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光学活性フェニルビスイミダゾリン-遷移金属錯体触媒の設計・合成と

その反応

名古屋工業大学大学院

未来材料創成工学専攻

准教授 中村修一

つなぐしくみ新技術説明会平成２３年１月１３日

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新しい光学活性ビスイミダゾリン-遷移金属錯体触媒を開発した。

本触媒は、種々の遷移金属特有の合成反応に利用することが可能であり、光学活性有機化合物の効率的不斉合成を可能とする。また、本触媒は、環境に優しい物質生産を可能とするため、企業における問題解決に取り組みたい。

技術内容

N

N

N

NRR

Ph

PhPh

Ph

M

M = Rh, Ru, Ir, Pd, Ni etc

3

研究背景光学活性化合物の立体選択的合成を目指す・光学活性化合物とは・・・？右手と左手の関係に相当する分子（鏡像異性体）の一方の異性体

鏡像異性体（光学異性体）

不斉中心

この関係を鏡像体関係（エナンチオマーの関係）といいこのような分子を光学活性な分子という。

BA

DC

AB

DC

左手

鏡 鏡

右手

光学活性化合物の一方をうまく作る技術・・・・不斉合成

2001年ノーベル化学賞： K. B. Sharpless, 野依良治，W. S. Knowles

受賞理由： キラル触媒による不斉合成反応の研究

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光学活性化合物(鏡像体)の例（Ｓ）体のカルボンは，キャラウエイの臭い，（Ｒ）体のカルボンは，スペアミントの臭い。

例えば，スペアミントの代わりに，キャラウエイ味の歯磨き粉があっても我慢は出来るかもしれない・・・が薬だったらどうだろう？

光学活性なアミノ酸と糖などから出来ている生命体は，右手系と左手系を厳密に区別する。

右手で左手用のはさみは使いにくい。右手に左手用のグローブは入らない。

右手用左手用

O

不斉中心

(S)-Carvone

O

(R)-Carvone鏡

O

HH HA B

CD

左手用グローブ

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光学活性な医薬品

以前は，ラセミ体でオフロキサシン（タリビッド）として販売されていたが，Ｓ体は抗菌活性を示すが，Ｒ体には抗菌活性は無く，副作用のみ存在する

1996～1999年に世界で承認されたキラルな構造をもつ合成医薬品の70％が光学活性体となっており，ラセミ体での承認は30％にすぎない。また，従来ラセミ体として使われていた医薬品を光学活性体として上市するいわゆるラセミスイッチ商品も登場している。

NCH3

CH3

O

HN

F

HHO

HO2COH

アトルバスタチン（リピトール：ファイザー）高コレステロール血症2005年世界売り上げNo1医薬品130億ドル（=1.5兆円）

レボフロキサシン（クラビット：第一製薬）合成抗菌剤2005年世界売り上げNo24医薬品（日本発ではＮｏ2）26億ドル

NNN

FO

CO2H

H3C CH3

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光学活性化合物の入手法

大まかに分けると3つの手法がある。・光学分割・ラセミ体の速度論的分割法・立体選択的合成（不斉合成） ・・・・炭素-炭素結合形成

-水素or-ヘテロ原子不斉合成・ジアステレオ選択的合成

利点：不斉点が反応点に近いので比較的立体制御が容易生成物（ジアステレオマー）の分離が容易

欠点：不斉点を先に導入しておく必要性がある不斉源の触媒化は無理

・エナンチオ選択的合成利点：不斉は外部から導入する（不斉配位子）不斉源の触媒化が可能

欠点：不斉配位子と反応点の距離が遠いので立体制御が困難生成物（エナンチオマー）の分離が困難

効率的な不斉触媒の開発が重要！

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(R=R"CO, R"SO2, R", etc.)Bis(imidazoline)

possibility for manifold variations

&chiral relay

N

NPh

Ph

R

N

N

Ph

Ph

R

R'

Bis(oxazoline)

N

O

N

O

PhPh

Bis(imidazoline) Ligands

従来技術とその問題点既に開発されている有力な不斉触媒としてキラルビスオキサゾリン触媒があるが、オキサゾリン環上の電子的、立体的なチューニングが難しい欠点があった。

→ビスイミダゾリン触媒の開発により、欠点を克服

イミダゾリン環上の電子環境の詳細な調節立体的調整

従来の触媒よりも高い反応活性化能，選択性を発現する高機能型不斉触媒

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Previous Work I

Me

OH2SiPh2 (1.0 equiv.)

[Rh(COD)Cl]2 (0.5 mol%)Catalyst 1 (2.5 mol%)

Toluene, 0 °C to 25 °C, 18 h Me

OH

NN

HN

Ph

Ph

Catalyst 1

52%5.2% ee

Botteghi, C. et. al. J. Organomet. Chem. 1989, 370, 17.

○ First Report

PhPh

HO OH

O

ClPhPh

HO OBz

Catalyst 2 (5.5 mol%)Cu(OTf)2 (5 mol%)CH2Cl2, r.t., 2.5 h

0.5 equiv.N

Bn

NN N

NTsTs

PhPhPh

PhCatalyst 2

28% yield48% ee

Arai, T. et. al. Synlett, 2005, 17, 2670.

○Bis(imidazoline)

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Previous Work II

PhO

Ph

NN

N N

NR1 R1

R

RR

RRu

NO

O

O

O

30% H2O2Ru-PyBIM 3 (5 mol%)tery-Amyl-OH, r.t., 12 h

PyBIM 3

47-100% yield,2-71% ee.

R = Ph, -(CH2)4-;R1 = Bz, Ts, Boc, Bn etc.

○ Pybox Type Ligand

Beller, M. et. al. Org. Lett. 2005, 7, 3393.

N

N HN

NR2 R2

R1 R1

NN

N N

N

PhPh

Ph Ph

You2007年

Pfaltz2007年

BR3R3

N

N N

NR2 R2

R1R1 H

Pfaltz2007年

○Other Bis(imidazoline) Ligands

NO

N N

O

PhPh

Pybox

N

Bn

NN N

NTsS

PhPhPh

PhArai

2007年

(C6H5)H2CH2CO On

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Synthesis of Bis(imidazoline)s I

N

N

N

NRR

PhPh

Ph Ph

Phebim

N

O

N

O

PhPh

Ph Ph

Phebox

名古屋大学　西山らが開発し世界中で使用されている

OHN

N NNH

PhPhPh

Ph

NHN

N N

HN

Ph

PhPh

Ph

Pybim88%

OHC CHO

1) (2.0 equiv.)2) NBS (2.0 equiv.)CH2Cl2, 0 °C to r.t., 15 h

HN

N N

HN

Ph

PhPh

Ph

Phebim96%

DBBI85%

NH2H2N

Ph Ph

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Opimization of Reaction Conditions I

NH

+ CF3

O

O

OEtLewis Acid

CatalystCH2Cl2, -78 °C, 20 h

NH

COOEtHO CF3

R

Entry Catalyst Lewis Acid Catalyst (mol%) Yield (%) ee (%)

1a 1 10 89 51

2a 2 10 72 8

3a 3 10 76 11

4 1 10 93 94

5 4 10 81 0

6 5 10 88 1

Cu(OTf)2

Cu(OTf)2

Cu(OTf)2Cu(OTf)2

Cu(OTf)2

Cu(OTf)2

7 6 77Cu(OTf)2 10 87

8b 1 5 95 95

9b 1 0.5 97 93

10b 1 0.2 91 87

Cu(OTf)2

Cu(OTf)2Cu(OTf)2

a Reaction was carried out at 0 °C. b MS4Å was added.11 1 10 83 82CF3SO3H

N

N N

NPh

PhPh

Ph

Ts Ts

1Ts-Phebim

N

N N

NPh

PhPh

Ph

Bz Bz

2Bz-Phebim

ON

N NN

PhPhPh

Ph3

Bz-DBBI

Bz Bz O

N N

O

Ph Ph

Ph Ph

6trans-diPh-Phebox

N

NTs

Ph

Ph4mono-Ts-imidazoline

NN

N N

NPh

PhPh

Ph

Ts Ts

5Ts-Pybim

アルツハイマー症のβアミロイド生成抑制作用がある。

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Scope of Substrates I

NR1

R2R3

CF3OEt

O

O NR1

R2R3

HOCOOEt

CF3

CH2Cl2, MS4Å, -78 °C, Time

RCu(OTf)2 (5 mol%)Ts-Phebim (5.5 mol%)

NH

HOCOOEt

CF3

NH

HOCOOEt

CF3

Me

NH

HOCOOEt

CF3

F

NH

HOCOOEt

CF3

Cl

NH

HOCOOEt

CF3

Br

NH

HOCOOEt

CF3

I

NH

HOCOOEt

CF3

MeOOC

NH

HOCOOEt

CF3

MeO

NH

HOCOOEt

CF3

MeN

HOCOOEt

CF3

Me

95% yield95% ee

3 h

85% yield90% ee

1 h

95% yield86% ee

4 h

95% yield93% ee

19 h

99% yield87% ee

17 h

92% yield87% ee

17 h

75% yield51% ee

50 h-78 to -60 °C

92% yield57% ee

2 h

91% yield60% ee

2 h

79% yield1% ee17 h

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Scope of Substrates II

NR1

R2R3

CF3OEt

O

O NR1

R2R3

CF3 COOEtOH

Toluene, MS4Å, -78 °C, Time

Cu(NTf2)2 (10 mol%)p-NO2Bz-Phebim (11 mol%)

S

NH

CF3 COOEtOH

NH

CF3 COOEtOH

Me

NH

CF3 COOEtOH

F

NH

CF3 COOEtOH

Cl

NH

CF3 COOEtOH

Br

NH

CF3 COOEtOH

I

NH

CF3 COOEtOH

MeO

NH

CF3 COOEtOH

MeOOC

NH

CF3 COOEtOH

Me

99% yield90% ee

3 h

94% yield93% ee

4 h

99% yield91% ee

3 h

99% yield97% ee

17 h

96% yield93% ee

17 h

99% yield96% ee

17 h

80% yield80% ee

34 h-78 to -60 °C

99% yield80% ee

5 h

81% yield67% ee

4 h

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N

N

N

NRR

Ph

PhPh

Ph

NH

+CF3

O

CO2Et NH

CO2EtHO CF3

(R)-2: up to 95% ee

3a:3b:

R = p-TolSO2R = p-NO2C6H4CO

(1.1 eq.)

NH

CO2EtCF3 OH

3a-Cu(OTf)2 (5 mol%)CH2Cl2

3b-Cu(NTf2)2 (10 mol%)toluene

(S)-2: up to 97% ee

R R

R

不斉配位子の置換基効果のチューニングによる立体化学の逆転に成功

Adv. Synth. Catal.2008, 350, 1443-1448.

ビスイミダゾリン触媒の開発:まとめ１

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Proposed Reaction Mechanism

N

NN

NSO2Tol

TolO2S

PhPh

PhPh

HCu

OTf

O O

CF3EtO

N

CF3

O

Cu2+

TolSO2

indole

BronstedBase

Lewis Acid

Dual Activation

Ts-Phebim

Human Tryptophan Dioxygenaseと似た反応機構で反応が進行

hTDOによるトリプトファンの酸化機構

D. Batabyal, S.-R. Yeh, J. Am. Chem. Soc. 2007

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・Pincer型配位子

N

N

N

NRR

Ph

PhPh

Ph

M

M = Rh, Ru, Ir, Pd, Ni etc

N,C,Nピンサー型配位のビスイミダゾリンは報告例が無い

PtBu2

PtBu2

M : Ni, Pd, Pt, Rh, IrPtBu2

PtBu2

M 32-100% yield

Shaw, B. L. et al, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1976, 1020.

First synthesis of pincer complex

・anchoring site・remoto electoronic

modulations・hardness / softness・metal binding rigidity・steric constraints of substituents

[2,6-(ECH2)2C6H3]- (ECE)E

E

MR

M : Transition metal

E : neutral two-electoron donorN(R)2, P(R)2, As(R)2, OR, SR

C : anionic aryl carbon atom

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・Pincer型配位子

N

N

N

NRR

Ph

PhPh

Ph

M

M = Rh, Ru, Ir, Pd, Ni etc

N,C,Nピンサー型配位のビスイミダゾリンは報告例が無い

a

a) (1S,2S)-1,2-Bis(Ar)-ethylene diamine, NBS, CH2Cl2, 0 °C to r.t., overnight.b) R-Cl, DMAP, CH2Cl2, 0 °C to r.t., 2-5 h.c) Pd2(dba)3, Benzene, reflux, 30 min.d) Ni(COD)2, Toluene, reflux, 2 h.

b

2a: Ar = Ph, R = Ts 92%2b: Ar = Ph, R = Bz 98%2c: Ar = Mes, R = Ts 87%2d: Ar = Mes, R = Bz 92%

c or dor

3a: Ar = Ph, R = Ts 99%3b: Ar = Ph, R = Bz 97%3c: Ar = Mes, R = Ts 92%3d: Ar = Mes, R = Bz 90%

4a: R = p-TolSO2 42%4b: R = PhCO 35%

1a: Ar = Ph 94%1b: Ar = Mes 96%

N

N

N

NRR

Ar

ArAr

Ar

CHOOHCBr

N

N

N

NHH

Ar

ArAr

Ar

N

N

N

NRR

Ar

ArAr

Ar

Pd

Br Br

BrN

N

N

NRR

Ph

PhPh

Ph

NiBr

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Ar1 CN +Ar2

N

H

Ts

THF

Pd cat.NaHCO3

TsHN

Ar2

CN

Ar1

up to 99% yield dr (syn/anti) 1.3 : 1ee (syn/anti) 71/33% ee

Kalman J. Szabo et al, Org. Lett. 2008, 10(22), 5175-5178

PdOOPP

OO

OO

TFA

Pincer-complex catalyzed C-C coupling of benzyl nitrile with N-Tosyl imine

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東京化成工業株式会社より販売中

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新技術の特徴・従来技術との比較• 従来技術の問題点であった置換基チューニングの困難をビスイミダゾリンを用いることで電子的・立体的な環境をファインチューニングできる。

• 本技術の適用により、触媒量が低減の可能性がある。

• 窒素上の置換基を変化させることで、逆の鏡像異性体を得ることも可能。

• 触媒活性が高い

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想定される業界

想定される用途

• 医薬品・農薬・化粧品・香料などの合成中間体の効率的合成

• ファインケミカル類の効率的合成

• 光学活性材料の創製

想定される業界

医薬品・農薬・化粧品・食品・石油化学・香料

などのメーカー

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実用化に向けた課題

• 実用化に向けて、大量合成法の確立が重要。• 今後、本触媒の適用範囲について実験データを取得していく。

（現在、種々の遷移金属錯体の合成に成功しているが、Pd,Niの場合に供給可能なほどのサンプルあり。）

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企業への期待

• 未解決の大量合成法については、企業の技術により克服できると考えている。

• 医薬品合成、または合成した化合物の生物活性試験の技術を持つ企業との共同研究を希望。

• また、医薬品・農薬を開発中の企業、医薬品・農薬分野への展開を考えている企業には、本技術の導入が有効と思われる。

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本技術に関する知的財産権

• 発明の名称 ：光学活性フェニルビスイミダゾリン

-遷移金属錯体触媒

• 出願番号 ：特願2009-34366• 出願人 ：名古屋工業大学

• 発明者 ：中村修一、柴田哲男、辻幸太郎

名古屋工業大学 大学院未来材料創成工学専攻准教授 中村修一

ＴＥＬ＆ＦＡＸ ０５２－７３５－５２４５e-mail snakamur@nitech.ac.jp

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