117─　　─ Vol. 31 No. 4（2014）

ABSTRACT

Tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC）, a combina-

tion drug consisting of β-lactamase inhibitor and β-

lactam antibiotic, exhibits a broad spectrum of antibi-

otic activity, and is used in a variety of clinical infec-

tions. The major adverse effects of TAZ/PIPC are

reported to be an elevation of hepatic enzyme levels

and diarrhea. Although renal toxicity has also been

reported, it is quite rare（0.4% incidence）. We have

experienced 4 cases of acute renal failure in patients

receiving TAZ/PIPC therapy over one to five days.

In these cases, serum creatinine levels and blood urea

nitrogen levels were markedly elevated. The concen-

trations of TAZ and PIPC in one patient were meas-

ured by LC/MS/MS, and at 9 and 10 hours after

administration values were 200 to 700 times higher

than in healthy adults. Based on medical records of the

patients（April 2010 to March 2011）, the frequency of

adverse renal effects was 6.1%, which was higher than

that specified in the drug manufacturers’literature.

There was no statistical relationship between the

serum creatinine level and age, sex, dose or duration

of administration. It is suggested that TAZ/PIPC may

cause renal dysfunction and/or acute renal failure in

some patients, although the mechanism for such

adverse effects is not clear at this stage. It is thus nec-

essary to monitor renal function more carefully in

patients receiving TAZ/PIPC.

Keywords : Tazobactam/piperacillin, renal dysfunc-

tion, adverse effect, plasma concentration

要　　　旨

タゾバクタム/ピペラシリン合剤（TAZ/PIPC）の主

な副作用は肝酵素値上昇と下痢で, 腎機能障害の発生頻

度は0.4%と報告されているが, TAZ/PIPC投与で 4例の

重篤な腎機能障害を経験した。これらの症例では，血清

クレアチニン値（Scr）と血中尿素窒素（BUN）の値が

著明に上昇していた。そのうちの 1 例でTAZおよび

PIPCの血中濃度をLC/MS/MSを用いて測定したところ,

投与 9～10時間後における血中濃度は, 健常成人と比較

して約200～700倍高かった。TAZ/PIPCによる腎機能

障害の頻度を2010年 4 月から2011年 3 月の電子カルテか

ら後方視的に調査したところ, 腎機能障害が疑われる患

者は6.1%で, インタビューフォームに記載されているよ

り高頻度であった。TAZ/PIPCは, 腎機能障害や急性腎

不全をひきおこす可能性があり, 注意が必要と示唆され

た。

タゾバクタム／ピペラシリン合剤投与に伴う腎機能障害の発現頻度と腎不全発症患者の血中濃度

五十嵐一彦1, 波多野聡子2, 宇夛裕基1, 玉井郁巳2, 河原昌美＊1

Frequency of acute renal dysfunction caused by tazobactam/piperacillin and serum concentrations of tazobactam/piperacillin in patient with acute renal failure

Kazuhiko IGARASHI1, Satoko HATANO2, Hiroki UDA1, Ikumi TAMAI2, Masami KAWAHARA＊1

Department of pharmacy, Kanazawa Municipal Hospital; Heiwa-machi 3-7-3, Kanazawa, Ishikawa 921-8105, Japan1

Department of Membrane Transport and Biopharmaceutics, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Institute of

Medical, Pharmaceutical and Health Sciences, Kanazawa University, Kakuma-machi Kanazawa, 920-1192, Japan2

短　　　報

1 Kazuhiko IGARASHI, Hiroki UDA, Masami KAWAHARA＊

金沢市立病院薬剤室（〒921-8105 石川県金沢市平和町3-7-3）

2 Satoko HATANO, Ikumi TAMAI

金沢大学医薬保健研究域薬学系　薬物動態学研究室（〒920-1192 石川県金沢市角間町）

受付日：2013. 12. 25

受理日：2014. 4. 30

118─　　─TDM研究

索引用語：タゾバクタム/ピペラシリン合剤, 腎機能障

害, 副作用, 血中濃度

Ⅰ　はじめに

β-ラクタマーゼ阻害剤と広域ペニシリンの合剤であ

るタゾバクタム/ピペラシリン（TAZ/PIPC ; ゾシン�）

は, 重症肺炎や緑膿菌感染に対しガイドライン上, 第一

選択薬の一つに挙げられている。TAZ/PIPCのインタ

ビューフォームによると主な副作用は肝機能障害と下痢

であり, 頻度はそれぞれ1.4%, 28.6%と報告されている。

対して腎臓に対する副作用は腎機能障害で0.4%と低値で

ある1）。

金沢市立病院（以下当院）で呼吸器感染症に対して

2010年から2012年の間にTAZ/PIPCを用いた患者のう

ち 4例で急性腎機能障害を発現し, そのうちの 1例は緊

急透析を必要とした。これらの患者では血清クレアチニ

ン（Scr）および血中尿素窒素（BUN）の値が, TAZ/

PIPC投与後著明に上昇していた。TAZ/PIPC投与に

よって急性腎機能障害を発現した患者のうち 1例におけ

るTAZとPIPCの血中濃度を測定し, 健常成人の報告値2）

と比較した。また, 実際に臨床現場でTAZ/PIPCが投与

された患者における腎機能障害の発現頻度を調査するこ

とを目的とした。

Ⅱ　対象および方法

1 . 急性腎機能障害発現患者のTAZおよびPIPC血中濃

度の測定

・測定対象症例

72歳男性, 身長157.0 cm, 体重45.4 kg, 慢性閉塞性肺

疾患, 肺アスペルギルス症, 喘息などで当院外来へ通院

中であった。2012年 1 月 6 日発熱および嘔吐があったた

め, 当院を受診し, 肺炎と診断され入院となった。同日

TAZ/PIPC4.5 g× 3 回/日（点滴時間 : 1 時間）が開始

となった（day 1 ）。TAZおよびPIPCの血中濃度測定は,

急性腎機能障害が発現したday 5 の血清検体を利用し

た。血清検体の採血時間は, 腎機能障害発現後, 患者同

意を取得して採血した投与後10時間と, 投与前に実施し

た生化学検査の採取時間が, トラフ値に近い前回投与後

9 時間であったことから, この残余検体を測定に用い

た。

・測定方法

採血後の検体は速やかに遠心分離（3000 rpm, 10 min,

KUBOTA 8100, 久保田商事株式会社, 東京）し, 血清

試料とした。血清試料は生化学検査に供した後, 血中濃

度測定まで冷凍保存（-80℃）した。血中濃度測定は,

血清50 μLにメタノール200 μLを加え, 振とう混和した

後, 遠心分離（15,000 rpm, 15 min, 4 ℃, CF15RXII ;

日立工機株式会社, 東京）を行い, 上清20 μLをタンデ

ム四重極型LC/MS/MSを用いて定量した。LC/MS/MS

システムの構成は, HPLC装置（LC-20 ADシステム ; 島

津製作所株式会社, 京都）, MS装置（API3200TMLC/

MS/MS ; Applied Biosystems, Foster City, CA）, 分

離カラム（Mercury MS 2.0 × 4.0 mm, Luna 3 μm,

C18, Phenamenex ; 島津GLC, 東京）を用い, カラム温

度は40℃とした。

移動相は0.1%ギ酸（A液）, メタノール（B液）を用

い, グラジエント条件はB液 0 %（ 0 min）, B液 0 %→

80%（ 0 min～ 1 min）, B液80%（ 1 min～ 2 min）, B

液80%→50%（ 2 min～ 3 min）, B液50%（ 3 min～）

とし, 流速は0.2 mL/minとし, 絶対検量線法を用いて測

定した。メタノール, ギ酸は, いずれも試薬特級を用い

た。

2 . 腎機能障害の発現頻度調査

・調査対象

当院では, 4.5 g製剤が2008年の発売当初に採用され,

2010年からは, 2.25 gの規格が追加採用されたことから,

添付文書に基づいた投与量調節をしていたと考えられる

2010年 4 月 1 日から2011年 3 月31日までを調査対象と

し, 電子カルテを用いて当院でTAZ/PIPCを投与された

患者を抽出した。

・調査項目

調査項目は年齢, 性別, TAZ/PIPCの用法用量, 投与

期間, Scr, BUN, 白血球数（WBC）, C反応蛋白（CRP）

とし, Scrを用いて推定糸球体濾過量（eGFR）を算出し

た。腎機能障害が有ったとする基準は, AKIN基準3）を

参考にし, ScrがTAZ/PIPC投与後1.5倍以上または0.3

mg/dL以上上昇した場合とした。なお, TAZ/PIPC投

与中に死亡した患者についてはScrの上昇があっても,

腎機能障害患者から除外した。

・統計処理

調査結果の統計解析はSPSS 19の二項ロジスティック

回帰分析を用いて年齢, 性別, 用法用量および投与期間

とTAZ/PIPC投与による腎機能障害との関連を検討し

た。有意確率は 5 %とした。

3 . 倫理的配慮

急性腎機能障害を発現した患者のTAZとPIPC血中濃

度測定および結果の公表については, 主治医の許可のも

と, 患者本人から文書による同意を取得した。当院で

TAZ/PIPCが投与された患者のカルテ調査については,

倫理委員会の承認を得, 各症例に新たに番号を付与し連

結不可能匿名化を行った上で解析に用いた。

119─　　─ Vol. 31 No. 4（2014）

Ⅲ　結果

1 . 急性腎機能障害発現患者のTAZおよびPIPC血中濃

度の測定

TAZ/PIPC投与前後のScr, BUN, eGFR変動および抗

菌薬投与歴をFigure 1 に示した。Day 1 ではScr 0.86

mg/dL, BUN 19 mg/dLであったが, day 5 ではそれぞ

れ4.39 mg/dL, 49 mg/dLに上昇した。そのためday 5

の 1 回目の投与を最後にTAZ/PIPCは中止された。

TAZ/PIPC中止後Scr, BUNは, ともに徐々に低下し

day18ではそれぞれ1.51 mg/dL, 15 mg/dLとなった。

入院中に追加された内服薬は無かった。注射薬は糖・電

解質・アミノ酸製剤（ビーフリード�）, 混合ビタミン剤

（ビタメジン�）, 乳酸リンゲル液（ソリタックスH�）が

day 1 ～ 3 の間投与された。TAZ/PIPC中止に伴う他の

抗菌薬への変更はなかった。急性腎機能障害発現後,

day 5 の 1 回目投与前（前回投与 9 時間後）および投与

後10時間のTAZおよびPIPCの血中濃度を測定した結果,

TAZは投与 9時間後（トラフ値）で18.9 μg/mL, 10時

間後で14.7 μg/mL, PIPCは投与 9 時間後（トラフ値）

で63.0 μg/mL, 10時間後で46.8 μg/mLであった。健常

成人への単回投与後のデータ2）を参考に, TAZ/PIPC

4.5g点滴静注後の血中濃度推移のグラフから濃度を読み

取り, 報告された体内動態パラメータを用いて, 投与 9

時間後および10時間後の血中濃度を算出した。その結

果, TAZの血中濃度は投与 9時間後で0.026 μg/mL, 投

与10時間後で0.011μg/mL, PIPCの血中濃度は投与 9時

間後で0.32 μg/mL, 投与10時間後で0.15 μg/mLと概算

され, TAZで約700倍以上, PIPCで約200倍以上の高値

であった。

2 . 腎機能障害発現頻度調査結果

調査期間中にTAZ/PIPCを投与された患者はのべ198

人（男性135人, 女性63人）であった。TAZ/PIPC投与

患者における用法用量, 年齢, 投与期間の内訳をそれぞ

れTable 1に示した。用法用量は, 4.5 g× 3 回/日が最

も多く全体の77.8%（198人中154人）であった。年齢で

は80～89歳が最も多く全体の34.3%, 次いで70～79歳が

多く25.8%であった。TAZ/PIPCの投与期間は 1 ～ 7 日

間が98人, 8 ～14日間が92人であり, 2 週間以内の投与

が全体の96.0%を占めた。

Scrの変動からTAZ/PIPC投与による腎機能障害が疑

われる患者は198人中12人と全体の6.1%であった。イン

タビューフォームで報告されている軽度および高度腎機

能障害の発現頻度（それぞれ0.2%）よりも多かった

（Table 2 ）。腎機能障害が疑われた12人の患者のうち11

人ではBUNも10～58 mg/dL上昇していた。Scrが基準

を超えて上昇した患者12人のScr, BUNの平均値を

TAZ/PIPC投与前後で比較すると, Scrでは0.97±0.35

mg/dLから2.21±1.86 mg/dL, BUNでは27.5±13.4

mg/dLから47.2±23.5 mg/dLに上昇していた。また,

eGFRの平均値は, 57.0±18.2 mL/min/1.73 m2から

31.7±13.9 mL/min/1.73 m2へと，44.4%減少していた。

TAZ/PIPC投与による腎機能障害が疑われた患者12

人において, TAZ/PIPC投与前後のWBC, CRPを比較

すると, 投与後でWBC, CRPともに低下している患者

は 6 人, WBCもしくはCRPどちらか一方が低下してい

る患者は 5 人であった。残りの 1 人はWBC, CRPとも

に上昇していた。TAZ/PIPC投与開始からScr上昇まで

の期間はほとんどが 4～16日間であったが, 特に重篤な

腎機能障害（AKIN基準におけるStage 3 ; ScrがTAZ/

Figure1 TAZ/PIPCによる腎不全が疑われた症例のScr，BUN，eGFR推移と抗菌薬投与歴

Scr：血清クレアチニン値（mg/dL）（■），BUN：血液尿素窒素（mg/dL）（▲），eGFR：推

定糸球体濾過量（mL/min/1.73m2）（●）

120─　　─TDM研究

PIPC投与前と比較して 3 倍以上に上昇）がみられた 2

名（No. 8 および 9 ）では投与開始から 1 日間で腎機能

障害が発現していた。TAZ/PIPC投与によるScrの上昇

と年齢, 性別, 用法用量, 投与期間およびTAZ/PIPC投

与前のeGFRの関連性について, 二項ロジスティック回

帰分析を行ったが, 有意な関連を示す項目はなかった。

Ⅳ　考察

TAZ/PIPC投与により急性腎機能障害を発現した患

者の, TAZ/PIPC投与 9時間後（トラフ値）および10時

間後におけるTAZおよびPIPCの血中濃度は, 柴らの健

常成人の報告値 と比較し, 著明に高い濃度であった。

TAZ/PIPC投与による腎機能障害については, いくつか

の報告がある4,5）。また, TAZ/PIPCにより急性脳症と腎

障害を発症した報告6）では, 透析開始時のPIPC血中濃

度が56μg/mLであったと報告しており, 我々の報告と

近い値であったが, 薬剤性腎障害と血中濃度との関連に

ついて報告されたものはない。本患者では, Scrが0.86

mg/dLから4.39 mg/dLに, BUNが19 mg/dLから49

mg/dLに増加し, 尿蛋白は（ 2 +）で, 血尿も認めてい

たことから, 急性の腎機能障害を発現したことが確認さ

れている。TAZ/PIPC投与開始後 5 日目で腎機能障害

Table 1 TAZ/PIPCを投与された患者における用法用量，年齢，投与期間の内訳

2）

121─　　─ Vol. 31 No. 4（2014）

が発現していること, 追加された薬剤はビタミン製剤,

輸液製剤のみであることから, TAZ/PIPCが腎機能障害

の原因である可能性が高いと考えられる。

PIPCのインタビューフォーム7）によると, 2 gの点滴

投与時のCmaxはおよそ85.8 μg/mLであるのに対し, 4

g点滴投与時には245.3 μg/mLと非線形性を示しており,

臨床濃度においても飽和を認めることが示唆されること

から, 腎排泄型抗菌薬であるPIPCは, 中等度以上の腎

機能障害患者において血中濃度が予期せず高くなる可能

性が考えられる。本患者では, TAZ/PIPCによる腎機能

Table 2 TAZ/PIPC投与による腎機能障害が疑われた患者のTAZ/PIPC投与前後でのScr，BUN，eGFR，WBCおよびCRPの変化

122─　　─TDM研究

障害が発現した後に濃度測定を行ったため, Cmaxがど

の程度であったか不明であるが, 10回のTAZ/PIPC 4.5

g投与によってかなり高い濃度に達していたものと推測

された。SaitohらはウサギでイミペネムとPIPCを併用

するとイミペネムのAUCが約1.5倍に増加することを報

告しており8）, またLandersdorferらは健常成人におい

て, PIPCがフルクロキサシリンのクリアランスを45%低

下させると報告している9）。TAZおよびPIPCは近位尿

細管で有機アニオントランスポーターによって輸送さ

れ, 分泌を受けると報告されているが10）, その一方で,

PIPCは尿細管上皮細胞内から管腔内への分泌輸送に関

わるMRP4の基質になる。したがって, MRR4上での相

互作用により, PIPCの腎組織中濃度が上昇することも

考えられる11）。中等度腎機能障害を持つ患者でPIPCの

血中濃度が高くなったために, PIPCによる腎機能障害

が引き起こされた可能性も示唆された。

TAZ/PIPCのインタビューフォームには, 急性腎不全

0.4%, 腎機能障害0.4%と記載されており, 発生頻度は高

くない。しかし今回の調査の結果, TAZ/PIPC投与によ

る腎機能障害が疑われた患者は6.1%であり, インタ

ビューフォームの記載と比較し, 10倍以上の頻度であっ

た。それらの患者は感染症により腎機能が悪化した可能

性もあるが, TAZ/PIPC投与による腎機能障害が疑われ

た患者12人中11人で感染症の改善傾向がみられたことか

ら, TAZ/PIPC投与による腎機能障害はインタビュー

フォームの記載より高頻度であると考えられた。

TAZ/PIPC投与開始から腎機能障害発現までの期間

は 1～16日後とバラつきが見られたが, Scrが 3 倍以上

に上昇した患者では, 腎機能障害が 1日後に発現してい

たことから, 重篤な腎機能障害は短期間で起こる可能性

が示唆された。統計解析の結果, TAZ/PIPC投与による

腎機能障害と年齢, 性別, 用法用量および投与期間の間

に関連性は認められなかったが, 重篤な腎機能障害が起

きた患者は, いずれも投与前のeGFRが40 mL/min/1.73 m2

未満であった。Jensenらは, ICU入室中で敗血症により

腎機能障害を呈している患者に, 広域抗菌薬を投与した

ところ, TAZ/PIPCを投与した患者では腎機能の回復が

遅く, TAZ/PIPCは腎機能回復を遅らせる原因であった

と報告している12）。TAZもPIPCも腎排泄型の薬剤であ

り, TAZ/PIPC投与前から腎機能障害のある患者では

TAZ/PIPCの排泄遅延によって, さらなる腎機能障害が

引き起こされた可能性が示唆された。

Ⅴ　まとめ

TAZ/PIPCによって腎機能障害を発現した患者の血

中濃度は報告値と比較し, TAZで約700倍, PIPCで約

200倍であった。またカルテ調査によりTAZ/PIPCを投

与された患者における腎機能障害の頻度は, インタ

ビューフォームの記載より約10倍高かった。TAZ/

PIPCによる重篤な腎機能障害は投与開始初期に発現す

る可能性が高く, eGFRが40 mL/min/1.73 m2未満など

腎機能が低下している患者にTAZ/PIPCを投与する際

には腎機能の変化に十分な注意が必要であると示唆され

た。

引用文献

1 ）ゾシン�静注用インタビューフォーム, 改定第10版. 東

京 : 大正富山医薬品株式会社 ; 2013

2 ）柴　孝也, Tazobactam/piperacillin（配合比 1 : 8 ）の

第Ⅰ相試験, 日本化学療法学会雑誌. 2010 ; 58 : 1 －10.

3 ）Mehta R L, Kellum JA, Shah SV, et al. Acute Kidney

Injury Network : report of an initiative to improve out-

comes in acute kidney injury. Crit Care. 2007 ; 11 : R31

4 ）Pratt JA, Stricherz MK, Verghese PS, Burke MJ.

Suspected piperacillin－tazobactam induced nephro-

toxicity in the pediatric oncology population. Pediatr

Blood Cancer. 2014 ; 61 : 366－368.

5 ）Pill MW, O’Neill CV, Chapman MM, Singh AK.

Suspected acute interstitial nephritis induced by

piperacillin－tazobactam. Pharmacotherapy. 1997 ; 17,

166－169.

6 ）Huan WT, Hsu YJ, Chu PL, Lin SH. Neurotoxicity asso-

ciated with standard doses of piperacillin in an elderly

patient with renal failure. Infection. 2009 ; 37 : 374－376.

7 ）ペントシリン注射用 1 g, 2 g インタビューフォーム,

改訂第12版. 東京 : 大正富山医薬品株式会社 ; 2013

8 ）Saitoh H, Oda M, Gyotoku T, Kobayashi M, Fujisaki H,

Sekikawa H. A Beneficial Interaction between

Imipenem and Piperacillin Possibly through Their

Renal Excretory Process. Biol. Pharm. Bull. 2006 ; 29 :

2519－2522.

9 ）Landersdorfer CB, Kirkpatrick CM, Kinzig M, Bulitta

JB, Holzgrabe U, Sorgel F. Inhibition of flucloxacillin

tubular renal secretion by piperacillin. Br J Clin

Pharmacol. 2008 ; 66 : 648－659.

10）Komuro M, Maeda T, Kakuo H, Matsushita H, Shimada

J. Inhibition of the renal excretion of tazobactam by

piperacillin. J Antimicrob Chemother. 1994 ; 34 : 555－

564.

11）Uchida Y, Kamiie J, Ohtsuki S, Terasaki T. Multichannel

liquid chromatography－tandem mass spectrometry

cocktail method for comprehensive substrate charac-

terization of multidrug resistance－associated protein 4

transporter. Pharm Res. 2007 ; 24 : 2281－2296.

12）Jensen JU, Hein L, Lundgren B, et al. Kidney failure

related to broad－spectrum antibiotics in critically ill

patients : secondary end point results from a 1200

patient randomized trial. BMJ open. 2012 ; 2 : e000635.

: