Fisiopatología de la HPN - citometria.org
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Fisiopatología de la HPN
CURSO DE ACTUALIZACIÓN EN HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
(HPN)
Con la colaboración de:
La HPN tiene complicaciones imprevisibles y potencialmente mortales1,2
2
Una actividad elevada de la enfermedad puede pronosticar el riesgo de morbilidad y mortalidad prematura3
La actividad elevada de la enfermedad se define como una LDH ≥1,5 × LSN y ≥1 de los síntomas siguientes4-8:
padecehipertensiónpulmonar8
47 %
de las muertes se debe a insuficiencia renal6
8 % a 18 %
de las muertes se debe a trombosis venosa o
arterial6,7
40 % a 67 %Fatiga 80 %3
Anemia 88%‐94%6
Disfagia 24 %3
Disnea 64 %3
Dolor abdominal 44 %3
Disfunción eréctil 38 %3
Hemoglobinuria 62 %3
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH, lactato deshidrogenasa; LSN, límite superior de la normalidad.1. Weitz I, et al. Intern Med J. 2013;43(3):298‐307. 2. Jang JH, et al. J Korean Med Sci. 2016;31(2):214‐221. 3. Scherezenmeier H, et al. Haematologica. 2014;99(5):922‐929 and Supplemental Information. 4.; Ficha técnica Soliris versión 20/09/2018. 5. Nishimura J, et al. Medicine (Baltimore). 2004;83(3):193‐207. 6. Hillmen P, et al. Br J Haematol. 2013;162(1):62‐73. 7. Sharma VR. Clin Adv Hematol Oncol. 2013;11 Suppl 13(9):2‐8. 8. Hill A, Rother RP, et al. Br J Haematol. 2010;149(3):414‐425.
Resumen de la fisiopatología de la HPN1-5
3
Hemólisis3Disminución del óxido nítrico3
Trombosis4Daño orgánico específico5
Causas subyacentes de morbilidad progresiva y mortalidad prematura
4. La activación incontrolada del complemento provoca hemólisis y las consecuencias potencialmente mortales de la HPN2
La ausencia de proteínas reguladoras del complemento da como resultado la activación incontrolada del complemento2
3. Activación crónica e incontrolada del complemento y hemólisis
Las células sanguíneas carecen de la expresión de GPI‐AP en la superficie, incluidas las proteínas reguladoras del complemento CD55 y CD59, que son esenciales1
2.Células intactas
Células deficientes en GPI‐AP
Las mutaciones en PIG‐A impiden la producción de anclajes por GPI1
1. PIG‐A PIG‐A mutadoAnclaje por GPI
GPI‐AP
GPI‐AP, proteína anclada por glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; PIG‐A, gen clase A de complementación del fosfatidilinositol glucano.1. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. En: Hoffman R, et al, eds. haematology: Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:419‐427. 2. Kelly R, et al. Ther ClinRisk Manag. 2009;5:911‐921. 3. Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13):1653‐1662. 4. Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985‐4996. 5. Bessler M, et al. haematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:104‐110.
Sano1,2 PNH1,2
Gen PIG‐A Gen PIG‐A mutado
Mutación somática
Anclaje por GPI
Proteína anclada por GPI(GPI‐AP)
Superficie celular
Sin anclaje por GPI
Sin expresión de la proteína en la superficie
Superficie celular
En la HPN, una mutación en el gen PIG-A impide la producción de anclajes por GPI1
4
CMH
ERI Granulocitos Plaquetas Linfocitos Monocitos
Las células hematopoyéticas resultantes pueden ser portadoras de la misma mutación y carecer de expresión en la superficie celular de todos las GPI‐AP3
En la HPN, las células con deficiencia de GPI muestran una selección positiva para la expansión clonal en la médula ósea patológica
Esto da lugar a poblaciones de células sanguíneas circulantes que también carecen de GPI‐AP.
5
Eritrocitos
Monocitos
Plaquetas
Granulocitos
Linfocitos
Paso 1 Paso 2
Células madre hematopoyéticas
(CMH)
Presencia de CMH con deficiencia de
GPI‐AP
Células seleccionadasa
Mutación somática en PIG‐A
Ataque inmunológico
Expansión clonal por inmunoselección Expansión similar a tumor benigno
Con deficiencia de GPI‐APIntacta
ERI, eritrocitos; GPI‐AP, proteína anclada por glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; PIG‐A, gen clase A del fosfatidilinositol glucano.aSe supone que los clones cuentan con una ventaja adquirida de crecimiento, además de la mutación en PIG‐A , lo que da lugar a una deficiencia de GPI‐AP.Inoue N, et al. Int J Hematol. 2003;77(2):107‐112.
Las proteínas CD59 y CD55 son proteínas reguladoras del complemento ancladas por GPI1
Los anclajes por GPI ayudan a proteger las células de la destrucción anclando las proteínas reguladoras del complemento a la membrana celular1
6
CD55 (DAF)2
• Impide la formación de las convertasas C3 y aumenta su inestabilidad, lo que atenúa la cascada del complemento
CD59 (MIRL)2
• Crea una protección para los eritrocitos frente a la lisis mediada por el complemento
• Inhibe la unión del complejo de ataque a la membrana
La ausencia de proteínas reguladoras del complemento ancladas por GPI produce un aumento de la sensibilidad al ataque del complemento2
Membrana celular
DAF, factor acelerador de la degradación (decay‐accelerating factor); ERI, eritrocitos; GPI, glucosilfosfatidilinositol; MIRL, inhibidor de membrana de la lisis reactiva (membrane inhibitor of reactive lysis).1. Hillmen P, et al. British Journal of Haematology. 2013;162:62–73. 2. Brodsky R. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. En: R Hoffman, et al, eds. haematology: Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:419‐427.
El sistema del complemento es un componente esencial del sistema inmunitario protector natural1
El complemento es un sistema de más de 30 proteínas plasmáticas que detecta y elimina las amenazas rápidamente1
7
Activación del complementoProteínas
reguladoras del
complemento
El sistema del complemento siempre está activo y las proteínas reguladoras del complemento (como CD55 y CD59) son necesarias para evitar que la activación incontrolada del complemento dañe los tejidos del anfitrión1
• El sistema del complemento tiene cuatro funciones principales1. Opsonización (recubrimiento) de microbios, marcándolos para la fagocitosis2
2. Depuración de los inmunocomplejos1
3. Generación de la respuesta inflamatoria2
4. Formación del complejo de ataque a la membrana (CAM) y lisis celular2
1. Murphy KP. Janeway's Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science, Taylor & Francis Group LLC; 2012:37‐73. 2. Abbas AK, et al. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System. 5th ed. St Louis, MO: Elsevier; 2016:169‐190.
En pacientes con HPN, la deficiencia de proteínas reguladoras del complemento da lugar a una activación crónica e incontrolada del complemento1-3
8
Complem
ento proximal
Amplificación
Complem
ento te
rminal
ConsecuenciasConsecuencias
Vía de las lectinasVía de las lectinas Vía clásicaVía clásica Vía alternativaVía alternativa
C5C5 Inhibidor natural: CD59Inhibidor natural: CD59
__ Inhibidor natural: CD59
_
Inhibidor natural: CD55Inhibidor natural: CD55
__ Inhibidor natural: CD55
_
ConsecuenciasConsecuencias
C5b‐9Complejo de ataque a la
membrana
C5b‐9Complejo de ataque a la
membrana
C5aC5a
AnafilaxiaInflamaciónTrombosis
HemólisisInflamaciónTrombosis
C3 convertasaC3 convertasa
C5 convertasaC5 convertasa
C3C3
Lisis celularProinflamatoria
Activación plaquetariaActivación endotelialActivación leucocitaria
Protrombótica
Lisis celularProinflamatoria
Activación plaquetariaActivación endotelialActivación leucocitaria
Protrombótica
Anafilotoxina potenteQuimiotaxis
ProtoinflamatoriaActivación endotelialActivación leucocitaria
Protrombótica
Anafilotoxina potenteQuimiotaxis
ProtoinflamatoriaActivación endotelialActivación leucocitaria
Protrombótica
Anafilotoxina débilAnafilotoxina débil
OpsonizaciónOpsonización C3bC3b
C3aC3a
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058‐1066. 2. Murphy K. Janeway's Immunobiology. 8th ed. New York, NY: Garland Science; 2012:37‐73. 3. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911‐921.
En la HPN , la trombosis tiene una etiología multifactorial: Está medida especialmente mediada por el complemento
9
Activación crónica e incontrolada
del complemento
Sistema del complemento Activación de la cascada de coagulación
Daño endotelial
↑ de los niveles del factor tisular
VasoconstricciónReducción
del óxido nítrico
Hemólisis intravascular mediada por el complemento
↑ de los niveles del factor tisular
Liberación de citocinas
Agregación plaquetaria
Generación de fibrina
Trombosis en la HPN
Ausencia de proteínas reguladoras del complemento (CD55/CD59) en
las células hematopoyéticas
C5a yC5b‐9 (CAM)
Hemólisis
Activación endotelial
Activación plaquetaria
Activación leucocitaria
C5b‐9 (CAM)
Figura inspirada por Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985‐4996.
CAM, complejo de ataque a la membrana; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.Hill A, et al. Blood. 2013;121(25):4985‐4996.
La hemoglobina libre puede provocar lesiones renales1-5
10
Túbulo contorneado proximal
Disfunción tubular proximal
Glomérulo
Túbulo colector
Túbulo contorneado distal
Figura adaptada de Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13):1653‐1662; Greer JP, et al. Wintrobe's Clinical haematology. 13th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:83‐124, 785‐808;
Activación crónica e incontrolada del complemento
Efectos directos en el riñón
Activación crónica e incontrolada del complemento
Efectos directos en el riñón
Depósitos de hemosiderina: debido al exceso de hemoglobina libre en plasma filtrada por los glomérulos renales
Signos de albuminuria/proteinuria: Marcadores de daño renal
Hemoglobinuria: debido a una disfunción en la capacidad de reabsorción del túbulo proximal (50‐100 mg/ml)
HemosiderinuriaHemoglobinuriaAlbuminuriaProteinuria
Inflamación tubulointersticialNecrosis tubular aguda
Insuficiencia renal crónica
Hg, hemoglobina.1. Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13):1653‐1662. 2. Greer JP, et al. Wintrobe's Clinical haematology. 13th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2014:83‐124, 785‐808. 3. Ballarin J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(10):3408‐3411. 4. Chow KM, et al. Am J Kidney Dis. 2001;37(2):E17. 5. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 10th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2006.
La disfunción renal es un factor pronóstico de muerte prematura1,2
Los pacientes con disfunción renal (DR) presentaron una tasa de mortalidad 7,8 veces mayor que la población general emparejada por el sexo y la edad (RME = 7,8; IC del 95 %, 3,9-11,8; p <0,001)1
11
Mortalidad en pacientes con HPN y DR1
La disfunción renal es la causante de entre el 8 % y el 18 % de las muertes relacionadas con la HPN2
Prob
abilida
d de
supe
rviven
cia
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Año desde la fecha del diagnóstico
0 5 10 15 20 25 30
Controles emparejados por la edad y el sexo en la población
Pacientes con HPN sin DRPacientes con HPN con DR
HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; RME, razón de mortalidad estándar.1. Jang JH, et al. J Korean Med Sci. 2016;31(2):214‐221. 2. Hillmen P, et al. Br J Haematol. 2013;162(1):62‐73.
La hemólisis crónica es la causa subyacente de la morbilidad progresiva y la mortalidad prematura en la HPN1-4
12
Los eritrocitos normales están protegidos del
ataque del complemento por un escudo formado por proteínas reguladoras
del complemento1
La ausencia de estas proteínas reguladoras del complemento
protectoras da lugar a la destrucción de los eritrocitos
en pacientes con HPN1
Eritrocitos intactos
Activación del complemento1
Hg libre/LDH elevada
Disminución de NO
Hemólisis2
Trombosis1,2
Fatiga6
Insuficiencia renal3
Dolor abdominal2.4
Disnea5
Disfagia2,6
Hemoglobinuria6
Disfunción eréctil2,6
Efecto significativo en la supervivencia
Efecto significativo en la morbilidad
Hipertensiónpulmonar2
ERI, eritrocitos; Hb, hemoglobina; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH, lactato‐deshidrogenasa; NO, óxido nítrico.1. Brodsky RA. haematology ‐ Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:419‐427. 2. Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13):1653‐1662. 3. Hillmen P, et al. Am J Hematol. 2010;85(8):553‐559. 4. Lee JW, et al. Haematologica. 2010;95(suppl 2):Abstract 506. 5. Hill A, et al. Br J Haematol. 2010;149(3):414‐425. 6. Hill A, et al. Br J Haematol. 2007;137(3):181‐192.
La HPN se caracteriza por hemólisis intravascular1, pero también hay hemolisis extravascular, mediada por depósito de complemento
13
Hemólisis extravascular4
Fagocitosis de eritrocitos por macrófagos en el bazo y el hígado3
Hemólisis intravascular2
Destrucción de los eritrocitos en la circulación en el interior de los vasos sanguíneos3
2. Fagocitosis
3.Degradaciónen lisosomas 4.Hemoglobina
intracelular
5.Biliverdina
6.Depuraciónde la bilirrubina por el hígadoHEPATOCITO
MACRÓFAGO
1.Eritrocitos recubiertos de anticuerpos o irregulares.
1. Eritrocitos en la circulación
2.Lisis directa:Tensión de cizallamientoToxinasComplemento
3.Hemoglobinalibre intravascular
4.Se une a la haptoglobina
5.Si disminuye la haptoglobina, la hemoglobina se excreta en los riñones (hemoglobinuria).
Depuración por el hígado
o
ERI, eritrocitos; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Hillmen P, et al. British Journal of Haematology. 2013;162:62–73. 2. Noronha SA. Pediatr Rev. 2016;37(6):235‐246. 3. Dhaliwal G, et al. Am Fam Phys. 2004;69(11):2599‐2606. 4. Notario R, et al. Semin hematol. 2018;55(3):130‐135
La hemolisis extravascular es mucho más aparente en los pacientes tratadoscon antiC5, pero se observa en todos al diagnóstico (8% de los pacientestienen un TAD+ para complemento, de forma débil) Es conveniente registrarlapara las terapias que van a bloquear C3.4
Factores que afectan a la hemólisis en la HPN
14
La hemólisis de la HPN no es«paroxística» ni «nocturna»2
La HPN se caracteriza por una hemólisis mediada por el complemento continua1
GPI‐AP, proteína anclada por glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna.1. Hill A, et al. Br J Haematol. 2007;137(3):181‐192. 2. Brodsky RA. haematology: Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:419‐427. 3. Parker CJ. haematology Am Soc Hematol EducProgram. 2011;2011:21‐29. 4. AAMDS Website. https://www.aamds.org/diseases/pnh/diagnosis. 2016. Fecha de acceso: 17 de diciembre de 2018. 5. Rosse WF. Blood. 1971;37(5):556‐562. 6. Rachidi S, et al. Eur. J. Intern. Med.2010;21(4):260‐267. 7. Pu JJ, et al. Clin. Transl Sci. 2011;4(3):219‐224.
Los clones que presentan una deficiencia de GPI‐AP se expanden de forma diferente entre los pacientes
Expresión de GPI‐AP Ausencia de expresión/extremadamente sensible al sistema del complemento
(«células de tipo III»)
Vida útil aproximada5,6
Expresión reducida/parcialmente sensible al sistema del complemento
(«células de tipo II»)
Expresión normal/responde de manera saludable al sistema del complemento
(«células de tipo I»)
8‐10 días 30‐40 días 90‐120 días
Proporción de células periféricas con deficiencia de GPI‐AP2,3
Grado de deficiencia de GPI‐AP2‐4
Nivel de activación del complemento2,73.
2.
1.10 % 50 %Tamaño del clon 90 %
• Activación espontánea continua (vía alternativa)
• Circunstancias que amplifican el complemento (p. ej., infecciones, transfusiones de sangre, intervenciones quirúrgicas, consumo de alcohol, ejercicio extenuante)
CONCLUSIONES-La HPN es el resultado de una mutación somática en el gen PIG-A que impide la síntesis deanclajes por GPI, lo que provoca una carencia de las proteínas inhibidoras del complemento CD55 yCD59 en la superficie de las células afectadas1
-Normalmente, la CD55 inhibe la cascada del complemento en las etapas críticas de C3 y C5convertasas, mientras que CD59 bloquea la formación del CAM en la superficie celular2
-Las células con deficiencia de proteínas ancladas por GPI sobreviven preferentemente al ataqueinmunológico en el contexto de una disfunción medular3,4
-El bajo número o ausencia de proteínas inhibidoras del complemento CD55 y CD59 en la superficiede las células afectadas causa una activación incontrolada del complemento1
-La activación incontrolada del complemento provoca hemólisis intravascular crónica, que liberahemoglobina libre1,5
-La hemoglobina libre secuestra y reduce el óxido nítrico endógeno, lo que da lugar a muchas de lascomplicaciones clínicas potencialmente mortales de la HPN5
15CAM; complejo de ataque a la membrana; GPI, glucosilfosfatidilinositol; HPN, hemoglobinuria paroxística nocturna; PIG‐A, gen clase A de complementación del fosfatidilinositol glucano.1. Brodsky RA. haematology ‐ Basic Principles and Practices. 4th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone; 2005:419‐427. 2. Kelly R, et al. Ther Clin Risk Manag. 2009;5:911‐921. 3. Hill A, et al. Br J Haematol. 2007;137(3):181‐192. 4. Hill A, et al. Nat Rev Dis Primers. 2017;3(17028):1‐14. 5. Rother RP, et al. JAMA. 2005;293(13):1653‐1662.