Fisiopatologia III OBESIDADE -...
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OBESIDADE
CANCER
DIABETES
CORONARIOPATIAS
DOENÇA INFLAMATÓRIA
CASOS DE OBESIDADE
Fisiopatologia III – OBESIDADE – Ana Campa
TABLE 1. Classification of Overweight and Obesity by Percentage of Body Fat, Body Mass Index, Waist Circumference, and
Associated Diseases Risk
Body Mass Index, kg/m2 Disease Risk* Relative to Normal Weight and Waist Circumference
Men, ≤102 cm; Women, ≤88 cm Men, >102 cm; Women, >88 cm
Underweight <18.5 ... ...
Normal 18.5–24.9 ... ...
Overweight 25.0–29.9 Increased High
Obesity, class
I 30.0–34.9 High Very high
II 35.0–39.9 Very high Very high
III (extreme obesity) ≥40 Extremely high Extremely high
Disease risk for type 2 diabetes, hypertension, and cardiovascular disease.
From the Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The
Evidence Report: National Institutes of Health.7
Fisiopatologia III – OBESIDADE – Ana Campa
Objetivos:
-Identificar as etapas que compreendem a hiperplasia e
hipertrofia do tecido adiposo
-Reconhecer os elementos que correlacionam a
obesidade com diabetes, doença cardiovascular e
hipertensão
-Contextualizar a obesidade como uma doença
inflamatória
-Inflamação Obesidade (papel da microbiota
intestinal)
-Identificar etapas na adipogênese que podem sofrer
interferência por compostos visando uma terapêutica
anti-obesidade
Célula mesenquimal
Pré-adipocito
Adipócito maduro
Biologia do adipócito
proliferação
proliferação
diferenciação
diferenciação
hipertrofia
morte
CONFLUÊNCIA
IBMX, DEX, INSULINA INSULINA
Dia 0 Dia 3 Dia 8
Dia 2Alterações
morfológicas
Dia 8Lipídeos
intracelulares
Expansão
clonal
Acúmulo de lipídeos
intracelulares
C/EBP
PPARγ
C/EBP
Ativação de enzimas
lipogênicas
Diferenciação de pré-adipócitos 3T3-L1
Lipogênese e lipólise em adipócitos
Inicialmente os
droplets são
recobertos por
adipofilina, com
o
amadurecimento
eles são
recobertos pela
perilipina que
auxilia na ação
de lipases.
Lipogênese e lipólise em adipócitos
Marcação de ouro para
adipofilina é claramente
vista para a membrana
do RE imediatamente
adjacente aos “lipid
droplets” (flecha). A
membrana do RE se
amolda ao redor do
contorno do lipid
droplets.
Adipofilina está envolvida
na diferenciação de adipócitos
perilipin (red)
lipid (green)
nuclei (blue)
lipid droplet
identified by
an arrow in C
and D is
coated with
perilipin
1993- Existência de um estado inflamatório envolvendo o tecido adiposo e seu papel na obesidade e suas complicações (Hotamisligil et al.)
Tecido adiposo branco
TNF
ObesidadeA adição de um ac anti-TNF
↑a sensibilidade à insulina desses animais.
Forte associação entre uma citocina pró-inflamatória produzida e secretada pelo tecido adiposo e o desenvolvimento de resistência a insulina associada com a progressão da obesidade
↑TNF
1994 – descoberto o hormônio leptina (uma citocina especificamente produzida pelo tecido adiposo)
Nasce o conceito de adipocitoquina ou adipoquina
Tecido adiposo branco
leptina
Diversas proteínas e fatores secretados pelo Adipócito
(Adaptado de International Journal of Obesity 28, S12-S21, 2004)
tecido adiposo
ganho de peso obesidade
Ativação e infiltração de macrófagos
efeitos locais
efeitos sistêmicos
endotélio
LeptinaMCP-1hipóxia
?
Complicações
resistência à insulinaaterosclerose
PCR, SAA
IL-6, TNF-, IL-1
resistina, PAI-1, ICAM, iNOS
Perda de peso
(↓hipertrofia
↓produção de compostos
pró-inflamatórios
Angpt14ApelinaIL-1βIL-6LeptinaMIFMMP2MMP9
MT-3PAI-1HIF-1VEGFVisfatinaGlut-1Glut-3TNF-α
Adiponectina
Haptolobina
PPARγ
aP2
Adipócito (murino ou humano)
Expressão gênica sensível à hipóxia
Adaptado de British Journal of Nutrition (2008), 100, 227-235
SAA
Infiltração de macrófagos no tecido adiposo subcutâneo de indivíiduos obesos (A) e após 3 meses de cirurgia de perda de peso (E).
Cancello R et al., Diabetes 54:2277-2286, 2005
Todos os macrófagos marcaram para HAM56, um marcador de macrófagos maduros e CD68, um marcador de atividade fagocítica
adipócito“droplets”
processamento do excesso de ácidos graxos
↓desacoplamento mitochondrial
↓↑espécies reativas de oxigênio
↓estresse oxidativo
mit
Estresse mitocondrial
RE
adipócito“droplets”
comprometimento de modificações
pós-translacionais de proteínas (enovelamento)
↓formação de mais “droplets”
comprometimento do controle do colesterol
↓↑da liberação de ácidos graxos livres e mediadores inflamatórios
↓resistência à insulina no músculo, fígado e tecido adiposo
Estresse do retículo endoplasmático
mitRE
adipócito
“droplets”
* Citocinas (adipocinas
proteínas pró inflamatórios MCP-1
(recruta monócitos)
e M-CSF (conversão de monócitos a m)
* Leptina(influencia inibitória
sobre o consumo de alimentos)
Ob mouse - or technically Ob/Ob, meaning that it lacks the leptin genes on both
chromosomes - produces no leptin in its fat cells. As a consequence it never gets
the ‘don’t eat’ signal, so it eats all the time and becomes obese.
Terapia com leptina de
criança deficiente
Entretanto a detecção de altas concentrações de leptina em indivíduos obesos
sugere que a resistência a leptina mais do que a deficiência de leptina é mais
comum na obesidade humana)
leucócitos, plaquetas, célula endotelial
(expressam receptores de leptina)
leptinaativação celular
↑ capacidade de recrutar células do sistema imune
↑moléculas de adesão
↑ produção de ROS
agregação plaquetária,
↑ adesão à proteínas da MEC → trombose
Efeitos sistêmicos
da leptina
↑[leptina]
• Eventos cardiovasculares agudo
• Reestenose pós angioplastia coronariana
• AVC
Leptina tb se relaciona com marcadores da aterosclerose subclínica
(espessamento da carótida e calcificação da coronária
Inibição da sinalização desencadeada pela leptina tem sido considerada
uma estratégia promissora para retardar a progressão da aterosclerose
em indivíduos obesos hiperlipêmicos
Em obesos que tem hiperleptinemia a redução de leptina pode melhorar
o quadro de risco.
mitRE
adipócito
“droplets”
* Citocinas
* Leptina
*↓adiponectina(adiponectina ↑ a sensibilidade
a insulina e age como um
agente anti-inflamatório,
possivelmente pelo ↑NO
e ↓moléculas de adesão)
Figure 1. The induction of reactive oxygen species (ROS) generation and inflammation
(NF-κB activation) by macronutrient intake, obesity, free fatty acids, leptin, infection,
smoking, mental stress and genetic factors. Interference with insulin signaling (insulin
resistance) leads to hyperglycemia and proinflammatory changes. Proinflammatory
changes [increased tumour necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6)] also lead
to the inhibition of insulin signalling and insulin resistance. Inflammation in β-cells leads
to β-cell dysfunction, which in combination with insulin resistance leads to type 2
diabetes. Abbreviations: CRP, C-reactive protein; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2
diabetes.
Tecido Adiposo
Visceral X subcutâneo
Tecido adiposo
visceral produz maior
quantidade de
mediadores
inflamatórios
Adiponectina
adipócito
m
TNF-
A função dos macrófagos no tecido adiposo permanece incerta.
• m depuram células mortas (necróticas e apoptóticas), visto que a hipertrofia de
adipócitos leva a necrose e portanto ativação de macrófagos.
• m modulam a função de adipócitos; cross-talk entre estas células aumenta a
produção de mediadores pela outra, ex ↑TNFa, IL-6, NO por macrófagos que inibem
a produção de adiponectina.
X
colon linfonodos, miocárdio e grandes artérias
associação entre inflamação e tecido adiposo
está anatomicamente associado com certos tecidos
colon linfonodos, miocárdio e grandes artérias
hipertensão (angiotensina II)
comprometimento da vasodilatação dependente do endotélio
produção aumentada de O2- em grandes artérias
infiltração de linfócitos T produtores de TNF no tecido adiposo próximo aos vasos
associação entre inflamação e tecido adiposo
está anatomicamente associado com certos tecidos
LOCAL X SISTÊMICO
hipertrofia e ativação
mediadores
No plasma não atingem
concentrações suficientes
para causar uma inflamação
mas sensibilizam células
para um segundo estímulo
(priming)
células endoteliais, leucócitos e plaquetas
LOCAL X SISTÊMICO
hipertrofia e ativação
mediadores
No plasma não atingem
concentrações suficientes
para causar uma inflamação
mas sensibilizam células
para um segundo estímulo
(priming)
concentrações locais de adipocinas muito elevadas
inflamação ativa na microcirculação
do tecido adiposo visceral
Embora tecidos distantes do tecido adiposo obeso não
exibam uma resposta inflamatória exuberante, eles
estão expostos a concentrações elevadas de adipocinas
derivadas do pool de adipócitos.
A ação destas substâncias acopladas com sua
habilidade de reduzir a resistência a insulina aumenta a
resposta destes tecidos distantes ao estresse adicional
e estímulos inflamatórios.
Assim, ocorre a injúria tecidual e disfunção de órgãos
como cérebro coração e intestino.
aumentando o risco da isquemia do miocárdio,
choque isquêmico, sepsis e esteatose
↑fatores
pró-coagulantes
Aterosclerose
acelerada
Obesidade
Diabetes
(resistência à insulina,
hiperinsulinemia, intolerância
à glicose)
Síndrome Metabólica
DCV
DRC
choque
↓HDL
↑TG
(dislipidemia)
Hipertensão
Supressores de apetite extratos de Hoodia gordoni
Bloqueadores de enzimas da digestão P. vulgaris (derivados de feijão
branco e trigo
Ativadores do metabolismo cafeina e epinefrina
Efeitos específicos sobre a biologia do adipócito
↓ ingestão
↓ absorção
↑metabolismo
TRATAMENTO DA OBESIDADE
TRATAMENTO DA OBESIDADE
Futuro ?
Antiinflamatórios
Inibidores de leptina
Pró-bióticos
Anticorpos anti citocinas
(↓diferenciação para a dipócitos,
↑diferenciação para osteoblastos Inibidores
de PPARs,
↑apoptose de adipócitos,......
Célula mesenquimal
Pré-adipocito
Adipócito maduro
Biologia do adipócito
proliferação
proliferação
diferenciação
diferenciação
hipertrofia
morte
Quercetinamaçãs, cebolas, chá, brócolis e vinho tinto
Resveratrol sementes e película de uvas pretas e vinho tinto
Genisteína soja
Obesidade
central
↑ácidos graxos não
esterificados
↓adiponectina
↑citocinas pró-inflamatórias
↑resistina↓adiponectina
↑citocinas pró-inflamatórias
Estado pró-
inflamatório
e pró-
trombótico
↓HDL
↑TG
(dislipidemia)
Inflamação vascular
(aterogênese)
resistência
à insulina
↑insulina
↑glicose
disfunção vasculardisfunção endotelial
↑PA
Infarto doença renal acidente vascular cerebral choque sepse