klarar av sin sjukdom

bättre. Studien på 52 veckor hade både den minsta absoluta och relativa effekten (se

tabell 2), vilket kan tolkas som att fluoxetin inte fungerar som ensam behandling på

lång sikt (36). Den största relativa minskningen var 82% (35). Minskningen kan

kritiseras eftersom patientpopulationen var liten (se tabell 2), vilket ger en sämre

chans till en rättvisande statistik. Detta är samma studie som också hade en mycket

sämre placeboeffekt än de andra studierna (se tabell 2), vilket kanske också beror på

antalet medverkande.

För att få en uppfattning om hur bra behandlingseffekt fluoxetin 60 mg/dag ger kan

outcome jämföras med det som studierna ofta använder som svar på behandling (>

50% förbättring av symptomen). Tre studier hade behandlingseffekt (32, 33, 35) . Ett

argument mot tillfredsställande behandlingseffekt är att de flesta studierna inte

lyckades minska det genomsnittliga antalet hetsätningar/vecka till mindre än

inklusionskriteriet. Eftersom inklusionskriteriet ofta gick efter DSM-kriterierna så

klassades patienternas bulimi fortfarande som bulimi efter behandlingens slut. Dock

minskade antalet hetsätningar /vecka från höga till låga siffror, vilket är positivt (se

tabell 2) eftersom patienten får en ökad kontroll över sin sjukdom.

Fluoxetin i låga doser (20 mg/dag) var inte effektivt jämfört med placebo, vilket

tyder på att den höga dosen krävs för att minska hetsätning. Fluoxetin 60 mg/dag var

inte bättre än placebo på att minska antalet hetsätningar i en studie (40), (se tabell 2).

Som författarna själva anger så kan resultatet bero på en liten patientpopulation (40).

31

Den större minskningen i placebogruppen kan också tyda på att placeboeffekten är så

stor att de bulimiker som anser sig själva som hjälpta också visar detta i sina

symptom. Bulimikerns känsloliv karaktäriseras av hjälplöshet och misslyckande (5),

och om andra kan ta tag i problemet när patienten inte själv kan så kan detta kanske

hjälpa bulimikern att ändra inställning, få ett hopp och grepp om sjukdomen och

styra sitt tillfrisknande i rätt riktning.

En annan observation som kan stödja förekomst av en stor placeboeffekt är att trots

att en studie (32) uteslöt de som svarat bra på placebo från början, så fick denna

studie ändå en relativt stor placeboeffekt (se tabell 2). Placebo hade effekt på ungefär

1 av 4 personer. Ett argument mot placeboeffekten är en teori om att hetsätningarna

reduceras på grund av att bulimikerna går tillbaka till sin anorexi (50-75% av alla

bulimiker är tidigare anorektiker) (2). I avsaknad av aktiv behandling går de kanske

lättare tillbaka till det anorektiska mönstret och hetsäter inte.

Effekt på kräkning

För fluoxetin 60 mg/dag var den största absoluta minskningen 6,2 kräkningar/vecka

(76%) (32). Samma studie visade som bekant bäst absolut minskning vid hetsätning,

vilket återigen tyder på att fluoxetin har bäst effekt på kort sikt. Den största relativa

minskningen var 80% (35), men med en liten patientpopulation påverkas statistiken

och trovärdigheten. Samma tre studier som vid effekten på hetsätning visade svar på

behandling (> 50% förbättring av symptomen) (32, 33, 35). Studien på 52 veckor

hade både sämst absolut och relativ minskning (se tabell 3) vilket tyder på att

långtidsbehandling inte har en god effekt. Fluoxetin 20 mg/dag hade en statistiskt

signifikant större effekt än placebo i två olika studier, dock var förändringen inte lika

stor som vid fluoxetin 60 mg/dag (32, 34), (se tabell 4). Detta tyder på att den högre

dosen fluoxetin (60 mg/dag) krävs för större effekt. Att fluoxetin 20 mg/dag kan haft

effekt på kräkning men ej hetsätning kan ha berott på hur patienterna tolkade sina

hetsätningar för att de skulle räknas. Förmodligen skrev de ner när de kräkts, vilket

var mycket lättare att ”mäta”. En kräkning kommer oftast utav hetsätning (1) så

resultaten avseende hetsätning kanske bör betraktas med skepsis. Placeboeffekten var

32

mindre än vid hetsätning, dock ökade frekvensen kräkningar mer än antalet

hetsätningar (se tabell 2 & 3), se ovan under rubriken ”Effekt på hetsätning” för

troliga anledningar till varför placeboeffekt förekom.

Republicering av material ur nya synvinklar

Hos den retrospektiva studien som nybearbetade tidigare gjort patientmaterial sågs

behandlingseffekt i lågpoänggruppen för depression efter 8 och 16 veckor för både

hetsätning och kräkning (34). Troligen behövde de i högpoänggruppen en högre

dygnsdos för att kunna vända sin depression på längre sikt då effekt bara sågs efter 8

veckor. Som tidigare nämnt återanvändes två studier som publicerades flera gånger

med ny vinkling av resultaten. Detta medför en opålitlighet på de nypublicerade

resultaten eftersom de egentligen är en positiv förstärkning på de resultat som

tidigare visats (32, 33).

Förändring av bulimi eller depression?

Teorin om att serotoninhalten i hjärnan spelar in vid både depression och bulimi gör

bedömningen av effekten av fluoxetin svårtolkad (1, 15). Diagnoskriterierna som

användes utredde inte depression (18). Det kan inte uteslutas att en förbättrad

depression kan ha förbättrat bulimikerns syn på sin sjukdom. Förmodligen kan en

förbättrad depression ge en ökad känsla av kontroll över livet, och förmodligen

därmed kontroll över sjukdomen: mindre ångest � mindre hetsätningar � mindre

kräkningar. Det som talar emot att depression kan ha påverkat outcome är att

studierna inte kunna visa något statistiskt signifikant samband (23, 34, 36).

Tid som krävs för behandlingseffekt

Fyra av sju studier använde sig av måttet svar på behandling som mer än 50%

förbättring av bulimiska symptom vid endpoint (23, 32, 33, 36). Därför används det

måttet här som klassning för hur lång tid det tog innan behandlingseffekten satte in.

På både hetsätning och kräkning sågs den bästa behandlingseffekten efter 8 veckor

33

förutom i studien gjord 1995 (40). Detta tyder på att fluoxetin bör användas i minst

två månader. Behandlingen är satt till minst ett halvår (5), så om den har effekt efter

två månader är det positivt eftersom de resterande månaderna förhoppningsvis kan

fortsätta ge bra eller bättre effekt.

Total återgång av symptom och avsaknad av effekt

Avsaknad av effekt definierades som att försökspersonerna hade mindre än 50%

förbättring av hetsätningstillfällen och kräkningar. Detta baserades på att de flesta

studierna använde mer än 50 % förbättring som svar på behandling (23, 32, 33, 36).

Total återgång av symptom observerades för fluoxetin 60 mg/dag hos vissa individer

men placebo låg inte så långt efter (se tabell 5). Mellan ungefär 10-40 % av

patienterna hade en total återgång av antingen hetsätning eller kräkning medan

mellan 25-50% saknade behandlingseffekt (se tabell 5 & 6). Antalet rapporterade

hetsätningar och kräkningar utgick från försökspersonernas dagböcker där de själva

fick dokumentera dessa händelser. Eftersom en kräkning är mer konkret än en

hetsätning blev den förmodligen lättare att dokumentera. Vad som definierats som

hetsätning kan ha varit olika för olika personer. Dessutom är sanningshalten alltid

beroende av försökspersonernas egna dokumentationer då försöksledarna inte kan

kontrollera detta. Försökspersonerna kan ha undanhållit information på grund av

skam, eller förbättrat informationen för att inte göra försöksledarna eller sig själva

besvikna. En annan vinkling är att effekten av fluoxetin inte var så god som man

hoppats, och att behandling med enbart fluoxetin inte kan bota bulimi enligt

diagnoskriterierna (5, 16).

Biverkningar

De biverkningar som förekom var de som brukar förekomma vid behandling med

fluoxetin (29). En studie tog upp hur många patienter som hoppat av på grund av

biverkningar. 1 av 10 i fluoxetingruppen och 1 av 20 i placebogruppen gjorde detta

men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Studien redogör inte för när drop-outs

skedde och därför kan inget sägas om när i behandlingen detta hänt (33). Om

34

fluoxetin orsakar att en av tio slutar med behandlingen så blir en av tio inte hjälpta,

eller har väldigt svårt för att kunna bli friska, ifall psykoterapi eller annan behandling

inte hjälper. En biverkning som kan ses som allvarligare och som inte står i

proportion till behandlings-effekten är självmordsförsök (ett problem med bland

annat fluoxetin är dess påverkan på självmordstankar hos yngre personer) (29).

Viktnedgång och förändring på mätskalor

Patienterna i vissa studier gick ner i vikt av fluoxetin 60 mg/dag och 20 mg/dag, men

gick upp av placebo (32, 33, 40). Samtidigt sågs förändringar på olika psykometriska

skalor. Frågan är om de förbättrade skalresultaten orsakas av viktnedgången eller om

viktnedgången orsakas av de förbättrade skalresultaten. Viktfobi är en fast punkt i

bulimikerns sjukdomsbild (2) och om vikten går ner förändras kanske attityden och

självkänslan, vilket kan ses på de olika skalornas statistiskt signifikanta förändringar

(p<0,05).

Vad gäller EAT-skalan förbättrades underskalorna ”bulimi och besatthet av mat” och

besatthet av bantning vid behandling med fluoxetin 60 mg/dag (32, 40) och 20

mg/dag (32). När vikten gick ner förändrades förmodligen besattheten av bantning

och mat eftersom bantning kanske inte kändes lika viktigt efter denna framgång för

bulimikern. Följdaktligen kretsade då kanske inte tankarna lika mycket runt maten

som skall undvikas för viktuppgång.

Vad gäller EDI-skalan så gav fluoxetin 60 mg/dag en statistiskt signifikant

förbättring jämfört med placebo på underskalorna bulimi och driften att bli smalare i

alla tre studierna (23, 32, 40) och på underskalan missnöjdhet med kroppen i två av

studierna (23, 32). Även här kan en viktnedgång ha gett en mindre drift att bli

smalare och bulimin kan ha förbättrats både av mindre tankar kring detta, men även

av en känsla av ökad kontroll över kroppsvikten. Missnöjdhet med kroppen minskar

för bulimikern vid viktnedgång eftersom tankarna ofta kretsar kring en viktfobi (2).

Alternativt kan attityden och självkänslan ha förändrats först, vilket då leder till en

ökad kontroll över sjukdomen. Att notera var studien som dubbelpublicerade redan

tidigare skrivet material ur ny synvinkel, vars resultat inte kan dras lika starka

slutsatser av som det kan från de andra studierna (23).

35

Eftersom EDI-skalan ger en bredare bild av sjukdomen än EAT-skalan kan dess

resultat tolkas som starkare (21). Dock så pekade resultaten åt samma håll, så en

attitydförändring till sjukdomen kunde visas i samband med behandling med

fluoxetin 60 och 20 mg/dag.

En tredje förklaring till viktnedgången kan vara biverkningen anorexi som

förekommer vid behandling med fluoxetin (29). Mer än hälften av alla bulimiker är

tidigare anorektiker, vilket kanske skapar större risk för återfall i anorexin. I så fall

kan ett återfall ha orsakat viktnedgången. Ingen av studierna redovisar anorexi som

en biverkning, men det kanske inte är så konstigt eftersom ätstörningar gärna hålles

hemliga (2). Dessutom kantas bulimin av faste-episoder eller episoder med hård

träning, vilket också kan ha en inverkan (5).

(ya uppslag till forskning

Eventuellt kunde fluoxetins effekt på viktnedgång jämföras med andra SSRI för att

reda ut vilket preparat som är bäst. Dessutom borde mer forskning på resten av SSRI-

preparaten göras för att välja ut det bästa preparatet, speciellt om sambandet

serotonin-bulimi kunde bevisas. Att titta på fluoxetins effekt jämfört med psykoterapi

skulle kunna vara en annan vinkling för att utreda hur bra fluoxetin hjälper då

psykoterapi inte hjälpt. En ytterligare vinkling vore att titta på antalet drop-outs i

studier med fluoxetin jämfört med studier gjorda med psykoterapi. En enkätstudie

som undersökte vad bulimikerna tycker om fluoxetinbehandling skulle eventuellt

kunna göras.

36

SLUTSATSER

Av de resultat som förekom blev den sammanfattade värderingen att det gick att

utvärdera fluoxetins effekt vid bulimi utan samtidig psykoterapi, utifrån det syfte

som skrevs. Validitetsvärderingen visade en dålig validitet hos 5 av 7 studier.

Fluoxetin 60 mg/dag statistiskt signifikant bättre än placebo på att minska antalet

hetsätningar- och kräkningar/vecka. Dock förekom en placeboeffekt som var ganska

hög. Långtidsbehandling med fluoxetin 60 mg/dag gav ej någon större

behandlingseffekt vilket kan tyda på att fluoxetin 60 mg/dag har bäst effekt på kort

sikt då behandlingseffekt förekom i studier på 8 veckor (32, 33, 35). Då depression

förekom sågs bäst effekt hos de med låga HAMD-poäng, men depression hade inget

samband med outcome. Biverkningarna för fluoxetin 60 mg/dag jämfört med placebo

kan anses vara i proportion mot behandlingseffekten. Fluoxetin 60 mg/dag hade

viktnedgång som effekt, vilket är bra för patienternas compliance med tanke på deras

viktfobi (1). Förändringen på mätskalorna tydde också på att fluoxetin 60 mg/dag

kunde förändra attityden till sjukdomen. Fluoxetin 60 mg/dag är förmodligen inte

verksamt som ensam behandling mot bulimi, utan bör ses som ett tillägg till

psykoterapi. Effekten av behandling med enbart fluoxetin 60 mg/dag kan ändå ses

som positiv då påverkan på hetsätning, kräkning, psykiska mått och vikten erhölls.

37

REFERE(SER

1. Heléne, G., & Rolf, G. (1992). Bulimia nervosa – när bara maten existerar. Karlshamn: Lic Förlag 2. Eriksson, B., & Carlsson, G. (2001). Ätstörningar – en strategisk behandlingsmodell. Lund: Studentlitteratur. 3. Bengt, I., L. (2004). Medicinsk Terminologi (fjärde upplagan). Vällingby: Norstedts Akademiska Förlag 4. Bacaltchuk, J., Hay, P. (2003). Antidepressants versus placebo for people with bulimia nervosa. Cochrane Database Syst Rev, CD003391. 5. Apoteket AB (2007/2008). Läkemedelsboken. Sundbyberg: Alfa Print 6. http://www.socialstyrelsen.se/NR/rdonlyres/2B5A6B25-2026-470C-A8BD-0E45AF95FAAA/13558/200912671.pdf, 2009-05-16, kl 19.32 7. H., P., Rang, M., M., Dale., J., M., Ritter., R., J., Flower. (2007). Rang and Dale’s Pharmacology. Churchill Livingstone: Elsevier 8. Quattrone, A., Tedeschi, G., Aguglia, U., Scopacasa, F., Direnzo., GF., Annunziato L. (1983). Prolactin secretion in man: a useful tool to evaluate the activity of drugs on central 5-hydroxytryptaminergic neurones. Studies with fenfluramine. Br J Clin Pharmacol 16:471-475. 9. Garattini, S., Mennini, T., Samanin, R. (1987). From fenfluramine racemate to d-fenfluramine. Specificity and potency of the effects on the serotoninergic system and food intake. Ann N Y Acad Sci. 499:156-66. 10. Monteleone, P., Brambilla, F., Bortolotti, F., Ferraro, C., Maj, M. (1998). Plasma prolactin response to D-fenfluramine is blunted in bulimic patients with frequent binge episodes. Psychol Med. 28:975-83. 11. Monteleone, P., Brambilla, F., Bortolotti, F., Maj, M. (2000). Serotonergic dysfunction across the eating disorders: relationship to eating behaviour, purging behaviour, nutritional status and general psychopathology. Psychol Med. 30:1099-110 12. Steiger, H., Richardson, J., Schmitz, N., Joober, R., Israel, M., Bruce, KR., Gauvin, L., Dandurand, C., Anestin, A. (2009). Association of trait-defined, eating-disorder sub-phenotypes with (biallelic and triallelic) 5HTTLPR variations. J Psychiatr Res. 20. [Epub ahead of print]

38

13. Monteleone, P., Santonastaso, P., Mauri, M., Bellodi, L., Erzegovesi, S., Fuschino, A., Favaro, A., Rotondo, A., Castaldo, E., Maj, M. (2006). Investigation of the serotonin transporter regulatory region polymorphism in bulimia nervosa: relationships to harm avoidance, nutritional parameters, and psychiatric comorbidity. Psychosom Med.68:99-103. 14. Lauzurica, N., Hurtado, A., Escartí, A., Delgado, M., Barrios, V., Morandé, G., Soriano, J., Jáuregui, I., González-Valdemoro, MI., García-Camba, E., Fuentes, JA. (2003). Polymorphisms within the promoter and the intron 2 of the serotonin transporter gene in a population of bulimic patients Neurosci Lett. 11;352:226-30 15. http://www.fass.se/LIF/lakarbok/artikel.jsp?articleID=5636&header=, 2009-05-17, kl 15.04 16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat1b.table.15561, 2009-04-29, kl 23.06 17.http://www.psych.org/MainMenu/Research/DSMIV/History_1/DSMIIIRandDSMIV.aspx, 2004-04-29, kl 23.00 18. http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/Humanlakemedel-/Fontex-fluoxetin---ny-indikation/ 2009-05-14, kl 13.28 19. http://www.who.int/classifications/icd/en/, 2009-05-05, kl 16.16 20.http://www.socialstyrelsen.se/Amnesord/klassifikationer/specnavigation/Diagnoser/ICD-10/ , 2009-05-05, kl 16.19 21. Lee, S., Lee A., M., Leung, T., Yu, H. (1997). Psychometric properties of the eating disorders inventory (EDI-1) in a nonclinical chinese population in Hong Kong. International journal of eating disorders; 21; 187-194. 22. Koslowky, M., Scheinberg, Z., Bleich, A., Mark, M., Apter, A., Danon, Y., Solomon, Z. (1992). The factor structure and criterion validity of the short form of the eating attitudes test. Journal of Personality Assessment 58:27-35 23. Goldbloom, DS., Olmsted, MP. (1993). Pharmacotherapy of bulimia nervosa with fluoxetine assessment of clinically significant attitudinal change. Am J Psychiatry. 150:770-774. 24. Hamilton, M. (1960). Reference:. A rating scale for depression.Hamilton

Depression Rating Scale (HDRS). J Neurol Neurosurg Psychiatry23:56–62

25. Hay, PPJ., Bacaltchuk, J., Stefano, S. (2004). Psychotherapy for bulimia nervosa

and binging. Cochrane Database of Systematic Reviews Issue 3. Art. No.:

CD000562.

39

26. Bacaltchuk, J., Hay, PPJ., Trefiglio, R. (2001). Antidepressants versus

psychological treatments and their combination for bulimia nervosa. Cochrane

Database of Systematic Reviews Issue 4. Art. No.: CD003385.

27. http://archives.cnn.com/2001/HEALTH/08/01/prozac.barr/, 2009-05-16, kl 13.01

28. Graham, L.P. (2005). An Introduction to Medicinal Chemistry (tredje upplagan). New York: Oxford. 29.http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=20000630000023&DocTypeID=3&UserTypeID=0, 2009-04-16, kl 12.58 30. Walsh, BT., Agras, WS., Devlin, MJ., Fairburn, CG., Wilson, GT., Kahn, C., Chally, MK. (2000). Fluoxetine for Bulimia $ervosa Following Poor Response to Psychotherapy. Am J Psychiatry 157:1332-1334. 31. Jadad, A. (1998). Randomiserade kontrollerade kliniska prövingar. Malmö: Studentlitteratur. 32. Levine, L., R. & the Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group.

(1992). Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. A multicenter, placebo-

controlled, double-blind trial. Arch Gen Psychiatry. 49:139-147.

33. Goldstein, DJ., Wilson, MG., Thompson, VL., Potvin, JH., Rampey, AH. (1995).

Long-term fluoxetine treatment of bulimia nervosa. Br J Psychiatry. 166:660-666.

34. Goldstein, DJ., Wilson, MG., Ascroft, RC., al-Banna, M. (1999). Effectiveness of

fluoxetine therapy in bulimia nervosa regardless of comorbid depression Int J Eat

Disord.25:19-27.

35. Walsh, BT., Agras, WS., Devlin, MJ., Fairburn, CG., Wilson, GT., Kahn, C., Chally, MK. (2000). Fluoxetine for bulimia nervosa following poor response to psychotherapy. Am J Psychiatry. 157:1332-1334. 36. Romano, SJ., Halmi, KA., Sarkar, NP., Koke, SC., Lee, JS. (2002). A placebo-controlled study of fluoxetine in continued treatment of bulimia nervosa after successful acute fluoxetine treatment. Am J Psychiatry. 159:96-102.

40

37. http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm, 2009-04-30, kl 19.42. Sökte på

psykofarmaka

38. http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm, 2009-04-31, kl 15.18. Sökte på antidepressiva medel

39. http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm, 2009-04-31, kl 16.01. Sökte på SSRI 40. Kanerva, R., Rissanen, A., Sarna, S. (1995). Fluoxetine in the treatment of anxiety, depressive symptoms, and eating-related symptoms in bulimia nervosa. Nordic Journal of Psychiatry. Vol 49: 237-242 41. http://archives.cnn.com/2001/HEALTH/08/01/prozac.barr/, 2009-05-04, kl 16.20