Fisiopatologia dell ischemia cerebrale Maurizio Balestrino Clinica Neurologica Università di...
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Fisiopatologia dell’ ischemia cerebrale
Maurizio BalestrinoClinica Neurologica
Università di Genova
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OCCLUSIONE ARTERIOSA (AngioTAC - Dott. L. Roccatagliata)
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L’AREA ISCHEMICA NON E’ TUTTA UGUALE
Crockard et al., J Neurol Sci. 1976 Jan;27(1):29-44.
Occlusione sperimentale della cerebrale media nella scimmia (babbuino):
“During the occlusion, there was a gradation in pO2 from values in the opercular area of 3.6 +/- 5.9 mm Hg, to values in the high parietal area of 11.9 +/- 11.7, these being statistically different (P less than 0.05) from each other. The corresponding flow values were 5.5 +/- 7.5 (opercular) and 22.3 +/- 21.7 ml/100 g/min parietal (P less than 0.01)”.
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DIFFERENZE NELL’AREA ISCHEMICA:
“CORE” E “PENUMBRA”
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DIVERSI GRADI DI DANNO PER DIVERSI FLUSSI EMATICI (Astrup
et al., Stroke, 1977)
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CONSEGUENZE BIOCHIMICHE DELL’ISCHEMIA GRAVE (“CORE”): DEFICIT ENERGETICO
ISCHEMIA
DIMINUZIONE GLICOLISI OSSIDATIVA
DIMINUZIONE SINTESI ATP
DEFICIT DEL SUBSTRATO DELLA Na,K/ATPasi
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DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA
-30
-20
-10
0
0 50 100 150 200 250 300 350
TIME FROM HYPOXIA START (SECONDS)
VO
LT
AG
E (
mV
)
ANOXIC DEPOLARIZATIONREOXYGENATION
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CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA DEPOLARIZZAZIONE ANOSSICA
(Krüger, Hagen: http://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/krueger-hagen-2000-04-17/HTML/krueger-ch1.html)
EDEMA “CITOTOSSICO”
NECROSI
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EDEMA “CITOTOSSICO”
ENTRATA NELLE CELLULE DI Na+
ENTRATA NELLE CELLULE DI Cl-
ENTRATA DI ACQUA
DEFICIT DELLA Na+,K+ATPasi
EDEMA CELLULARE(REVERSIBILE IRREVERSIBILE)
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L’EDEMA CITOTOSSICO VIENE VISUALIZZATO DALLA RMN
(SEQUENZE “PESATE IN DIFFUSIONE”)E PERMETTE LA DIAGNOSI NEURORADIOLOGICA
IMMEDIATA DI ICTUS ISCHEMICO(FONTE: http://www.nmr.mgh.harvard.edu/fMRI/new/QTV.com/DWI+PWI.html)
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NECROSI ISCHEMICA
INGRESSO NELLE CELLULE DI Na+, ACQUA, Ca2+, H+
ATTIVAZIONE DI ENZIMI Ca+DIPENDENTI, ALTERAZIONE DELL’AMBIENTE INTRACELLULARE
NECROSI
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FENOMENI DELLA “PENOMBRA”1. EPISODI DI DEPOLARIZZAZIONE RICORRENTE
(PERI-INFARCT DEPOLARIZATIONS”)
Wolf et al., Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (1997) 17, 950−954
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FENOMENI DELLA “PENOMBRA”2. RILASCIO DI NEUROTRASMETTITORI
ECCITATORI (“EXCITOTOXICITY”)
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FENOMENI DELLA “PENOMBRA”
3. ATTIVAZIONE DELL’APOPTOSI (Qing Chang & Xiao Liang Wang: Effects Of Chiral 3-n-butylphthalide On Neuronal Apoptosis Induced By Transient Focal Cerebral Ischemia In Rats: The Internet Journal of Pharmacology. 2002; Volume 1, Number 2.
TUNEL analysis of neuronal cells in MCAO rats
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FENOMENI DELLA “PENOMBRA”
4. PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI
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LA MORTE NEURONALE NON E’ SEMPRE IMMEDIATA PUO’ ESSERE POSSIBILE
PREVENIRLA ANCHE DOPO L’INSORGENZA DELL’ISCHEMIA
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TROMBOLISI ENDOVENOSATROMBOLISI ENDOVENOSA
ECASS2
All Studies
< 3 h< 3 hSITS-MOSTSITS-MOST
3-4 h3-4 hRCTRCT
> 4,5 tim> 4,5 tim
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Eventi a più lungo termine: ore e giorni successivi
1. Ricanalizzazione spontanea nel 24% dei casi
Ricanalizzazione del vaso ostruito secondo vari trattamenti(J. H. Rha and J. L. Saver. The impact of recanalization on ischemic stroke
outcome: a meta-analysis. Stroke 38 (3):967-973, 2007)
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Eventi a più lungo termine: ore e giorni successivi
2. Edema vasogenico
Rottura della barriera emato-encefalica
Passaggio di proteine plasmatiche nello spazio interstiziale
Aumento della pressione oncotica interstiziale
Accumulo di acqua (“edema”) nello spazio interstiziale
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L’EDEMA VASOGENICO PROGREDISCE NEI GIORNI SEGUENTI ALL’ICTUS
Immagini da: Stroke 28 (2):419-426, 1997.
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POSSIBILE CAUSA DI ERNIA CEREBRALE
Un’ora dopo l’ictus
47-year-old woman who developed an acute left hemiparesis during an attack of migraine. Transcranial Doppler sonography was compatible with occlusion of the right ACA (Stroke 32 (3):649-651, 2001)
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POSSIBILE CAUSA DI ERNIA CEREBRALE
Due giorni dopo l’ictus
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INFIAMMAZIONE NELL’AREA ISCHEMICA
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MECCANISMI INFIAMMATORI NEL DANNO ISCHEMICO
• Secrezione di citochine dal tessuto nervoso ischemico (IL-1beta, TNF-alfa, altre)
•Diapedesi di leucociti dal letto capillare al tessuto ischemico a seguito di
Danno endoteliale
Induzione di molecole di adesione
•Accumulo di macrofagi nell’area ischemica danno cellulare, fagocitosi.
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N. J. Rothwell, 1999 - Bioactive IL-1 levels are increased after cerebral
ischaemia
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N. J. Rothwell, 1999 - IL-1ra reduces ischaemic brain
damage
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L’AREA ISCHEMICA E’ POPOLATA DI MACROFAGI
NMR Biomed. 2004, 17(4):163-9.
Macrophages … can be visualized using ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) as a cell-specific contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI).
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IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE
• Ricanalizzazione precoce
• Neuroprotezione
• Plasticità cerebrale