シンフロリックス水性懸濁筋注製造販売承認申請書添付資料 … · PT...

シンフロリックス水性懸濁筋注

製造販売承認申請書添付資料

第２部（モジュール２）CTDの概要（サマリー）

2.5. 臨床に関する概括評価

ジャパンワクチン株式会社

Feb 23 2015 16:19:55

臨床に関する概括評価の目次

頁

2.5. 臨床に関する概括評価 ............................................................................................. 2.5.1. 製品開発の根拠 ..................................................................................................

2.5.1.1. 緒言 ............................................................................................................. 2.5.1.2. 肺炎球菌ワクチン ........................................................................................ 2.5.1.3. 10Pn-PD-DiT ワクチン ................................................................................

2.5.2. 生物薬剤学に関する概括評価 ............................................................................ 2.5.3. 臨床薬理に関する概括評価 ................................................................................ 2.5.4. 有効性の概括評価 ..............................................................................................

2.5.4.1. 臨床データパッケージ ................................................................................ 2.5.4.2. 評価対象集団 ............................................................................................... 2.5.4.3. IPD に対する有効性の評価方法 ................................................................... 2.5.4.4. AOM に対する有効性の評価方法 ................................................................ 2.5.4.5. 肺炎に対する有効性の評価方法 .................................................................. 2.5.4.6. 日本人での評価方法 .................................................................................... 2.5.4.7. 同時接種ワクチンの評価方法 ...................................................................... 2.5.4.8. IPD の結果 ................................................................................................... 2.5.4.9. AOM の結果 ................................................................................................. 2.5.4.10. CAP の結果 ............................................................................................... 2.5.4.11. その他の免疫原性データ ........................................................................... 2.5.4.12. 用法・用量の設定根拠 .............................................................................. 2.5.4.13. 結論 ........................................................................................................... 2.5.4.14. 付録 ...........................................................................................................

2.5.5. 安全性の概括評価 .............................................................................................. 2.5.5.1. 要約および結論 ........................................................................................... 2.5.5.2. 安全性の評価に用いた臨床試験 .................................................................. 2.5.5.3. 安全性の評価方法 ........................................................................................ 2.5.5.4. 統計解析 ...................................................................................................... 2.5.5.5. 曝露状況と人口統計学的特性 ...................................................................... 2.5.5.6. 有害事象 ...................................................................................................... 2.5.5.7. 市販後使用経験 ........................................................................................... 2.5.5.8. 結論 .............................................................................................................

1

1

1

17

39

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100

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306

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318

320

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413

Feb 23 2015 16:19:55

2.5.6. ベネフィットとリスクに関する結論.................................................................. 2.5.6.1. 10Pn-PD-DiT ワクチンの位置づけ .............................................................. 2.5.6.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンのベネフィット ....................................................... 2.5.6.3. 10Pn-PD-DiT ワクチンのリスク .................................................................. 2.5.6.4. 予定する効能・効果および用法・用量 ....................................................... 2.5.6.5. 結論 .............................................................................................................

2.5.7. 参考文献 ............................................................................................................

414

414

416

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Feb 23 2015 16:19:56

2.5.の略号等一覧

略号（略称）定義・省略されていない名称

ACIP The US Advisory Committee on Immunization Practices

ANCOVA Analysis of Covariance（共分散分析）

ANOVA Analysis of Variance（分散分析）

ANSORP Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens

AOM Acute Otitis Media（急性中耳炎）

ATCC American Type Culture Collection

ATP According To Protocol（治験実施計画書に準拠した）

B-CAP Likely Bacterial CAP（細菌性と考えられる肺炎）

C-AOM Clinically Confirmed AOM or Clinical AOM（臨床的 AOM）

CAP Community Acquired Pneumonia（市中肺炎）

C-CAP CAP with Alveolar Consolidation or Pleural Effusion on Chest X-ray（肺胞浸潤ま

たは胸水が認められた肺炎）

CDC Centers for Disease Control and Prevention

CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use

CI Confidence Interval（信頼区間）

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute（臨床検査標準協会）

COMPAS The Clinical Otitis Media and Pneumonia Study

CPS Capuslar Polysaccharide（莢膜ポリサッカライド）

CRM or CRM197 Cross-reacting material, a nontoxic variant of diphtheria toxin isolated from culturesof Corynebacterium Diphtheride C7 (β197)

（ジフテリア毒素関連交差反応物質）

CRP C-reactive Protein（C 反応性たんぱく）

CXR Chest X-ray（胸部 X 線検査）

CXR-CAP Hosrital-diagnosed Pneumonia Cases with Abnormal Pulmonary Infiltrates on the

Chest X-ray（胸部 X 線で肺に異常な浸潤を認める病院で診断された肺炎）

DLP Data Lock Point

DT Diphtheria Toxoid（ジフテリアトキソイド）

EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay［酵素免疫測定法（ELISA 法）］

EMA European Medicines Agency（欧州医薬品庁）

EPI Expanded Program on Immunisation（拡大予防接種計画）

ESPED Erhebungseinheit fur Seltene Padiatrische Erkrankungen in Deutschland

EU European Union（欧州連合）

FDA Food and Drug Administration（米国食品医薬品局）

FHA Filamentous Haemagglutinin（線維状赤血球凝集素）

FinIP Finnish Invasive Pneumococcal Disease Vaccine Effectiveness Study

FinOM Finnish Otitis Media Vaccine Trial

GAVI The Global Alliance for Vaccines and Immunization

GCP Good Clinical Practice（医薬品の臨床試験の実施に関する基準）

GLP Good Laboratory Practice

（医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準）

GMC Geometric Mean Concentration（幾何平均濃度）

GMT Geometric Mean Titre（幾何平均抗体価）

GSK GlaxoSmithKline

HBs Hepatitis B Surface Antigen（B 型肝炎ウイルス表面抗原）

Hib Haemophilus influenzae type b（インフルエンザ菌 b 型）

HIV Human Immunodeficiency Virus（ヒト免疫不全ウイルス）

Mar 11 2014 11:31:13

略号（略称）定義・省略されていない名称

IASR Infectious Agents Surveillance Report（病原微生物検出情報）

ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use

（日米 EU 医薬品規制調和国際会議）

ICH Institute of Child Health

Ig Immunoglobulin（免疫グロブリン）

IPD Invasive Pneumococcal Disease（侵襲性肺炎球菌感染症）

ISPPD The Indian Society of Pedodontics and Preventive Dentistry

KEMRI The Kenya Medical Research Institute

LRTI Lower Respiratory Tract Infection（下気道感染）

MedDRA Medical Dictionary for Reguratory Activities（国際医薬用語集）

MenC Meningitidis C（C 群髄膜炎菌）

MMRV Measle, Mumps, Rubella and Varicella Virus（麻疹、おたふくかぜ、風疹およ

び水痘ウイルス）

NCIRD National Center for Immunization and Respiratory Diseases

NCKP Northern California Kaiser Permanente

NIH National Institutes of Health

NTHi Non-Typeable Haemophilus influenzae（無莢膜型インフルエンザ菌）

NVP National Vaccine Program

OMPc Outer membrane Protein complex（外膜タンパク複合体）

OPA Opsonophagocytic Activity（オプソニン貪食活性）

Pa Acellular Pertussis（無細胞百日咳）

PAHO The Pan American Health Organization

PD Protein D（プロテイン D）

PISP Penicillin Intermediate Streptococcus Pneumoniae

（ペニシリン中等度耐性肺炎球菌）

POET Pneumococcal Otitis Efficacy Trial（肺炎球菌性中耳炎予防効果試験）

PRP Polyribosyl-Ribitol Phosphate（ポリリボシルリビトールリン酸）

PRSP Penicillin Resistant Streptococcus Pneumoniae（ペニシリン耐性肺炎球菌）

PS Polysaccharide（ポリサッカライド）

PSSP Penicillin Sensitive Streptococcus Pneumoniae（ペニシリン感受性肺炎球菌）

PT Pertussis Toxoid（百日咳トキソイド）

PT Preferred Term（基本語）

SAUDE ブラジル全国サーベイランスネットワーク

SBA Serum Bactericidal Activity（血清殺菌活性）

S-CAP Suspected CAP（肺炎疑い）

SOC System Organ Class（器官別大分類）

SPC Summary of Product Characteristics（製品概要）

TT Tetanus Toxoid（破傷風トキソイド）

UNICEF The United Nations Children's Fund（国際連合児童基金）

URTI Upper Respiratory Tract Infection（上気道感染）

VE Vaccine Efficacy（ワクチン効果）

VVM Vaccine Vial Monitor（ワクチンバイアルモニター）

WHO World Health Organization（世界保健機関）

Mar 11 2014 11:31:13

「2.5.臨床に関する概括評価」のワクチン一覧

略号（略称）内容

7v-OMPc or 7vOMPc or 7vOMP

7-valent pneumococcal conjugate vaccine with OMPc as protein carrier

OMPc 結合型 7 価肺炎球菌ポリサ

ッカライドワクチン

7vCRM 7-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM197 as protein carrier

CRM197 結合型 7 価肺炎球菌ポリ

サッカライドワクチン

血清型 4、6B、9V、14、18C、19F

および 23F

9v-CRM197 or PCV9 or 9vCRM

9-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM197 as protein carrier



血清型 4、6B、9V、14、18C、

19F、23F、1 および 5

10Pn-PD-DiT or PHiD-CV Decavalent (10-valent) pneumococcal protein D, diphtheria toxoid and tetanus toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

プロテイン D、ジフテリアトキソ

イドおよび破傷風トキソイド結合

型 10 価肺炎球菌ワクチン

血清型 1、4、5、6B、7F、9V、

14、18C、19F および 23F

11Pn-PD Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

プロテイン D 結合型 11 価肺炎球

菌ワクチン

血清型 1、3、4、5、6B、7F、9V、

14、18C、19F および 23F

11Pn-PD&Di Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D and diphtheria toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

プロテイン D およびジフテリアト

キソイド結合型 11 価肺炎球菌ワク

チン

血清型 1、3、4、5、6B、7F、9V、

14、18C、19F および 23F

11Pn-PD-DiT Undecavalent (11-valent) pneumococcal protein D, diphtheria toxoid and tetanus toxoid conjugate (vaccine). Serotypes 1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

プロテイン D、ジフテリアトキソ

イドおよび破傷風トキソイド結合

型 11 価肺炎球菌ワクチン

血清型 1、3、4、5、6B、7F、9V、

14、18C、19F および 23F

23vPS 23-valent plain polysaccharide vaccine (Pneumovax™ 23)

23 価肺炎球菌ポリサッカライドワ

クチン

DTP Diphtheria, tetanus, pertussis (vaccine) ジフテリア、破傷風および百日咳

混合ワクチン

DTPa Diphtheria, tetanus, acellular pertussis (vaccine) (Infanrix™)

ジフテリア、破傷風および無細胞

百日咳混合ワクチン

DTPa-HBV-IPV Diphtheria, tetanus, acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated poliovirus combined vaccine (Infanrix penta™ or Pediarix™)

ジフテリア、破傷風、無細胞百日

咳、B 型肝炎ウイルスおよび不活

化ポリオウイルス混合ワクチン

DTPa-HBV-IPV/Hib or DTPa-(HBV)-IPV/Hib

Diphtheria, tetanus, acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine (Infanrix hexa™)


咳、B 型肝炎ウイルス、不活化ポ

リオウイルスおよびインフルエン

ザ菌 b 型混合ワクチン

DTPa-Hib DTPa-HBV-IPV/Hib or DTPa-(HBV)-IPV/Hib or DTPa-IPV/Hib or DTPa-IPV-Hib


咳およびインフルエンザ菌 b 型混

合ワクチン

Mar 11 2014 11:31:14

略号（略称）内容

DTPa-IPV/Hib or DTPa-IPV-Hib

Diphtheria, tetanus, acellular pertussis-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine (Infanrix™-IPV/Hib or Pediacel™)


咳、不活化ポリオウイルスおよび

インフルエンザ菌 b 型混合ワクチ

ン

DTPw Diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis (vaccine) (Tritanrix™)

ジフテリア、破傷風および全菌体

百日咳ワクチン

DTPw-HBV Diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis-hepatitis B virus vaccine(Tritanrix™ HepB)

ジフテリア、破傷風、全菌体百日

咳、B 型肝炎ウイルス混合ワクチ

ン

DTPw-HBV/Hib Diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis-hepatitis B virus -Haemophilus influenzae type b vaccine(Tritanrix™ HepB/Hib or Zilbrix™ Hib)


咳、B 型肝炎ウイルスおよびイン

フルエンザ菌 b 型混合ワクチン

HAV Hepatitis A virus (vaccine) (Havrix™) A 型肝炎ウイルスワクチン

HBV Hepatitis B virus (vaccine)(Engerix™)

B 型肝炎ウイルスワクチン

Hib or Hib-TT Haemophilus influenzae type b vaccine (Hiberix™ or ActHIB™)

インフルエンザ菌 b 型ワクチン

Hib-MenC or Hib-MenC-TT

Haemophilus influenzae type b-Neisseria meningitidis group C-tetanus toxoid conjugate vaccine (Menitorix™)

インフルエンザ菌 b 型および破傷

風トキソイド結合型 C 群髄膜炎菌

混合ワクチン

HRV Human rotavirus vaccine (Rotarix™) ヒトロタウイルスワクチン

IPV Inactivated poliovirus vaccine(Poliorix™)

不活化ポリオワクチン

MenC MenC-CRM or MenC-CRM197 or MenC-TT

C 群髄膜炎菌ワクチン

MenC-CRM197 Meningococcal C-diphtheria CRM197 conjugate vaccine (Meningitec™)

CRM197 結合型 C 群髄膜炎菌ワク

チン

MenC-TT Meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine (NeisVac-C™)

破傷風トキソイド結合型 C 群髄膜

炎菌ワクチン

MMRV Measles, mumps, rubella and varicella vaccine (Priorix-Tetra™)

麻疹、ムンプス、風疹および水痘

混合ワクチン

OPV Oral poliovirus vaccine (Polio Sabin™)

経口ポリオワクチン

PCV-11DT 11-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria toxoid as protein carrier

ジフテリアトキソイド結合型 11 価

肺炎球菌ポリサッカライドワクチ

ン

PCV13 13-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM197 as protein carrier



血清型 4、6B、9V、14、18C、

19F、23F、1、3、5、6A、7F およ

び 19A

RV Rotavirus vaccine (RotaTeq™) ロタウイルスワクチン

Mar 11 2014 11:31:14

「2.5.臨床に関する概括評価」の商標登録製品名

GlaxoSmithKline 社の

商標登録製品名

一般的記述

Havrix™ Hepatitis A virus (vaccine) A 型肝炎ウイルスワクチン

Hiberix™ Haemophilus influenzae type b vaccine インフルエンザ菌 b 型ワクチン

Infanrix hexa™ Diphtheria, tetanus, acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine


咳、B 型肝炎ウイルス、不活化ポ

リオウイルスおよびインフルエン

ザ菌 b 型混合ワクチン

Infanrix™ IPV/Hib or Infanrix™-IPV/Hib

Diphtheria, tetanus, acellular pertussis-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzae type b combined vaccine


咳、不活化ポリオウイルスおよび

インフルエンザ菌 b 型混合ワクチ

ン

Infanrix penta™ Diphtheria, tetanus, acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated poliovirus combined vaccine


咳、B 型肝炎ウイルスおよび不活

化ポリオウイルス混合ワクチン

Nimenrix™ Meningococcal polysaccharide groups A, C, W-135 and Y conjugate vaccine

髄膜炎菌 A、C、W135 および Y 群

結合ワクチン

Rotarix™ Human rotavirus vaccine ヒトロタウイルスワクチン

Synflorix™ 10-valent pneumococcal non-typeable Haemophilus influenzae type b protein D conjugate vaccine

タンパク結合型 10 価肺炎球菌ワク

チン（10Pn-PD-DiT ワクチン）

Zilbrix™ Hib Diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis-hepatitis B virus -Haemophilus influenzae type b vaccine


咳、B 型肝炎ウイルスおよびイン

フルエンザ菌 b 型混合ワクチン

Mar 11 2014 11:31:14

他社の商標登録製品名一般的記述

ActHIB™ Sanofi Pasteur MSD’s Haemophilus influenzae type b vaccine

Sanofi Pasteur MSD 社のインフルエ

ンザ菌 b 型ワクチン

DPT“化血研”シリンジ

™

Kaketsuken’s Absorbed Diphtheria-purified Pertussis-Tetanus Combined Vaccine

化学及血清療法研究所の沈降精製

百日せきジフテリア破傷風混合ワ

クチン

Meningitec™ Pfizer’s Meningococcal C-diphtheria CRM197 conjugate vaccine

Pfizer 社の CRM197 結合型 C 群髄

膜炎菌ワクチン

NeisVac-C™ Baxter International’s Meningococcal C-tetanus toxoid conjugate vaccine

Baxter International 社の破傷風トキ

ソイド結合型 C 群髄膜炎菌ワクチ

ン

Pediacel™ Sanofi Pasteur MSD’s diphtheria, tetanus, acellular pertussis-inactivated poliovirus - Haemophilus influenzaetype b combined vaccine

Sanofi Pasteur MSD 社のジフテリ

ア、破傷風、無細胞百日咳、不活

化ポリオウイルスおよびインフル

エンザ菌 b 型混合ワクチン

Pneumovax™ 23 Merck’s 23-valent plainpolysaccharide vaccine

Merck 社の 23 価肺炎球菌ポリサッ

カライドワクチン

Prevenar™ Pfizer’s 7-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM197 as protein carrier

Pfizer 社の CRM197 結合型 7 価肺

炎球菌ポリサッカライドワクチン

Prevenar 13™ Pfizer’s 13-valent pneumococcal conjugate vaccine with diphtheria CRM197 as protein carrier

Pfizer 社の CRM197 結合型 13 価肺

炎球菌ポリサッカライドワクチン

RotaTeq™ Sanofi Pasteur MSD’s human-bovine rotavirus reassortants vaccine

Sanofi Pasteur MSD 社のヒト－ウシ

ロタウイルス再集合体ワクチン

Mar 11 2014 11:31:14

2.5. 臨床に関する概括評価

2.5.1. 製品開発の根拠

2.5.1.1. 緒言

肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）はヒトの主要な病原菌の一つである。肺炎球菌は莢

膜を有するグラム陽性双球菌で、鼻咽頭の常在菌であるが、上気道の近接部位に感染するこ

と（局所感染）や血流に乗って遠隔組織に広がること（侵襲性感染）がある。

世界中において肺炎球菌は多くの疾患や死亡の主たる原因菌である。世界保健機関

（WHO）は、2008 年の世界の 5 歳未満の乳幼児の年間死亡数約 880 万人のうち、47.6 万人

（33.3 万～52.9 万人）が肺炎球菌感染症によるものであると推定している [WHO, 2012b]。

肺炎球菌感染症には、重篤な感染症である髄膜炎、菌血症、肺炎などのほか、比較的軽度で

あるが罹患率の高い疾患として副鼻腔炎および中耳炎がある。

肺炎球菌は一般的に、血中細菌感染症（菌血症および敗血症）でもっとも高頻度に見られ

る原因菌であり、小児における細菌性髄膜炎の主要な原因菌の一つでもある[Rudan, 2008;

Kaplan, 2002; Sáez-Llorens, 2003]。これらの疾患は侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）と呼ばれ、

血流や脳脊髄液などの体内の無菌部位からの肺炎球菌の分離として一般的に定義され、血流

に乗って副次的に菌が拡散し、髄膜炎や敗血症性関節炎などを引き起こす。IPD の罹患状況

および疫学研究については 2.5.1.1.1.1 で詳述する。

また、肺炎球菌はグラム陰性の無莢膜型インフルエンザ菌（NTHi）とともに、小児にお

ける急性中耳炎（AOM）の主要な原因菌ともされている [Murphy, 2009; Cripps, 2006; Sierra,

2011]。AOM 症例の大部分は他の肺炎球菌感染症よりも重症度は比較的軽度であるが、患児

にとっては痛みと不快感が大きく、保護者にとっても複数回の医療機関受診や抗菌薬投与に

よる負担が生じる。先進国においては、AOM は 2 歳未満の乳幼児に対する抗菌薬処方の理

由としてもっとも一般的なものであり [Leibovitz, 2004]、これが薬剤耐性菌の増加を促進し

ている。AOM の罹患状況および疫学研究については 2.5.1.1.1.2 で詳述する。

さらに、肺炎球菌は一般的に小児（および成人）の肺炎、とくに肺炎による死亡のおもな

原因菌とされている[Levine, 2006]。また市中肺炎（CAP）は、小児入院の主要な原因疾患で

あり、世界でもっとも多い小児の死亡原因である。肺炎により年間 160 万人の 5 歳未満の乳

幼児が死亡していると推定されている[Black, 2010]。2000 年における肺炎球菌性肺炎の世界

的な罹患状況は 5 歳未満の乳幼児で 1,380 万例（1,080 万～1,720 万例）と推定され、これは

5 歳未満の乳幼児における臨床的に診断されたすべての肺炎症例（1 億 6,000 万例）の 8.6%

を占めている[O'Brien, 2009]。肺炎の罹患状況および疫学研究については 2.5.1.1.1.3.で詳述す

る。

GlaxoSmithKline（GSK）Biologicals 社は、10 種の肺炎球菌血清型に由来する莢膜ポリサッ

カライドを含有するタンパク結合型 10 価肺炎球菌ワクチン（10Pn-PD-DiT ワクチン）を開


2.5 - p. 1 Feb 23 2015 16:17:01

発した。世界における小児侵襲性感染症の 80%を起こすおもな肺炎球菌血清グループから

10 種の血清型を選択した。プロテイン D は 10 種の血清型のうちの 8 種（1、4、5、6B、7F、

9V、14 および 23F）のキャリアタンパクである。残り 2 種の血清型 18C および 19F は、そ

れぞれ破傷風トキソイド（TT）およびジフテリアトキソイド（DT）に結合させた。プロテ

イン D は、インフルエンザ菌の有莢膜株および無莢膜株で高頻度に認められている細胞表

面タンパク質である。プロテイン D をキャリアタンパクとして選定した理由は、1）肺炎球

菌多糖体に対するキャリアタンパクとして効果的であること、2）同じ抗原を含んだ小児ワ

クチンを同時接種された場合の免疫干渉を避けうること、そして 3）インフルエンザ菌感染

症に対しても予防効果が期待されることからである。

この様に、肺炎球菌および NTHi に起因する疾患スペクトラムを広範囲に予防できるワク

チンとして 10Pn-PD-DiT ワクチンを開発した。米国における 7 価肺炎球菌結合型ワクチン

（Prevenar）の導入後、AOM の原因菌として NTHi の相対的な比率が高まった [Block, 2004;

Casey, 2010]。AOM の約 20～60%は肺炎球菌性であるが、肺炎球菌とインフルエンザ菌を合

わせると小児の AOM の原因菌の約 55～100%を占める [Leibovitz, 2004]。また、NTHi は副

鼻腔炎の主要な原因菌でもあり [砂川, 2011; Murphy, 2009]、さらに下気道感染症 [Murphy,

2009; Davidson, 2010; De Schutter, 2011; Hare, 2010; Zgherea, 2012]への関与を示すエビデンス

の報告も増加している。さらに NTHi は小児の希少で重篤な侵襲性感染症の報告もある

[Murphy, 2009; Ladhani, 2010; Van Wessel, 2011]。

他のワクチンでの経験から一般的に認識されていることであるが、同一抗原の反復接種は

同時接種ワクチンとの干渉作用の主要な原因であり、各ワクチンの予防効果を減弱させる可

能性がある[Dagan, 1998; Dagan, 2010]。これを避けるため、10Pn-PD-DiT ワクチンでは他の

ワクチン製剤には含有されない重要なキャリアタンパクとしてプロテイン D を採用し、同

時接種する他のワクチンとの干渉リスクを最小限に抑えている。

10Pn-PD-DiT ワクチンは海外で、生後 6 週から 5 歳未満の乳幼児における肺炎球菌血清型

1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F および 23F による感染症（敗血症、髄膜炎、菌血症、

肺炎、AOM などを含む）の予防を適応として承認取得している。また、約半数の承認国で

は、肺炎球菌感染症に加え、NTHi による AOM の予防も適応として承認取得している。

2013 年 12 月現在で、10Pn-PD-DiT ワクチンは 120 ヵ国以上で承認を取得しており、これま

でに 1 憶 6,000 万本以上を出荷している。10Pn-PD-DiT ワクチンは、ラテンアメリカ、欧州、

オセアニア、アフリカ、アジアの 40 ヵ国以上で小児の定期接種プログラムの一つとして接

種されている。

この「概括評価」の目的は、10Pn-PD-DiT ワクチンの承認申請のため提出した臨床成績を

批評的に総括することである。今後、本邦において 3 番目に認可されるタンパク結合型肺炎

球菌ワクチン製剤としての 10Pn-PD-DiT ワクチンに期待されるベネフィットは、3 つの効能

（IPD、AOM および肺炎）に対する予防効果を有する唯一のワクチンであることである。


2.5 - p. 2 Feb 23 2015 16:17:02

2.5.1.1.1. IPD、AOM および肺炎の疾病負担および一次予防の医学的必要性

2.5.1.1.1.1. IPD

IPD の臨床所見は、通常無菌である部位からの肺炎球菌の分離によって決定され、髄膜炎、

敗血症、菌血症あるいは膿胸を伴う肺炎、関節またはその他の局所感染および不顕性菌血症

などが含まれる。インフルエンザ菌 b 型（Hib）に対する定期予防接種が行われている国々

では、肺炎球菌および髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）が生後 1 ヵ月以上の乳幼児での細菌

性髄膜炎のおもな原因菌となっている[Tzanakaki, 2007; Sáez-Llorens, 2003]。髄膜炎患児の約

1/3 で肺炎球菌が原因菌となっており、先進国での医療の発達にもかかわらず、生涯に渡る

聴覚あるいは神経の後遺症を残し[Jit, 2010]、患児の約 10%が死亡に至る。本邦においても、

肺炎球菌性髄膜炎は重篤な後遺症（18.8%）や死亡（2.1%）の原因と考えられている[神谷,

2010]。特に基礎疾患を伴う患児では、死亡ないしは神経学的後遺症の高い危険性がある[千

葉, 2011]。

すべての国において、IPD の罹患率は両極端の年齢層－すなわち、若年層と高齢者層でも

っとも高いことが認められている [Butler, 1996; Kaltoft, 2000]。世界的には、5 歳未満の IPD

患児のうち、約 20%は生後 6 ヵ月未満、50%は生後 12 ヵ月未満、75%は生後 24 ヵ月未満で

あるとされている [Russell, 2012]。肺炎球菌性髄膜炎に限れば、各年齢層の分布はそれぞれ

40%、65%および 83%であり、その罹患率ピークは、IPD 全体のピークよりもさらに若い年

齢層となる [Russell, 2012]。年齢層別でみると、生後数年間での侵襲性疾患の頻度がもっと

も高い。このことは、生後数年間での予防がそれ以降の小児期での予防よりも極めて重要で

あることを示しており、IPD と小児期を通じて多く発生する髄膜炎菌感染症（海外ではワク

チンで予防可能）との予防法は異なることを示している。

本邦においても、IPD にもっとも高頻度に罹患する年齢層は、1 歳以下の乳児（小児の

62%）および 50 歳超の成人（成人の 85%）である [千葉, 2011]。また別の調査では、細菌性

髄膜炎患者の大部分は 5 歳未満の乳幼児であり、このうち約半数を 1 歳未満の乳児が占めて

いたことが報告されている [砂川, 2010; 岩田, 2009; 新庄, 2012]。最初のタンパク結合型肺

炎球菌ワクチンが承認される以前の 2007 年から 2008 年に実施された小児細菌性髄膜炎の全

国調査では、287 症例の入院患者（男児 160 症例、女児 127 症例）が報告されており、これ

は年間の小児科入院人数 1,000 人あたり 1.54 人（2007 年）～1.62 人（2008 年）に相当して

いた。1 歳未満での罹患率がもっとも高く、年齢の増加と共に罹患率は低下した [砂川,

2010]。1999 年から 2004 年に実施された調査では、5 歳未満の乳幼児での細菌性髄膜炎の年

間発生率は 10 万人あたり 30.9 人であったが、もっとも高頻度であったのは 1 歳の乳児（10

万人あたり 79.1 人）、続いて 1 歳未満の乳児（10 万人あたり 43.7 人）であった [坂田,

2005]。

Prevenar が承認された以降の本邦では、肺炎球菌性髄膜炎の年間発生率が劇的に減少して

いる。神谷らの 2010 年「ワクチンの有効性向上のためのエビデンスおよび方策に関する研


2.5 - p. 3 Feb 23 2015 16:17:02

究」報告によると、肺炎球菌性髄膜炎の罹患率は 10 万人あたり 2.6 人であった。原因菌を

特定しない侵襲性感染症では、男児患者がわずかに高率となる傾向を認め、51.4～59.0%で

あった [神谷, 2010]。また、庵原らによる 2012 年の研究報告における侵襲性感染症の年間

罹患率では、肺炎球菌性髄膜炎は 10 万人あたり 0.8 人であり、肺炎球菌性非髄膜炎は 10 万

人あたり 10.6 人であった。2008 年から 2010 年の年間平均罹患率と比較すると、肺炎球菌性

髄膜炎で 71%、肺炎球菌性非髄膜炎で 52%と有意な低下がみられている[庵原, 2012]。

2.5.1.1.1.2. 急性中耳炎（AOM）

AOM は先進国と発展途上国のいずれにおいても高頻度に見られる小児疾患の一つで、生

後 6 ヵ月から 18 ヵ月の間に年齢特異的な罹患ピークがある。2005 年での世界的な罹患者数

は毎年 7 億 900 万人に相当し、その内の 51%が 5 歳未満の乳幼児であった [Monasta, 2012]。

本邦では、2005 年から 2011 年での AOM 総患者の 24～30%が 5 歳未満の乳幼児であった

[厚生労働省,患者調査 2005; 2008; 2011]。海外では、約 60%の小児が生後 1 年以内に 1 回以

上 AOM に罹患し、罹患率は 3 歳までに 83%に至ったとの報告もある [Teele; 1989]。

先進国では、2 歳以下の乳幼児において抗菌剤を処方することがもっとも多い疾患が

AOM である [Leibovitz, 2004]。一般的に AOM の重症度は軽度であるが、小児にとってはか

なりの痛みと不快感を伴い、両親と患児の両方にとっては眠れない夜と複数回の医療機関受

診の負担が生じる。さらに、AOM 患児の一部では（5～20%）再発を経験する（再発とは 6

ヵ月間に 3 回以上、あるいは年間で 4 回以上の再感染と定義する [Kvaerner, 1997; Palmu,

2004a, Morris, 2007; Bowd , 2005]）。一般的に、生後 1 年あるいは 3 年までに 3 回または 3

回以上の再発がそれぞれ 9～18%および 30～40%の患児で起こる。5 歳までに約 6%の乳幼児

が 6 回以上の再発を経験する。さらに、免疫学的に未成熟な低年齢小児では AOM がしばし

ば難治性となる [Teele, 1989]。持続感染を伴う重症かつ再発性の中耳炎患児は、行動障害あ

るいは会話や言語、認識能力などの発育不良のリスクに晒されている [Klein, 2001]。本邦で

は、生後 2 年以内に AOM に罹患したことのある患児の約 60%が反復性・難治性の経過をと

ると考えられており[吉崎, 2012]、年少児ならびに集団保育を受けている患児ほど薬剤耐性

菌の検出率が高く重症化しやすい[伊藤, 1999; Hotomi, 2004]。

合併症を伴わない中耳炎の場合、通常の臨床診療では鼓膜穿刺術は行わないため、AOM

の病因論に関する研究が比較的少ない。鼓膜穿刺術を行うことにより中耳貯留液にある原因

菌を培養して同定することが可能になる。中耳炎患児から採取した中耳貯留液検体の 50～

70%程度で細菌が分離されており、肺炎球菌およびインフルエンザ菌はもっとも多く検出さ

れる原因菌である [Cripps, 2006]。

Leibovitz らは、細菌性 AOM の病因論に関する研究を表 2.5.1-1 のとおりにまとめた。研

究間で AOM 症例の定義、試験デザイン、選択／除外基準、診断基準などが標準化されてい

ないが、世界のどこの地域においても同様な比率で、肺炎球菌とインフルエンザ菌の二つが

もっとも多く検出される原因菌である[Van Dyke, 2012]。ラテンアメリカでは、中耳貯留液


2.5 - p. 4 Feb 23 2015 16:17:02

検体の 29～44%で肺炎球菌が、23～37%で NTHi が検出された [Rosenblut, 2001; Aguilar,

2009; Sierra, 2011; Parra, 2011; Bardach, 2011; Naranjo, 2012]。

日本においても、小児急性化膿性中耳炎患者から鼓膜切開術または鼓膜穿刺術により検体

を採集した最近の研究では、肺炎球菌およびインフルエンザ菌がおのおの約 31.7%

（219/691）および 37.5%（259/691）検出されたと報告している [神谷, 2007]。Prevenar が広

く使用されたのちに実施された最近の研究では、AOM で検出される原因菌としてインフル

エンザ菌が増えており、肺炎球菌も依然として重要であるが、その検出頻度は低下してきて

いる [Casey, 2010; Coker, 2010]。日本感染症学会、日本化学療法学会、日本臨床微生物学会

との 3 学会合同抗菌薬感受性サーベイランス事業耳鼻咽喉科領域では、過去 5 回施行した全

年齢および小児における AOM からの肺炎球菌の検出頻度は、2007 年までは肺炎球菌が

34.1%にまで増加傾向にあったが、2012 年では 29.2%とわずかに減少した。一方、インフル

エンザ菌は 2003 年に 27.4%に達し、2007 年および 2012 年でもそのレベルを維持している

[小児急性中耳炎診療ガイドライン, 2013]。

表 2.5.1-1 タンパク結合型肺炎球菌ワクチンを接種していない小児における AOM：

患児の年齢別にみた原因菌の内訳

出典： [Leibovitz, 2004]

AOM のほとんどの患児は抗菌薬投与で（あるいは投与なしで）最終的に完治するが、一

部の患児においては、肺炎球菌性 AOM の合併症である滲出性中耳炎や乳様突起炎、さらに

は髄膜炎までが発現し、多くの場合更なる介入性治療の追加が必要となる [Bluestone, 2000]。

ドレナージおよび通気のための中耳腔換気用チューブの挿入が多くの国で小児に対するもっ

とも一般的な外科手術である[Palmu, 2004a; Owings1998; 日本耳鼻咽喉科学会, 2009]。


2.5 - p. 5 Feb 23 2015 16:17:03

2.5.1.1.1.3. 肺炎

2000 年における重篤な肺炎球菌感染症である 5 歳未満の乳幼児 1,450 万例のうち O'Brien

らは 95.6%が肺炎（菌血症を伴うまたは菌血症を伴わない肺炎）であると推定した [O'Brien,

2009]。肺炎は、世界的に感染症における死因の第 1 位であり、WHO 報告によると、これら

の死亡のほとんど（99%）は発展途上国の症例である。先進国では毎年、5 歳未満の乳幼児

の最大 260 万人が肺炎に罹患し、その内の約 3,000 人の患児が肺炎で死亡している [Madhi,

2013]。また、ラテンアメリカやカリブ諸国においては、5 歳未満の乳幼児の年間 1,200 万例

以上が肺炎に罹り、50,000 人が死亡している [UNICEF, 2006]。アルゼンチン、コロンビア、

パナマにおける肺炎の負担は 0.11～0.20 症例/人年と推定され、これはオーストラリア、欧

州や米国などの地域（0.012～0.124 症例/人年-欧州における 5 歳未満の推定）より高く、ア

フリカや東南アジア（0.5 症例/人年）より低い[Rudan, 2008]。

本邦では 50 歳超の肺炎患者が 70%以上を占めるが、5 歳未満の肺炎患児の割合も年々増

加しており、2005 年で 7.4%、2008 年で 7.8%、そして 2011 年で 8.7%と増加している [厚生

労働省,患者調査, 2005; 2008; 2011]。2005 年に行われたレトロスペクティブ調査によると、

千葉県の 5 歳未満の乳幼児での肺炎による入院率は 19.7/1000 年乳幼児であった [荻田,

2008]。田中らの報告では、2008 年および 2009 年の千葉県の 5 歳未満の乳幼児での肺炎によ

る入院率は 17.6/1000 年乳幼児であった [Tanaka, 2012]。これらの肺炎による入院率は、先進

諸国の中でもっとも高い [Madhi, 2013]（出典：[Madhi, 2013]

図 2.5.1-1）。2011 年の厚生労働省の統計によると、5 歳未満の患児の入院期間は 5～6 日で

ある [厚生労働省, 患者調査, 2011]。

小児の細菌性肺炎およびその他の気道感染症の原因菌の多くは肺炎球菌と推測されている。

しかし、小児の肺炎は疾患の特性上、原因菌検出のための検体採取が困難であり、病因論に

関する研究報告は極めて少ない。前向き研究において、肺炎症例の原因菌として第 1 位の肺

炎球菌が 30～50%で分離されている [Rudan, 2008]。ラテンアメリカの分析によると、原因

菌となったすべての血清型がタンパク結合型肺炎球菌ワクチンに含まれているわけではない

が、肺炎球菌は小児肺炎症例の 36%の原因菌である [Castañeda, 2009]（この推定は菌血症を

伴う肺炎症例に基づくもので、それ以外の肺炎は考慮していない）。菌血症を伴う肺炎はす

べての肺炎のほんのわずかしか占めておらず、胸膜液から肺炎球菌を分離する以外には、基

本的に小児での細菌性肺炎の病因診断には確定した方法がない。

前述のとおり、肺炎球菌は一般的に小児（および成人）の肺炎の主要な原因菌と考えられ

ており、肺炎による死亡では特にそう考えられている理由が幾つかある [Levine, 2006]。第

1 に、これらの研究では確立した方法で原因菌が特定されており、もっとも顕著な原因菌と

して肺炎球菌が検出されてきた。第 2 に、未確立の様々な方法でも主要な原因菌として肺炎

球菌が検出されてきた [Ortqvist, 2005]。本邦においては、気管支／肺の感染症患児の 27%で、

喀痰から肺炎球菌が分離されたと黒崎は報告している [黒崎, 2007]。気道感染症の外来患児

での鼻咽頭培養から分離した原因菌に関する調査において、大石らは肺炎球菌が 22.2%の肺


2.5 - p. 6 Feb 23 2015 16:17:03

炎症例で検出されたと報告している [大石, 2007]。第 3 に、これがおそらく決定的であるが、

米国、ガンビア、南アフリカで行われた 7 価および 9 価の肺炎球菌結合型ワクチン、さらに

ラテンアメリカで行われた 10Pn-PD-DiT ワクチンのいずれの臨床試験でも、菌血症を伴う肺

炎球菌性肺炎が確認された割合は数パーセントにすぎなかったにもかかわらず、浸潤影を確

認できた肺胞性肺炎の発現率が 20～37%減少したことが確認された [Black, 2002; Cutts,

2005; Klugman, 2003]。米国での市販後調査データの解析によると、Prevenar が広く導入され

た後は、原因を問わない肺炎による入院患児が 20%減少した [Grijalva, 2007]。最新の市販後

調査データでも 10Pn-PD-DiT ワクチン導入直後に肺炎による入院症例の減少が報告されてい

る（2.5.1.2.1.5）[Andrade, 2012; Afonso, 2013]。

肺炎患児の 0.5～1%が膿胸になると推測されている。臨床的に入院期間の延長（平均で 5

～7 日 [Sonnappa, 2006]）が必要となること、死亡率がおよそ 5%であることが特徴である。

近年、肺炎球菌性膿胸の患児数について、説明のつかない著明な増加（例えば、最近 5 年間

で 3～5 倍に増加していること）を示す複数の症例が北米、欧州、東アジア、オーストラリ

アなどの異なる地域から報告されている [Byington, 2006; Spencer, 2006; Fletcher, 2006; Hsieh,

2004, Obando, 2006; Li, 2010]。英国で行われた複数の試験では、肺炎患児での膿胸などの合

併症の併発率が増加していると報告されている [Eastham , 2004; Gupta, 2006; Playfor, 1999;

Roxburgh, 2008]。この現象はその他の先進国でも確認されている [Hendrickson, 2008; Obando,

2008; Goldbart 2009; Tan, 2002; Koshy, 2010; Burgos, 2013]。本邦では、膿胸は希少疾患で 2009

年に 1 例が報告[正田, 2009] されていたのみである。米国、欧州、台湾などにおいて肺炎球

菌血清型 1 などによる膿胸が増加してきていることを考慮すると、本邦でも小児の肺炎球菌

性膿胸は今後問題となる可能性がある。


2.5 - p. 7 Feb 23 2015 16:17:03

出典：[Madhi, 2013]

図 2.5.1-1 肺炎による入院率

2.5.1.1.1.4. 肺炎球菌性感染症における鼻咽頭保菌の役割

いくつかの文献にある重要な発見は、鼻咽頭保菌はそれ自体は病態ではないが様々な疾患

の過程となっていることである [Simel, 2012]。鼻咽頭でのコロニー形成も宿主間の細菌感染

のための重要なメカニズムであると考えられる。2 本の縦断的研究 [Gray, 1980; Syrjänen,

2005]では、ほとんどの症例において鼻咽頭保菌は発病に先行して確認されているか、ある

いは発病時に検出される。これらは、長期的な保菌よりはむしろ新規感染の方が、ある疾患

の発症にとってのリスク要因となることを示唆している。これらのデータは、肺炎球菌が最

初に新規宿主に侵入して鼻咽頭にコロニーを形成し、鼻咽頭に定着した細菌が体内の各所に

分散し、発病するというモデルを強く支持する。従って、肺炎球菌の保菌を低減させるワク

チンには二つの際立った作用が考えられる。すなわち、1）患者（個体）レベルで肺炎球菌

性疾患の発病を抑制すること、2）細菌の市中（他人）への伝染も低減させうること。しか

し、ワクチンが鼻咽頭保菌を防止しないとしても、ワクチンは発病を予防する。例えば、血

中あるいは中耳貯留液中の抗体が肺炎球菌を標的とし、鼻咽頭保菌から拡散してきた細菌に

よる体内の感染症の発病を抑制するからである。

2.5.1.1.1.5. 肺炎球菌の抗菌薬耐性

通常使用されている抗菌薬に対する耐性肺炎球菌の増加は公衆衛生上の重大な問題であり、

肺炎球菌の耐性化レベルが上昇するにつれて気道感染症における効果的な治療が困難となる


2.5 - p. 8 Feb 23 2015 16:17:04

エビデンスが蓄積されている。耐性肺炎球菌による臨床的な意義を持つ AOM の治療失敗例

は、文献で多く報告されている [Pichichero, 2007]。同様に、最近行われたあるメタアナリシ

スでは、成人のペニシリン感受性肺炎球菌性肺炎患者に比較して、ペニシリン非感受性肺炎

患者での予後は悪い（すなわち、死亡率がより高い）ということが示された [Tleyjeh, 2006]。

しかしこの結論は、治療法の選択が当該細菌の耐性レベルに対して適当であったか不適当で

あったかに対し、交絡因子の影響があることより議論の余地がある。それにもかかわらず、

治療結果に影響を与える可能性に加え、市中での高耐性化は、臨床医の抗菌薬の選択に影響

を与え、広域スペクトラムの抗菌薬への偏向やより高価な抗菌薬への指向が起こることは確

かである [Klugman, 2007]。

欧州薬剤耐性サーベイランスシステム（EARSS）の様な、複数の地域基盤の抗菌薬耐性調

査ネットワークによって、侵襲性感染症例からペニシリン非感受性肺炎球菌が検出される割

合が国によって大きく異なり（1～39%の変動）、この変動は過去数年間の傾向と一致しな

かったことが 2005 年に報告された [EARSS, 2005]。これとは対照的に、欧州のほとんどの

国からは、侵襲性感染症例から分離された肺炎球菌の 10～25%がエリスロマイシン耐性であ

ったと報告されている[ECDC, 2010]。

アジアでは、アジア耐性菌サーベイネットワーク（ANSORP）が本邦を含むアジア 11 ヵ

国で耐性菌に関する調査を実施し、解析したすべての肺炎球菌分離株のうち、52.4%がペニ

シリン非感受性（中等度耐性株 23%、ペニシリン耐性株 29.4%）であると報告した[Song,

2004]。同調査では、多くのアジア諸国において肺炎球菌への感染率および抗菌薬耐性率が

高まっており、それらはこれまでの報告を上回る値であったと報告している[Song, 2004]。

さらに最新の ANSORP 調査（2008～2009 年）では、髄膜炎からの分離菌に高い割合でペニ

シリン非感受性株が存在することを示している[Kim, 2012]。これまでの ANSORP の調査結

果[Song, 2004]と比較して、非髄膜炎分離菌株中のペニシリン耐性株の割合は、臨床検査標

準協会（CLSI）の変更前のブレイクポイントを適用した場合は同程度（アジア諸国で依然

として高い検出率を維持していた）であり、非経口ペニシリンについて変更した後のブレイ

クポイントを適用した場合は減少していた。また Kim らは、前回の ANSORP の調査時と比

較して肺炎球菌分離株中のマクロライド耐性株の増加、とくにエリスロマイシン耐性株の著

しい増加についても報告している。

本邦では、特に年少小児からの臨床分離株におけるペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）お

よびペニシリン中等度耐性肺炎球菌（PISP）の検出率が 1990 年代後半以降急速に増加して

いる[Ubukata, 2003]。最近の国内調査では、乳幼児および小児の細菌性髄膜炎症例（0～13

歳）の分離菌の感受性テストから、肺炎球菌のペニシリン耐性株の割合は 2007 年が 72%、

2008 年が 56.5%と報告されている[砂川, 2010]。AOM の分離菌としては、2005～2008 年に実

施された多施設共同臨床研究の成績がある。報告された中耳貯留液から検出された肺炎球菌

は、35.5%がペニシリン感性肺炎球菌（PSSP）、37.2%が PISP、27.3%が PRSP であり、PISP

と PRSP を合わせた薬剤耐性菌は約 65%と高率であった [小児急性中耳炎診療ガイドライン,


2.5 - p. 9 Feb 23 2015 16:17:04

2013]。2012 年の 3 学会合同抗菌薬感受性サーベイランスでは、50.4%の肺炎球菌分離株が

PSSP、37.2%が PISP、そして 12.4%が PRSP であり、PRSP 分離株の割合が減少してきてい

る [小児急性中耳炎診療ガイドライン, 2013]。抗菌薬耐性を有する肺炎球菌の主要な血清型

（6A、6B、9V、14、19A、19F および 23F）の分布は、本邦を含むほぼすべての国で類似し

ており[千葉, 2003; Chiba, 2005; Chiba, 2010]、このような血清型の分布には、特定の細菌クロ

ーンの拡大が関与していることが示唆されている[EARSS, 2005; Hausdorff, 2005]。結論とし

て、アジア諸国における肺炎球菌の抗菌薬耐性は依然として深刻な懸念事項である。

中耳炎や呼吸器感染症の治療に広範囲に抗菌薬が処方されることが抗菌薬耐性株増加のお

もな原因である。したがってこれらの疾患予防に対する効果が証明された肺炎球菌結合型ワ

クチンを用いることで抗菌薬の処方減少が期待される。抗菌薬耐性の発現は一般に、医師や

患者だけでなく、病院経営者や製薬メーカー、さらには一般の人々にも経済的な影響を及ぼ

す。抗菌薬耐性発現に伴う経済的損失には複数の要因が関係している。第一に、耐性菌感染

患者に対する初期治療は有効でない場合が多く[Espinal, 2000]、そのため症状の回復が遅れ、

結果的に薬剤感受性菌感染患者に比べて治療費が高くなり、休業日数も多くなると考えられ

る[Pechere, 2000]。第二に、耐性菌感染症による死亡リスクの増大に伴う費用は、地域社会

が負担する。第三に、耐性菌の治療にはより高価でより新しい抗菌薬が必要とされるため、

耐性化の可能性は抗菌薬の選択にも影響を及ぼす。

2.5.1.1.2. 肺炎球菌血清型の疫学

2.5.1.1.2.1. 小児における IPD の原因菌となる肺炎球菌血清型

免疫学的に異なる肺炎球菌の血清型は 90 種以上存在するが、世界各国でみられる IPD の

原因血清型はこのうちの 10～15 種である[Hausdorff, 2000]。世界各地における肺炎球菌感染

症の起因菌の分布は多くの場合 IPD のサーベイランスデータを基にしている。世界的・地域

的における 5 歳未満乳幼児の IPD 起因菌のシステマティックな評価では、6～11 種の血清型

が IPD の起因菌の 70%を占めている[Johnson, 2010]。この分析は 70 カ国での 169 試験におけ

る 60,090 肺炎球菌血清型分離菌株を基に実施され、なかでも 7 種の血清型（1、5、6A、6B、

14、19F、23F）は世界（アフリカ、アジア、欧州、北米、ラテンアメリカを含む）の IPD

の原因菌の 58～66%を占めている[Johnson, 2010]。ある血清型は地域内で、または地域を超

えて流行する傾向があることは確かであるが、従来の仮定に反し、もっとも一般的な血清型

は地域的に大きく違っている。血清型 14 は、どの地域でも確認される血清型であり、血清

型１（アフリカ、アジア、欧州では重要な IPD の起因菌）と血清型 5 と共に肺炎球菌感染症

の 28～43％の原因菌とされている。また血清型 18C は、欧州、北米、オセアニアなど高所

得国において確認されている。IPD の罹患率および死亡率に関する 2000 年の推定結果によ

ると、10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar 13 の含有肺炎球菌血清型は、世界中で 1,000 万

の IPD 症例および 60 万の死亡例を引き起こしたと考えられる[Johnson, 2010]。タンパク結合

型肺炎球菌ワクチンの導入後においては、欧州や米国において血清型 19A がより重要にな

ってきている[Johnson, 2010]。


2.5 - p. 10 Feb 23 2015 16:17:04

本邦において最初のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンである Prevenar の導入前である

2006 年から 2007 年において、17 歳以下の IPD 患者から分離された肺炎球菌血清型のなかで、

もっとも多く検出されたのは 6B（22.5%）、ついで 19F（14.1%）および 14（13.1%）であ

ったと報告されている [Chiba, 2010]。2007 年から 2010 年においては、5 歳未満の IPD 患児

から分離した血清型のうち、Prevenar 含有肺炎球菌血清型は 77.7%（174/224 症例）であっ

た。一方、ワクチンに関連した血清型で高頻度に認められたものは 6A（5.4%、12 症例）お

よび 19A（4.5%、10 症例）であった[神谷, 2010]。

Prevenar 導入後の最初の 2 年間に、肺炎球菌ワクチン含有血清型による髄膜炎（p=0.033）

および敗血症（p<0.001）の発現が低下した。2011 年では、肺炎球菌ワクチン非含有血清型

のうち 15A および 22F が増加していることが確認されている [Chiba, 2013]。また、2007 年

から 2012 年まで 9 県で発症した小児侵襲性感染症における研究では、発症時期を Prevenar

導入前、任意接種開始後、公費助成開始後の 3 期間に分けて、検出された肺炎球菌の血清型

と薬剤感受性の解析結果をまとめた。3 期間を通じ、肺炎球菌血清型 19A に起因する侵襲性

感染症例数には大きな増加はなく、薬剤低感受（耐）性 ST320 型肺炎球菌血清型 19A が複

数検出された。3 期間での肺炎球菌血清型 19A の検出率は 6.2%、 9.5%および 18.1%であっ

た。2011 年 4 月以降の血清型 19A の分離率の上昇は、Prevenar 含有血清型の肺炎球菌感染

症例の減少による相対的なものと考えられ[庵原, 2012]、血清型 19A に起因する IPD の絶対

数が上昇しているわけではない。最新の報告では、小児の IPD 患者から分離された血清型は、

ワクチン非含有血清型がほとんどであり、IPD では急速に IPD 原因菌の血清型交代が進んで

いる[庵原, 2013]。

2.5.1.1.2.1.1. IPD の肺炎球菌血清型に対するワクチンの影響

米国では、Prevenar による全国的な大規模ワクチン接種が開始された 2000 年 2 月以降、5

歳未満の乳幼児における年間の人口 10 万人あたりの IPD の罹患率は、予防接種実施前の平

均 98.7 人から、2007 年には 23.6 人に減少した[Pilishvili, 2010]。カナダ[Bjornson, 2007;

Kellner, 2005]、オーストラリア[Roche, 2007]および英国[Miller, 2011]など、Prevenar が導入さ

れたその他の国々でも同様に IPD 減少パターンが報告されている。米国および英国の研究で

も、直接ワクチン接種をしていない人々での IPD 罹患率が劇的に減少した [Pilishvili, 2010;

Miller, 2011; Simonsen, 2011; Fitzwater, 2012]。

米国では、この間接的な防御により予防された IPD 症例数が、直接ワクチン接種し予防さ

れた症例数の約 2 倍となったと報告されている [CDC, 2005]。間接的な防御あるいは集団免

疫は、全国規模で実施された Prevenar 接種プログラムが大きく貢献しており、これはワクチ

ン接種によって易感染者間の肺炎球菌の伝染が減少したためと考えられる。

鼻咽頭レベルにおいて Prevenar は肺炎球菌ワクチン含有血清型に関し、実質的に完全な血

清型交代を引き起こしたことが十分に実証されている [Huang, 2009; Weinberger, 2011]。その

結果、肺炎球菌ワクチン非含有血清型起因の疾患がある程度増加することが予想される


2.5 - p. 11 Feb 23 2015 16:17:05

[WHO, 2012a]。Prevenar による効果に付随して、程度は地域間で様々であるが、Prevenar 非

含有肺炎球菌血清型に起因する侵襲性／非侵襲性の肺炎球菌性疾患への罹患が増加している

ことが認められた。これは Prevenar 導入から 2 年経過した後、米国および他の国々で血清型

19A の増加が報告され始めた [Hsu, 2005; Whitney, 2006; Whitney, 2004; Hausdorff, 2010]こと

からも支持される。

米国では、乳幼児や小児で血清型 19A による IPD の増加がみられ、その大部分は薬剤耐

性肺炎球菌血清型 19A による症例であった [Van Effelterre, 2010]。1999 年から 2004 年の間

に、ペニシリン非感受性の血清型 19A による IPD は全年齢集団で 238%［95%信頼区間

（CI）：214～263%］、2 歳未満の乳幼児で 313%（95% CI：247～393%）、65 歳以上の高

齢者で 72%（95% CI：53～93%）増加した [Kyaw, 2006]。このように、増加率では高値を示

したが、実際の血清型 19A 起因の IPD 症例数は IPD 全体の症例数の減少に比較し少なかっ

た。米国では肺炎球菌ワクチンの導入後、予防接種を受けた集団において IPD の発症が大幅

に減少したものの、血清型 19A による IPD が有意に増加したことが複数の調査で確認され

ている [Albrich, 2007; Pelton, 2007; Pilishvili, 2010]。しかしその一方で、血清型 19A による

IPD の増加は認められていないとする報告もある [Black, 2006; Lacapa, 2008]。

本邦でも 2010 年 2 月に、初めて Prevenar が任意接種として導入され、2013 年 4 月からは

定期接種されている。最近の千葉による報告では、2006 年から 2011 年までの 2 歳未満の

IPD 症例においては、血清型 19A、15A および 22F など Prevenar 非含有肺炎球菌血清型の比

率が上昇している一方、血清型 6A については 6B の交差免疫反応により Prevenar 導入後に

減少した[Chiba, 2013]。血清型 6A は Prevenar にも 10Pn-PD-DiT ワクチンにも含まれていな

い血清型であるが、すでに本邦においては優先して予防が必要な血清型ではなくなっている。

庵原は、IPD 患児からの分離株の大半が、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型であり、本邦でも

急速な血清型交代が起こっていることが確認されていると報告している[庵原, 2013]が、ワ

クチン接種により全体の IPD 症例の絶対数は減少していることが確認されている。つまり

10 種の血清型を含有するワクチンの全般的なベネフィットは他の血清型に対する予防限界

より価値がある（ワクチンに含有されている個々の血清型より、同血清グループに対する効

果による）。

以上の様に、肺炎球菌ワクチン非含有血清型の増加が全年齢層において認められている場

合があるものの、Prevenar 導入国すべてにおいて、導入後にワクチン接種集団の IPD の罹患

率が一貫して減少している [WHO, 2010; Weinberger, 2011; WHO, 2012a]。このことから、血

清型交代が予測されるからといって、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの導入が躊躇される

べきではない。反対に、Prevenar の定期的接種プログラムの導入国では肺炎球菌ワクチン含

有血清型による疾病については、ほぼ完全に排除されたにもかかわらず、現存ワクチンに非

含有な血清型に起因する深刻な疾病は依然として世界中に存在するため、さらに広範囲の血

清型をカバーする新規のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンへの絶え間ないニーズが存在して

いる。


2.5 - p. 12 Feb 23 2015 16:17:05

2.5.1.1.2.2. 小児における中耳炎の原因菌となる肺炎球菌血清型

AOM に関する血清型を論じた試験はほんの一握りしかなく、そのほとんどが欧州および

米国の試験である。さらに、鼓膜穿刺や鼓膜切開は標準的治療法としてほとんど行われてい

ないため、それらわずかな試験においてさえ、難治性中耳炎や滲出性中耳炎に偏っている場

合があることも考えられる。AOM 試験において、5 歳未満の肺炎球菌性中耳炎患児から検

出されたすべての分離菌の 75％が 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型であった

[Hausdorff, 2002]。鼓膜穿刺を標準治療法としている限られた試験からの血清型データでは、

中耳炎の原因となるおもな血清型は全地域において同じである [Rodgers, 2009]。

小児肺炎球菌血清型研究会が実施した小児の急性化膿性中耳炎に関する一つの国内疫学調

査では、もっとも高頻度の血清型は 19F（25.9%）であり、続いて 6B（14.9%）および 23F

（11.9%）であった [神谷, 2007]。別の試験では、血清型 1 と 5 が肺炎球菌性 AOM の主要な

ものであった [Rosenblut, 2001]が、ほとんどの場合でこれらの血清型が AOM に占める割合

はわずかであり、これはブラジルやイスラエルの様に血清型 1 と 5 が IPD の重要な起因菌で

ある国においてもそうであった [Hausdorff, 2002; Shouval, 2006; Sih, 2001]。Prevenar および

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型（および肺炎球菌ワクチン含有血清型に関連した

血清型 6A を含む）は、すべての肺炎球菌性 AOM からの分離株の 60～80%を占めていた

[Palmu, 2005]。

2.5.1.1.2.2.1. AOM の肺炎球菌血清型に対するワクチンの影響

米国では Prevenar 導入後に、AOM 原因菌の血清型の変化が報告されている。例えば、米

国での AOM 患児を対象とした多施設共同試験において、1999 年から 2002 年において血清

型 19A 起因の AOM 症例の割合は増加していない。しかし、Prevenar を 2～4 回接種された

小児では血清型 19A 起因の AOM は 14%、Prevenar 未接種あるいは 1 回接種した小児では血

清型 19A 起因の AOM は 3%と有意に異なっていた（p<0.01） [McEllistrem, 2005]。Block ら

の米国における報告によると、Prevenar 含有血清型に関連した血清型（6A および 19A）が

起因となる割合は、AOM 患児において 1992 年から 1998 年では 8%であったが、2000 年か

ら 2003 年では 32%に増加した。また肺炎球菌ワクチン含有血清型起因の AOM の減少が示

された。IPD と同様に血清型 19A に起因する AOM の増加は、比率であり絶対数の増加では

ないと推定されるが、残念ながら AOM においては完全な罹患率を示す疫学データはない

[Block, 2004]。他の試験では、血清型 6A による AOM 症例や鼻咽頭保菌が劇的に減少してい

ることを示している [Wroe, 2012; Dagan 2013]。

前述の IPD で述べた状況と同様に、ワクチン接種がないにもかかわらず、AOM 原因菌に

おいて血清型交代が起こったという報告がある。最近の Dagan による報告では、イスラエル

のベドウィン族では、1999 年から 2003 年に比較して、2004 年から 2006 年では血清型 19A

起因の AOM が 62%増加したことが認められたが、いずれの年でも Prevenar は使用されてお

らず、抗菌薬の使用パターンの変化と多剤耐性菌クローンの発現によるものと考えられる


2.5 - p. 13 Feb 23 2015 16:17:05

[Dagan, 2007]。また AOM の原因菌の血清型分布は、ワクチン接種にかかわらずその時々で

変動することを示している [Dagan, 2013]。

1995 年 12 月から 1999 年 3 月にフィンランドで実施された Prevenar のランダム化二重盲

検有効性比較試験では、Prevenar 接種者で AOM の原因菌交代の傾向（Prevenar 非含有肺炎

球菌血清型およびインフルエンザ菌への交代傾向）が認められた [Eskola, 2001]。一方、

10Pn-PD-DiT ワクチンの前候補であった 11 価ワクチンのランダム化二重盲検比較試験

（Undeca-Pn-010 試験）では、11 価ワクチン接種者で AOM の原因菌が肺炎球菌ワクチン非

含有血清型へ交代する傾向は認められなかった [Prymula, 2006]。また、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンのランダム化二重盲検比較試験（10PN-PD-DIT-028 試験）でも、血清型交代は認められな

かった。これらのことから、血清型交代の現象はすべてのワクチンで起こるものではないと

いうことが考えられる。つまり、各肺炎球菌ワクチンの血清型交代への影響および血清型交

代がどの疾患に対して起こるかについては個別に評価する必要がある。肺炎球菌ワクチンの

真の有効性を評価するためには、ワクチン接種者における肺炎球菌ワクチン含有血清型によ

る感染症の予防だけでなく、非含有血清型による感染症の増加や AOM 全体への効果（肺炎

球菌ワクチン含有血清型、交差反応性肺炎球菌血清型、肺炎球菌ワクチン非含有血清型、ま

たは異なる病原菌による疾患へのインパクト）も考慮する必要がある。

2.5.1.1.2.3. 小児の肺炎の原因菌となる肺炎球菌血清型

肺炎球菌は小児の肺炎における起因菌であるが、原因菌となる個々の肺炎球菌血清型の関

与については良くわかっていない。これは、肺炎の診断基準が地域によって違うこと、血液

培養は通常は実施されないこと、また小児においては下気道から菌を採取することが難しい

ことなどが理由としてあげられる。肺炎においては、ほとんどの場合原因菌が分離されない

ので、肺炎球菌ならびに特定の血清型に起因する肺炎の割合を明確に求めることは難しい。

前述の様に、合併症を伴う肺炎症例では、血清型 1 さらにはこれより割合は低いが血清型 3

および 5 が常に検出されている。さらに、重症な肺炎患児より血清型 1 および 5 の保菌が多

く検出されるといういくつかの報告があることから、これらの血清型が病因となっている可

能性が高いことが示唆されている [Dagan, 2004]。

しかしながら、小児肺炎起因の血清型に対し、タンパク結合型肺炎球菌ワクチン製剤の関

与を示すもっとも直接的な方法は、ワクチンを用いた探索試験を実施すること、すなわち、

北カリフォルニアで行われた Prevenar の有効性試験 [Black, 2002]、そして南アフリカ

[Klugman, 2003; Madhi, 2007a]とガンビア [Cutts, 2005]で行われた 9 価ワクチン（9 価肺炎球

菌結合型ワクチン、Prevenar 含有肺炎球菌血清型および血清型 1 と 5 を含む）での有効性試

験、フィリピンにおける Sanofi Pasteur 社の 11 価結合型ワクチンでの有効性試験 [Lucero,

2009]、そしてラテンアメリカにおける 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性試験である

[Tregnaghi, 2011]。これらの試験において、胸部 X 線で診断された肺胞性肺炎の 20～37%が

ワクチン接種で予防されたことから、少なくともある一部の肺炎は肺炎球菌ワクチン含有血

清型に起因することが示された。例えば、肺炎の 2/3 が肺炎球菌に起因していると仮定し、


2.5 - p. 14 Feb 23 2015 16:17:06

肺炎球菌ワクチン含有血清型に起因する肺炎に対するワクチンの真の有効性を中耳炎の有効

性試験で認められたように 57%前後と仮定すると [Eskola, 2001]、これらの試験の成績と合

致する。これは、胸部 X 線で診断された肺炎を起こす肺炎球菌血清型の 60%は、例えば 9

価肺炎球菌結合型ワクチン含有血清型であることを示唆している。

本邦において、千葉らは 2002 年 5 月から 2004 年の間に小児の肺炎患児から未確立な方法

で分離した肺炎球菌 392 株の血清型を報告しており、血清型 6B がもっとも高頻度（91 株、

23.2%）であり、続いて 23F（69 株、17.6%）、19F（68 株、17.3%）、14（41 株、10.5%）、

6A（32 株、8.2%）であった [Chiba, 2005]。田中らによると、千葉県で 2008～2009 年の間に

入院した 5 歳未満の肺炎患児に関する研究において、大半の喀痰および血中に肺炎球菌が認

められ、喀痰から検出されたもっとも高頻度の血清型は 6B（28.6%）、23F（17.5%）およ

び 19F（15.9%）であった [Tanaka, 2012]。

2.5.1.1.2.4. ヒトでの肺炎球菌の鼻咽頭保菌

鼻咽頭保菌と肺炎球菌感染症の関係については、肺炎球菌結合型ワクチン接種後の鼻咽頭

保菌の直接的・間接的な影響データとともに下記に述べる。

肺炎球菌結合型ワクチンの経験から以下の作用が確認されている。小児に対する肺炎球菌

結合型ワクチン接種により、小児での肺炎球菌ワクチン含有血清型鼻咽頭保菌が減少し、さ

らに、鼻咽頭保菌を介し間接的にも影響を与えた。Prevenar 導入後、ワクチン含有血清型起

因の肺炎球菌感染症の発病率の劇的な低下は、市中への細菌の伝染の温床となっている鼻咽

頭保菌が Prevenar 接種によって減少したことによるところが大きい。これと同様に、

Prevenar が承認されたのちに Prevenar 含有の 7 種の血清型の鼻咽頭保菌および 7 種の血清型

起因の IPD の減少も認められている。一連の治験の結果、ほとんどの治験において肺炎球菌

結合型ワクチンは接種者での鼻咽頭保菌有病率を 30～50%減少させた [Dagan, 2002; Prymula,

2006; Mbelle, 1999; O'Brien, 2007a]。

特定の年齢・時期におけるいくつかの Prevenar 保菌試験において、血清型 19A の鼻咽頭

保菌の増加が認められており、その変化は統計学的に有意であった [Millar, 2008; van Gils,

2010]。興味深いことに、この様な増加は常に認められる訳ではなかったが [Hausdorff, 2010]、

Prevenar の導入以降、血清型 19A の疾患の増加とそれに伴う抗菌薬の使用の増加が米国やそ

の他のいくつかの国で認められている。この現象は Prevenar に含まれている血清型 19F 結合

型では血清型 19A に対する十分な交差免疫反応が誘導できないことを示唆している。

Prevenar に関する既存のサーベイランスデータの評価結果によると、タンパク結合型肺炎

球菌ワクチンはワクチン接種者に対する直接的な効果に加え、接種対象者より上の年齢層に

対する間接的な（集団予防効果による）効果も有すると考えられる [Musher, 2006; WHO,

2012b]。鼻咽頭保菌の間接的な影響は、ワクチン未接種集団で観察された罹患（例えば

IPD）の減少のもっとも適切な説明であり、同様の影響がワクチン接種集団でも起こりえる。


2.5 - p. 15 Feb 23 2015 16:17:06

この様な現象が最初に確認されたのは、南イスラエルでの 9 価ジフテリア毒素関連交差反応

物質（CRM）ワクチンを用いた臨床試験であり、この試験ではワクチン未接種の兄弟に比

べ、ワクチン接種した兄弟のほうが、肺炎球菌ワクチン含有血清型の保菌感染はより低いこ

とを示した [Givon-Lavi , 2003]。Prevenar の地域ランダム化有効性試験の一環として、アメ

リカ先住民を対象に鼻咽頭保菌の直接的あるいは間接的効果を評価する大規模鼻咽頭保菌臨

床試験が行われた。家族と同居している小児に Prevenar 接種した場合、その肺炎球菌ワクチ

ン含有血清型のコロニ―形成が少なかった [Millar, 2008]。Prevenar が定期接種プログラムに

組み入れられた後に、ワクチン未接種集団を対象にしたいくつかの鼻咽頭保菌観察試験が実

施されている。これらの試験でも、ワクチン接種をした小児での血清型鼻咽頭保菌が減少し、

その結果として、ワクチン未接種の小児でも血清型鼻咽頭保菌が減少したことが示された。

アラスカで実施された試験において、この様な効果がすべての年齢層で認められた [Moore,

2004]。これらの成績は、市中における肺炎球菌伝染において鼻咽頭保菌が中枢的な役割を

担っていることを支持している。

保菌の程度や感染力、罹患率の間の定量的な関連性は明らかではないが、それらの関連性

を評価するために数学的なモデル構築が行われている。ある一つのモデルによると、罹患率

（集団防御）は保菌の程度のわずかな変化に極めて敏感に反応すると報告されている [Van

Effelterre, 2010]。肺炎球菌ワクチン含有血清型に対し中等度の効果を持つワクチンは、興味

深いことに、肺炎球菌ワクチン非含有血清型へ菌交代するリスクを最小限に抑えると考えら

れる。


2.5 - p. 16 Feb 23 2015 16:17:06

2.5.1.2. 肺炎球菌ワクチン

莢膜は肺炎球菌のもっとも重要な毒性因子であり、その抗食作用により肺炎球菌感染症の

進行に寄与している [Mitchell, 1997]。莢膜ポリサッカライドを抗原とする肺炎球菌ワクチン

は 1977 年に最初に承認された。この 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン（23vPS ワク

チン）は、米国をはじめとする大部分の国において IPD の原因血清型の約 90%をカバーす

るよう設計された。日本や米国、一部の欧州諸国では、肺炎球菌への感染リスクが高い 2 歳

以上の小児、さらには 65 歳以上の成人や様々な高リスク集団への使用が推奨されている。

しかしながら、23vPS ワクチンはどの年齢層においても免疫学的記憶を形成せず、2 歳未満

の乳幼児においては十分な免疫応答も示さないことから、この年齢層への接種は現在推奨さ

れていない。

2.5.1.2.1. 小児を対象としたワクチン開発の根拠

2.5.1.2.1.1. 肺炎球菌ポリサッカライドに対する小児の免疫応答

2 歳未満の乳幼児でポリサッカライド抗原に対する免疫応答が低いのは、ポリサッカライ

ド抗原が T 細胞非依存性の抗原であることに起因する。一方、2 歳以上の被験者では B 細胞

がポリサッカライド抗原の刺激を受けて増殖し、ヘルパーT 細胞の関与を伴うことなく抗体

を産生する。しかし、きわめて低年齢の乳幼児では B 細胞が十分に成熟しておらず、大部

分のポリサッカライド抗原に直接応答することができない。また成人でも、ポリサッカライ

ドワクチン接種後に抗体産生応答は誘導されるが、免疫学的記憶は形成されない [Dintzis,

1992]。これに対し、タンパク結合型のポリサッカライド抗原はタンパク質との共有結合に

より T 細胞応答誘導能を獲得することができる。2 歳未満の乳幼児においても免疫原性を示

し、かつ免疫学的記憶を形成することができるタンパク結合型 Hib ポリサッカライドワクチ

ン開発の成功の鍵となったのは、この原理による。この原理に基づいて、タンパク結合型肺

炎球菌ポリサッカライドワクチンが開発され、本ワクチンは、反復接種することでブースタ

ー効果が得られるレベルの抗体を誘導でき、抗体のクラススイッチおよび親和性成熟を促進

し、さらに免疫学的記憶の形成を可能とする T 細胞依存性の抗原を有効成分としている

[Dintzis, 1992]。なお、既承認のタンパク結合型肺炎球菌ワクチン製剤では、キャリアタンパ

クとして DT や TT、ジフテリア毒素関連交差反応物質（CRM197）、プロテイン D およびリ

ポポリサッカライドを除去した外膜タンパク複合体（OMPc）などが用いられている [Girard,

2005]。

2.5.1.2.1.2. 既承認のタンパク結合型肺炎球菌ワクチン

世界で最初に承認されたタンパク結合型肺炎球菌ワクチンは、Pfizer 社製の Prevenar であ

る（Wyeth 社により開発され、2000 年に米国で初めて上市された）。Prevenar は 7 種の血清

型（4、6B、9V、14、18C、19F および 23F）の肺炎球菌莢膜ポリサッカライドを含有し、

そのすべてに CRM197 が結合している。ほとんどの国では、Prevenar の有効性を証明した複

数のランダム化プラセボ対照比較試験の結果に基づいて承認している。これらの有効性試験

で示された Prevenar 含有肺炎球菌血清型に起因する IPD に対する予防効果は 97.4%（95%


2.5 - p. 17 Feb 23 2015 16:17:07

CI：82.7～99.9%）[Black, 2000]、Prevenar 含有肺炎球菌血清型に起因する AOM に対する予

防効果は 57%（95% CI：44～67%）であった [Eskola, 2001]。また、肺炎に対する有効性評

価 [Black, 2002; Hansen, 2006]に基づき、Prevenar は一部の国で肺炎の適応を取得している

［EU、WHO 事前認定（pre-qualification）など］が、現在までに米国においては肺炎予防の

適応は取得できていない。

米国では、2000 年 6 月より 2 歳未満の乳幼児および肺炎球菌感染のリスクが高い生後 24

ヵ月から 59 ヵ月の幼児に対し、Prevenar の定期接種が推奨されている [CDC, 2006]。米国で

Prevenar が全国的に普及した結果、導入 2 年後には 5 歳未満の乳幼児における IPD が 77%減

少し [WHO 2008a; Pilishvili, 2010]、2 歳以下の乳幼児における肺炎 [Grijalva, 2007]および肺

炎球菌性髄膜炎 [Tsai, 2008]による入院がそれぞれ 39%（95% CI：22～52%）および 66%

（95% CI：56.3～73.5%）減少した。しかしながら、肺炎球菌ワクチンを用いた複数の臨床

試験に関する最近の評価結果では、Prevenar の AOM 全体に対する有効性が低い（AOM エ

ピソードを 6～7%減少）ことが示されており [Jansen, 2009]、これは Prevenar の市販後調査

結果においても AOM に対する影響が限定的（約 15%）であったことと一致している[Taylor,

2012]。このような結果が得られた理由は、Prevenar のターゲットが AOM の原因菌となり得

る複数の細菌のうち 1 種類（肺炎球菌）のみであること、および 1995 年 12 月から 1999 年

3 月にフィンランドで実施されたランダム化二重盲検比較試験で Prevenar 接種者における

AOM の原因菌の交代傾向（Prevenar 非含有肺炎球菌血清型およびインフルエンザ菌への菌

交代）が認められたことが考えられる [Eskola, 2001]。

Prevenar の導入により肺炎球菌感染症の予防が達成された一方で、Prevenar 非含有肺炎球

菌血清型による疾病負担は依然として世界的に存在しており、肺炎球菌血清型の交代に関す

る懸念も提起されている（2.5.1.1.2）。GSK Biologicals 社を含む各製薬会社は WHO の肺炎

球菌感染症予防の拡大要請[WHO, 2010; WHO, 2012b]を受けて、第 2 世代のタンパク結合型

肺炎球菌ワクチンを開発した。

GSK Biologicals 社が開発した 10Pn-PD-DiT ワクチンは、第 2 世代タンパク結合型肺炎球

菌ワクチンであり、Prevenar に含まれている血清型に加えて新たに 3 種の血清型（1、5 およ

び 7F）を含有している。10Pn-PD-DiT ワクチンおよびタンパク結合型 13 価肺炎球菌ワクチ

ン（Prevenar13）は、WHO 勧告[WHO, 2005]に基づいて Prevenar に対する免疫学的非劣性を

検証し、さらに Prevenar と比較した安全性と免疫原性、および同時接種ワクチンとの適合性

に基づいて承認を取得した。10Pn-PD-DiT ワクチンは 2008 年 12 月にカナダで最初に承認を

取得し、ついで 2009 年 3 月にオーストラリアで承認を取得した。さらに、同年、欧州委員

会より「生後 6 週から 2 歳までの乳幼児における IPD および肺炎球菌性 AOM の予防」の適

応で承認を取得した（2.5.1.2.4.4）。また、2010 年 3 月には欧州と同じ適応で、WHO により

事前認定された（2.5.1.2.4.5.2）。その後に実施された臨床試験成績に基づき、早産児に対す

る接種、予防接種プログラムの一環として使用する場合の 2＋1 接種スケジュール、5 歳未

満の乳幼児における予防を目的としたキャッチアップ免疫スケジュールの適応が承認され、


2.5 - p. 18 Feb 23 2015 16:17:07

最近、5 歳未満の乳幼児における肺炎の予防の適応が承認された（2.5.1.2.4.5.1）。2013 年

12 月時点で、10Pn-PD-DiT ワクチンは Synflorix の名称で世界 120 ヵ国以上で承認されてい

る（欧州、中央／ラテンアメリカ、アフリカ、アジアおよび環太平洋地域）。適応は国によ

って異なっているが、IPD（おもな適応で 120 ヵ国以上で承認）、肺炎球菌性 AOM（1 ヵ国

を除き IPD 承認国で承認）、肺炎球菌性肺炎（70 ヵ国以上で承認）、NTHi 性 AOM（60 ヵ

国以上で承認）の予防などが含まれている。また、2013 年 12 月時点で 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンは、ラテンアメリカ、欧州、オセアニア、アフリカ、アジアなどの約 40 ヵ国以上におい

て、タンパク結合型肺炎球菌プログラムの一環として、乳幼児の定期接種ワクチンの一つに

採用されている。10Pn-PD-DiT ワクチンの認可には免疫原性・安全性のプロファイルが基本

となったが、特に免疫原性と予防効果との相関性が確立されていない疾患については、ワク

チン効果（Vaccine Efficacy）を評価する試験がゴールデンスタンダードであった。最近、

10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD、AOM、肺炎そして鼻咽頭保菌に対する二重盲検比較試験から

のデータが集積された。これら臨床試験の結果からは、これらの疾患に対する強固なワクチ

ン効果が確認されており、また本ワクチンが定期接種された諸国における市販後試験によっ

て確認されている。肺炎球菌結合型ワクチンの認可に対する WHO 勧告の改訂版において

[WHO, 2009] 製造販売会社は新規の肺炎球菌ワクチンの認可後に、ワクチンの有用性につい

て評価する義務があると記載されている。また WHO ポジションペーパー [WHO, 2012b] に

は、肺炎球菌結合型ワクチンの費用対効果もポピュレーションベースのサーベイランス研究

に含め評価することが推奨されている。

Prevenar 13 は、Prevenar に新たな肺炎球菌血清型（1、3、5、6A、7F および 19A）から得

られた莢膜ポリサッカライドを追加したワクチンであり、そのすべてに CRM197 が結合して

いる。米国における Prevenar 13 の承認は、Prevenar に対する Prevenar 13 の免疫学的非劣性

を検証した主要な米国試験の結果に基づいている。なお、Prevenar 13 の IPD や AOM、肺炎

に対する予防効果に関する臨床データはない[FDA Review Report, 2009]。

本邦において、Prevenar は、日本人小児での免疫原性データに基づいて、2009 年 10 月に

「肺炎球菌（血清型 4、6B、9V、14、18C、19F および 23F）による IPD の予防」の適応で

承認を取得し、2010 年 2 月に発売された。Prevenar は本邦においても 2013 年 4 月より定期

接種が行われ、その後 2013 年 6 月に IPD の適応で承認された Prevenar 13 が、2013 年 11 月

より定期接種に組込まれている。

2.5.1.2.1.3. 10Pn-PD-DiT ワクチンの有用性および肺炎球菌感染症に対する影響

WHO のガイダンスでは、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンを含有血清型に基づく理論上

の価数のみで評価するべきではないと勧告している [WHO, 2005; WHO, 2009; WHO, 2012b]。

肺炎球菌ワクチン含有血清型に基づく理論的カバー率は、公衆衛生に対する個々のワクチン

製剤の可能性を評価する上で最初の指標となるが、そのワクチン製剤の全体的な効果を評価

するには不十分な指標であるといわざるを得ない。これはワクチンに含有されている血清型

がすべて平等に有効であるとは言えず、含有血清型に類縁の株に対する予防効果については


2.5 - p. 19 Feb 23 2015 16:17:07

語られず、ワクチン接種後の菌交代の存在や波及効果について示唆されないからである。従

って第 2 世代タンパク結合型肺炎球菌ワクチンに関する最新の生態学的有用性のデータがこ

れらのワクチンの実際の有用性を評価するために極めて重要であることに疑いの余地はない。

2009 年に発行されたタンパク結合型肺炎球菌ワクチンに関する最新の WHO 勧告[WHO,

2009]では、ワクチン製造販売業者には新規肺炎球菌ワクチンの承認後にワクチンの有用性

を評価する責任があるとしている。

2.5.1.2.1.4. 10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD 罹患率に対する影響

10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD 予防の適応は免疫原性プロファイルを基に認可されている一

方、2 つの大規模な二重盲検比較試験からのデータではラテンアメリカと欧州における IPD

予防に対する有効性および有用性のデータが集積された。2 つの試験ではワクチン含有肺炎

球菌血清型に起因する IPD に対し 100%の予防効果が示されている（2.5.4.8.7）。またこの

臨床試験成績は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種が定期接種プログラムにて施行された国におけ

る生態学的試験によりさらに支持されている。

10Pn-PD-DiT ワクチンに関して、生態学的影響度の比較試験を複数実施した。その結果、

異なる国々で一貫してワクチン含有肺炎球菌血清型 IPD の減少が示され、さらに、10Pn-PD-

DiT ワクチン導入後の全国規模の集団予防接種によって、対象とした年齢集団での IPD 全体

の有意な罹患率低下を示した。これらの生態学的影響度の試験や有用性の試験の成績の概略

を述べる。

4 大陸にわたる複数の国々で 10Pn-PD-DiT ワクチンの効果を見た最新データでは、10Pn-

PD-DiT ワクチンの大規模予防接種プログラム導入後の髄膜炎を含む IPD に対する有用性が

報告されている（カナダ、ブラジル、ケニアおよびフィンランド）。今までのところ、これ

らの成績はすべて影響度の比較試験であり、また、GSK とは関係のない医師主導型研究の

データである。

カナダのケベックでの有用性試験は 10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する臨床的効果を

明らかにした最初の試験であるが、本試験は Prevenar がすでに大規模予防接種プログラムと

して導入され（2004 年～）、Prevenar に含まれている 7 種の血清型（4、6B、9V、14、18C、

19F および 23F）がほとんど流行していない環境下で実施された。ケベックは 2009 年 6 月～

2010 年 12 月の間に Prevenar の代わりに 10Pn-PD-DiT ワクチンによる大規模接種（2＋1 接

種スケジュール）を導入したカナダで最初の州である。本試験では、大規模接種プログラム

で Prevenar を使用した期間に誕生した乳幼児と 10Pn-PD-DiT ワクチンの大規模接種プログ

ラム導入後 1 年間に誕生した、生後 6～18 ヵ月の乳幼児（どちらかのワクチンで接種スケジ

ュールを完遂）において、IPD の発現率を比較し各ワクチンによる効果を検討した。公表さ

れた 10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に関する市販後調査の結果 [De Wals, 2012]は、小児を対

象とした IPD 予防に関する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有用性を公表した最初の研究であり、

集団レベルでの 10Pn-PD-DiT ワクチン使用の効果を公表した最初の研究である。本研究の目


2.5 - p. 20 Feb 23 2015 16:17:08

的は、ケベックで 2007～2010 年の間に誕生した小児を 2010 年 12 月 31 日まで追跡したとき

の IPD 罹患率を分析することであった。この成績によると、Prevenar + Prevenar 追加免疫コ

ホートに比較して、10Pn-PD-DiT ワクチン + 10Pn-PD-DiT ワクチン追加免疫コホートあるい

は Prevenar + 10Pn-PD-DiT ワクチン追加免疫コホートでは全体の IPD 罹患率がおおむね半減

した（おのおの、10 万人あたり 64 人が 35 人へ、および 52 人が 24 人へ減少した（p<0.05）。

血清型 19A に起因する罹患率も、Prevenar + Prevenar 追加免疫コホートで 10 万人あたり 25

～17 人であったものが、10Pn-PD-DiT ワクチン + 10Pn-PD-DiT ワクチン追加免疫コホート

あるいは Prevenar + 10Pn-PD-DiT ワクチン追加免疫コホートでは 10 万人あたり 16 人となっ

たが、この差は統計学的に有意ではなかった。しかしこれは 10Pn-PD-DiT ワクチンは血清型

19A に対する交差免疫応答があることを示唆している（10Pn-PD-DiT ワクチンの血清型 19A

に対する効果についての詳細は 2.5.4.8.6.2 を参照のこと）。Prevenar コホートでの 7 例中 6

例の IPD 患児が血清型 7F に起因していたが、10Pn-PD-DiT ワクチンコホートでは血清型 7F

に起因した IPD 患児はいなかった。さらに、3 回連続した 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫

を受けたか、10Pn-PD-DiT ワクチン追加免疫を受けたコホートでは、ワクチン含有肺炎球菌

血清型に起因する IPD の発症を認めなかった。ケベックでは、過去に Prevenar の大規模ワ

クチン接種プログラムが導入され 7 種の共通血清型は再浮上することはなく、血清型 1、5

および 7F に起因する IPD は減少傾向を示した。10Pn-PD-DiT ワクチンコホートでの IPD 罹

患率の減少は、2011 年末まで追跡調査され、その再解析においても確認されている（接種

小児が生後 48 ヵ月になるまで）[De Wals, 2013]。それに引き換え Prevenar が使用された期

間では、肺炎球菌ワクチン非含有血清型で、もっとも重要な血清型 19A への罹患が増加傾

向にあった。これらはこの生態学的影響度の試験と並行して実施されたケースコントロール

有用性研究においても確認された。本研究は生後 2～59 ヵ月の IPD 患児を組入れ 2005～

2012 年までの結果が報告されたもので、対照群は地域の健康保険レジストリーよりランダ

ムに特定された。本研究において、10Pn-PD-DiT ワクチンは血清型にかかわらず 75%の有用

性（ワクチン効果）を示した。これはワクチン含有肺炎球菌血清型および血清型 6A に対す

る 99%のワクチン効果、および血清型 19A に対する 67%のワクチン効果によるものである。

また、これらのワクチン効果はすべて統計学的に有意（p<0.05）であった。同研究において、

Prevenar13 は血清型にかかわらず 79%の有用性（ワクチン効果）を示した。これは肺炎球菌

ワクチン含有血清型および血清型 6A に対する 100%のワクチン効果、および血清型 19A に

対する 69%のワクチン効果によるものである。これら Prevenar13 のワクチン効果はどれも統

計学的有意性は見られなかった [Deceuninck, 2014]。

ブラジルでは初めての肺炎球菌ワクチン大規模予防接種プログラムに 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンが導入された。ブラジルは人口が多いため（2011 年の全米保健機構の Regional Core

Health Data Initiative によるとブラジルの年間出生数は約 300 万人である [PAHO, 2012]）、

10 種のワクチン含有肺炎球菌血清型の肺炎球菌がいまだ存在する環境下での 10Pn-PD-DiT

ワクチンの影響について適切に評価することが可能であった。ブラジルでは 2010 年 3 月か

ら 9 月にかけて 10Pn-PD-DiT ワクチンが全国的な予防接種プログラムに段階的に導入された。

推奨された接種スケジュールは生後 2、4 および 6 ヵ月時の 3 回接種（初回免疫）および生


2.5 - p. 21 Feb 23 2015 16:17:08

後 12 ヵ月時の 1 回接種（追加免疫）である。生後 12～23 ヵ月のワクチン未接種の乳幼児に

対しては 1 回接種（キャッチアップ免疫）が実施された。

IPD に対する本ワクチンの有用性を検討するため、ブラジルの 10 州でケースコントロー

ル研究が実施された [Domingues, 2012]。2012 年 2 月までの期間にワクチン接種が可能な乳

幼児を対象に、微生物検査室資料に基づく調査（laboratory based surveillance）により、IPD

患児を検出した。すべての肺炎球菌血清型および 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型

に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有用性（1－オッズ比）について、条件付きロジスティッ

ク回帰分析を用いて解析した。2010 年から 2011 年の間に、10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以

上接種した乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの全体的な有用性は、すべての血清型に起

因する疾患で 71%（95% CI：48～83%）、ワクチン含有肺炎球菌血清型に起因する疾患で

85%（95% CI：64～94%）であった。

ブラジルではこのほかにも、以下に示す 2 つのデータセットを用いて 10Pn-PD-DiT ワクチ

ン導入早期の肺炎球菌性髄膜炎に対する影響が評価された。一つめの調査では、サンパウロ

州の法定伝染病サーベイランスシステムのデータ（地域住民をベースにしたデータ）を解析

し、調査期間中に 2 歳未満の乳幼児において 1,332 例の肺炎球菌性髄膜炎症例が検出された

[Liphaus, 2012]。2011 年時点での肺炎球菌性髄膜炎罹患率の変化は、2010 年を移行期間とし

て、2001 年から 2009 年のベースライン値と比較して評価された。2 歳未満の乳幼児におけ

る年間の人口 10 万人あたりの肺炎球菌性髄膜炎の罹患率は、接種開始前のベースライン期

間（2001 年から 2009 年）で平均 10.2 人から、2011 年には 5.1 人に減少した。これはワクチ

ン導入後に罹患率が 50%（p<0.001）減少したことに相当する。二つめの調査では、ブラジ

ル全国サーベイランスネットワーク（SAUDE）のデータ（地域住民をベースにしたデー

タ）を解析し、2 歳未満の乳幼児における肺炎球菌性髄膜炎の累積症例数が比較された。そ

の結果、2007 年から 2009 年の平均症例数と比較して、2011 年の累積症例数は約 45%減少し

ていた [SAUDE, 2012]。

ケニアは、アフリカで初めて 10Pn-PD-DiT ワクチンの大規模予防接種プログラムを導入し

た国である。ケニアではこれ以前に肺炎球菌ワクチンの大規模接種の経験がないため、10

種すべての 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型の肺炎球菌が常在しており、また、歴

史的に血清型 1 および 5 の罹患率が高い（キリフィ地域の IPD 患児の約 30%からこれらの

血清型が検出された）環境にあった（ただし、高い罹患率はおもに大規模流行によるもので

あり、年によって変動する）[Berkley, 2005; Ndiritu, 2010; Moïsi, 2012]。ケニアは 2011 年 1 月

に The Global Alliance for Vaccines and Immunization（GAVI アライアンス）の協力のもと、生

後 6、10 および 14 週時にワクチンを接種する 3＋0 接種スケジュール（追加免疫なし）およ

び 5 歳未満までに 2 回接種するキャッチアップ免疫スケジュールを用いて 10Pn-PD-DiT ワク

チンの定期接種を開始した。キリフィ地域における、10 年以上も実施されているキリフィ

健康・人口調査システム［Kilifi Health and Demographic Surveillance System］によると、2011

年 9 月現在、5 歳未満の小児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回接種および 2 回接種の実施割


2.5 - p. 22 Feb 23 2015 16:17:08

合はおのおの 65%および 33%であった [Scott, 2012]。2008 年以降 GAVI アライアンスはワク

チン接種状況およびキリフィ地域の全年齢層での IPD 発生状況に関する調査をサポートし、

ワクチン接種による効果をモニターした。キリフィ地域の 5 歳未満の乳幼児において、2011

年 3 月から 10 月のワクチン含有肺炎球菌血清型に起因する IPD の罹患率は、年間人口 10 万

人あたり 14.9 人であった。この数値を 2003 年から 2010 年の罹患率である年間人口 10 万人

あたり 50.8 人と比較検討した（罹患率の比：0.294、95% CI：0.094～0.700）[Scott, 2012;

KEMRI, 2012]。さらに、2012 年にはさらなる低下を示し、さらに 2013 年 11 月現在、ワク

チン含有血清型に起因する IPD は１症例も報告されていない [KEMRI, 2013]。結論としては、

ケニアでは歴史的に 1 および 5 血清型が高頻度で分布しているが、10Pn-PD-DiT ワクチン含

有肺炎球菌血清型に起因する IPD 罹患率の低下に伴う 10Pn-PD-DiT ワクチンの全体的な効

果が観察された。

欧州のフィンランドでは、長い歴史を持つ全国的な疾病情報の中央登録システム、および

全国民が平等に利用可能な公衆衛生管理システムを有し、さらに肺炎球菌ワクチン導入前の

複数年間の IPD に関するデータを集積している。また、フィンランドではこれまでに肺炎球

菌ワクチンの大規模予防接種プログラムは実施されていないため、ワクチン導入前後の比較

が容易であり、欧州のなかでもとくに IPD の調査に適した国であると考えられる。フィンラ

ンドでは 2010 年 9 月から、生後 3、5 および 12 ヵ月時に接種する 2＋1 接種スケジュールで、

10Pn-PD-DiT ワクチンを国の定期ワクチンプログラムに導入した。なお、本プログラムにキ

ャッチアップ免疫は導入されていない。フィンランド感染症登録システムを用いて IPD の罹

患率および血清型分布の変化が調査された。Jokinen らはワクチン導入前後での IPD 罹患率

を比較し [Jokinen, 2013a]、これらの比較結果（ターゲットコホートは 2010 年 6 月から 2013

年 5 月までに誕生した定期ワクチンプログラム接種対象の乳幼児であり、対照コホートは定

期ワクチンの導入前の 2 つのカレンダー時期（2003-2006 年、2005-2008 年）における同じ

年齢群の乳幼児と比較した）について、下記の表 2.5.1-2 にまとめた。この表は、各群ごと

の 10 万人年における IPD 罹患率と相対的な減少率について示したものである。


2.5 - p. 23 Feb 23 2015 16:17:08

表 2.5.1-2 ワクチン導入前後での IPD 罹患率

出典：[Jokinen, 2013a]

2013 年 9 月までに 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2 回以上接種された 5 ヵ月未満の乳幼児にお

いてはワクチン含有血清型起因の IPD 症例は報告されていない。ワクチン含有肺炎球菌血清

型起因の IPD の罹患率減少に加え、交差反応性肺炎球菌血清型 19A、6A/C は 10Pn-PD-DiT

ワクチン接種後のコホートにおいて顕著に減少した。

ケベック（カナダ）やフィンランドでの詳細なコホート分析に加え、十分なサーベイラン

スや公式データがある諸国における 10Pn-PD-DiT ワクチン導入の前後で交差反応性肺炎球菌

血清型に起因する疾患数を比較した。参加国はブラジル、オランダ、ニュージーランド、チ

リ、コロンビア、ペルー、エクアドルであった。10Pn-PD-DiT ワクチン導入前に血清型 6A

が流行している国では、交差反応性肺炎球菌血清型に起因する疾患数が減少し、これはフィ

ンランドで確認された結果と一致した。同様に 10Pn-PD-DiT ワクチン接種対象の乳幼児にお

いて血清型 19A に起因する IPD 症例が減少する傾向が一貫して確認された [SIREVAII;

2006-11; van der Ende, 2012; Index of IPD surveillance in New Zealand, 2013; Mrkvan, 2013a]。

生態学的試験の結果を解釈する際には、10Pn-PD-DiT ワクチン導入後の追跡期間が比較的

短い（10Pn-PD-DiT ワクチン導入後 12 ヵ月から 18 ヵ月）こと、いくつかの試験では症例数

が少ないこと、罹患率に影響を与える可能性のある要因がコントロールされていないこと、

これらの地域の内の一つ（ケベック）では Prevenar がすでに導入されていた状況下であるこ

となどに注意しなければならない。しかしながら、総括的に、複数の生態学的影響度の比較

試験によって、異なる国々や環境において対象年齢層に対して大規模な 10Pn-PD-DiT ワクチ

ン予防接種プログラム導入後における実際のワクチン効果が示され、10Pn-PD-DiT ワクチン

含有血清型および交差反応性血清型に起因する IPD 罹患率の低下に伴う、一貫した IPD 全

体の低下が示されている。これは、ワクチン接種年齢層に比較し、ワクチン未接種の年齢層

ではワクチン含有血清型の IPD が減少していないことからも支持されている。つまり、タン

パク結合型肺炎球菌ワクチンが実施された最初の一年においては、集団免疫効果を示すには


2.5 - p. 24 Feb 23 2015 16:17:09

早すぎることから、ワクチン対象年齢層以外のワクチン未接種の小児はコントロール群とみ

なされるからである。この様にこれらの結果には一貫性があり、IPD に対する 10Pn-PD-DiT

ワクチンの高い有効性および有用性を証明したランダム化二重盲検比較試験である 10PN-

PD-DIT-043 試験 [Palmu, 2013]および 10PN-PD-DIT-028 試験 [Tregnaghi, 2011]を補完するも

のである。

上記にある市販後試験により、10Pn-PD-DiT ワクチンは乳幼児における直接的な予防のみ

ならず、予防接種プログラムの対象外の新生児、小児、成人などにおいても、定期接種プロ

グラムが施行されて 2 年後には、ワクチン含有肺炎球菌血清型および IPD 全体に対する集団

予防効果を示すというエビデンスが確認された。10Pn-PD-DiT ワクチンの予防接種プログラ

ムが施行されて 2 年後には、フィンランド[Jokinen, 2013b] やブラジル[Berezin, 2013]におけ

るワクチン含有肺炎球菌血清型（培養によって確認された）に起因する IPD の減少およびブ

ラジルにおける肺炎球菌性髄膜炎全体の減少が、ワクチン接種対象外の集団で確認された。

さらにケニアでは、10Pn-PD-DiT ワクチンが予防接種施行されて 2 年後には、ワクチン接種

率はそれほど高くないにもかかわらず、5 歳未満におけるワクチン含有血清型に起因する

IPD が消失した[KEMRI, 2012]。10Pn-PD-DiT ワクチンによる集団免疫効果については、さら

に強固なエビデンスが二重盲検比較試験（10PN-PD-DIT-043 試験）から示されている。2011

年には（症例組入れ終了から 1 年後）、10Pn-PD-DiT ワクチン群対対照群での試験で、5 歳

以上でワクチン未接種の集団において、IPD の疑いのある症例（病院で IPD 疑いと診断され

たが、培養によっては確認されていない）が 29%減少した [Palmu, 2014]。2012 年には（症

例組入れ終了から 2 年後）、5 歳以上でワクチン未接種の集団において、ワクチン含有血清

型（培養によって確認された）起因の IPD が 32%減少した [Kilpi, 2013]。これらの試験より、

予防接種プログラムに導入後、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に起因する IPD が

一貫して減少していることが示された。

2.5.1.2.1.5. 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎罹患率に対する影響

10Pn-PD-DiT ワクチンはラテンアメリカでの大規模な二重盲検比較試験において肺炎予防

に対する有効性を示しており、ブラジルでの生態学的試験のデータがその結果を支持してい

る。

10Pn-PD-DiT ワクチンはブラジルの小児定期接種プログラムに導入された。導入から 6～9

ヵ月後に、ゴイアニア市の地域において 10Pn-PD-DiT ワクチンの小児肺炎に対する効果を評

価した [Andrade, 2012]。国立情報システム（National Information System on Live Births）から

生後 7～18 ヵ月の乳幼児を（n=1,291）無作為抽出した。自宅訪問により報告された肺炎症

例は、国立入院情報システム（National Hospitalization Information System）で照合された。

10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した乳幼児に対する有用性は 40%（95% CI： 1.4～63%）であ

った。他の試験では、生後 2～24 ヵ月の乳幼児における肺炎による入院率を算定するため、

国立入院情報システムが使われた[Afonso,2013]。10Pn-PD-DiT ワクチンの導入後 1 年目でブ

ラジルの 3 つの州都市、ベロホリゾンテ（28.7%の入院減少）、クリチバ（23.3%の入院減


2.5 - p. 25 Feb 23 2015 16:17:09

少）、レシフェ（27.4%の入院減少）においてすべての原因による肺炎の入院症例数が顕著

に減少した。サンパウロやポルトアレグレでは、10Pn-PD-DiT ワクチンの接種率が他の 3 都

市よりも低かったため、肺炎入院症例数の減少は前述の 3 つの州都市を超えるものではなか

った。

2.5.1.2.1.6. 10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM 罹患率に対する影響

10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM 罹患率に対する影響を示す疫学データはない。

2.5.1.2.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンのベネフィット

乳幼児および小児における肺炎球菌感染症（IPD、AOM および肺炎）の疾患の重症度や

負担、および AOM やそれに伴う肺炎球菌耐性の増加に関する公衆衛生上の懸念などを考慮

すると、新規のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンである 10Pn-PD-DiT ワクチンには明確なベ

ネフィットが存在する。10Pn-PD-DiT ワクチンは、キャリアタンパクとしてプロテイン D を

使用することにより、AOM で重要な役割を演じている NTHi [Sierra, 2011; Leibovitz, 2004]、

また急性の非応答性肺炎あるいは再発性肺炎に関連する原因菌でもある NTHi に対する予防

効果も期待される [De Schutter, 2011]。

最近、二重盲検比較試験において 10Pn-PD-DiT ワクチンは IPD、AOM、肺炎に対する有

効性が示された。しかし、現在本邦にて認可されている Prevenar 13 は、肺炎球菌性 AOM や

肺炎の適応はない。海外で有効性／安全性のデータを基に肺炎球菌性 AOM および肺炎予防

ワクチンとして認可されている 10Pn-PD-DiT ワクチンが日本に導入されることは、日本の早

産児や乳幼児に更なるベネフィットをもたらす。さらに NTHi に対するワクチン予防効果の

可能性は 2 つの二重盲検比較試験において NTHi 性 AOM の発現率が低下したという所見

（統計学的な有意差は必ずしも得られているわけではない）により支持されている。

乳幼児に対する予防接種では、過密なワクチン接種スケジュールのため、近縁の抗原（たと

えば TT、DT、CRM197 など）が頻繁に同時接種されたり、キャリアタンパクとして結合さ

れている。このため、ある抗原に対する免疫応答が、他の抗原に対する免疫応答に影響を与

える可能性がある。また、同一抗原の反復接種が干渉作用のおもな原因であることから、各

ワクチンの予防効果を低減させる可能性もある [Dagan, 1998; Dagan, 2010]。このプロテイン

D は他のワクチンには含有されていない新規のキャリアタンパクであることから、同時接種

ワクチンとの干渉作用のリスクを最小限に抑えることが期待される。

2.5.1.2.3. 10Pn-PD-DiT ワクチンの本邦におけるメディカルニーズ

5 歳未満の日本人小児への 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種に対するメディカルニーズは、本

邦における同年齢層の小児の IPD、AOM および肺炎の重症度や罹患率を考慮すると極めて

高い。ワクチンに含まれる 10 種の肺炎球菌血清グループによる広範囲なカバレージのため

10Pn-PD-DiT ワクチンは、本邦の乳幼児および小児における肺炎球菌感染症を、より広範に

予防できるワクチンであると考えられる。以下に詳細を述べる。


2.5 - p. 26 Feb 23 2015 16:17:09

10Pn-PD-DiT ワクチンは臨床試験で、IPD、AOM および肺炎の 3 つの疾患に対する有効性

が確認されている。海外では、Prevenar 13 は IPD、AOM および肺炎に対する有効性データ

を持っていない。本邦では、Prevenar13 は AOM と肺炎の適応は取得しておらず、IPD のみ

が承認されている。本邦の乳幼児および小児における AOM および肺炎の罹患数や公衆衛生

上の重要性を考慮すると、AOM および肺炎の適応が追加された 10Pn-PD-DiT ワクチンの必

要性は極めて高いと考えられる。また、10Pn-PD-DiT ワクチンは、キャリアタンパクとして

プロテイン D を使用することにより、AOM の原因菌でもある NTHi [Leibovitz, 2004]に対す

る予防効果も期待される。

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清グループは、本邦において高頻度で小児疾患の起

因菌となりうる血清型である。本邦では、10Pn-PD-DiT ワクチンのカバー率は、ワクチン含

有肺炎球菌血清型による小児 IPD に対し 78.5%[Chiba, 2010]、Johnson らの推定[Johnson,

2010]に基づき血清型 6A に対する交差免疫応答も考慮すると 85.3%であると推測される。本

邦では現在、追加された 3 種の血清型（1、5 および 7F）による肺炎球菌感染症の罹患率は

低く[Chiba, 2010]、報告された症例数も少ない。しかしながら、2.5.1.1.2.2 および 2.5.1.1.2.3

に示したように、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型、とくに血清型 1 および 5 による感染症の

増加を示すデータもあることから、これら 3 種の血清型に対する予防が期待されるワクチン

は今後さらなる公衆衛生上のベネフィットをもたらし、交差反応性肺炎球菌血清型 6A およ

び 19A に対する予防も含めより広範囲な防御効果をもたらすと考えられる[Jokinen, 2013a;

De Wals, 2012]。

本邦では、早産児に対する接種についての情報を添付文書に記載している肺炎球菌ワクチ

ンは存在しない。WHO は 2005 年の世界の出生人口の 9.6%、東アジアの出生人口の 3.8%が

早産児であったと推定している[Beck, 2010]。本邦では 2012 年の出生人口の 5.7%が早産児で

あったと報告されている [人口動態調査, 2012]。本邦を含む先進国では早産児のリスクファ

クターに関する知見が増えている一方、早産児の割合は増加している（本邦では 1980 年の

4.1%から 2012 年には 5.7%に増加した）[人口動態調査, 2012]。新生児、とくに早産で出生し

た児はワクチンで予防できる感染症を含めて感染症全体に罹患するリスクが高く、結果とし

て罹患率および死亡率のリスクが増加することが知られている。このリスクの増加は早産児

における免疫不全に関連していると考えられるが [Baxter, 2010]、通常、早産児に対するワ

クチン接種で抗体濃度が予防可能レベルに達することが報告されている [Saari, 2003]。この

ため、海外の乳幼児予防接種プログラムにおいては、通常、早産児に対し在胎期間による補

正なしに予防接種を実施することが推奨されている。10Pn-PD-DiT ワクチンは海外臨床試験

で、早産児（在胎 27～36 週）における 3 回接種（初回免疫）（生後 6 ヵ月以下）および追

加免疫（生後 16～18 ヵ月時）後の安全性、副反応および免疫原性が正期産児と比較し同程

度であることを確認している（2.5.4.11.1.7 および 2.5.5.6.2.1）。


2.5 - p. 27 Feb 23 2015 16:17:10

また本邦では、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した乳児に対する接種についての情

報を添付文書に記載している肺炎球菌ワクチンも存在しない。過去に実施された 9 価 CRM

結合ワクチン（Pfizer 社、未承認）で HIV に感染した小児と HIV に未感染の小児との比較

試験では、酵素免疫測定法（ELISA）では同程度の抗体応答を示したが、オプソニン貪食活

性（OPA）では低い抗体応答を示した [Madhi, 2005b]。10Pn-PD-DiT ワクチンにおいても、

HIV に感染した小児と HIV に曝露したが感染していない小児との比較試験が行われた

（2.5.4.11.1.8 および 2.5.5.6.2.2）。本試験では、3 回目接種の 1 ヵ月後時点で、ELISA では

同程度の抗体応答を示したが、OPA の幾何平均抗体価（GMT）では 9 価 CRM 結合ワクチ

ンと同様、低い抗体応答を示した（10PN-PD-DIT-034 試験、詳細は 2.5.4.11.1.8 および

2.5.5.6.2.2）。生後 9～10 ヵ月時の 10Pn-PD-DiT ワクチン追加免疫後では、HIV に感染した

小児と HIV に未感染の小児での探索的比較試験において、ほとんどのワクチン含有肺炎球

菌血清型に対して同程度の OPA 抗体応答が示唆された。本邦では母親から子供への HIV 感

染は極めてまれではあるが、日本社会もグローバル化を示しているため、将来的には移民の

HIV 母子感染に対応することも考えられる [IASR, 2012]。

本邦では、複数のワクチンの同時接種は、接種するワクチンの数が多く接種スケジュール

が過密で、かつ接種部位の限られる乳幼児において、接種率向上の点で重要な医療行為であ

る。10Pn-PD-DiT ワクチンは海外臨床試験において、DTPa ワクチン、Hib ワクチン、HRV

ワクチンおよび他の小児用ワクチンと同時接種した時の安全性および免疫応答への干渉作用

に臨床的に大きな問題がないことが確認されている。また、国内臨床試験（10PN-PD-DIT-

058 試験）では、日本人乳幼児を対象に国内 DTPa ワクチン（商品名 DPT“化血研”シリン

ジ）および Hib ワクチン（商品名アクトヒブ；サノフィパスツール製造、第一三共販売の

Hib-TT 混合ワクチン）との同時接種を実施し、安全性および免疫応答への干渉作用に臨床

的に大きな問題がないことが確認されている（2.5.4.11.5 および 2.5.5.6.4）。

10PN-PD-DIT-058 試験ではすべての海外臨床試験と同様に 10Pn-PD-DiT ワクチンを筋肉内

注射で接種し、日本人乳幼児における免疫原性、副反応および安全性を評価した。

本邦では現在、ほぼすべての小児用ワクチン接種が原則皮下注射である。これは、1970

年代に解熱剤あるいは抗菌薬の筋肉内注射によって約 3,600 名の筋拘縮症が報告されたため

で [日本小児科学会, 1983]、それ以降、本邦では筋肉内注射は避けられる傾向にあった。し

かしながら、今日ではそれらの筋拘縮症は解熱剤あるいは抗菌薬の頻回な接種と関連してい

たと考えられおり、ワクチン接種との因果関係は認められていない。さらに、今日では

Respiratory Syncytial（RS）ウイルスに対するヒトモノクローナル抗体（商品名シナジス；ア

ボットジャパン社製造）が筋肉内注射で小児に投与されているが、これまでに筋拘縮症の発

現は認められていない。

海外の大部分の国では、原則として筋肉内注射でワクチン接種が実施されており [Plotkin,

2008]、筋肉内注射によるワクチン接種は、皮下注射に比較して局所反応が少なく、免疫原

性は同等以上であると報告されている[Perousis-Harris, 2008; Mark, 1999; Carlsson, 2000]。


2.5 - p. 28 Feb 23 2015 16:17:10

10Pn-PD-DiT ワクチンを含む多くのワクチンはアジュバントとしてアルミニウムを含有して

おり、このようなワクチンを皮下注射した場合は重度の局所反応（例えば、疼痛、腫脹、紅

斑など）を起こし得るため、筋肉内注射が強く推奨される [CDC, 2012a]。アルミニウムア

ジュバント含有ワクチンを皮下注射した場合、筋肉内注射した場合よりも強い接種部位の局

所反応を誘発することが知られており、さらに複数の試験で、筋肉内注射の方が免疫原性が

向上することが報告されている [Cook, 2008]。The US Advisory Committee on Immunization

Practices（ACIP）は、アジュバントを含有するワクチンの皮下接種および皮内接種は接種部

位の刺激感、硬結、皮膚変色、炎症および肉芽腫形成を起こす可能性があるため、筋肉内に

注射するよう勧告している [NCIRD, 2011]。また、Centers for Disease Control and Prevention

（CDC）[CDC, 2012b]および ACIP の General Recommendations on Immunization [NCIRD,

2011]は、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの接種方法として 0.5 mL の薬液の筋肉内注射を

推奨している。皮下注射に比べて、筋肉内注射は局所反応が少なく、接種可能部位が広いと

考えられるため、同時接種が容易となる。これは、乳幼児では接種するワクチンの数が多く

かつ接種部位が限られていることを考えると、特筆すべき利点となる。したがって、日本小

児科学会では、不活化ワクチン接種時の接種方法として、添付文書に、皮下接種に加えて筋

肉内注射で行うことも可能とする記載を追加するよう要望書を提出している [日本小児科学

会, 2011]。以上のことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは筋肉内注射用のワクチンであるため、

局所反応の軽減および同時接種の簡便さの観点から、ワクチン接種率の向上に寄与すること

が期待される。

2009 年の発売以来、2013 年 12 月までに 1 億 6,000 万本の 10Pn-PD-DiT ワクチンが販売さ

れている。これまでに安全性に起因する発売中止、承認取り消し、非承認、承認保留、ある

いは承認取得者の更新拒否などの処置は受けていない。さらに、用法・用量の変更、欠陥あ

るいは品質上の問題や臨床試験の実施保留などもない。全体として、10Pn-PD-DiT ワクチン

を用いて行われた臨床試験および製造販売後調査によって、5 歳までの乳幼児に対して本ワ

クチンは他の小児用ワクチンと安全に同時接種できることが示されている。

前述の様に、Prevenar 13 は、Prevenar との免疫学的非劣性の証明に基づいて国内外で承認

を取得したため、IPD、AOM および肺炎に対する Prevenar 13 の有効性データは評価されて

いない。一方で、10Pn-PD-DiT ワクチンの承認申請は、免疫学的指標や日本人集団との比較

データのみならず、有効性／有用性のデータ、具体的には IPD は 10PN-PD-DIT-043 試験お

よび 10PN-PD-DIT-028 試験、AOM は 10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験、肺

炎は 10PN-PD-DIT-028 試験のデータによって強く支持されている。10Pn-PD-DiT ワクチンの

予防効果と有用性は、多くの臨床試験ならびに市販後調査で証明されている。

さらに本邦においては、これまで Hib ワクチンの供給不足による接種スケジュールの短縮

および接種量割当ての削減、Prevenar を含むワクチン接種後の有害事象に伴う一時接種見合

わせなど、単一な製造販売業者による小児ワクチンの供給に起因する問題を経験した。安定

供給は肺炎球菌ワクチンの定期接種化の上でもっとも重要な課題であり、新規ワクチンの導


2.5 - p. 29 Feb 23 2015 16:17:10

入を早期に実現してワクチンの供給体制を充実させることが必要となる。10Pn-PD-DiT ワク

チンの導入により、供給体制が強化されることから、最終的に小児期の肺炎球菌感染症を安

定的に減らすという目標が達成されると考えられる。

2.5.1.2.4. タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの承認基準

2.5.1.2.4.1. WHO 勧告

WHO は、IPD 予防を適応とする新規のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの承認基準に関

する勧告を公表している (WHO 勧告) [WHO, 2005; WHO, 2009]［2.7.3.1.1.1（IPD）］。

WHO は、承認要件として、新規タンパク結合型肺炎球菌ワクチンは既承認ワクチンに対し、

3 回接種の初回免疫後 1 ヵ月目に肺炎球菌ポリサッカライドに対する抗体濃度が閾値以上に

達した被験者の割合としての免疫学的非劣性を実証することを勧告している。さらに、OPA

力価で評価した抗体の機能的能力および免疫学的記憶の誘導を証明したデータも申請には必

要であるとしている。当初、免疫学的記憶の評価は、新規タンパク結合型肺炎球菌ワクチン

の初回免疫後に肺炎球菌ポリサッカライドワクチンを追加免疫として１回接種した後の免疫

応答で評価することが推奨されていた [WHO, 2005]。WHO の改訂版勧告 [WHO, 2009]では、

肺炎球菌ポリサッカライドワクチンの免疫低応答性への懸念を解消するために、肺炎球菌ポ

リサッカライドワクチンではなくタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの使用が勧告された

（2.7.3.1.1.1）。

肺炎球菌ワクチンに対する WHO 勧告 [WHO, 2009]では、新規の肺炎球菌ワクチンが承認

された場合にはその有用性評価の実施は製造販売会社にあることが述べられた。さらに、

WHO ガイダンスでは肺炎球菌ワクチンは含有されている血清型のみで評価されるべきでは

ないことを推奨している [WHO, 2009; WHO, 2012b]。肺炎球菌ワクチン含有血清型組成を基

にした理論的カバー率は個々のワクチン製剤の公衆衛生学的効果の可能性を評価するもので

あるが、肺炎球菌ワクチン含有血清型起因の IPD 発症に対するワクチン接種効果を評価する

ため、また肺炎球菌ワクチン非含有血清型に対する効果やワクチン導入後の血清型交代を評

価するため、有用性データ、言い換えれば、実生活におけるワクチン効果のデータが必要で

ある [WHO, 2009; WHO, 2012b]。

2.5.1.2.4.2. 本邦の規制当局との対面助言

本邦での開発着手に先立ち年月日に実施した対面助言（相談区分：

相談）では、臨床データパッケージに関して次の助言を得た。

ことは理解する。

については、をを実施し、

場合には、ことは可能である。

対面助言の時点では、

すること、および

することは、


2.5 - p. 30 Feb 23 2015 16:17:11

と考える。ただし、

のであれば、

し、

である。

のこと

は可能である。

この対面助言を踏まえ、本邦における開発では、海外臨床試験の有効性データの利用を前

提として、海外開発用量と同一用量の 10Pn-PD-DiT ワクチンを用いることを決定し、日本人

乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性および安全性を評価する国内臨床試験

（10PN-PD-DIT-058 試験）の実施計画の策定に着手した。

20 年月日に実施した対面助言（相談区分：相談）では、試験デザイン

に関して次の助言を得た。

として、

はない。

ためには、

と考える。しかしな

がら、に、

ことはやむをえない。

場合には、

必要がある。

については、

場合には、必要がある。

必要がある。

必要がある。

20 年月日の対面助言のフォローアップとして 20 年月日に実施した面談で

得た助言に基づき、以下を決定した。

対照群として DTPa ワクチン単独接種群を設定する。

副次的目的として、DTPa ワクチン、Hib ワクチンおよび HBV ワクチンの免疫原性に関

する評価を追加する。


2.5 - p. 31 Feb 23 2015 16:17:11

2.5.1.2.4.3. Committee for Medicinal Products for Human Use（CHMP）への相談事

項

新規ワクチンの臨床評価に関する CHMP のガイドライン[CHMP, 2005]では、「予防効果

がすでに検証されている類似ワクチンの過去の試験と免疫応答を比較することにより当該ワ

クチンの有効性を評価することは、妥当な場合もある。」としている。

GSK Biologicals 社は 20 年に CHMP に対し科学的助言を要請し、20 年に新規タンパク

結合型肺炎球菌ワクチンの IPD および AOM の適応取得のためのプランについて CHMP と

十分に議論した。CHMP からのフィードバックを以下に要約する。

2.5.1.2.4.3.1. IPD を適応とする承認申請に関する CHMP からのフィードバック

20 年に科学的助言を求めた際に CHMP は WHO 勧告を支持し、IPD を適応とする承認

申請の根拠として Prevenar と 10Pn-PD-DiT ワクチンの間で肺炎球菌に対する免疫応答をブ

リッジングするという方針に同意した。

CHMP も WHO と同様に、GSK Biologicals 社が実施した臨床試験で肺炎球菌ポリサッカラ

イドに対する抗体濃度の測定に用いた 22F 阻害 ELISA 法の使用に同意した。2003 年の

WHO 勧告[WHO, 2005]に従い、10Pn-PD-DiT ワクチンの開発に際して、使用した GSK

Biologicals 社の第 3 世代 22F 阻害 ELISA 法と、Institute of Child Health（ICH）の WHO 標準

研究所で実施されていた WHO 標準 ELISA 法とのブリッジング試験を実施した。GSK

Biologicals 社の肺炎球菌ワクチン接種後の乳幼児の血清を用いてこのブリッジング試験を実

施し、WHO 標準 ELISA 法による抗体閾値濃度 0.35 μg/mL が、GSK Biologicals 社の第 3 世

代 22F 阻害 ELISA 法では 0.20 μg/mL に相当することが示された。さらに WHO およびカナ

ダ保健省との 2008 年の協議[Feavers, 2009]に基づき、ICH は、Prevenar による初回免疫後の

血清を用いて、血清型 22F の肺炎球菌ポリサッカライドによる血清検体の吸着処理が抗体閾

値濃度に及ぼす影響を評価した。その結果、測定の特異性を向上させることによる、22F ポ

リサッカライドによる吸着処理が抗体閾値濃度に影響を与えることが確認された（22F 阻害

ELISA 法で測定した抗体濃度 0.17 μg/mL が WHO 標準 ELISA 法で測定した抗体濃度

0.35 μg/mL と同等であることが示された）。これらの評価結果は 2.5.4.3.2 に示した。

さらに CHMP は、血清の一部を用いて抗体の機能性を評価する必要があることも指摘し

た（GSK Biologicals 社が実施した OPA 測定法の詳細を 2.5.4.3.3 に示す）。

GSK Biologicals 社は、臨床的同等性を示すための基準として、10 種の 10Pn-PD-DiT ワク

チン含有肺炎球菌血清型およびプロテイン D に対する抗体の幾何平均濃度（GMC）比の

95% CI［0.4, 2.5］を提案した（2.5.4.3.4.2.1）。20 年に実施された CHMP の Scientific

Advice Meeting において、同等性の基準を［0.4, 2.5］とすることは議論の上で合意された。


2.5 - p. 32 Feb 23 2015 16:17:11

2.5.1.2.4.3.2. AOM を適応とする承認申請に関する CHMP からのフィードバック

肺炎球菌性 AOM

CHMP は、審査中に Undeca-Pn-010 試験（11Pn-PD ワクチンを用いた AOM に対する有効

性試験）の総括報告書を評価し、試験結果から AOM に対する有効性が認められた場合には、

10Pn-PD-DiT ワクチンと POET（Undeca-Pn-010 試験）に用いた 11Pn-PD ワクチンとの免疫

学的比較に基づいて、10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する適応を申請可能であることを

確認した。

ただし CHMP は、承認後に AOM に対する有効性／有用性を確認する臨床試験を実施す

るよう指示した。

インフルエンザ菌性 AOM

現在の抗プロテイン D の ELISA 法で測定したプロテイン D に対する液性免疫応答は

Undeca-Pn-010 試験における臨床的予防効果と相関していなかったため、10Pn-PD-DiT ワク

チンと Undeca-Pn-010 試験で用いた 11Pn-PD ワクチンとの免疫学的ブリッジングを抗プロテ

イン D 抗体濃度のみで行うことは、NTHi 性 AOM の効能・効果取得を十分に支持するとは

判断されなかった。

その他の検査結果（NTHi に対する OPA あるいは幼若チンチラ感作モデル）は NTHi 性

AOM の効能・効果取得を支持するデータになると判断された。

2.5.1.2.4.4. CHMP の最終見解

2009 年 1 月 22 日、GSK Biologicals 社は CHMP より 10Pn-PD-DiT ワクチン（Synflorix）の

欧州での承認勧告を受領した。2009 年 3 月 30 日には欧州委員会より「生後 6 週から 2 歳ま

での乳幼児における肺炎球菌による侵襲性感染症および AOM の予防」の適応で製造販売承

認を取得した。

2.5.1.2.4.5. 海外規制当局との協議の状況

2.5.1.2.4.5.1. 欧州における臨床に関する適応拡大

欧州での製造販売承認取得後に実施された、適応拡大に向けての手順を表 2.5.1-3 に示す。

現在の製品概要（SPC）に記載されている適応は次のとおりである（2013 年 11 月 25 日に最

新の適応拡大が欧州委員会により承認された）：

「生後 6 週から 5 歳未満の乳幼児における肺炎球菌による侵襲性感染症、AOM および肺

炎の予防。血清型特異的な予防に対する情報は 4.4 および 5.1 項を参照のこと。

年齢集団ごとに異なる IPD の影響度だけではなく地域ごとに異なる肺炎球菌の血清型分布

について検討した上で発表される公式の勧告に基づいて、Synflorix の使用を決定すること」

その後 2013 年 12 月 19 日に、CHMP は 10Pn-PD-DiT ワクチンのベネフィット・リスクバ

ランスについて Positive との見解を示し、製造販売承認を 5 年延長することを推奨した。


2.5 - p. 33 Feb 23 2015 16:17:12

表 2.5.1-3 欧州での製造販売承認取得後に新たに承認された適応拡大

NoEMEA/H/C/000973/

Scope of the variation CHMP Opinion

Commission Decision

Summary

II/0083ACCEPTED

Submission of a re-analysis of the convulsions reported in the 10Pn-PD-DiT clinical studies, including study 10PN-PD-DIT-028 after reconciliation of the convulsion databases (up to the data lock point (DLP) of December 10, 2012) and those reported during post marketing surveillance (up to the DLP of April 10, 2014).Submission of an update of listings of large swelling reactions in the 10Pn-PD-DiT clinical studies, updated with the study 10PN-PD-DIT-058 (booster epoch) conducted in Japan.

25/09/2014 n.a* The MAH has made a comprehensive review of convulsions in the pooled clinical safety database as of 10 December 2012 and the post-marketing safety database as of 10 April 2014. There was no significant difference in the incidence of febrile convulsions between the 10Pn-PD-DiT vaccine and control groups in either the 31 day post-vaccination period or after the 31 day post-vaccination period after either primary, booster or catch up vaccinations. Of those convulsions occurring in studies not included in the pooled safety analysis, only a small number of events were considered to be related to vaccination.Furthermore, a review of large swelling reactions has been revised to include data from study 10PN-PD-DIT-058 conducted in Japan. The revised analysis does not affect the previous conclusions regarding such reactions and the 10Pn-PD-DiT vaccine.The CHMP concluded that that the results of the updated review are in line with the information already reflected in SmPC. The benefit / risk profile remains positive.

II/0082ACCEPTED

Submission of the final study report of study 10PN-PD-DIT-041 Y4, designed to evaluate the long term persistence of antibody and immunological memory, approximately 48 months post-booster, in children who either received 4 doses of the 10PN-PD-DiT vaccine or Prevenar or children who received 3 primary doses of Prevenar and a booster dose of the 10Pn-PD-DiT vaccine.

25/09/2014 n.a* The antibody levels decline up to year 1 after 10Pn-PD-DiT vaccination in infancy, and thereafter the levels either continue a slower decline, or even increase, most likely due to natural exposure to pneumococci. The responses to the additional dose given at year 4 were robust, and higher than the primary responses. In addition, the responses in the primed groups were higher compared to an age-matched unprimed group, which indicates the presence of immunological memory. There are currently no indications that the declining antibody titres are associated with declining protection. It seems as if the presence of circulating antibodies combined with the presence of immunological memory is sufficient to protect most children against pneumococcal disease during the years of highest risk. The results of this study confirm the information already reflected in the SmPC. Therefore the MAH position that no SmPC changes are necessary is endorsed.

II/0079ACCEPTED

Update of section 5.1 of the SmPC to reflect the results of the phase III/IV clinical trial FinIP (Finnish Invasive Pneumococcal disease vaccine) to evaluate the effectiveness of the 10Pn-PD-DiT vaccine against reduction of hospital-diagnosed pneumonia.

25/09/2014 27/10/2014 In FinIP, the vaccine effectiveness in reducing hospital-diagnosed pneumonia cases (identified based on the International Classification of Diseases, ICD 10 codes for pneumonia) was 26.7% (95% CI: 4.9; 43.5) in the 3+1 infant schedule and 29.3% (95% CI: 7.5; 46.3) in the 2+1 infant schedule. For catch-up vaccination, vaccine effectiveness was 33.2% (95% CI: 3.0; 53.4) in the 7-11 month cohort and 22.4% (95% CI: -8.7; 44.8) in the 12-18 month cohort. Therefore, the results are similar between the different vaccination schedules and show the effectiveness of the vaccine in reducing hospital-diagnosed


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Commission Decision

Summary

pneumonia cases.This study did not show significant results for the effectiveness of tympanostomy tube replacement.

II/0078ACCEPTED

Update of section 4.2 of the SmPC to delete the information related to a booster dose for children 12-23 months of age and of sections 4.4 and 5.1 with the results of new paediatric data related to unvaccinated infants and children ≥ 7 months of age.

25/09/2014 27/10/2014 Based on the available data, the posology for unvaccinated infants and children ≥ 7 months of age and the related warning were updated as follows:Section 4.2: for unvaccinated infants and children ≥ 7 months of age, children aged 12 months - 5 years: The vaccination schedule consists of two doses of 0.5 ml with an interval of at least 2 months between doses.Section 4.4: Children younger than 2 years old should receive the appropriate-for-age 10Pn-PD-DiT vaccination series (see section 4.2). The use of pneumococcal conjugate vaccine does not replace the use of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccines in children ≥ 2 years of age with conditions (such as sickle cell disease, asplenia, HIV infection, chronic illness, or those who are immunocompromised) placing them at higher risk for invasive disease due to S. pneumoniae. Whenever recommended, children at risk who are ≥ 24 months of age and already primed with the 10Pn-PD-DiT vaccine should receive 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine.In addition, the new paediatric data related to this population were also reflected in section 5.1 of the SmPC.

II/0075ACCEPTED

Update of section 4.8 of the SmPC in order to include Kawasaki's disease as an adverse reaction.

24/07/2014 27/10/2014 The review of the Kawasaki's disease data included a clinical comparison between 10Pn-PD-DiT vaccine cases and control cases from clinical, a meta-analysis from GSK-sponsored interventional clinical studies, an evaluation of spontaneous case reports, an observed-to-expected analysis and an assessment of the biological plausibility. The frequency of Kawasaki's disease has been estimated as very rare, which was based upon a conservative estimate using cases reported within 30 days of vaccination. The overall benefit / risk balance for the 10Pn-PD-DiT vaccine remains positive.

II/0071ACCEPTED

Update of section 4.5 of the SmPC for co-administration with the tetravalent meningococcal conjugate vaccine.

19/09/2013 25/11/2013 This variation was proposed to aligne the SmPC of both the 10Pn-PD-DiT vaccine and the tetravalent meningococcal conjugate vaccine (Nimenrix) supported by results of study MenACWY-TT-080. The study results showed that generally the immunogenicity of the vaccines was not adversely impacted and that an acceptable reactogenicity profile is observed when the the 10Pn-PD-DiT and the tetravalent meningococcal conjugate vaccines were co-administered.

II/0070 ACCEPTED

Update of section 4.8 Undesirable effects of the SmPC upon a safety review of clinical trial data and post-marketing data.

23/01/2014 27/10/2014 The safety database for the 10Pn-PD-DiT vaccine from clinical studies completed up to the Data Lock Point (DLP) of December 10, 2012 and the post-marketing surveillance data in MAH worldwide safety database up to the DLP of March 9, 2013 has been reviewed. The availability of COMPAS and


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Feb 23 2015 16:17:12

NoEMEA/H/C/000973/


Commission Decision

Summary

FinIP safety data has increased significantly the safety database for Synflorix.The frequency of the most common local adverse reactions observed after primary vaccination and the frequency of some general adverse events were proposed to be updated. Overall, the studies conducted with the 10Pn-PD-DiT vaccine and the post-marketing surveillance have demonstrated that the vaccine can be safely administered to infants and children up to 5 years of age together with other routinely administered paediatric vaccines.

II/0069 ACCEPTED

Update of section 5.1 Pharmacodynamics properties of the SmPC with IPD efficacy data, AOM efficacy data and carriage impact data coming from 2 large phase III clinical studies.

20/02/2014 27/10/2014 The new data regarding IPD, AOM and nasopharyngeal carriage are results from the COMPAS trial, conducted in Latin America, and the Finnish study 10PN-PD-DIT-053 (nested study in FinIP, conducted in Finland). In COMPAS, vaccine efficacy against vaccine type AOM was observed, as well as evidence of protection against clinical AOM. These results were consistent with the vaccine efficacy against subjects with at least one AOM level 1 episode from study 10PN-PD-DIT-053. In COMPAS, efficacy against vaccine type IPD was 100%, consistent with the effectiveness demonstrated in the FinIP trial. The 10Pn-PD-DiT vaccine reduced the carriage of any pneumococcal serotypes and vaccine types in COMPAS and study 10PN-PD-DIT-053. A positive impact of the 10Pn-PD-DiT vaccine on the carriage of the cross-reactive serotype 19A was also seen in study 10PN-PD-DIT-053.

II/0057ACCEPTED

Update of section 5.1 Pharmacodynamics properties of the SmPC in order to include effectiveness data against invasive pneumococcal disease: 1) Protective effectiveness against IPD in a clinical trial (large-scale Phase III/IV effectiveness trial in Finland (FinIP)) - 2) Protective effectiveness against IPD in post-marketing surveillance (post-marketing IPD surveillance in Quebec).

27/06/2013 25/11/2013 In the large-scale phase III/IV, double-blind, cluster-randomised and controlled study, Finnish Invasive Pneumococcal disease vaccine effectiveness study (FinIP), the 10Pn-PD-DiT vaccine effectiveness against vaccine serotypes IPD was demonstrated following the 3+1 and 2+1 schedules: 100% (95% CI, 7.7; 34.2) and 91.8% (95% CI, 7.7; 34.2), respectively (confirmatory objectives). Statistical vaccine effectiveness against the most common serotypes, 6B and 14, was also showed. The 10Pn-PD-DiT vaccine was approved based on immunological comparisons with other conjugated pneumococcal vaccine, for which protective efficacy against IPD has been demonstrated. The benefit of vaccination with Synflorix has been confirmed by the results of the FinIP study.In addition, Quebec surveillance data provided a unique setting with a robust enhanced surveillance system for generating impact data. These data showed that the introduction of Synflorix led to an overall decrease in IPD incidence in the target age group.

II/0052ACCEPTED

Extension of the indication to include active immunisation of infants and children against pneumonia caused by S. pneumoniae

24/10/2013 25/11/2013 In the large-scale phase III, double-blind, randomised and controlled study, the Clinical Otitis Media and Pneumonia Study (COMPAS), the primary confirmatory objective was to demonstrate the efficacy of a three dose primary course of 10Pn-PD-DiT vaccine in infants (followed by a booster dose in the second year of life) against first episode of “likely bacterial” community-


2.5 - p. 36

Feb 23 2015 16:17:13

NoEMEA/H/C/000973/


Commission Decision

Summary

acquired pneumonia (B-CAP). The planned analysis of the primary objective demonstrated a statistically significant vaccine efficacy of 22.0% (95% CI, 7.7; 34.2) against B-CAP in the according-to-protocol cohort (immunized with at least the three-dose primary series). Statistically significant vaccine efficacy was also observed for WHO-defined alveolar consolidated CAP, radiologically-confirmed CAP and suspected CAP.

II/0051ACCEPTED

Update of section 4.8 Undesirable effects of the SmPC upon a safety review of clinical trial data and post-marketing data.

30/05/2013 25/11/2013 The safety database for the 10Pn-PD-DiT vaccine from clinical studies completed up to the Data Lock Point (DLP) of December 10, 2011 and the post-marketing surveillance data in MAH worldwide safety database up to the DLP of April 2012 has been reviewed.The most common adverse reactions observed after primary and booster vaccinations, as well as after catch-up vaccination, were updated and two new adverse reactions (anaphylaxis and angioedema) were added to the SmPC. Overall, the new data demonstrated that the vaccine can be safely administered to infants and children up to 5 years of age together with other routinely administered paediatric vaccines.

II/0020ACCEPTED

Recommendation to increase the upper age limit of infants and children from 2 years up to 5 years to use catch-up vaccination

23/06/2011 05/08/2011 In studies 10PN-PD-DIT-013 and -046, the reactogenicity profile of the vaccine across age groups was evaluated after one or two doses and demonstrated that two doses of 10Pn-PD-DiT vaccine are safe and well tolerated in children 2-5 years of age. Two doses of 10Pn-PD-DiT vaccine were shown to elicit immune responses in children aged 3-4 years old in study 046 that are at least of the same magnitude as the responses to the approved 3+1 and 2+1 primary vaccination schedule in infants.

II/0014ACCEPTED

Recommendation for use of 2+1 schedule in routine infant immunisation programmes

16/12/2010 24/01/2011 The immunogenicity of Synflorix following a 2-dose primary vaccination schedule in subjects less than 6 months of age was evaluated in studies 10PN-PD-DIT-002 and -011, showing good immunological reponses and no safety concerns. The recent study 10PN-PD-DIT-046 demonstrated persistence and immunological memory following 2+1 or 3+1 vaccination.

II/0016ACCEPTED

Recommendation for vaccination of preterm infants

16/12/2010 24/01/2011 Information on preterm infants is based on data of two studies (primary and booster studies) that evaluate the safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib vaccine in preterm infants (born after a gestation period of 27-36 weeks) as a 3-dose primary immunisation course during the first 6 months of life and then a booster dose at the age of 16-18 months (Studies 10PN-PD-DIT-015 and 10PN-PD-DIT-016). These studies demonstrated that premature infants achieved a similar immunological response compared to the full term infants and that no safety concerns were identified.

n.a.: not applicable as no SmPC update


2.5 - p. 37

Feb 23 2015 16:17:13

2.5.1.2.4.5.2. WHO の事前認定

2009 年 10 月、WHO は 10Pn-PD-DiT ワクチンの世界的な使用についての事前認定をした。

これは肺炎球菌感染症のワクチンに対する初めての事前認定であった。この事前認定の結果、

国連機関が発展途上国に代わって 10Pn-PD-DiT ワクチンを購入できるようになり、世界的な

10Pn-PD-DiT ワクチンの使用が促進された。

最初の事前認定は、10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回接種分バイアル製剤に対して実施された。

2010 年 3 月、WHO は 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回接種分バイアル製剤についても事前認定

した。これによりリソースが少ない状況下でも限られた冷蔵庫スペースのさらに有効的な活

用が可能となった。この 2 回接種分バイアル製剤はケニアおよびエチオピアで最初に使用さ

れ、臨床現場での適正使用が確認された。2012 年 5 月、WHO はすべての発展途上国で 2 回

接種分バイアルが使用できるように事前認定した。2011 年 5 月、WHO は 10Pn-PD-DiT ワク

チンに対する VVM30（VVM：ワクチンバイアルモニター）の適用を認可した。VVM30 に

よって 10Pn-PD-DiT ワクチンが 37℃で 1 ヵ月間、25℃で 6 ヵ月間安定であることが示され

ている。2011 年 5 月、WHO は 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2＋1 接種スケジュールを認定した。

2.5.1.2.4.5.3. 世界における承認状況

10Pn-PD-DiT ワクチン（Synflorix）は、2008 年 12 月 11 日、カナダ当局（BGTD）より初

めて承認取得し、ついで 2009 年 3 月 19 日オーストラリア当局（TGA）、そして 2009 年 3

月 30 日に欧州にて承認を取得した。

現在、10Pn-PD-DiT ワクチンは、6 週齢以上 5 歳未満（5 歳の誕生日は含まない）の乳幼

児における肺炎球菌（血清型 1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F および 23F）に起因す

る侵襲性感染症（敗血症、髄膜炎、菌血症）の予防で、120 ヵ国以上で承認されている。こ

の効能に加えて、10Pn-PD-DiT ワクチンは、各諸国において以下の効能で承認されている。

肺炎球菌性 AOM は 120 ヵ国以上、肺炎球菌性の肺炎は 70 ヵ国以上、さらに NTHi 性の

AOM は 60 ヵ国以上で承認されている。


2.5 - p. 38 Feb 23 2015 16:17:13

2.5.1.3. 10Pn-PD-DiT ワクチン

2.5.1.3.1. 薬理学的分類および製品説明

10Pn-PD-DiT ワクチンは注射用懸濁液である。10Pn-PD-DiT ワクチンは肺炎球菌莢膜ポリ

サッカライドを主要な成分として設計されており、タンパク質の含有量はポリサッカライド

とタンパク質の比に応じて決定される。ポリサッカライドとタンパク質の結合体はアジュバ

ントであるリン酸アルミニウムに吸着させてある。保存剤は添加していない。10Pn-PD-DiT

ワクチンの組成を表 2.5.1-4 に示す。

表 2.5.1-4 10Pn-PD-DiT ワクチンの組成

Active ingredients

Pneumococcal serotype10Pn-PD-DiT

(μg PS - carrier)

1 1 μg - Protein D

4 3 μg - Protein D

5 1 μg - Protein D

6B 1 μg - Protein D

7F 1 μg - Protein D

9V 1 μg - Protein D

14 1 μg - Protein D

18C 3 μg - TT

19F 3 μg - DT

23F 1 μg - Protein D

Total PS content 16 μg PS

Total protein carrier content9-16 μg Protein D

3-6 μg DT5-10 μg TT

Excipients

NaCl 150 mM

Al3+ (as AlPO4 salt) 0.5 mg

Water for injection Sufficient quantity up to 0.5 mL

PS = Polysaccharide; DT = Diphtheria Toxoid; TT = Tetanus Toxoid

2.5.1.3.2. ワクチン開発および接種量の設定

2.5.1.3.2.1. ワクチン開発

新規ワクチンの臨床評価に関する CHMP ガイドライン[CHMP, 2005]に従い、ターゲット

としている集団において肺炎球菌の各血清型に対する十分な免疫応答を誘導するために必要

な抗原の最低量およびキャリアタンパクとの最適な結合方法を特定することを目的として、

臨床試験をデザインした。数種の 11 価ワクチン製剤を用いた試験を実施し、その結果から

得られたデータに基づいて最終候補の 10 価ワクチン（10Pn-PD-DiT ワクチン）を選択し、

承認取得に向けてさらに開発を進めた［詳細を 2.7.3.4.1.1（IPD）に示す］。


2.5 - p. 39 Feb 23 2015 16:17:14

11 種の肺炎球菌血清型（1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F および 23F）ポリサッ

カライド各 1 μg にすべてプロテイン D を結合させた 11 価ワクチン（11Pn-PD ワクチン）に

ついて複数の臨床試験を実施した。また、この 11Pn-PD ワクチンを用いて AOM に対する予

防効果を検討する二重盲検（観察者盲検）比較試験（Undeca-Pn-010 試験）を実施した。

Undeca-Pn-010 試験の結果、11Pn-PD ワクチンは肺炎球菌および NTHi を原因菌とする AOM

ならびに臨床的に診断された AOM 全体に対して予防効果を発揮することが明らかとなった。

一部の血清型の免疫原性を向上させるため、キャリアタンパクとしてプロテイン D と DT

を含有するタンパク結合型 11 価肺炎球菌ワクチン（11Pn-PD&Di 製剤）およびキャリアタ

ンパクとしてプロテイン D、DT、TT を含有するタンパク結合型 11 価肺炎球菌ワクチン

（11Pn-PD-DiT 製剤）についてさらに臨床試験を実施した。キャリアタンパクとして新たに

追加されたこれらのタンパク質（DT あるいは TT）は、単独の抗原としてあるいは百日咳抗

原との混合ワクチン（DTP ワクチン）として、何十年にもわたってヒトに使用されてきたも

のである。さらに、これらのタンパク質は、タンパク結合型 Hib ワクチン（GSK Biologicals

社の Hiberix、Sanofi Pasteur 社の ActHIB）、タンパク結合型 C 群髄膜炎菌ワクチン（Baxter

社の NeisVac-C）および他の試験段階のタンパク結合型肺炎球菌ワクチン（Sanofi Pasteur 社

の 11 価ワクチン[Dagan, 2004]）などの開発で試作された莢膜ポリサッカライドワクチンの

キャリアタンパクとしても広く用いられている。

数種の 11 価ワクチン製剤の臨床試験で得られた免疫原性データ、および Undeca-Pn-010

試験で得られた各血清型の AOM に対する 11Pn-PD ワクチンの予防効果を考慮し、10Pn-PD-

DiT ワクチンの組成を以下のように決定した。

最終のワクチン製剤（10Pn-PD-DiT ワクチン）では血清型 3 を取り除いた。Undeca-Pn-

010 試験では、エピソード数は十分であったにもかかわらず、血清型 3 による AOM に

対する予防効果が認められなかった[Prymula, 2006]。さらに、（1）生後 2 年目の時点で

血清型 3 に対する免疫記憶が形成されているという明らかなエビデンスが認められず

（血清型 3 の肺炎球菌については、対照群でも自然感染による高い免疫応答が認められ

たことから、ワクチン効果を評価できなかった可能性が考えられる[Nurkka, 2004]）、

（2）11Pn-PD ワクチンの追加免疫後の血清型 3 に対する抗体濃度は、追加免疫前の値

に比べて有意に上昇したものの、初回免疫後の値には到達せず、さらには 11Pn-PD ワ

クチンの接種歴がない同年齢の乳幼児に対する 11Pn-PD ワクチンの初回接種後の値よ

りも低いことが示された [Mrkvan, 2013a]。同様な免疫学的な結果が他の製造販売会社

により開発された血清型 3 を含むワクチンで認められた。

血清型 19F 結合体の製造に用いるキャリアタンパクをプロテイン D から DT に変更し、

ポリサッカライド含量を 1 μg から 3 μg に増量した。Undeca-Pn-010 試験で認められた

血清型 19F による AOM に対する予防効果は 44.4%と有意ではあるが穏やかであったこ

とから、血清型 19F については第Ⅱ相試験で複数のキャリアタンパクおよびポリサッカ

ライド含量の検討を行った。その結果、血清型 19F に DT を結合させた製剤で 19F に対


2.5 - p. 40 Feb 23 2015 16:17:14

する抗体産生応答の向上（19A に対する抗体産生応答も若干の向上）がみられ、機能性

抗体測定（OPA）においても免疫原性が向上していた。19F-DT 結合体含有製剤接種後

の OPAGMT は、11Pn-PD ワクチン接種後の値に比較して約 3～5 倍（11PN-PD-DIT-001

試験）、あるいは約 1.5～3 倍（11PN-PD-DIT-002 試験）ほど高値であった。また、機

能性抗体測定（OPA）を指標として 10Pn-PD-DiT ワクチンと 11Pn-PD ワクチン

（Undeca-Pn-010 試験のヒストリカルデータ）の免疫応答を比較した試験（10PN-PD-

DIT-010 試験）の結果、11Pn-PD ワクチン（Undeca-Pn-010 試験の被験者）と 10Pn-PD-

DiT ワクチン（10PN-PD-DIT-010 試験の被験者）の初回免疫後の血清型 19F に対する

OPA GMT の比は、1 未満であった（点推定値 0.35、95% CI：0.25～0.50%）。このこと

から、19F-DT 結合体含有製剤接種後の免疫応答は、Undeca-Pn-010 試験で使用したワク

チン製剤（19F-PD 結合体含有）接種後の免疫応答よりも高いことが示された［詳細を

2.7.3（別冊 4）に示す］。

血清型 18C 結合体の製造に用いるキャリアタンパクをプロテイン D から TT に変更し、

ポリサッカライド含量を 1 μg から 3 μg に増量した。Undeca-Pn-010 試験で認められた

血清型 18C による AOM に対する予防効果が 40.1%であった点を鑑み、この血清型につ

いてキャリアタンパクおよびポリサッカライド含量を変更することにより、18C 結合体

の免疫原性の最適化を図った。11PN-PD-DIT-002 試験では、血清型 18C を TT と結合さ

せたところ、7 種の製剤のうち 5 種で OPA GMT が高値となる傾向（約 1.6～3.5 倍の向

上）が認められた。この結果を受け、血清型 18C のポリサッカライド 3 μg に TT を結

合させることとした。また 10PN-PD-DIT-010 試験の結果、11Pn-PD ワクチン（Undeca-

Pn-010 試験の被験者）と 10Pn-PD-DiT ワクチン（10PN-PD-DIT-010 試験の被験者）の

初回免疫後の血清型 18C に対する OPA GMT の比は、1 未満であった（点推定値 0.28、

95% CI：0.21～0.38%）。このことから、18C-TT 結合体含有製剤接種後の免疫応答は、

Undeca-Pn-010 試験で使用したワクチン製剤（18C-PD 結合体含有）接種後の免疫応答よ

りも高いことが示された［詳細を 2.7.3（別冊 4）に示す］。

血清型 1、4、7F、9V および 14 に関する製造工程を最適化した。すなわち、結合前に

ポリサッカライドを微粒化し、キャリアタンパク／ポリサッカライド比を高め、最終ワ

クチン製剤中の遊離ポリサッカライド含量を減らすことにより最適化を図った。さらに

血清型 4 のポリサッカライド含量については、11PN-PD-DIT-001 試験で高い機能性抗体

応答（約 1.8～2.5 倍の向上）が認められたことを受けて 1 μg から 3 μg に増量した。

10PN-PD-DIT-010 試験の結果、11Pn-PD ワクチン（Undeca-Pn-010 試験の被験者）と

10Pn-PD-DiT ワクチン（10PN-PD-DIT-010 試験の被験者）の初回免疫後の血清型 4 に対

する OPA GMT の比は、1 未満であった（点推定値 0.52、95% CI：0.43～0.63%）。こ

のことから、3 μg のポリサッカライド含有製剤接種後の免疫応答は、Undeca-Pn-010 試

験で使用したワクチン製剤（1 μg のポリサッカライド含有）接種後の免疫応答よりも高

いことが示された［詳細を 2.7.3（別冊 4）に示す］。

血清型 5、6B および 23F は Undeca-Pn-010 試験で検討した 11Pn-PD ワクチンから変更

しないこととした。血清型 5 については製造工程の最適化およびポリサッカライド含量

の増量を試みたが、かえって免疫応答が低下する結果となった。血清型 6B および 23F


2.5 - p. 41 Feb 23 2015 16:17:14

についてもキャリアタンパクを変更（DT、TT）し、ポリサッカライド含量を増量して

第Ⅱ相試験を実施したが、抗体濃度および OPA 力価のいずれについても免疫応答の向

上は認められなかった。Undeca-Pn-010 試験では血清型 6B および 23F に起因する AOM

に対して有意な予防効果（それぞれ 87.6%および 72.3%）が認められた点を考慮し、最

終のワクチン製剤（10Pn-PD-DiT ワクチン）に含めるこれらの血清型については 11Pn-

PD ワクチンから変更しないこととした。

上述したとおり、有効性試験である Undeca-Pn-010 試験を含む 11Pn-PD ワクチン製剤を用

いて実施された複数の臨床試験の結果に基づき 10Pn-PD-DiT ワクチンの組成が決定された。

注目すべき点として、GSK Biologicals 社が最終のワクチン製剤から血清型 3 の除去を決定

した後に、この血清型を含有する Prevenar 13（Pfizer 社が開発した第 2 世代のタンパク結合

型肺炎球菌ワクチンで、血清型 3 のポリサッカライドを含有する [Togashi, 2013; Nunes,

2011]）および 23vPS ワクチンの試験において、血清型 3 による感染症は現時点では予防さ

れないことが示された [Mrkvan, 2013a]。Prevenar（血清型 3 を含まない）による初回免疫を

受けた乳幼児では、Prevenar 13（血清型 3 を含む）による初回免疫を受けた乳幼児よりも、

Prevenar 13 による追加免疫後の抗体濃度がより高いと報告された。このことから、Prevenar

13 の血清型 3 に対する低応答性が示唆される[Poolman, 2009]。さらに、Prevenar 13 の追加免

疫後の血清型 3 に対する免疫応答は、Prevenar 13 の初回免疫後よりも低いことが確認されて

いる[EMA SmPC Prevenar 13, Togashi, 2013; Nunes, 2011]。このような追加免疫後の免疫応答

の欠如は、11 価ワクチンを使用した Undeca-Pn-010 試験でも認められている[Prymula, 2006;

Poolman, 2009]。Prevenar 13 の大規模予防接種プログラム導入後の影響を調べた最近のデー

タでも、血清型 3 に起因する IPD に対する有効性は確認されていない[Togashi, 2013]。英国

では 2010 年に乳幼児予防接種プログラムのワクチンが Prevenar から Prevenar 13（2＋1 接種

スケジュール）に変更されたが、血清型 3 に起因する IPD に対するワクチン効果は低く、

Prevenar 13 導入前後で有意差は認められなかった［26%（95% CI：-94～72%）］[Andrews,

2012]。また長期観察結果でも、血清型 3 に対するワクチン効果の点推定値はさらに低く、-

6%（95% CI：-158～57%）と報告された（the poster by Mrkvan et al.）[Mrkvan, 2013a]。乳幼

児における鼻咽腔保菌に関して Prevenar 13 の Prevenar に対する相対的有効性を評価したイ

スラエルのランダム化二重盲検試験（3＋1 接種スケジュール）では、血清型 3 以外の追加

血清型（1、5、7F、6A および 19A）の鼻咽腔保菌に対しては、Prevenar 13 の有効性が認め

られたのに対し、血清型 3 に対しては有効性が認められなかった[Dagan, 2012]。23vPS ワク

チンについては、成人を対象とした 2 試験で対照的な結果が得られており、米国で実施され

た試験では血清型 3 に対するワクチン効果は 42%であった[Butler, 1993]のに対し、近年の英

国のデータでは血清型 3 に対する有効性は認められなかった［-29%（95% CI：-73～-

4%）］[Joint Committee on Vaccination and Immunisation, 2009]。また 23vPS ワクチンはその免

疫原性データから、血清型 3 に対する免疫応答が低いことが示されている。年長の被験者を

用いた試験で血清型 3 に対する免疫応答が認められず[Simonsen, 2005]、他の試験でも最初の

免疫応答が誘導された後、ワクチン接種 1～2 年後には血清型 3 に対する抗体濃度は接種前


2.5 - p. 42 Feb 23 2015 16:17:15

のレベルまで低下したことが報告されている[Musher, 2010]。以上、Prevenar 13 の血清型 3

に対する有用性の欠如に関するデータは 11 価ワクチン製剤および 23vPS ワクチンの結果と

一致しており、現時点ではタンパク結合型肺炎球菌ワクチンおよび肺炎球菌ポリサッカライ

ドワクチンは血清型 3 による小児感染症に対し予防効果を発揮しないことが示唆された。

2.5.1.3.2.2. 接種量の検討

10PN-PD-DIT-001 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度

が 22F 阻害 ELISA 法の抗体閾値濃度 0.2 µg/mL に達した被験者の割合を指標として、10Pn-

PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した。その結果、10 種のワクチン含有肺

炎球菌血清型のうち 8 種（1、4、5、7F、9V、14、18C および 19F）について非劣性が検証

された。血清型 6B および 23F については非劣性が検証されなかったが、10Pn-PD-DiT ワク

チンを接種した乳幼児の大部分では、これら 2 種の血清型に対する ELISA による抗体濃度

が閾値に達していた（血清型 6B で 65.9%、23F で 81.4%）。また 10PN-PD-DIT-001 試験で

は WHO 勧告に従い、機能性抗体応答についても評価を行った。事後的推測統計解析が実施

され、血清型 6B および 23F に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差

（Pevenar 群－10Pn-PD-DiT 群）は 4%未満であった。

海外臨床試験と同じ 10Pn-PD-DiT ワクチンを用いて、日本人乳幼児を対象に 10PN-PD-

DIT-058 試験を実施した。10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人健康乳児に対する 10Pn-PD-

DiT ワクチンの初回免疫（生後 3、4 および 5 ヵ月時に 3 回接種）後の、ワクチン含有肺炎

球菌血清型に対する免疫応答を評価した。日本人乳児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回

免疫後の ELISA による免疫応答は、10PN-PD-DIT-001 試験の欧州乳児に対し非劣性である

ことが検証された。また日本人乳児に対する初回免疫後の OPA は、ワクチン含有血清型に

対して高い GMT を示し、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 95.4%以上であった。血清

型 6A と 19A に対しては、ELISA による抗体濃度および OPA GMT で優れた交差免疫抗体反

応を示し、これらの血清型に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの強い予防効果を示した。10PN-

PD-DIT-058 試験の追加免疫期では、初回免疫後 12～14 ヵ月後での 10Pn-PD-DiT ワクチンに

対する抗体の持続性および同ワクチンによる追加免疫後の高い免疫原性が確認された。さら

に、日本人健康乳幼児における DTPa ワクチンとの同時接種時の安全性を評価し、その結果、

初回免疫（生後 3、4 および 5 ヵ月時に 3 回接種）および追加免疫（生後 17～19 ヵ月時に 1

回接種）ともに忍容可能な安全性プロファイルを示すことが確認された。

上述のとおり、10Pn-PD-DiT ワクチンは海外承認用量を用いた 10PN-PD-DIT-058 試験にお

いて欧州で実施された海外臨床試験と同程度以上の免疫応答を示すことが確認された。この

ことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは海外乳幼児と同じく日本人乳幼児においても肺炎球菌感

染症を予防できると考えられる。さらに、本用量での安全性プロファイルが忍容可能であっ

たことを考慮すると、日本人における 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種用量を海外承認用量と同

一の用量とすることは妥当と判断した。


2.5 - p. 43 Feb 23 2015 16:17:15

2.5.1.3.3. 臨床開発計画

ジャパンワクチン社は、現在承認されているタンパク結合型肺炎球菌ワクチンでは満たす

ことのできないメディカルニーズを満たすべく、IPD、AOM および肺炎の予防効果を有す

るタンパク結合型肺炎球菌ワクチンである 10Pn-PD-DiT ワクチンの製造販売承認を申請した。

申請した 10Pn-PD-DiT ワクチンの適応は、6 週齢以上 5 歳未満（5 歳の誕生日は含まな

い）の乳幼児における肺炎球菌による侵襲性感染症、急性中耳炎および肺炎の予防である。

2.5.1.3.3.1. 国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）

2.5.1.2.4.2 で詳述した規制当局との対面助言に基づき、国内においては免疫原性を指標と

した海外臨床試験との比較試験を実施し、海外における有効性および免疫原性のデータを国

内に外挿することを計画した。海外の比較対照試験として、1) 免疫原性の主要な臨床試験

であり Prevenar に対する免疫原性の非劣性を検証した 10PN-PD-DIT-001 試験、2) 肺炎、

AOM および IPD に対する有効性を評価した 10PN-PD-DIT-028 試験、3) 11 価ワクチン

（11Pn-PD ワクチン）の AOM に対する予防効果を検証した Undeca-Pn-010 試験を選択した。

10PN-PD-DIT-058 試験は、ランダム化非盲検比較試験とし、定期接種ワクチンである

DTPa ワクチンと同一のスケジュール（生後 3、4 および 5 ヵ月時および生後 17～19 ヵ月時

に接種）で 10Pn-PD-DiT ワクチン接種を実施した。本臨床試験では、初回免疫 1 ヵ月後の各

肺炎球菌血清型に対する抗体の ELISA GMC を指標とした免疫応答が、10PN-PD-DIT-001 試

験に対して非劣性であること（主要目的）、および OPA GMT によって測定される機能性抗

体応答が、10PN-PD-DIT-028 試験でみられた機能性抗体応答および Undeca-Pn-010 試験で得

られた過去の免疫原性データに対して非劣性であること（副次目的）の検証を目的とした。

また、プロテイン D に対する抗体 GMC について、10PN-PD-DIT-001 試験と比較することと

した。これらを指標として、日本人乳児での免疫原性が海外乳児に対して同等以上であるこ

とを確認できた場合に、海外の有効性および免疫原性データを本邦における臨床データパッ

ケージに外挿することとした。10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性、

副反応、初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫 1 ヵ月後の免疫原性および初回免疫 12～14 ヵ月

後の抗体の持続性について評価した。また、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンとの同

時接種を実施し、両ワクチンの免疫原性および安全性への影響を評価した。

2.5.1.3.3.2. 臨床データパッケージ

2.5.1.3.3.2.1. 臨床試験の位置付け

前述の規制当局からの助言を踏まえて計画された 10PN-PD-DIT-058 試験の結果から、

10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験の免疫原性の成績

に対する非劣性が検証され、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の免疫応答が日本人と外国人で類

似していることが確認された。また、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性プロファイルは日本人

と外国人で類似していた。これらのことから、10Pn-PD-DiT ワクチンの申請においては海外

臨床試験データを利用することが可能であると判断し、表 2.5.1-6～表 2.5.1-12 に示す臨床


2.5 - p. 44 Feb 23 2015 16:17:15

試験を評価試験および参考試験とする臨床データパッケージを構築した。本臨床データパッ

ケージの概略を図 2.5.1-2 および表 2.5.1-5 に示した。以下に各試験の位置付けを示す。

有効性

評価試験：

初回免疫：

10PN-PD-DIT-058 試験、10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-DIT-002 試験、


10PN-PD-DIT-043 試験、10PN-PD-DIT-053 試験

追加免疫：

10PN-PD-DIT-058 試験、10PN-PD-DIT-002 試験、10PN-PD-DIT-007（BST-001）試験、


10PN-PD-DIT-053 試験、10PN-PD-DIT-062（BST-037）試験

キャッチアップ免疫：

10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-PD-DIT-043 試験、10PN-PD-DIT-053 試験

10PN-PD-DIT-046（EXT-002）試験、10PN-PD-DIT-062（BST-037）試験

23vPS ワクチン接種による免疫記憶の評価：

10PN-PD-DIT-008（BST-003）試験

追加接種による免疫記憶の評価：

10PN-PD-DIT-046（EXT-002）試験

ロット間の同質性：

10PN-PD-DIT-001 試験

開発製剤および開発用量の設定：

Undeca-Pn-010 試験、11Pn-PD&Di-001 試験、11Pn-PD&Di-007 試験、



参考試験：

10PN-PD-DIT-004 試験、10PN-PD-DIT-005 試験、10PN-PD-DIT-009（BST-005）試験、


10PN-PD-DIT-014（BST-010）試験、10PN-PD-DIT-015 試験、

10PN-PD-DIT-016（BST-015）試験、10PN-PD-DIT-017（BST-011）試験、

10PN-PD-DIT-018（BST-012）試験、10PN-PD-DIT-022（BST-001）試験、



10PN-PD-DIT-037 試験、10PN-PD-DIT-041 Y1（EXT-007 Y1）試験、

10PN-PD-DIT-041 Y2（EXT-007 Y2）試験、10PN-PD-DIT-042（EXT-014）試験、

10PN-PD-DIT-048 試験、10PN-PD-DIT-049（BST-048）試験、

10PN-PD-DIT-061（EXT-008 Y4）試験、10PN-PD-DIT-063（BST-036）試験、


2.5 - p. 45 Feb 23 2015 16:17:16

10PN-PD-DIT-066 試験、10PN-PD-DIT-069（BST-032）試験

安全性

10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性は、上記の評価試験および参考試験に基づいて評価した。

ただし、10PN-PD-DIT-008（BST-003）試験、10PN-PD-DIT-041 Y1（EXT-007 Y1）試験およ

び 10PN-PD-DIT-041 Y2（EXT-007 Y2）試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種していないた

め、これらの試験は安全性の評価対象外とした。

また、10PN-PD-DIT-004 試験および 10PN-PD-DIT-066 試験は、10Pn-PD-DiT ワクチンの安

全性に関する参考データとした。これらの 2 試験については安全性データのみを評価した。

本申請資料概要では 11 価ワクチン製剤について実施した試験の安全性データも示した。

10PN-PD-DIT-050 試験、10PN-PD-DIT-064 試験、10PN-PD-DIT-068（BST-032）試験およ

び 10PN-PD-DIT-041 Y4（EXT-007 Y4）試験は、2012 年 12 月 10 日のデータロックポイント

時点では被験者の来院は完了していたが、総括報告書は完成していなかった。10PN-PD-

DIT-082 試験は、現在進行中の試験である。これらの試験は臨床データパッケージに含めな

かった。

10PN-PD-DIT-034 試験は、中間報告書のみ完成しており、参考資料として臨床データパッ

ケージに含めた。

10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床開発計画のうち、進行中の試験あるいは試験は完了している

が報告書が完成していない試験のデザインを表 2.5.1-13 に示した。


2.5 - p. 46 Feb 23 2015 16:17:16

図 2.5.1-2 臨床データパッケージの概略図


2.5 - p. 47 Feb 23 2015 16:17:16

表 2.5.1-5 評価試験の概略（接種スケジュールごとに分類）

Phase Study No. Primary endpoints Study epochPrimary Booster Catch-up Additional dose

II 11Pn-PD&Di-001 Safety of the 11-valent vaccines

2-3-4 months N=1398

- - -

11Pn-PD&Di-007 Safety of the 11-valent vaccines

2-3-4 months N=301

- - -

11PN-PD-DIT-001 Immunogenicity/Safety of the 11-valent vaccines

2-3-4 months N=612

- - -

11PN-PD-DIT-002 Safety of the 11-valent vaccines

2-3-4 months N=689

- - -

III 10PN-PD-DIT-058 Immunogenicity in Japanese infants

3-4-5 months N=237

17 to 19 months N=226

- -

10PN-PD-DIT-001/-007 (BST-001)

-001/Immunogenicity-007/Safety

-0012-3-4 months N=1235

-00712 to 18 months N=737

- -

10PN-PD-DIT-002/-046 (EXT-002)

-002/Immunogenicity in 2-4-11 schedule-046/Immunogenicity

-0022-4 months (2 doses) N=1752-3-4 months (3 doses) N=176

-00211 months N=174 (2-dose primed group) N=171 (3-dose primed group)

-04636 to 46 months and 38 to 48 months (2 doses) N=62 (unprimed group)

-04636 to 46 months (1 dose) N=51 (2-dose primed group) N=59 (3-dose primed group)

10PN-PD-DIT-003/-008 (BST-003)

-003/Immunogenicity-008/Immunogenicity after 1 dose with 23vPS

-0032-3-4 months N=70

-00811 to 14 months (1 dose with 23vPS) N=60

- -

10PN-PD-DIT-013 Immunogenicity 3-4-5 months N=150

12 to 15 months N=145 (3-dose primed)

7-11 months (2+1 doses) N=150 (unprimed)12-23 months (2 doses) N=150 (unprimed)24 months (1 dose) N=150 (unprimed)

-

Undeca-Pn-010 Efficacy of the 11-valentvaccine against AOM

3-4-5 months N=2489


- -

10PN-PD-DIT-028 Efficacy of the 10Pn-PD-DiT vaccine against likely bacterial CAP

2-4-6 months N=11798


- -


2.5 - p. 48

Feb 23 2015 16:17:17

Phase Study No. Primary endpoints Study epochPrimary Booster Catch-up Additional dose

10PN-PD-DIT-062(BST-037)

Immunogenicity - 9 to 18 months N=10015 to 18 months N=95

12-18 months (2+1 doses) N=87 (unprimed)

-

III / IV 10PN-PD-DIT-043/0531

Efficacy of the 10Pn-PD-DiT vaccine againstIPD

2- or 3-dose primary in 6 weeks to 6 months of age-043 N=8427 (3 doses) N=9112 (2 doses)-053 N=1849 (3 doses) N=1316 (2 doses)

Preferably 6 months since the previous vaccine dose (minimum 4 months)-043 N=8427 (3-dose primed group) N=9112 (2-dose primed group)-053 N=1786 (3-dose primed group) N=1275 (2-dose primed group)

7-11 months (2+1 doses)12-18 months (2 doses)-043 N=3689 (unprimed, 7-11 months) N=6249 (unprimed, 12-18months)-053 N=241 (unprimed, 7-11 months) N=368 (unprimed, 12-18 months)

-

1: Study 10PN-PD-DIT-053 is a nested study of the study 10PN-PD-DIT-043.N = number of subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT


2.5 - p. 49

Feb 23 2015 16:17:17

表 2.5.1-6 初回免疫試験（国内試験および海外試験）

Study Number(country)

DesignMain Study Objectives

PopulationAge (at time offirst dose)Vaccine schedule

Study vaccine+co-administered vaccines

Number of subjects ¶Vaccinated ATP immuno $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-058* 1

(Japan)

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in the pivotal non-inferiority study 10PN-PD-DIT-001 in Europe.> Key secondary objectives:・Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the historical immunogenicity data obtained with the 11Pn-PD vaccine formulation in study Undeca-Pn-010 (POET [347414/010]).・Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in study 10PN-PD-DIT-028 (COMPAS [109563]).・Assessment, of immunogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine, one month post-primary and post-booster vaccination course.・Assessment of the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT one month post-primary and post-booster vaccination course.・Assessment of the antibody persistence 12-14 months following the completion of the three-dose primary vaccination course with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine.

・Assessment of the antibody persistence 12-14 months following the completion of the three-dose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT.・Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine.

Healthy children

3 months

3-4-5 months

10Pn-PD-DiT + DTPa

DTPa

237

123

231

120

224

115


2.5 - p. 50

Feb 23 2015 16:17:17






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-001*(Finland, France, Poland)

Double-blind (for lot-to-lot consistency), single-blind (for non-inferiority), randomized, controlled> Primary objective:

・Lot-to-lot consistency

・Immunological non-inferiority of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar for at least 7 of the pneumococcal serotypes> Key secondary objectives:

・Non-inferiority versus Prevenar in terms of post-vaccination febrile reactions with rectal

temperature > 39C

・Assessment of reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa-combined vaccines・Assessment of immunogenicity of DTPa-combined vaccines when co-administered with 10Pn-PD-DiT

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-3-4 months

10Pn-PD-DiT (3 lots) + Infanrix hexa §

Prevenar + Infanrix hexa §

§ except for dose 2 in France (co-ad with Infanrix IPV/Hib)

1235

415

1107

375

268

89

10PN-PD-DIT-002* 2

(Denmark, Norway, Slovakia, Sweden)

Open, randomized> Primary objective:

・Assessment of the post-dose 2 immune response elicited by 10Pn-PD-DiT administered according to a 2-4-11 months vaccination schedule co-administered with DTPa-combined vaccine> Key secondary objectives:

・Assessment of post-dose 3 immune response to 10Pn-PD-DiT administered according to a 2-3-4-11 months vaccination schedule・Assessment of persistence of pneumococcal antibodies prior to the booster dose at 11 months of age

・Assessment of immune response elicited by a booster dose at 11 months of age following 2 or 3 dose primary vaccination・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT

Healthy infants

8 to 16 weeks

2-4 months (2 doses)2-3-4 months (3 doses)

2 doses: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib at 2-4 months

3 doses: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib at 2-4 months

175

176

153

153

134

132

10PN-PD-DIT-003*(Germany)

Single-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Assessment of the immunogenicity of 10Pn-PD-DiT> Key secondary objectives:

・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT

・Assessment of immunogenicity of Infanrix hexa when co-administered with 10Pn-PD-DiT

Healthy infants

8 to 16 weeks

2-3-4 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

Prevenar + Infanrix hexa

70

64

59

58

52

50


2.5 - p. 51

Feb 23 2015 16:17:18






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-013* 3

(Finland)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination in children older than 7 months> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a catch-up vaccination

・Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of 3-dose primary course of Infanrix IPV/Hib co-administered with 10Pn-PD-DiT

Heathly Infants

< 6 months

3-4-5 months

3 primary doses of 10Pn-PD-DiT+ Infanrix IPV/Hib

150 131 44

10PN-PD-DIT-028* 4

(Panama, Argentina, Columbia)

Double blind (Observer-blind), randomized, controlled> Primary objective:・Efficacy of a 3-dose primary course followed by a booster dose in second year of life with 10Pn-PD-DiT against likely bacterial community acquired pneumonia (B-CAP)> Key secondary objectives:

・Efficacy of 10Pn-PD-DiT against clinically confirmed Acute Otitis Media (C-AOM) cases in the 7,000 children enrolled in Panama・Efficacy of 10Pn-PD-DiT against CAP with alveolar consolidation or pleural effusion on chest X-ray (C-CAP)

・Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing bacteriologically confirmed AOM cases caused by H influenzae and vaccine serotypes・Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing invasive disease

・Impact of 10Pn-PD-DiT on nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H influenzae

・Immunogenicity, safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT

Healthy infants

6 to 16 weeks of age

2-4-6 months


HBV + Infanrix IPV/Hib

11798

11799

334

331

317

317


2.5 - p. 52

Feb 23 2015 16:17:18






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-043* 5

(Finland)

Double-blind, cluster-randomized, controlled> Primary objective:・Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within the first 7 months of life in clusters assigned to a 3-dose primary vaccination schedule.> Key secondary objectives:・Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed IPD due to vaccine pneumococcal serotypes in children vaccinated with at least one dose of 10Pn-PD-DiT within the first 7 months of life in clusters assigned to a 2-dose primary vaccination schedule.・Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in preventing culture-confirmed invasive disease caused by any and each of the 10 vaccine pneumococcal serotypes, vaccine-related pneumococcal serotypes, other pneumococcal serotypes, H. influenzae types and other bacterial pathogens.・Effectiveness of 10Pn-PD-DiT in reducing hospital-diagnosed pneumonia cases among children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life.

・Impact of 10Pn-PD-DiT on occurrence of tympanostomy tube placements in children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life.・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of lower respiratory tract infections (LRTI) and upper respiratory tract infections (URTI), including AOM, in the Turku area.

Healthy infants

6 weeks to 6 months

2 or 3 dose primary

10Pn-PD-DiT (10Pn3+1)

HBV (Ctrl3+1)


HBV (Ctrl2+1)

8427 5

4473 5

9112 5

4399 5

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.


2.5 - p. 53

Feb 23 2015 16:17:18






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-053* 6

(Finland)

Double-blind, cluster-randomized, controlled> Primary objective: As in study 10PN-PD-DIT-043> Key secondary objectives: As in study 10PN-PD-DIT-043 with the following

・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae, H. influenzae and/or other bacterial pathogens in children starting vaccination below 18 months of age.・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of acute otitis media with level 1 of diagnostic certainty (as defined in protocol), in children starting vaccination below 18 months of age.・Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT.

・Assessment of the antibody persistence 12-14 months following the completion of the three-dose primary vaccination course with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine.・Assessment of the antibody persistence 12-14 months following the completion of the three-dose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT.・Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine.

Healthy infants

6 weeks to 6 months

2 or 3 dose primary


HBV (Ctrl3+1)


HBV (Ctrl2+1)

1849

1069

1316

859

209

122

205

142

202

118

196

139

10PN-PD-DIT-005(Chile)

Observer-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Assessment of reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa in terms of occurrence of grade 3 adverse events (solicited and unsolicited)> Key secondary objectives:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa

・Assessment of immune response to PD following primary course of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-4-6 months


Havrix + Infanrix hexa

119

121

117

111

49

55


2.5 - p. 54

Feb 23 2015 16:17:19






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-010(Czech Republic)

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Determination of the percentage reduction in febrile reactions (rectal temperature 38.0C) when prophylactic antipyretic treatment is administered compared to no prophylactic antipyretic treatment after primary vaccination with 10Pn-PD-DiT> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of the 10Pn-PD-DiT

・Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa vaccine・Assessment of immunogenicity of the Rotarix vaccine co-administered at 3-4 months of age with 10Pn-PD-DiT

・Comparison of the immune response induced by 10Pn-PD-DiT to the historical immunogenicity data obtained with the 11Pn-PD vaccine formulation in study Undeca-Pn-010 (POET), 1 month after primary vaccination

Healthy infants

9 to 16 weeks

3-4-5 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix with prophylactic antipyretic medication

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix without prophylactic antipyretic medication

226

233

208

227

164

176

10PN-PD-DIT-011 7

(Germany, Poland, Spain)

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar, both co-administered with DTPa-combined and Hib-MenC vaccines, in terms of post-vaccination febrile reactions with rectal temperature >39.0C> Key secondary objectives:・Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT

・Assessment of immunogenicity post dose 2 of Hib-MenC conjugate when co-administered with 10Pn-PD-DiT or Prevenar and DTPa-HBV-IPV

・Assessment of immunogenicity post dose 3 of Hib-MenC and DTPa-HBV-IPV vaccines when co-administered with 10Pn-PD-DiT or Prevenar

Healthy infants

6 to 16 weeks

2-4-6 months §

§ Meningitec and NeisVac-C were administered at 2 and 4 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Meningitec

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + NeisVac-C

10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT

Prevenar + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT

385

387

386

390

169

175

173

170

162

168

161

156


2.5 - p. 55

Feb 23 2015 16:17:19






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-012(Philippines, Poland)

Observer-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT versus Prevenar in terms of incidence

of post-vaccination fever > 39C when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV> Key secondary objective:・Assessment of immunogenicity and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV vaccines

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-4-6 months (Poland) or 6-10-14 weeks (Philippines)

10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV

Prevenar + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV

603

203

570

191

287

95

10PN-PD-DIT-015(Greece, Spain)

Open, controlled> Primary objective:

・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa in preterm infants> Key secondary objective:・Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa in preterm infants

Preterm or full term infants

8 to 16 weeks

2-4-6 months



137 (preterm)

149 (full term)

124

132

110

113

10PN-PD-DIT-027 PRI 8

(Netherlands)

Single-blind, randomized, controlled> Primary objective:

・Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT co-administered with DTPa-IPV-Hib (Pediacel) versus 10Pn-PD-DiT co-administration with DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa), in terms of immune response to the 10 vaccine pneumococcal serotypes and to protein D> Key secondary objective:

・Non-inferiority of Pediacel when co-administered with 10Pn-PD-DiT versus the co-administration with Prevenar in terms of immune response to DTPa-IPV-Hib antigens・Assessment of the impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of H. influenzae.

・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa or Pediacel・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT co-administered with a booster dose of Infanrix hexa or Pediacel at 11-12 months of age.

・Assessment of persistence of antibodies 12 months after completion of the four-dose vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa or Pediacel

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-3-4 months

10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa)

10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV-Hib (Pediacel)

Prevenar + DTPa-IPV-Hib (Pediacel)

260

260

260

194

189

192

139

135

132 2.5.1. 製品開発の根拠

2.5 - p. 56

Feb 23 2015 16:17:19






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-029(Mexico)

Open> Primary objective:・Comparison of immunogenicity of 3-dose primary course with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa and Rotarix to immune response in study 10PN-PD-DIT-001> Key secondary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa and Rotarix

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-4-6 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix

230 219 97

10PN-PD-DIT-031(Taiwan)

Open> Primary objective:・Assessment of immunogenicity of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa and Rotarix> Key secondary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose priming with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa and Rotarix

Healthy infants

6 to 8 weeks

1.5-3-6 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Rotarix

230 219 103

10PN-PD-DIT-032(Mali, Nigeria)

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPw-HBV/Hib (Zilbrix Hib) + OPV one month post dose 3> Key secondary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose primary vaccination with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Zilbrix Hib + OPV in Sub-Saharan Africa

・Assessment of immunogenicity of DTPw-HBV/Hib vaccine

Healthy infants

6 to 10 weeks

6-10-14 weeks

10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib (Zilbrix Hib) + OPV

DTPw-HBV/Hib (Zilbrix Hib) + OPV

239

118

217

112

105

56


2.5 - p. 57

Feb 23 2015 16:17:20






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-034* 9

(South Africa)

Open, partially randomized, controlled> Primary objective:・Immune response to 10Pn-PD-DiT one month following a 3-dose (6, 10 and 14 weeks of age) primary vaccination course in HIV infected infants, HIV exposed uninfected infants and HIV unexposed uninfected infants.> Key secondary objectives:・Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT, immunogenicity after two doses, persistence of antibodies after 6 months following primary vaccination, immunogenicity of a booster dose, persistence of antibodies 14 months after persistence, immunogenicity of three doses and booster dose of DTPw-HBV/Hib

HIV-, HIV+/- and HIV+/+ infants

6 to 10 weeks

6-(10)-14 weeks

HIV+/+ (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV

HIV+/- (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV

HIV- (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV

HIV- (EPI): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV


87 9

97 9

100 9

100 9

100 9

72

90

93

94

97

70

90

93

92

96

10PN-PD-DIT-036(Korea)

Single-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar when both co-administered with Hiberix, in terms of immune response to at least 7 of the pneumococcal serotypes contained in 10Pn-PD-DiT in Korean children.> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of 3-dose primary vaccination with 10Pn-PD-DiT when co-administered with Hiberix in Korea

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-4-6 months

10Pn-PD-DiT + Hiberix

Prevenar + Hiberix

374

129

344

123

165

63


2.5 - p. 58

Feb 23 2015 16:17:20






GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-037(India)

Single-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Assessment of immunogenicity of 10Pn-PD-DiT in India one month post-dose 3> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in India

・Assessment of immunogenicity of DTPw-HBV/Hib vaccine co-administered with 10Pn-PD-DiT

Healthy infants

6 to 10 weeks

6-10-14 weeks

10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib

Hiberix + DTPw-HBV

240

120

229

116

116

57

10PN-PD-DIT-048(Malaysia, Singapore)

Double-blind randomized> Primary objective:・Comparison of the immunogenicity of the commercial lot to the phase III clinical lot of 10Pn-PD-DiT, one month post-dose 3.> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT (clinical and commercial lots) and of GSK Biologicals’ DTPa-combined and HRV vaccines.

・Assessment of immunogenicity of GSK Biologicals’ DTPa-combined vaccines, one month post-dose 3.・Assessment of immunogenicity of GSK Biologicals’ HRV vaccine, three months post-dose 2.

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-3-5 months

10Pn-PD-DiT (clinical lot) + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib + Rotarix (2 doses)

10Pn-PD-DiT (commercial lot) + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib + Rotarix (2 doses)

233

233

219

218

209

210

10PN-PD-DIT-066 10

(Vietnam)

Open, randomized, controlledPrimary objective:Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa at 2-3-4 months of age, in terms of grade 3 solicited and unsolicited adverse events.Secondary objectives:Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa at 2-3-4 months of age

Healthy infants

6 to 12 weeks

2-3-4 months


Infanrix hexa

199

99

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

TOTAL number of subjects in primary vaccination study groups 64793 9134 612111 TOTAL number of subjects in Total vaccinated cohort primed with 10Pn-PD-DiT ¶ 40152 6971 4679* Pivotal studies1 Study 10PN-PD-DIT-058 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase.2 Study 10PN-PD-DIT-002 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase.3 Study 10PN-PD-DIT-013 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects is the number evaluated in the primary vaccination group below 6 months of age.4 Study 10PN-PD-DIT-028 evaluated both primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase.


2.5 - p. 59

Feb 23 2015 16:17:20

5 Study 10PN-PD-DIT-043 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase (excluding the nested 10PN-PD-DIT-053 study which is shown separately). This study was not included in the pooled analysis of safety as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is shown in 2.7.4.6 Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase.7 For Study 10PN-PD-DIT-011, 1572 subjects were actually vaccinated but 24 of them in study centre 28251 were excluded from all analyses due to GCP compliance issues and consequence of an audit.8 Study 10PN-PD-DIT-027 evaluated both primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase.9 Study 10PN-PD-DIT-034 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase. HIV- = HIV uninfected children born from an HIV negative mother; HIV+/- = HIV uninfected children born from an HIV positive mother; HIV+/+ = HIV infected children born from an HIV positive mother. Only HIV- subjects were included in the pooled analysis of safety.10 Study 10PN-PD-DIT-066 evaluated safety and reactogenicity post-primary vaccination only (no ELISA and no OPA data were generated), and is therefore only included in the evaluation for safety.11 The TVC for analyses of solicited and unsolicited symptoms varies depending on study specificities.

¶ Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT during the primary vaccination phase and are used to calculate TOTAL number of subjects in Total vaccinated cohort primed with 10Pn-PD-DiT.$ ATP for immunogenicity ELISA/OPA numbers correspond to the highest numbers of subjects for which vaccine pneumococcal serotypes concentration/titre values are available post-vaccination.n.t. = not tested, study 10PN-PD-DIT-066 is supportive for safety only


2.5 - p. 60

Feb 23 2015 16:17:21

表 2.5.1-7 追加免疫試験（国内試験および海外試験）



Population

Vaccine schedule


Number of subjects ¶

vaccinated ATP immuno $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-058* 1

(Japan)

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in the pivotal non-inferiority study 10PN-PD-DIT-001 in Europe.> Key secondary objectives:・Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the historical immunogenicity data obtained with the 11Pn-PD vaccine formulation in study Undeca-Pn-010 (POET [347414/010]).・Comparison of the immunogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT in healthy Japanese children, one month post-dose 3, to the immune response of 10Pn-PD-DiT as observed in study 10PN-PD-DIT-028 (COMPAS [109563]).・Assessment, of immunogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine, one month post-primary and post-booster vaccination course.・Assessment of the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT one month post-primary and post-booster vaccination course.・Assessment of the antibody persistence 12-14 months following the completion of the three-dose primary vaccination course with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine.

・Assessment of the antibody persistence 12-14 months following the completion of the three-dose primary vaccination course with DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT.・Assessment of the safety and reactogenicity of GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa vaccine.

Healthy children

17 to 19 months

10Pn-PD-DiT + DTPa

DTPa

228

120

214

115

214

115


2.5 - p. 61

Feb 23 2015 16:17:21



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-002* 2

(Denmark, Norway, Slovenia, Sweden)

Open, randomized> Primary objective:・Assessment of the post-dose 2 immune response elicited by 10Pn-PD-DiT administered according to a 2-4-11 months vaccination schedule co-administered with DTPa-combined vaccine> Key secondary objectives:・Assessment of post-dose 3 immune response to 10Pn-PD-DiT administered according to a 2-3-4-11 months vaccination schedule

・Assessment of persistence of pneumococcal antibodies prior to the booster dose at 11 months of age・Assessment of immune response elicited by a booster dose at 11 months of age following 2 or 3 dose primary vaccination

・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT

Healthy infants

11 months

2-dose primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib

3-dose primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa or Infanrix IPV/Hib

174

171

156

147

136

130

10PN-PD-DIT-007*(BST: 001)(Finland, France, Poland)

Single-blind, partially randomized, controlled> Primary objective:

・Non-inferiority of a booster dose of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar, when co-administered with

Infanrix hexa, in terms of post-vaccination febrile reactions with rectal temperature >39.0C> Key secondary objectives:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa vaccine

・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT following 3-dose primary vaccination with Prevenar (interchangeability)・Assessment of persistence of pneumococcal antibodies 8 to 14 months after completion of the 3-dose primary vaccination course

Healthy toddlers

12 to 18 months

10Pn primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

Prevenar primed:Prevenar + Infanrix hexa

Prevenar primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

737

92

283

343

89

134

304

83

123

10PN-PD-DIT-013* 3

(Finland)



Healthy toddlers

12 to 15 months

< 6 Months (3-dose primed): 10Pn-PD-DiT + Infanrix IPV/Hib

145 137 48


2.5 - p. 62

Feb 23 2015 16:17:21



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-028* 4


Double blind (Observer-blind), randomized, controlled> Primary objective:・Efficacy of a 3-dose primary course followed by a booster dose in second year of life with 10Pn-PD-DiT against likely bacterial community acquired pneumonia (B-CAP)> Key secondary objectives:・Efficacy of 10Pn-PD-DiT against clinically confirmed Acute Otitis Media (C-AOM) cases in the 7,000 children enrolled in Panama

・Efficacy of 10Pn-PD-DiT against CAP with alveolar consolidation or pleural effusion on chest X-ray (C-CAP)・Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing bacteriologically confirmed AOM cases caused by H. influenzae and vaccine serotypes

・Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing invasive disease

・Impact of 10Pn-PD-DiT on nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae


Healthy infants

15 to 18 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix IPV/Hib

HAV + Infanrix IPV/Hib

9938

9906

219

204

209

200

10PN-PD-DIT-043* 5

(Finland)


・Impact of 10Pn-PD-DiT on occurrence of tympanostomy tube placements in children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within or beyond the first 7 months of life.・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of lower respiratory tract infections (LRTI) and upper respiratory tract infections (URTI), including AOM, in the Turku area.

Healthy infants

(2 or 3 dose primary +) booster


HBV (Ctrl3+1)


HBV (Ctrl2+1)

8427 5

4473 5

9112 5

4399 5

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.


2.5 - p. 63

Feb 23 2015 16:17:21



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-053* 6

(Finland)




Healthy infants

(2 or 3 dose primary +) booster


HBV (Ctrl3+1)


HBV (Ctrl2+1)

1786

1043

1275

837

189

120

193

129

185

120

187

126

10PN-PD-DIT-062* 7

(BST:037)(India)

Partially randomized, open> Primary objective:・Immune responses following vaccination with a booster dose of 10Pn-PD-DiT administered at either 9-12 or 15-18 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-037> Secondary objective:・Antibody persistence following primary vaccination with the 10Pn-PD-DiT.

・Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT following a 2-dose primary vaccination and following booster vaccination administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life.・Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life.・Safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when administered at either 9-12 or 15-18 months of age in children primed in study 10PN-PD-DIT-037 Antibody persistence following booster vaccination with 10Pn-PD-DiT up to approximately 24 months of age in the primed groups.

Healthy children

9 to 18 months or 15 to 18 months

10Pn-PD-DiT(Pn-Pn9 group: booster)

10Pn-PD-DiT(Pn-Pn15

group: booster)

100

95

81

64

79

58 2.5.1. 製品開発の根拠

2.5 - p. 64

Feb 23 2015 16:17:22



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-004 8

(Germany)

Open> Primary objective:・Assessment of immunological memory following priming with either 3μg 18C-TT 11Pn-PD-DiT, 11Pn-PD or Prevenar through administration of a single dose of unconjugated 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine・Assessment of immune response after a booster dose of 10Pn-PD-DiT following primary vaccination with one of 8 different 11Pn-PD-DiT vaccine formulations> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa as a booster dose・Assessment of persistence of antibodies induced by the different pneumococcal conjugate vaccines 7-14 months after priming

Healthy toddlers

11 to 18 months

11Pn-PD, 11Pn-PD-DiT or Prevenar primed: Pneumovax + Infanrix hexa

11Pn-PD-DiT primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

150 8

397

(139) 8

(358) 8

(134) 8

(337) 8

10PN-PD-DIT-009 9

(BST: 005)(Chile)

Observer-blind, controlled> Primary objective:

・Assessment of reactogenicity of study vaccines in terms of occurrence of grade 3 adverse events > Key secondary objectives:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT as booster dose or as 2-dose catch-up immunisation

・Assessment of persistence of pneumococcal antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 12 to 15 months after completion of the 3-dose primary vaccination course

Healthy toddlers

20 to 23 months

10Pn primed: visit 1: Havrix + Infanrix hexa; visit 2: 10Pn-PD-DiT

83†† 79 26


2.5 - p. 65

Feb 23 2015 16:17:22



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-014 10

(BST: 010)(Czech Rep)

Open, controlled> Primary objective:・Determination of the percentage reduction in febrile reactions (rectal temperature 38.0C) when prophylactic antipyretic treatment is administered compared to no prophylactic antipyretic treatment after booster vaccination with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa> Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT and Infanrix hexa when co-administered with or without antipyretic treatment・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT one month post booster dose

・Assessment of impact of a booster dose of 10Pn-PD-DiT in reducing nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae

・Assessment of persistence of antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 7-10 months post-primary vaccination and 12-15 months post-booster vaccination

Healthy toddlers

12 to 15 months

Primed antipyretic: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa with or without prophylactic antipyretic medication

Primed non-antipyretic: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa without prophylactic antipyretic medication

Unprimed: MenACWY-TT + Infanrix hexa

205

209

336

166

204

289

156

196

135

10PN-PD-DIT-016(BST: 015)(Greece, Spain)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix-IPV/Hib in preterm infants> Key secondary objective:

・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix-IPV/Hib in preterm infants・Assessment of antibody persistence 10 to 12 months after the completion of the 3-dose primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix-IPV/Hib in preterm infants

Preterm or full term toddlers

16 to 18 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix-IPV/Hib

116 (preterm)

129 (full term)

109

119

91

100 2.5.1. 製品開発の根拠

2.5 - p. 66

Feb 23 2015 16:17:22



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-017(BST: 011)(Germany, Poland,Spain)

Open, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of a booster dose of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar in terms of incidence of post-

booster febrile reactions with temperature > 39C when co-administered with DTPa-combined and Hib-MenC vaccines> Key secondary objectives: ・Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPa-combined, Hib-MenC and MenC booster vaccines

・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT

・Assessment of antibody persistence of a booster dose of 10Pn-PD-DiT or Prevenar and Hib-MenC or MenC

Healthy toddlers

11 to 18 months

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + Meningitec

10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa + NeisVac-C

10Pn-PD-DiT + Infanrix penta + Hib-MenC-TT

Prevenar + Infanrix penta + Hib-MenC-TT

359

363

358

357

158

153

160

153

145

143

146

143

10PN-PD-DIT-018(BST: 012)(Philippines, Poland)

Observer-blind, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of a booster dose of 10Pn-PD-DiT versus Prevenar in terms of incidence of post-

booster immunisation fever > 39C when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV vaccines.> Key secondary objective:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV or IPV vaccines・Assessment of persistence of antibodies 7-12 months after completion of the 3-dose primary course

Healthy toddlers

12 to 18 months

10Pn primed: 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV

Prevenar primed: Prevenar + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV

565

191

261

86

258

80


2.5 - p. 67

Feb 23 2015 16:17:23



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-022 11

(BST: 001)(Finland)

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Incidence of post-vaccination rectal temperature >39.0°C following a booster dose of the 10Pn-PD-DiT when co-administered with a first dose of MMRV vaccine> Key secondary objectives:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose 10Pn-PD-DiT co-administered with MMRV vaccine

・Assessment of persistence of antibodies 8 - 10 months after completion of the 3-dose primary course・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of MMRV when co-administered with 10Pn-PD-DiT

Healthy toddlers

12 to 14 months,14 to 16 months

10Pn primed: visit 1: 10Pn-PD-DiT + MMRV; visit 2: MMRV + Infanrix hexa

10Pn primed: visit 1: MMRV + Infanrix hexa; visit 2: 10Pn-PD-DiT + MMRV

10Pn primed: 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

110

100†

114

104

91

106

n.t.

n.t.

n.t.

10PN-PD-DIT-027 BST 12

(Netherlands)

Single-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT co-administered with DTPa-IPV-Hib (Pediacel) versus 10Pn-PD-DiT co-administration with DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa), in terms of immune response to the 10 vaccine pneumococcal serotypes and to protein D> Key secondary objective:> Non-inferiority of Pediacel when co-administered with 10Pn-PD-DiT versus the co-administration with Prevenar in terms of immune response to DTPa-IPV-Hib antigens・Assessment of the impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of H. influenzae.・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa or Pediacel・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT co-administered with a booster dose of Infanrix hexa or Pediacel at 11-12 months of age.・Assessment of persistence of antibodies 12 months after completion of the four-dose vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa or Pediacel

Healthy infants

11 to 13 months

10Pn-PD-DiT+ Infanrix hexa

10Pn-PD-DiT+ Pediacel

Prevenar + Pediacel

257

259

258

190

198

202

159

154

165


2.5 - p. 68

Feb 23 2015 16:17:23



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-034 13

(South Africa)



9 to 10 months

HIV+/+ (3+1): 10Pn-PD-DiT

HIV+/- (3+1): 10Pn-PD-DiT

HIV- (3+1): 10Pn-PD-DiT

HIV- (2+1): 10Pn-PD-DiT

80 13

92 13

98 13

98 13

68

88

93

97

67

86

91

95

10PN-PD-DIT-049(BST: 048)(Singapore)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of antibody persistence induced by 10Pn-PD-DiT (commercial lot versus phase III clinical lot), when co-administered with DTPa-IPV/Hib 13-16 months after completion of the 3-dose primary vaccination course in study 10PN-PD-DIT-048 (111654).> Key secondary objectives:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT (commercial lot), when co-administered with DTPa-IPV/Hib at 18-21 months of age in children primed at 2, 3 and 5 months of age in study 10PN-PD-DIT-048 (111654).

Healthy toddlers

18 to 21 months

10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/Hib (primed with clinical lot)

10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/Hib (primed with commercial lot)

118

120

107

111

n.t.

n.t.

10PN-PD-DIT-063(BST: 036)(Korea)

Single-blind, controlled> Primary objective:・Assessment of the reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT in terms of the occurrence of adverse events with intensity grade 3, when co-administered with Hiberix at 12-18 months of age in children primed with the same vaccines at 2, 4 and 6 months of age in study 10PN-PD-DIT-036 (110808).> Key secondary objectives:・Assessment of the safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Hiberix at 12-18 months of age in children primed with the same vaccines at 2, 4 and 6 months of age in study 10PN-PD-DIT-036 (110808).・Assessment of the immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Hiberix at 12-18 months of age in children primed with the same vaccines at 2, 4 and 6 months of age in study 10PN-PD-DIT-036 (110808).

Healthy toddlers

12 to 18 months

10Pn-PD-DiT + Hiberix

Prevenar + Hiberix

335†††

113

317

102

151

47


2.5 - p. 69

Feb 23 2015 16:17:23



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-069 14

(BST: 032)(Mali)

Open> Primary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in terms of occurrence of adverse events with grade 3 intensity after booster vaccination.Key secondary objectives:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT after administration of any vaccine dose.

・Assessment, one month post-booster dose, of the immunogenicity of 10Pn-PD-DiT

・Assessment of immunogenicity of a 2-dose catch-up vaccination with 10Pn-PD-DiT in the second year of life.・Assessment of antibody persistence 11 to 18 months after completion of the primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-032.

Healthy children from Mali primed in study 10PN-PD-DIT-032

15 to 21 months

10Pn primed: 10Pn-PD-DiT

141 139 139

TOTAL number of subjects in booster vaccination study groups included in pooled safety analyses 59452 6484 509015 TOTAL number of subjects in Total vaccinated cohort booster with 10Pn-PD-DiT¶ 37177 4995 3876

* Pivotal studies1 Study 10PN-PD-DIT-058 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.2 Study 10PN-PD-DIT-002 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.3 Study 10PN-PD-DIT-013 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination following primary vaccination in the first 6 months of life.4 Study 10PN-PD-DIT-028 evaluated both primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.5 Study 10PN-PD-DIT-043 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the primary vaccination phase (excluding the nested 10PN-PD-DIT-053 study which is shown separately) as booster specific numbers were not recorded in this study. This study was not included in the pooled analysis of safety as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is shown in 2.7.4..6 Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.7 Study 10PN-PD-DIT-062 evaluated both booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.8 Study 10PN-PD-DIT-004 evaluated a 10Pn-PD-DiT booster dose after primary course of 8 different 11-valent vaccine formulations and is therefore only included in the evaluation of safety. Subject are therefore not considered for calculating total number of subjects for ATP immuno9 Study 10PN-PD-DIT-009 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.10 Study 10PN-PD-DIT-014 evaluated booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination, covering PIV(M1) and PIV(M12) timepoints. The age-matched unprimed group did not receive 10Pn-PD-DiT; therefore, only safety data from this group is presented.11 Study 10PN-PD-DIT-022 included two groups that received two doses of vaccines and one group that received one dose of vaccines: numbers of subjects corresponds to subjects who received doses that included 10Pn-PD-DiT.12 Study 10PN-PD-DIT-027 evaluated both primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination, covering PIV(M10) and PIV(M21) timepoints.


2.5 - p. 70

Feb 23 2015 16:17:24

13 Study 10PN-PD-DIT-034 evaluated both primary and booster vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination with 10Pn-PD-DiT. HIV- = HIV uninfected children born from an HIV negative mother; HIV+/- = HIV uninfected children born from an HIV positive mother; HIV+/+ = HIV infected children born from an HIV positive mother. Only HIV- subjects were included in the pooled analysis of safety.14 Study 10PN-PD-DIT-069 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination.15 The TVC for analyses of solicited and unsolicited symptoms varies depending on study specificities.† In addition to these 100 subjects, 1 subject was enrolled but only received vaccines at visit 1 (no 10Pn-PD-DiT) as he withdrawn after the first visit.†† In addition to these 83 subjects, 1 subject was enrolled but only received vaccines at visit 1 (no 10Pn-PD-DiT) as he withdrew after visit 1.††† In addition to these 448 subjects, 2 subjects were enrolled in the 10Pn group but were not vaccinated.

¶ Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT during the booster vaccination phase and are used to calculate TOTAL number of subjects in Booster Total vaccinated cohort receiving 10Pn-PD-DiT.$ ATP for immunogenicity ELISA/OPA numbers correspond to the highest numbers of subjects for which vaccine pneumococcal serotypes concentrations/titre values are available post-vaccination.n.t. = not tested


2.5 - p. 71

Feb 23 2015 16:17:24

表 2.5.1-8 キャッチアップ免疫試験（海外試験）



PopulationAge of vaccinationVaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-013* 1

(Finland)



Healthy infants and toddlers

7 to 11 months12 to 23 months 24 months

7-11 months:2 doses 10Pn-PD-DiT (interval of 4 weeks) + 1 dose in second year of life

12-23 months:2 doses 10Pn-PD-DiT (interval of 8 weeks)

24 months:1 dose 10Pn-PD-DiT

150

150

150

135

133

140

48

51

41


2.5 - p. 72

Feb 23 2015 16:17:24







GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-043* 2

(Finland)


・Impact of 10Pn-PD-DiT on occurrence of tympanostomy tube placements in children vaccinated with at least one dose of vaccine within the first 7 months of life and within orbeyond the first 7 months of life.・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of lower respiratory tract infections (LRTI) and upper respiratory tract infections (URTI), including AOM, in the Turku area.

Healthy infants

7 to 11 months: 2+1 catch-up

12 to 18 months:2-dose catch-up

10Pn-PD-DiT (Catch-up 7-11M_10Pn)

HBV (Catch-up 7-11M_Ctrl)


HAV (Catch-up 12-18M_Ctrl)

3689 2

1812 2

6249 2

3020 2

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.


2.5 - p. 73

Feb 23 2015 16:17:25







GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-046* 3

(EXT: 002)(Slovakia, Sweden)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immune response following vaccination with an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at 36-46 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) and of the immune response following vaccination with a single dose of 10Pn-PD-DiT in age-matched unprimed children.> Key secondary objectives:

・Assessment of antibody persistence 24-34 months following vaccination in study 10PN-PD-DIT-002 (105539).・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a 2-dose catch-up vaccination course to unprimed children in their fourth year of life.

・Assessment of safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at 36-46 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) according to either a 3-dose or 2-dose primary vaccination within the first 6 months of age and booster vaccination at 11 months of age.

Healthy children

36 to 46 months and 38 to 48 months

Unprimed group: 2 doses 10Pn-PD-DiT

62 60 57

10PN-PD-DIT-053* 4

(Finland)


・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of S pneumoniae, H. influenzae and/or other bacterial pathogens in children starting vaccination below 18 months of age.・Impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the incidence of acute otitis media with level 1 of diagnostic certainty (as defined in protocol), in children starting vaccination below 18 months of age.・Assessment, one month post-primary and post-booster vaccination course, the immunogenicity of DTPa vaccine when co-administered with GSK Biologicals’ 10Pn-PD-DiT.


Healthy infants

7 to 11 months: 2+1 catch-up

12 to 18 months: 2-dose catch-up


HBV (Catch-up 7-11M_Ctrl)


HAV (Catch-up 12-18M_Ctrl)

241

204

368

271

137

90

167

134

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.


2.5 - p. 74

Feb 23 2015 16:17:25







GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-062* 5

(BST:037)(India)



Healthy children

12 to 18 months, 14 to 20 months and 18 to 24 months (2+1 catch-up)

10Pn-PD-DiT 87 65 64

10PN-PD-DIT-009 6

(BST: 005)(Chile)

Observer-blind, controlled> Primary objective:

・Assessment of reactogenicity of study vaccines in terms of occurrence of grade 3 adverse events > Key secondary objectives:・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT as booster dose or as 2-dose catch-up immunisation・Assessment of persistence of pneumococcal antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 12 to 15 months after completion of the 3-dose primary vaccination course

Healthy toddlers

18 to 21 monthsand20 to 23 months

HAV primed:visit 1: 10Pn-PD-DiT+ Infanrix hexa; visit 2: 10Pn-PD-DiT

79 70 27


2.5 - p. 75

Feb 23 2015 16:17:25







GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-042 7

(EXT: 014)(Czech Republic)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immunological memory of 10Pn-PD-DiT primary (study 10PN-PD-DIT-010) and booster (study 10PN-PD-DIT-014) vaccination through evaluation of early antibody response after an additional dose of 10Pn-PD-DiT at 40-48 months of age, compared to the unprimed group.> Key secondary objectives:

・Assessment of antibody persistence 25-36 months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at 12-15 months of age in study 10PN-PD-DIT-014.・Assessment of nasopharyngeal carriage 16-32 months and 25-36 months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at 12-15 months of age in study 10PN-PD-DIT-014.

・Assessment of immunogenicity of a 2-dose 10Pn-PD-DiT catch-up vaccination course in unprimed children that participated in study 10PN-PD-DIT-014 in their fourth year of life.

Healthy children

40 to 48 months and 42 to 50 months

Unprimed group: 2 doses10Pn-PD-DiT

223 209 201

10PN-PD-DIT-069 8

(BST: 032)(Mali)

Open> Primary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in terms of occurrence of adverse events with grade 3 intensity after booster vaccination.> Key secondary objectives:

・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT after administration of any vaccine dose.・Assessment, one month post-booster dose, of the immunogenicity of 10Pn-PD-DiT

・Immunogenicity of a 2-dose catch-up vaccination with 10Pn-PD-DiT in the second year of life.・Assessment of antibody persistence 11 to 18 months after completion of the primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-032.

Healthy children

15 to 21 months and17 to 23 months

DTPw-HBV/Hib (Zilbrix Hib) + OPV primed:2 doses10Pn-PD-DiT

69 57 57

TOTAL number of subjects in catch-up vaccination study groups included in the current safety analyses 16824 1397 546TOTAL number of subjects in catch-up Total vaccinated cohort that received 10Pn-PD-DiT¶ 11517 1173 546

* Pivotal studies1 Study 10PN-PD-DIT-013 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination.2 Study 10PN-PD-DIT-043 evaluated primary, booster and catch-up vaccination: numbers of subjects are the numbers evaluated for the catch-up vaccination phase (excluding the nested 10PN-PD-DIT-053 study which is shown separately). This study was not included in the pooled analysis of safety as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is shown in 2.7.4.3 Study 10PN-PD-DIT-046 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination.4 Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination.


2.5 - p. 76

Feb 23 2015 16:17:25

5 Study 10PN-PD-DIT-062 evaluated both booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination..6 Study 10PN-PD-DIT-009 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination.7 Study 10PN-PD-DIT-042 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination.8 Study 10PN-PD-DIT-069 evaluated booster and catch-up vaccination: numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination.¶ Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT for the catch-up and are used to calculate TOTAL number of subjects in Catch-up Total vaccinated cohort receiving 10Pn-PD-DiT (all subjects).$ ATP for immunogenicity ELISA/OPA numbers correspond to the highest numbers of subjects for which vaccine pneumococcal serotypes concentration/titre values are available post-vaccination.

n.t. = not tested

表 2.5.1-9 23vPS ワクチン接種により免疫記憶を評価した試験（海外試験）



Population

Vaccine schedule


Number of subjects


GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-008* 1

(BST: 003)(Germany)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of immunological memory, following 3-dose primary vaccination with either 10Pn-PD-DiT or Prevenar, through administration of a single dose of unconjugated 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine> Key secondary objective:・Assessment of persistence of pneumococcal antibodies induced by 10Pn-PD-DiT or Prevenar 7 to 10 months after completion of the 3-dose primary course

Healthy toddlers

11 to 14 months

10Pn primed: Pneumovax + Infanrix hexa

Prevenar primed: Pneumovax + Infanrix hexa

60

53

56

49

51

45

TOTAL number of subjects 113 105 96* Pivotal studies1 Study 10PN-PD-DIT-008 evaluated immune memory with a dose of Pneumovax (23-valent) after primary vaccination with 10Pn-PD-DiT and was therefore not part of the safety analysis for the booster vaccination.$ ATP for immunogenicity ELISA/OPA numbers correspond to the highest numbers of subjects for which vaccine pneumococcal serotypes concentration/titre values are available post-vaccination. 2

.5.1. 製品開発の根拠

2.5 - p. 77

Feb 23 2015 16:17:26

表 2.5.1-10 追加接種により免疫記憶を評価した試験（海外試験）



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-046* 1


Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immune response following vaccination with an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at 36-46 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) and of the immune response following vaccination with a single dose of 10Pn-PD-DiT in age-matched unprimed children.> Key secondary objectives:・Assessment of antibody persistence 24-34 months following vaccination in study 10PN-PD-DIT-002 (105539).

・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a 2-dose catch-up vaccination course to unprimed children in their fourth year of life.・Assessment of safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at 36-46 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) according to either a 3-dose or 2-dose primary vaccination within the first 6 months of age and booster vaccination at 11 months of age.

Healthy children

36 to 46 months

10Pn-2d group (10Pn-PD-DiT primed and boosted according to a 2+1 schedule): 10Pn-PD-DiT

10Pn-3d group (10Pn-PD-DiT primed and boosted according to a 3+1 schedule): 10Pn-PD-DiT

51

59

50

55

48

55

10PN-PD-DIT-042 2


Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immunological memory of 10Pn-PD-DiT primary (study 10PN-PD-DIT-010) and booster (study 10PN-PD-DIT-014) vaccination through evaluation of early antibody response after an additional dose of 10Pn-PD-DiT at 40-48 months of age, compared to the unprimed group.> Key secondary objectives: ・Assessment of antibody persistence 25-36 months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at 12-15 months of age in study 10PN-PD-DIT-014.

・Assessment of nasopharyngeal carriage 16-32 months and 25-36 months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at 12-15 months of age in study 10PN-PD-DIT-014.・Assessment of immunogenicity of a 2-dose 10Pn-PD-DiT catch-up vaccination course in unprimed children that participated in study 10PN-PD-DIT-014 in their fourth year of life.

Healthy children

40 to 48 months

Primed groups: 10Pn-PD-DiT

220 215 197


2.5 - p. 78

Feb 23 2015 16:17:26



Population

Vaccine schedule




GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-061 3

(EXT: 008 Y4)(Germany)

Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immune response following administration of an additional dose of 10Pn-PD-DiT at approximately 4 years of age in children previously vaccinated with 3 doses of 10Pn-PD-DiT followed by a single dose of 23vPS vaccine.> Key secondary objectives:・Assessment of the pneumococcal antibody persistence at approximately 4 years of age in children previously vaccinated with 3 doses of 10Pn-PD-DiT followed by a single dose of 23vPS vaccine.

・Assessment of the safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at approximately 4 years of age in children previously vaccinated with 3 doses of 10Pn-PD-DiT followed by a single dose of 23vPS vaccine.

Healthy children

46 to 50 months

10Pn-PD-DiT group: 1 additional dose of 10Pn-PD-DiT

Prevenar group: 1 dose of Prevenar

27

25

26

24

26

24

TOTAL number of subjects in total vaccinated cohort receiving an additional dose 382 370 350TOTAL number of subjects in total vaccinated cohort receiving an additional dose of 10Pn-PD-DiT 357 346 326

* Pivotal studies1 Study 10PN-PD-DIT-046 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects correspond to subjects who received an additional dose in study 10PN-PD-DIT-046 after primary and booster vaccination with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-0022 Study 10PN-PD-DIT-042 evaluated immune memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects correspond to subjects who received an additional dose in study 10PN-PD-DIT-042 after primary vaccination with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-010 and booster vaccination with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-014..3 Study 10PN-PD-DIT-061 evaluated additional dose and long term follow-up: numbers of subjects correspond to subjects who received an additional dose of 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-061 after primary vaccination with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-003 and booster vaccination with 23vPS in study 10PN-PD-DIT-008.¶ Numbers in italics correspond to the subjects vaccinated with 10Pn-PD-DiT for the assessment of immune memory.$ ATP for immunogenicity ELISA/OPA numbers correspond to the highest numbers of subjects for which vaccine pneumococcal serotypes concentrations/titres values are available post-vaccination.


2.5 - p. 79

Feb 23 2015 16:17:26

表 2.5.1-11 抗体の長期持続性を評価した試験（海外試験）



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects

Enrolled(no vaccineadministred)

ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-028* 1


Double blind (Observer-blind), randomized, controlled> Primary objective:・Efficacy of a 3-dose primary course followed by a booster dose in second year of life with 10Pn-PD-DiT against likely bacterial community acquired pneumonia (B-CAP)> Key secondary objectives:・Efficacy of 10Pn-PD-DiT against clinically confirmed Acute Otitis Media (C-AOM) cases in the 7,000 children enrolled in Panama

・Efficacy of 10Pn-PD-DiT against CAP with alveolar consolidation or pleural effusion on chest X-ray (C-CAP)・Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing bacteriologically confirmed AOM cases caused by H. influenzae and vaccine serotypes

・Efficacy of 10Pn-PD-DiT in preventing invasive disease

・Impact of 10Pn-PD-DiT on nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae


Healthy infants

follow-up 9 months after booster dose at age 24-27 months

Groups:Primed with 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa and boosted with 10Pn-PD-DiT + Infanrix-IPV/Hib

Primed with HBV + Infanrix-IPV/Hib and boosted with HAV + Infanrix-IPV/Hib

9938

9906

206

183

196

176

10PN-PD-DIT-062* 2

(BST:037)(India)


・Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT following a 2-dose primary vaccination and following booster vaccination administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life.・Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when administered as a catch-up immunization according to a 2+1 vaccination schedule in unprimed children during the second year of life.

・Safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT when administered at either 9-12 or 15-18 months of age in children primed in study 10PN-PD-DIT-037 Antibody persistence following booster vaccination with 10Pn-PD-DiT up to approximately 24 months of age in the primed groups.

Healthy children


Groups:

Pn-Pn15 group (10Pn-PD-DiT primed and boosted at 15-18 months of age)

95 55 55

TOTAL number of subjects in long term follow-up 9 months after booster dose 19939 444 427


2.5 - p. 80

Feb 23 2015 16:17:27



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-053* 3

(Finland)




Healthy infants

follow-up 10 months after booster dose

Groups:10Pn3+1 (Primed with 3 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT)

Ctrl3+1 (Primed with 3 doses and boosted with HBV)

10Pn2+1 (Primed with 2 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT)

Ctrl2+1 (Primed with 2 doses and boosted with HBV)

1786

1043

1275

837

185

113

189

124

184

112

187

119



2.5 - p. 81

Feb 23 2015 16:17:27



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-014 4

(BST: 010)(Czech Rep)

Open, controlledPrimary objective:・Determination of the percentage reduction in febrile reactions (rectal temperature 38.0C) when prophylactic antipyretic treatment is administered compared to no prophylactic antipyretic treatment after booster vaccination with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa> Key secondary objectives:

・Assessment of safety and reactogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT and Infanrix hexa when co-administered with or without antipyretic treatment・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT one month post booster dose

・Assessment of impact of a booster dose of 10Pn-PD-DiT in reducing nasopharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae・Assessment of persistence of antibodies induced by 10Pn-PD-DiT 7-10 months post-primary vaccination and 12-15 months post-booster vaccination

Healthy toddlers

follow-up 1 year after booster dose at age 12-15 months

Groups:Primed with antipyretic and boosted with or without antipyretic with 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

Primed and boosted without antipyretic with 10Pn-PD-DiT + Infanrix hexa

205

209

164

204

156

196

10PN-PD-DIT-027 5

BST(Netherlands)

Single-blind, randomized, controlled> Primary objective:・Non-inferiority of 10Pn-PD-DiT co-administered with DTPa-IPV-Hib (Pediacel) versus 10Pn-PD-DiT co-administration with DTPa-HBV-IPV/Hib (Infanrix hexa), in terms of immune response to the 10 vaccine pneumococcal serotypes and to protein D> Key secondary objective:・Non-inferiority of Pediacel when co-administered with 10Pn-PD-DiT versus the co-administration with Prevenar in terms of immune response to DTPa-IPV-Hib antigens・Assessment of the impact of vaccination with 10Pn-PD-DiT on the nasopharyngeal carriage of H. influenzae.・Assessment of safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT when co-administered with Infanrix hexa or Pediacel・Assessment of immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT co-administered with a booster dose of Infanrix hexa or Pediacel at 11-12 months of age.・Assessment of persistence of antibodies 12 months after completion of the four-dose vaccination course with 10Pn-PD-DiT co-administered with Infanrix hexa or Pediacel

Healthy infants


Groups:Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT+ Infanrix hexa

Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT+ Pediacel

Primed and boosted with Prevenar + Pediacel

257

259

258

166

169

177

159

152

165


2.5 - p. 82

Feb 23 2015 16:17:27



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-041(EXT: 007 Y1) 6(Poland)

Open, controlled> Objective:・Assessment of antibody persistence 1 year post-booster (12 to 14 months), 2 years post-booster (24 to 26 months) and 4 years post-booster (48 to 50 months) following a four dose vaccination course with a pneumococcal conjugate vaccine.

Healthy children


Groups:Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT

Primed and boosted with Prevenar

Primed with Prevenar and boosted with 10Pn-PD-DiT

391

31

102

389

31

102

359

27

94

TOTAL number of subjects in long term follow-up 1 year after booster dose 1712 1402 130810PN-PD-DIT-062* 2

(BST:037)(India)



Healthy children


Groups:

Pn-Pn9 group (10Pn-PD-DiT primed and boosted at 9-18 months of age)

100 59 57



2.5 - p. 83

Feb 23 2015 16:17:28



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-041(EXT: 007 Y2) 6

(Poland)

Open, controlled> Objective:・Assessment of antibody persistence 1 year post-booster (12 to 14 months), 2 years post-booster (24 to 26 months) and 4 years post-booster (48 to 50 months) following a four dose vaccination course with a pneumococcal conjugate vaccine.

Healthy children

follow-up 2 years after booster dose at age 16-18 months


Primed and boosted with Prevenar

Primed with Prevenar and boosted with 10Pn-PD-DiT

370

31

96

368

30

96

354

27

92

10PN-PD-DIT-042 7


Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immunological memory of 10Pn-PD-DiT primary (study 10PN-PD-DIT-010) and booster (study 10PN-PD-DIT-014) vaccination through evaluation of early antibody response after an additional dose of 10Pn-PD-DiT at 40-48 months of age, compared to the unprimed group.> Key secondary objectives: ・Assessment of antibody persistence 25-36 months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at 12-15 months of age in study 10PN-PD-DIT-014.

・Assessment of nasopharyngeal carriage 16-32 months and 25-36 months after the last 10Pn-PD-DiT dose administered at 12-15 months of age in study 10PN-PD-DIT-014.・Assessment of immunogenicity of a 2-dose 10Pn-PD-DiT catch-up vaccination course in unprimed children that participated in study 10PN-PD-DIT-014 in their fourth year of life.

Healthy children

follow-up 2-3 years after booster dose at age 12-15 months


230 216 200


2.5 - p. 84

Feb 23 2015 16:17:28



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-046* 8


Open, controlled> Primary objective:・Assessment of the immune response following vaccination with an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at 36-46 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) and of the immune response following vaccination with a single dose of 10Pn-PD-DiT in age-matched unprimed children.> Key secondary objectives:

・Assessment of antibody persistence 24-34 months following vaccination in study 10PN-PD-DIT-002 (105539).・Assessment of safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a 2-dose catch-up vaccination course to unprimed children in their fourth year of life.

・Assessment of safety and reactogenicity of an additional dose of 10Pn-PD-DiT administered at 36-46 months of age in children previously vaccinated with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-002 (105539) according to either a 3-dose or 2-dose primary vaccination within the first 6 months of age and booster vaccination at 11 months of age.

Healthy children

follow-up 2-3 years after booster dose at age 11 months

Groups:10Pn-2d group (10Pn-PD-DiT primed and boosted according to a 2+1 schedule)

10Pn-3d group (10Pn-PD-DiT primed and boosted according to a 3+1 schedule)

51

59

51

59

48

56

TOTAL number of subjects in long term follow-up 2-3 years after booster dose 837 820 777


2.5 - p. 85

Feb 23 2015 16:17:28



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-053* 9

(Finland)




Healthy infants

follow-up 10 months after 2+1 catch-up scheduleandfollow-up 3 months after 2-dose catch-up schedule

Groups:Catch-up 7-11M_10Pn (primed with 2 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT)

Catch-up 7-11M_Ctrl (primed with 2 doses and boosted with HBV)

Catch up 12-18M_10Pn (primed with 2 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT)

Catch up 12-18M_Ctrl (vaccinated with 2 doses of HAV)

241

204

368

271

124

88

163

133

n.t.

n.t.

n.t.

n.t.

TOTAL number of subjects in long term follow-up 10 months after 2+1 catch-up schedule 445 1329 n.t.TOTAL number of subjects in long term follow-up 3 months after 2-dose catch-up schedule 639 296 n.t. 2

.5.1. 製品開発の根拠

2.5 - p. 86

Feb 23 2015 16:17:29



Population

Follow-up timepoint


Number of subjects


ATP persistence $

GSK’s 22F-ELISA

OPA

10PN-PD-DIT-062* 2

(BST:037)(India)



Healthy children

4 months after dose 2 of 2+1 catch-up vaccination

Groups:

Hib-Pn group (vaccinated with 2+1 catch-up doses of 10Pn-PD-DiT)

87 65 n.t.

TOTAL number of subjects in long term follow-up 4 months after dose 2 of 2+1 catch-up vaccination 87 65 n.t.* Pivotal studies1 Study 10PN-PD-DIT-028 evaluated both primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination (subjects returned for booster vaccination at visit 6 and subjects in the ATP cohort for immunogenicity).2 Study 10PN-PD-DIT-062 evaluated both booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination (enrolled subjects and subjects in the ATP cohort for immunogenicity).3 Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination (subjects returned for booster vaccination at visit 5 and subjects in the ATP cohort for immunogenicity).4 Study 10PN-PD-DIT-014 evaluated booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): number of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination (enrolled subjects and subjects in the ATP cohort for immunogenicity). Study 10PN-PD-DIT-014 also included an age-matched unprimed group which is not listed here.5 Study 10PN-PD-DIT-027 evaluated primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): number of subjects corresponds to subjects who received booster vaccination (subjects returned for booster vaccination at visit 5 and subjects in the ATP cohort for immunogenicity).6 Study 10PN-PD-DIT-041 Y1&Y2 evaluated long-term persistence, with no dose of the 10Pn-PD-DiT administrered in these studies, and were therefore not part of the safety pooling analysis.7 Study 10PN-PD-DIT-042 evaluated immunological memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): number of subjects corresponds to subjects enrolled and to subjects who are in the ATP cohort for persitence. Study 10PN-PD-DIT-042 also included an age-matched unprimed group which is not listed here.8 Study 10PN-PD-DIT-046 evaluated immunological memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): number of subjects corresponds to subjects enrolled and to subjects who are in the ATP cohort for persitence. Study 10PN-PD-DIT-046 also included an age-matched unprimed group which is not listed here.9 Study 10PN-PD-DIT-053 evaluated primary, booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint): numbers of subjects corresponds to subjects who received catch-up vaccination (subjects returned for the last dose of catch-up vaccination and subjects in the ATP cohort for immunogenicity). $ ATP for persistence ELISA/OPA numbers correspond to the highest numbers of subjects for which vaccine pneumococcal serotypes concentrations/titres values are available.


2.5 - p. 87

Feb 23 2015 16:17:29

表 2.5.1-12 11 価ワクチン製剤を用いた試験（海外試験）

Study Number(Country)

DesignMain study objectives

PopulationVaccineSchedule

Study vaccines+co-administered vaccines

Number of subjects vaccinatedPer group Total

Undeca-Pn-010 POET*(Czech & Slovak Republics)

Double blind (Observer-blind), randomized, controlled> Primary objective:

・Assessment of efficacy of the 11Pn-PD vaccine in preventing acute otitis media (AOM) caused by vaccine pneumococcal serotypes in fully vaccinated children less than 2 years of age> Key secondary objectives:

・Assessment of efficacy of the 11Pn-PD vaccine in preventing AOM caused by NTHi in fully vaccinated children less than 2 years of age・Assessment of the impact of the 11Pn-PD vaccine on naso-pharyngeal carriage of S. pneumoniae and H. influenzae

・Assessment of immunogenicity, safety and reactogenicity of the 11Pn-PD vaccine

Infants

3-4-5 and 12 to 15 months

11Pn-PD + Infanrix hexaHAV + Infanrix hexa

24892479

4968

11Pn-PD&Di-001*(Germany)

Open> Primary objective:・Assessment of safety and reactogenicity of the 11-valent formulations or 11Pn-PD&Di/MenC combinations co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib> Key secondary objective:・Assessment of immunogenicity of the 11-valent formulations or 11Pn-PD&Di/MenC combinations vaccines・Assessment of persistence of the immune response 7-10 months after priming

Infants

2-3-4 months

11Pn-PD + Infanrix hexa11Pn-PD&Di Form1 + Infanrix hexa11Pn-PD&Di Form2 + Infanrix hexa11Pn-PD&Di Form3 + Infanrix hexa11Pn-PD&Di Form4 + Infanrix hexaPrevenar+ Infanrix hexa11Pn-PD&Di Form1/MenC + Infanrix hexa11Pn-PD&Di Form4/MenC + Infanrix hexaMeningitec + Infanrix hexa

160153159162152153150153156

1398

11Pn-PD&Di-007* 1(Germany)

Single blind> Primary objective:

・Assessment of safety and reactogenicity of 11-valent formulations co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib> Key secondary objective:・Assessment of immunogenicity of 11Pn vaccines

Infants

2-3-4 months

11Pn-PD + Infanrix hexa11Pn-PD 1µg new + Infanrix hexa11Pn-PD 3g new + Infanrix hexa11Pn-PD 1µg new + PD + Infanrix hexa11Pn-PD&Di new + Infanrix hexaPrevenar+ Infanrix hexa

525249505147

301


2.5 - p. 88

Feb 23 2015 16:17:29

Study Number(Country)

DesignMain study objectives

PopulationVaccineSchedule

Study vaccines+co-administered vaccines

Number of subjects vaccinatedPer group Total


Single blind (double-blind for the 11-valent formulations)> Co-primary objectives:

・Model the effect of different carrier proteins and different doses of pneumococcal serotypes on the antibody response・Assessment of safety and reactogenicity of 11-valent formulations co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib

Infants

2-3-4 months

11Pn-PD + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form1 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form2 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form3 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form4 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form5 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form6 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form7 + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT Form8 + Infanrix hexaPrevenar+ DTPa-HBV-IPV/Hib

63576359606358656064

612


Single blind (double-blind for the 11-valent formulations)> Co-primary objectives:・Assessment of immunogencity of 11-valent formulations co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib

・Assessment of safety and reactogenicity of 11-valent formulations co-administered with DTPa-HBV-IPV/Hib

Infants

2-3-4 months

11Pn-PD + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormA + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormB + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormC + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormD + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormE + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormF + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormG + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormH + Infanrix hexa11Pn-PD-DiT FormI + Infanrix hexaPrevenar + Infanrix hexa

6261666361606462656560

689

TOTAL number of subjects in total vaccinated cohort 7968TOTAL number of subjects in total vaccinated cohort receiving 11-valent formulations 5009

* Pivotal studies1 In numbers associated to study 11Pn-PD&Di-007, 6 subjects from study centre 312 in Germany were not included. This centre was excluded from the Total vaccinated cohort as consequence of an audit.NB: 11Pn-PD&Di/MenC consist of 11Pn-PD&Di formulations combined with the MenC vaccine.


2.5 - p. 89

Feb 23 2015 16:17:29

表 2.5.1-13 その他の進行中の海外試験（データロックポイント：2011 年 12 月 10 日）




Study vaccine+ co-administered vaccines

Number of subjects planned to be enrolled

Per study group Total per study

Primary vaccination10PN-PD-DIT-050 (Romania)Completed, but not reported by DLP

Open, randomized, controlled> Primary objective:・Impact of a delayed prophylactic administration of paracetamol on the

incidence of febrile reactions (rectal temperature 38.0C) after primary vaccination with 10Pn-PD-DiT.> Secondary objective:

・Impact of a delayed prophylactic administration of paracetamol on the safety, reactogenicity and immunogenicity of 10Pn-PD-DiT and DTPa-combined vaccine, when administered as a 3-dose primary vaccination course.・Impact of delayed prophylactic administration of paracetamol during the primary vaccination course, on the persistence of antibodies induced by 10Pn-PD-DiT and DTPa-combined vaccine, prior to booster vaccination・Impact of a delayed or immediate prophylactic administration of paracetamol on the safety, reactogenicity and immunogenicity of a booster dose of 10Pn-PD-DiT and DTPa-combined vaccine.

Healthy infants

3-4-5 months (primary)12 to 15 months (booster)

10Pn-PD-DiT + DTPa-(HBV)-IPV/Hib

210 (immediate ibuprofen)

210 (delayed ibuprofen)

210 (no ibuprofen)

70 (immediate paracetamol)

70 (delayed paracetamol)

70 (no paracetamol)

840


2.5 - p. 90

Feb 23 2015 16:17:30







10PN-PD-DIT-064(Burkina Faso)Completed, but not reported by DLP

Open, randomized, controlled> Primary objective:

・Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when coadministered with DTPw-HBV/Hib and OPV vaccines in children with sickle cell disease, one month after completion of the 3-dose primary vaccination course before 6 months of age.> Secondary objective:

・Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT when given as a 3-dose or 2-dose catch-up vaccination in children who were between 7 and 11 or between 12 and 23 months of age, respectively, at the time of first vaccination.・Antibody persistence 5 to 6 months after the completion of the 3-dose primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV vaccines in children who received the primary vaccination course before 6 months of age.・Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT one month post-booster vaccination, the when co-administered with DTPw-HBV/Hib and OPV vaccines, in children who received the primary vaccination course before 6 months of age.・Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT.

Infants with sickle cell disease and healthy infants

3-dose at 8 to 11 weeks of age + booster vaccination at9 to 10 months of age

2-dose at 7 to 11 months of age + with an interval of at least 4 weeks between primary doses and booster dose with an interval 2 to 4 months since the previous doses

2 dose vaccination with an interval of 2 to 4 months between doses.

< 7 month old sickle cell group and < 7 month old non-sickle cell group: 10Pn-PD-DiT and DTPw-HBV/Hib + OPV

From 7 to < 12 month old sickle cell group and from 7 to < 12 month old non-sickle cell group: 10Pn-PD-DiT

From 12 to < 24 month old sickle cell group and from 12 to< 24 month old non-sickle cell group: 10Pn-PD-DiT

50 subjects in each group

300


Partially blind, randomized, controlled> Primary objective:

・Reactogenicity of the 10Pn-PD-DiT vaccine and 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in terms of the occurrence of adverse events with grade 3 intensity after primary vaccination.> Key secondary objectives:

・Safety and reactogenicity of the 10Pn-PD-DiT vaccine and 13-valent pneumococcal conjugate vaccine after primary and booster vaccination・Immunogenicity of the 10Pn-PD-DiT vaccine and 13-valent pneumococcal conjugate vaccine following primary and booster vaccination.

・Antibody persistence approximately 8-11 months following primary vaccination.

Healthy subjects

2-4-12 to 15 months of age

10Pn-PD-DiT(2-4-12 to15)

13vPCV (2)+ 10Pn-PD-DiT(4-12 to15)

13vPCV (2-4)+ 10Pn-PD-DiT (12 to15)

150

150

150

450


2.5 - p. 91

Feb 23 2015 16:17:30







Booster vaccination10PN-PD-DIT-0341

(South Africa)Interim analysis reported



6-(10)-14 weeks (primary)9 to 10 months (booster)

HIV+/+ (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV

HIV+/- (3+1): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV


HIV- (EPI): 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + HRV


100

100

100

100

100

500

10PN-PD-DIT-050 (Romania)

for description, see above (primary vaccination)

10PN-PD-DIT-064 (Burkina Faso)



2.5 - p. 92

Feb 23 2015 16:17:30







10PN-PD-DIT-068 BST:032 (Nigeria)

Completed, not reported by DLP

Open, controlled> Primary objective:

・Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT in terms of occurrence of adverse events with grade 3 intensity after booster vaccination.> Secondary objectives:・Safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT after administration of any vaccine dose.・Immunogenicity of 10Pn-PD-DiT as a booster dose or as 2-dose catch-up schedule in second year of life・Antibody persistence 11 to 18 months after completion of the primary vaccination course with 10Pn-PD-DiT in study 10PN-PD-DIT-032.・Safety and reactogenicity of a booster dose of DTPa vaccine co-administered with 10Pn-PD-DiT at 15-21 months of age.

Healthy toddlers

15 to 21 months (booster and catch-up)17 to 23 months (catch-up)

10Pn-PD-DiT (booster dose)+ DTPa

10Pn-PD-DiT (2-dose catch-up)+ DTPa

77

38

115



Catch-up vaccination10PN-PD-DIT-041 EXT-007 Y4(Poland)

Completed, not reported by DLP

Open, controlled> Primary objective:・Antibody persistence 1 year post booster (12 to 14 months), 2 years post booster (24 to 26 months) and 4 years post booster (48 to 50 months) following a four dose vaccination course with a pneumococcal conjugate vaccine.> Key secondary objectives: ・Immunological memory 4 years following a four dose vaccination course with a pneumococcal conjugate vaccine in the first two years of life.・Immunogenicity, safety and reactogenicity of 10Pn-PD-DiT following a 2-dose catch-up vaccination in the sixth year of life.

Healthy children

64 to 68 months (additional dose for primed subjects)64 to 68 months and 66 to 70 months (2-dose catch-up for unprimed subjects)

10Pn-PD-DiT (additional dose) (primed groups)

10Pn-PD-DiT (catch-up)(unprimed group)

427 (primed and boosted with 10Pn-PD-DiT)

36 (primed and boosted with 7vPCV)

109 (primed with 7vPCV and boosted with 10Pn-PD-DiT)

100 (age-matched unprimed receiving 2-dose catch-up)

672

10PN-PD-DIT-064 (Burkina Faso)

for description, see above (primary)


2.5 - p. 93

Feb 23 2015 16:17:31







10PN-PD-DIT-068 BST:032 (Nigeria)

for description, see above (booster)

1 Study 10PN-PD-DIT-034: the interim analysis of this study is included in the safety pooling.Completed studies are completed in terms of study visits.


2.5 - p. 94

Feb 23 2015 16:17:31

2.5.1.3.3.2.2. 臨床試験の概略 (データロックポイント 2012 年 12 月 10 日)

本申請資料概要では、22 本の初回免疫試験（10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫を受けた全

ワクチン接種集団の被験者 40,152 人）、20 本の追加免疫試験（10Pn-PD-DiT ワクチンの追

加免疫を受けた全ワクチン接種集団の被験者 37,177 人）、8 本のキャッチアップ免疫試験

（10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫を受けた全ワクチン接種集団の被験者 11,517

人）、1 本の 23vPS ワクチン接種により免疫記憶を評価した試験（10Pn-PD-DiT ワクチン接

種なし）、3 本の追加接種により免疫記憶を評価した試験（10Pn-PD-DiT ワクチンを接種し

た全ワクチン接種集団の被験者 357 人）、9 本の抗体の長期持続性データを収集した試験の

結果を示す。これらの試験の試験デザインはそれぞれ表 2.5.1-6、表 2.5.1-7、表 2.5.1-8、表

2.5.1-9、表 2.5.1-10 および表 2.5.1-11 に示した。各表には全被験者数および 10Pn-PD-DiT ワ

クチンを接種した被験者総数を示した。また臨床データパッケージに含まれる臨床試験にお

いて 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種し、安全性併合解析に組み入れられた被験者数を

表 2.5.1-14 に、10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者数を表 2.5.1-15 に示した。

表 2.5.1-14 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種し、安全性併合解析に組み入れられた被験者

数の概要（全ワクチン接種集団）

Studies Number of vaccinated subjects

Primary vaccination3-dose primary 20701（20838*）

2-dose primary 1591Total for primary vaccination 22292（22429*）

Booster vaccination4th dose (3+1 schedule) 17123（17239**）

3rd dose (2+1 schedule) 1547Interchangeability (booster after Prevenar priming) 28310Pn-PD-DiT boost after 11-valent priming 397Total for booster vaccination 19350（19466**）

Catch-up vaccination 1057***Additional dose3+1 schedule 3062+1 schedule 51Total for additional dose 357* including preterm infants (study 10PN-PD-DIT-015)** including preterm infants (study 10PN-PD-DIT-016)*** Catch-up vaccination study groups (3 doses in 2nd year of life, or catch-up above 2 years of age) are presented separately in the safety analysis (number of vaccinated subjects: 522)


2.5 - p. 95 Feb 23 2015 16:17:31

表 2.5.1-15 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者数の概要（全ワクチン接種集団）

Studies Number of vaccinated subjects

Primary vaccination3-dose primary 294492-dose primary 10703Total for primary vaccination 40152*Booster vaccination4th dose (3+1 schedule) 258383rd dose (2+1 schedule) 10659Interchangeability (booster after Prevenar priming) 28310Pn-PD-DiT boost after 11-valent priming 397Total for booster vaccination 37177**Catch-up vaccination 11517Additional dose3+1 schedule 3062+1 schedule 51Total for additional dose 357* including 137 preterm infants (study 10PN-PD-DIT-015) and 184 HIV exposed (un)infected infants (study 10PN-PD-DIT-034)** including 116 preterm infants (10PN-PD-DIT-016) and 172 HIV exposed (un)infected infants (study 10PN-PD-DIT-034)

また、本申請資料概要では、10Pn-PD-DiT ワクチンの組成決定に使用した 11 価ワクチン

製剤についての 4 本の臨床試験および 1 本の有効性試験（Undeca-Pn-010 試験）を用量設定

における評価資料として採用した。これらの試験の被験者総数および 11 価ワクチンを接種

した被験者総数は表 2.5.1-12 に示した（11 価ワクチンを接種した全ワクチン接種集団の被

験者 5,009 人）。

10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性データベースは安全性プロファイルを確立するのに十分な

症例数が集積されている（22,000 人以上の乳児に対する初回免疫、19,000 人以上の乳幼児に

対する追加免疫および 1,500 人以上の乳幼児に対するキャッチアップ免疫）。なお、本申請

資料概要では、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性プロファイルを包括的に評価するため、おも

に併合解析に基づく安全性データを提示する。

すべての臨床試験は十分な経験を有する試験責任医師が実施し、訓練を受けた試験モニタ

ーがモニタリングした。後述の場合を除き、臨床試験については「医薬品の臨床試験の実施

に関する基準(GCP)」に関するガイドラインを遵守して実施された。

すべての試験において、試験実施計画書の規定または GSK の実務基準による定義に従い、

以下のアプローチを適用した。

ヘルシンキ宣言およびその改訂版に準拠し、すべての試験実施計画書は倫理委員会より

承認を受けた。

すべての試験において、被験者の両親または法的保護者より書面または口頭で説明の上、

サインあるいは拇印による同意書を取得した。

身体検査所見および既往歴の記録に基づき各試験への組入れ対象としての適性を確認し

た。


2.5 - p. 96 Feb 23 2015 16:17:32

各試験手順の記録を保管した。

試験実施計画書に準拠した(ATP)集団についての解析から被験者を除外した場合には、

その理由を各試験の総括報告書に明記した。

必要に応じて試験実施計画書からの逸脱について各試験の総括報告書に記載した。

上記に記したアプローチまたは試験の遂行に関して潜在的あるいは実際に問題が発覚した

場合には、モニタリング活動または GSK Biologicals 社に報告されるその他の管理方法を通

じてそれらの問題を精査し、可能であれば適切に是正・予防的措置を講じた。試験の遂行に

潜在的な影響を与える問題が確認された試験は次のとおりである：10PN-PD-DIT-001 試験、

10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-010 試験、10PN-PD-DIT-011 試験、10PN-PD-DIT-

012 試験、10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-PD-DIT-014 試験、10PN-PD-DIT-015 試験、

10PN-PD-DIT-016 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-

028 試験、10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-DIT-032 試験、10PN-PD-DIT-037 試験、10PN-

PD-DIT-041Y1 試験、10PN-PD-DIT-041Y2 試験、10PN-PD-DIT-043 試験、10PN-PD-DIT-

048 試験、10PN-PD-DIT-053 試験 10PN-PD-DIT-062 試験。各試験における問題や是正・予

防的措置については個々の総括報告書にある 1.2、5.11、6.2.3 およびその他の関連する章を

参照のこと。

10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験は、適応として想定される対象集団を代表する被験者集

団において評価を実施している。有効性、免疫原性および安全性の評価方法、個々の試験デ

ザインおよび統計解析計画書は、試験成績を偏りなく適正に評価し、製造販売承認申請の根

拠とする上で適切なものと判断する。


2.5 - p. 97 Feb 23 2015 16:17:32

2.5.2. 生物薬剤学に関する概括評価

10Pn-PD-DiT ワクチンでは、生物薬剤学的試験を実施していない。

2.5.2. 生物薬剤学に関する概括評価

2.5 - p. 98 Feb 23 2015 16:17:32

2.5.3. 臨床薬理に関する概括評価

10Pn-PD-DiT ワクチンでは、薬物動態試験を実施しなかった。

2.5.3. 臨床薬理に関する概括評価

2.5 - p. 99 Feb 23 2015 16:17:33

2.5.4. 有効性の概括評価

本邦では侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）の発症頻度が低いため[加藤, 1998; 坂田, 2005; 砂

川, 2010]、IPD に対する予防効果を臨床試験で証明するには数千例規模の症例数が必要にな

ると推測される。また、7 価肺炎球菌結合型ワクチン（Prevenar）および 13 価肺炎球菌結合

型ワクチン（Prevenar 13）が、すでに IPD の予防ワクチンとして使用されている状況を考慮

すると、タンパク結合型 10 価肺炎球菌ワクチン（10Pn-PD-DiT ワクチン）の IPD に対する

有効性試験を本邦のみで実施することは、きわめて困難であると考えられる。同様に、急性

中耳炎（AOM）および市中肺炎（CAP）についても本邦での有効性試験の実施は困難であ

ると考える。

世界保健機関（WHO）では、IPD に対する新規タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの承認

基準として、肺炎球菌に対する免疫グロブリン G（IgG）抗体濃度が閾値を超えた被験者の

割合を指標に、既承認のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンに対する免疫学的非劣性を検証す

ることを推奨している［WHO 勧告：2.7.3.1.1.1（IPD）、[WHO, 2005; WHO, 2009]］。閾値

濃度は、WHO 標準法（non-22F ELISA 法）により測定した場合は 0.35 μg/mL［グラクソ・

スミスクライン（GSK）社の 22F 阻害酵素免疫測定法（22F 阻害 ELISA 法）による

0.2 μg/mL に相当］を提唱している。その他、オプソニン貪食活性（OPA）の測定による機

能性抗体の誘導および免疫記憶の形成を示すデータが必要とされている。免疫記憶の形成は、

3 回接種による初回免疫後に肺炎球菌ポリサッカライドワクチンを追加免疫として 1 回接種

して評価することが WHO により推奨されていた[WHO, 2005]。その後、肺炎球菌ポリサッ

カライドワクチン接種後の低応答性に関する懸念を解消するため、肺炎球菌ポリサッカライ

ドワクチンの代わりにタンパク結合型肺炎球菌ワクチンを用いて免疫記憶を評価することが

推奨された[WHO, 2009]。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、海外では、WHO 勧告に基づく Committee for Medicinal Products

for Human Use（CHMP）承認基準を満たした臨床試験成績に基づき、IPD 予防の適応を取得

した。また、承認取得後に IPD に対する有効性および有用性を評価する大規模ランダム化二

重盲検比較試験を計 2 試験実施し、IPD に対する予防効果を確認した。

また、10Pn-PD-DiT ワクチンは、前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンを用いた AOM に対

する有効性試験成績に基づき欧州を含む海外で肺炎球菌性 AOM 予防の適応を取得し、その

後、10Pn-PD-DiT ワクチンを用いた有効性試験を実施して予防効果を確認した。さらに、

CAP に対する有効性試験成績に基づいて、肺炎球菌性肺炎予防の適応を欧州医薬品庁

（EMA）に申請し、2013 年 10 月に Positive opinion を得た。

本邦での 10Pn-PD-DiT ワクチンの開発では、日本人健康乳児を対象とした臨床試験

（10PN-PD-DIT-058 試験）を実施し、得られた免疫原性の成績を海外臨床試験成績と比較す

ることにより、海外臨床試験成績を日本人に外挿することを計画した。比較対象とする試験

には、海外の主要な免疫原性試験である 10PN-PD-DIT-001 試験、CAP、AOM および IPD に

対する有効性を評価した 10PN-PD-DIT-028 試験、および 11Pn-PD ワクチンの AOM に対す


2.5 - p. 100 Feb 23 2015 16:17:33

る有効性を評価した Undeca-Pn-010 試験を選択した。欧州乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-

001 試験では、抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標として、既承認の

Prevenar に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの非劣性が検証され、CHMP 承認基準を満たした。

ラテンアメリカの乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-028 試験では、細菌性と考えられる CAP

（B-CAP）に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性が検証され、肺胞浸潤または胸水が認め

られた肺炎（C-CAP）に対しても有意な有効性が認められた。また臨床的 AOM（C-AOM）

に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性は、治験実施計画書に準拠した（ATP）集団を対象

とした解析では統計学的に有意でなかったものの、全ワクチン接種集団では統計学的に有意

であり、C-AOM に対する一定の有効性が認められた。さらに、肺炎球菌性 AOM に対して

も有意な有効性が認められた。欧州乳児を対象とした Undeca-Pn-010 試験では、10Pn-PD-

DiT ワクチンの前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンの、C-AOM および肺炎球菌性 AOM に

対する統計学的に有意な有効性が示された。

10PN-PD-DIT-058 試験の主要目的は、日本人健康乳児における 10Pn-PD-DiT ワクチンによ

る初回免疫（3 回接種）1 ヵ月後の免疫原性について、10PN-PD-DIT-001 試験の欧州乳児に

対する非劣性を検証することとした。また、10Pn-PD-DiT ワクチンによる初回免疫（3 回接

種）1 ヵ月後の日本人健康乳児の免疫原性が 10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試

験に対し非劣性であることを検証することを副次目的とした。なお、本方針は本邦の規制当

局との対面助言に基づき策定した（2.5.1.2.4.2、2.5.4.6.1）。


2.5 - p. 101 Feb 23 2015 16:17:33

2.5.4.1. 臨床データパッケージ

IPD、AOM および CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの予防効果および免疫原性は、国

内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）を含む 17 試験で評価した。さらに参考試験として 26

試験（安全性のデータのみを評価した 2 試験を除く）を本申請資料概要に加えた。

これらの試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫、追加免疫およびキャッチアップ免

疫による免疫原性、有効性およびワクチン組成の妥当性を評価した。

臨床試験の概要を表 2.5.1-6～表 2.5.1-12 に示した。また、各臨床試験の評価区分を表

2.5.4-1 に示した。


2.5 - p. 102 Feb 23 2015 16:17:33

表 2.5.4-1 臨床試験の評価区分

Study(Module for clinical study report)

Evaluation Vaccination 11-valent vaccine formulation

Efficacy againstIPD

Efficacy against AOM

Efficacy against CAP

Immunogenicity†

Safety Primary Booster Catch-up

Immunological memory with 23-valent vaccine

Immunological memory with additional dose

Long term persistent

10PN-PD-DIT-001 (M5.3.5.1.1)* X X X10PN-PD-DIT-003 (M5.3.5.1.3)* X X X10PN-PD-DIT-005 (M5.3.5.1.18/ref) X X X10PN-PD-DIT-010 (M5.3.5.1.20/ref)10PN-PD-DIT-010 Annex (M5.3.5.1.44/ref)

X X X

10PN-PD-DIT-011 (M5.3.5.1.21/ref)10PN-PD-DIT-011 Annex (M5.3.5.1.45/ref)10PN-PD-DIT-011 Annex2 (M5.3.5.1.46/ref)

X X X

10PN-PD-DIT-012 (M5.3.5.1.22/ref)10PN-PD-DIT-012 Annex (M5.3.5.1.47/ref)

X X X

10PN-PD-DIT-015 (M5.3.5.1.25/ref) X X X10PN-PD-DIT-029 (M5.3.5.2.1/ref) X X X10PN-PD-DIT-031 (M5.3.5.2.2/ref) X X X10PN-PD-DIT-032 PRI (M5.3.5.1.30/ref) X X X10PN-PD-DIT-036 (M5.3.5.1.31/ref) X X X10PN-PD-DIT-037 PRI (M5.3.5.1.32/ref) X X X10PN-PD-DIT-048 PRI (M5.3.5.1.36/ref) X X X10PN-PD-DIT-066 (M5.3.5.1.40/ref) X X10PN-PD-DIT-002 (M5.3.5.1.2)* X X X X10PN-PD-DIT-028 (M5.3.5.1.52) *

10PN-PD-DIT-028 Interim(M5.3.5.1.51)*

10PN-PD-DIT-028 Annex (M5.3.5.1.53)*

X X X X X X X X1

10PN-PD-DIT-058:Primary Epoch (M5.3.5.1.10)*

10PN-PD-DIT-058:Booster Epoch (M5.3.5.1.43)*

X X X X


2.5 - p. 103

Feb 23 2015 16:17:34



Efficacy againstIPD



Immunogenicity†





10PN-PD-DIT-027: PRI & BST Interim(M5.3.5.1.29/ref)10PN-PD-DIT-027: PRI & BST Interim2 (M5.3.5.1.49/ref)10PN-PD-DIT-027: PRI & BST Final (M5.3.5.1.50/ref)

X X X X X2

10PN-PD-DIT-034 (M5.3.5.1.54/ref) X X X X (X) 3

10PN-PD-DIT-013 (M5.3.5.1.6)* X X X X X10PN-PD-DIT-043 (M5.3.5.1.55)* X X 4 X X X10PN-PD-DIT-053 Immunogenicity(M5.3.5.1.58)*

10PN-PD-DIT-053 Effectiveness (M5.3.5.1.57)*

10PN-PD-DIT-053 Carriage (M5.3.5.1.56)*

X X X X X X X X5

10PN-PD-DIT-007 BST:001 (M5.3.5.1.4)*

10PN-PD-DIT-007 BST:001 Annex (M5.3.5.1.42)*

X X X

10PN-PD-DIT-004 (M5.3.5.1.17/ref) X X10PN-PD-DIT-014 BST:010 (M5.3.5.1.23/ref)10PN-PD-DIT-014 BST:010 Annex (M5.3.5.1.24/ref)

X X X X6

10PN-PD-DIT-016 BST:015 (M5.3.5.1.26/ref) X X X10PN-PD-DIT-017 BST:011 (M5.3.5.1.27/ref)10PN-PD-DIT-017 BST:011 Annex(M5.3.5.1.48/ref)

X X X

10PN-PD-DIT-018 BST:012 (M5.3.5.1.28/ref) X X X10PN-PD-DIT-022 BST:001 (M5.3.5.1.7/ref)10PN-PD-DIT-022 BST:001 Annex (M5.3.5.1.8/ref)

X X X

10PN-PD-DIT-049 BST:048 (M5.3.5.1.37/ref) X X X10PN-PD-DIT-063 BST:036 (M5.3.5.1.39/ref) X X X10PN-PD-DIT-062 BST:037 (M5.3.5.1.59)* X X X X X7

10PN-PD-DIT-009 BST:005 (M5.3.5.1.19/ref) X X X X10PN-PD-DIT-069 BST:032 (M5.3.5.1.41/ref) X X X X


2.5 - p. 104

Feb 23 2015 16:17:34



Efficacy againstIPD



Immunogenicity†





10PN-PD-DIT-046 EXT:002 Y2 (M5.3.5.1.9)* X X X X X8

10PN-PD-DIT-042 EXT:014 (M5.3.5.1.35/ref) X X X X X9

10PN-PD-DIT-061 BST:008 Y4 (M5.3.5.1.38/ref)

X X X

10PN-PD-DIT-008 BST:003 (M5.3.5.1.5)* X X10PN-PD-DIT-041 EXT:007 YI (M5.3.5.1.33/ref)

X X

10PN-PD-DIT-041 EXT:007 Y2 (M5.3.5.1.34/ref)

X X

Undeca-Pn-010 (5.3.5.1.15)*

Undeca-Pn-010 Annex (5.3.5.1.16)*X X X X

11Pn-PD&Di-001 (M5.3.5.1.11)* X X X11Pn-PD&Di-007 (M5.3.5.1.12)* X X X11PN-PD-DIT-001 (M5.3.5.1.13)* X X X11PN-PD-DIT-002 (M5.3.5.1.14)* X X X

* Pivotal studies†studies considered for evaluating efficacy of the candidate vaccine based on immunogenicity and presented in Module 273, Summaries of Clinical Efficacy for IPD.ref: Supportive study1: Study 10PN-PD-DIT-028 is positionned in this dossier for evaluation of primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 9 months post-booster dose).2: Study 10PN-PD-DIT-027 is positionned in this dossier for evaluation of primary and booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 1 year post-booster dose).3: Study 10PN-PD-DIT-034 evaluated antibody persistence endpoint but the results of the endpoint have not been reported yet. The results from primary and booster vaccination are only included in this dossier.4:Study 10PN-PD-DIT-043 was not included in the safety analysis as a national surveillance system was used to monitor safety, but a summary of SAEs is included in thie dossier.5: Study 10PN-PD-DIT-053 is positionned in this dossier for evaluation of primary, booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 10 months post-booster dose).6: Study 10PN-PD-DIT-014 is positionned in this dossier for evaluation of booster vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 1 year post-booster dose).7: Study 10PN-PD-DIT-062 is positionned in this dossier for evaluation of booster and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 9 or 15 months post-booster dose).8: Study 10PN-PD-DIT-046 is positionned in this dossier for evaluation of immunological memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 2-3 years post-booster dose).


2.5 - p. 105

Feb 23 2015 16:17:34

9: Study 10PN-PD-DIT-042 is positionned in this dossier for evaluation of immunological memory with additional dose and catch-up vaccination but is also listed as part of the long term follow-up studies (for the antibody persistence endpoint, 2-3 years post-booster dose).


2.5 - p. 106

Feb 23 2015 16:17:35

2.5.4.2. 評価対象集団

いずれの臨床試験もタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの接種が可能な、選択基準を満たし

た健康な乳幼児（男女）を評価対象とした。ただし、10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-

PD-DIT-016 試験では医学的に問題のない早産児を、10PN-PD-DIT-034 試験では HIV 感染／

曝露の既往のある乳児を評価対象とした。

除外基準には、免疫応答の評価を妨げるおそれのある疾病に罹患している被験者、過去の

ワクチン接種歴あるいは既往歴により、ワクチン含有抗原に曝露した経験を有し、そのため

試験の結果の解釈に影響を与える可能性のある被験者、およびワクチン接種により副反応や

有害事象が発現するリスクが高いと考えられる被験者を設定した。

選択基準および除外基準の詳細は、2.7.3.3.1.1（IPD）、2.7.3.3.1.1（AOM）および

2.7.3.3.1.1（CAP）に示した。

海外臨床試験で組み入れられた被験者の人種／民族の割合は以下のとおりであった。

欧州およびラテン／南アメリカで実施した臨床試験では、10PN-PD-DIT-015 試験および

10PN-PD-DIT-016 試験の早産児群（73.8%以上）、ならびに 10PN-PD-DIT-028 試験

（57.2%）を除き、90%以上が白人／白色人種であった。ラテンアメリカで実施した 10PN-

PD-DIT-028 試験では、多くの混血児の被験者が組み入れられた。また、メキシコで実施し

た 10PN-PD-DIT-029 試験（初回免疫試験）に組み入れられた被験者はすべてヒスパニック

系であった。さらに、アジアで実施した 10 試験では、被験者の大半が東アジア系、東南ア

ジア系、南／中央アジア系および日系で、またアフリカで実施した 3 試験では、被験者のす

べてがアフリカ系であった。

人種／民族の分布は、いずれの臨床試験も各接種群で偏りがなく、実施地域の影響を反映

する結果となった。また、いずれの臨床試験でも、男女比の偏りはみられなかった。

各臨床試験の ATP 免疫原性評価対象集団の人口統計学的特性を 2.7.3.3.1.2（IPD）、

2.7.3.3.1.2（AOM）および 2.7.3.3.1.2（CAP）に示した。


2.5 - p. 107 Feb 23 2015 16:17:35

2.5.4.3. IPD に対する有効性の評価方法

10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有効性は、免疫原性に基づいて評価した。これに加

えて、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有効性および有用性を直接評価する臨床試験も

実施した。

2.5.4.3.1. 有莢膜菌による侵襲性感染症に対する予防メカニズム

インフルエンザ菌 b 型（Hib）、C 群髄膜炎菌（MenC）および肺炎球菌はいずれも有莢膜

菌であり、これらの細菌に対するワクチンは、莢膜ポリサッカライド（CPS）に対する抗体

を誘導することで予防効果を示すと考えられている。誘導された抗体は、直接の殺菌作用、

あるいは病原菌をオプソニン化し食細胞による貪食作用を促進することで、予防効果をもた

らす。一般に、これらの細菌による侵襲性感染症（ID）は、血中抗体が一定の濃度に達する

ことで予防が可能になるとされている[Jodar, 2003; Lee, 2003; Siber, 2007]。このようなワクチ

ンの予防メカニズムに基づき、WHO は、抗体の閾値濃度に基づく免疫学的非劣性の検証を

新規ワクチンの承認基準に設定した[WHO, 2005; WHO, 2009]。しかし、非劣性の基準となる

抗体閾値濃度は、自然獲得あるいはワクチン接種により誘導された抗体の濃度と、疾患の発

現率との関連性を検討した試験の結果に基づいて算出されることになる。つまり、この抗体

閾値濃度は集団レベルでの予防効果に基づいて算出されるため、個人レベルでの予防に必要

な抗体濃度より低値となり、算出された抗体閾値濃度が個人レベルでの予防効果と必ずしも

相関しない可能性がある。一方、免疫応答は経時的に向上することから、最終的に感染症を

予防するのに必要な成熟抗体の濃度は、この抗体閾値濃度（通常、初回免疫 1 ヵ月後の測定

値に対して設定される）より低い濃度である可能性も考えられる[Lee, 2003]。

タンパク結合型ワクチンでは、ワクチンに対する抗体の幾何平均濃度（GMC）が対照ワ

クチンより低値を示したとしても、抗体濃度が閾値に達した被験者の割合やワクチンの予防

効果が低いわけではないとされている。たとえば、タンパク結合型ポリリボシルリビトール

リン酸（PRP）-D ワクチンまたはタンパク結合型 PRP-外膜タンパク複合体（OMPc）ワクチ

ンの初回免疫後の PRP 抗体 GMC は、他のタンパク結合型 Hib ワクチンに比べて低値を示し

たものの、予防効果はいずれのワクチンでも同程度であった（表 2.5.4-2）。同様に、DTPa-

Hib 混合ワクチンは、Hib ワクチン単独接種に比べて、Hib に対して誘導される抗体 GMC が

低い[Eskola,1999]とされるが、ドイツでは DTPa-Hib 混合ワクチンが Hib による ID に対し持

続的かつ高い予防効果を示すことが報告されている[Kalies, 2009]。これらの結果に基づき、

タンパク結合型ワクチンは、これまで抗体閾値濃度に基づいて評価が行われてきた。


2.5 - p. 108 Feb 23 2015 16:17:35

表 2.5.4-2 タンパク結合型 Hib ワクチンの初回免疫後の予防効果および

血中抗体濃度

Data source:[Eskola, 1999］

同様の知見は、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンについても認められており、2 種類のタ

ンパク結合型肺炎球菌ワクチン製剤［7v-OMPc ワクチン（承認されていない）および

Prevenar］の AOM に対する有効性を評価した FinOM 試験では、免疫原性プロファイル（抗

体産生応答および機能性抗体応答）の異なる 2 種類のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンが、

AOM に対し同程度の予防効果を示した（表 2.5.4-3）。


2.5 - p. 109 Feb 23 2015 16:17:36

表 2.5.4-3 血清型 6B、19F および 23F に起因する AOM に対する

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの予防効果および免疫応答

Vaccine VE (%) Post-primary GMCs (g/mL)

Post-booster GMCs (g/mL)

Post-primary OPA GMTs

Post-booster OPA GMTs

Serotype 6B7v-OMPc 79

(58;89)0.40(0.29;0.56)

1.89(1.24; 2.88)

15(9;26)

91(49;170)

Prevenar 84(62;93)

1.99(1.35;2.95)

9.02(6.48; 12.54)

143(82;249)

606(394;932)

Serotype 19F7v-OMPc 37

(1;59)3.52(2.69;4.59)

8.88(6.24;12.65)

51(35;75)

84(50;142)

Prevenar 25(-14;51)

3.28(2.56;4.20)

4.96(3.86;6.36)

26(18;37)

78(55;110)

Serotype 23F7v-OMPc 52

(28;68)0.61(0.45;0.82)

2.14(1.51;3.03)

< 8(5;7)

17(11;25)

Prevenar 59(35;75)

2.56(1.87;3.50)

6.20(4.51; 8.52)

39(26;58)

173(109;273)

Data source:[Ekstrom, 2007]

肺炎球菌に対する OPA などの機能性抗体応答は、感染症に対する予防効果と直接関連す

ることから、有用な評価指標であると考えられている。たとえば、血清殺菌活性（SBA）は、

欧州および米国でのタンパク結合型髄膜炎菌ワクチンの承認に際し、重要な指標として評価

された。一方で、肺炎球菌では検査室間での測定法の標準化が困難であることから、機能性

抗体の確認はこれまでタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの承認基準に採用されていなかった。

近年、GSK Biologicals 社により新規の OPA 測定法が開発され、Prevenar について、本測定

法により示される OPA の血清抗体陽性率（OPA 力価が 8 に達した被験者の割合）は IPD に

対する予防効果［Centers for Disease Control and Prevention（CDC）より公表された予防効

果］と良好な相関性を示すことが確認された（表 2.5.4-4）。さらに、GSK Biologicals 社の

OPA 測定法は、他の研究所で実施されている測定法に比べて、機能性抗体の検出感度およ

び再現性の点で優れていることが確認された[Rose, 2011]。


2.5 - p. 110 Feb 23 2015 16:17:36

表 2.5.4-4 Prevenar を接種した被験者における、7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型

および交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する予防効果、

抗体濃度および OPA 力価（GSK Biologicals 社の測定法による）

Serotype % of subjects with ELISA concentration 0.2 μg/mL (95% CI, N)§

% of subjects with ELISA concentration 0.35 μg/mL (95% CI, N)§

CDC Case Control vaccine effectiveness (95% CI)†

% of subjects with OPA titre 8(95% CI, N)¶

Pneumococcal vaccine serotypes4 100 (99.6–100) 99.5 (98.8–99.9) 93 (65–99) 100 (99.1–100)6B 87.1 (84.7–89.3) 80.8 (78.0–83.4) 94 (77–98) 95.9 (93.5–97.7)9V 99.4 (98.6–99.8) 98.6 (97.6–99.3) 100 (88–100) 99.5 (98.2–99.9)14 99.6 (99.0–99.9) 98.1 (97.0–98.9) 94 (81–98) 97.8 (95.8–99.0)18C 99.2 (98.3–99.7) 98.1 (97.0–98.9) 97 (85–99) 98.2 (96.4–99.3)19F 99.4 (98.6–99.8) 98.5 (97.4–99.2) 87 (65–95) 91.1 (87.8–93.7)23F 95.3 (93.7–96.6) 91.1 (89.0–92.9) 98 (80–100) 98.7 (97.0–99.6)Vaccine related serotypes6A 55.5 (51.3–59.6) 41.4 (37.3–45.5) 76 (39–90) 80.0 (75.3–84.2)19A 31.0 (27.2–35.0) 14.5 (11.7–17.6) 26 (-45–62) 3.5 (1.8–6.1)Adapted from [Schuerman, 2011].

* Pooled data from Prevenar control groups of 10PN-PD-DIT-001 試験 (Finland, France and Poland), 10PN-PD-DIT-011 試験

(Germany, Poland and Spain), 10PN-PD-DIT-012 試験 (Poland and the Philippines) and 10PN-PD-DIT-036 試験 (Korea)

† The efficacy data were obtained from a post-licensure effectiveness study of Prevenar in USA [Whitney, 2006].

§ Shown are percentages of subjects (and 95% CI) with antibody concentrations above the indicated thresholds 1 month after a 3-dose Prevenar primary vaccination for the 7 pneumococcal vaccine serotypes (n = 859) and the vaccine-related serotypes 6A and 19A (n = 574) compared with serotype-specific vaccine effectiveness.

¶ Shown are percentages of subjects (and 95% CI) with OPA titers above the indicated thresholds 1 month after a 3-dose Prevenar primary vaccination for the 7 pneumococcal vaccine serotypes (n = 401) and the vaccine-related serotypes 6A and 19A (n = 339) compared with serotype-specific vaccine effectiveness.

n = number of subjects with available results pooled from 10PN-PD-DIT-001 試験, 10PN-PD-DIT-011 試験, 10PN-PD-DIT-012 試

験 and 10PN-PD-DIT-036 試験. The actual number of subjects can slightly vary for the different serotypes depending on the available sera.CI: Confidence intervalData source: [Schuerman, 2011; Whitney, 2006]

2.5.4.3.2. ELISA 法による 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性の評価

本項では、GSK Biologicals 社の 22F 阻害 ELISA 法の開発経緯、および 22F 阻害 ELISA 法

での抗体閾値濃度（WHO が提唱した non-22F ELISA 法での抗体閾値濃度 0.35 μg/mL に相

当）の決定の経緯について記載する[Henckaerts, 2006]。また、WHO の標準 ELISA 法（non-

22F ELISA 法）と GSK Biologicals 社の 22F 阻害 ELISA 法のブリッジングについては

2.7.3.1.1.1.1（IPD）に示した。

ELISA 法は肺炎球菌 CPS に対する IgG 抗体の主要な測定方法である。WHO の専門家協議

では、ELISA 法で測定した抗体濃度に基づくタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの承認基準に

ついて合意された[WHO, 2005]。また、WHO は、既承認のワクチンに対する新規ワクチン

の免疫学的非劣性の検証に用いる抗体閾値濃度は、すべての血清型で同一とすることを提唱

した。さらに、抗体閾値濃度は、IPD に対する有効性を評価した複数の臨床試験のデータに

基づき、Pfizer 社（旧 Wyeth 社）の第 2 世代 ELISA 法（non-22F ELISA 法）で測定した抗体

濃度 0.35 μg/mL とすることを決定した。

この第 2 世代 ELISA 法（non-22F ELISA 法）では、American Type Culture Collection

（ATCC）が供給する肺炎球菌ポリサッカライドで ELISA プレートをコーティングする。し

かしながら、この ATCC の肺炎球菌ポリサッカライドには不純物が含まれることが知られ


2.5 - p. 111 Feb 23 2015 16:17:36

ている。第 2 世代 ELISA 法（non-22F ELISA 法）では、ATCC の肺炎球菌ポリサッカライド

に結合する非特異的抗体による影響を軽減するため、測定前に CPS あるいは細胞壁粗抽出

物を用いて血清検体の吸着処理を実施することとした。しかし、このような処理を実施した

にもかかわらず、おもに抗体濃度が低い場合に非特異的抗体が検出されたことを受け、2000

年に実施された WHO の専門家協議では、CPS および血清型 22F の肺炎球菌ポリサッカライ

ド（22F ポリサッカライド）を用いて血清検体の吸着処理を実施し、非特異的抗体を中和す

ることが推奨された（第 3 世代 ELISA 法：22F 阻害 ELISA 法）。また、専門家協議では、

この第 3 世代 ELISA 法（22F 阻害 ELISA 法）の採用に加え、WHO の提唱する ELISA 法と

は異なる測定手順についても容認することとした。さらに、新規の ELISA 法については、

その測定成績を WHO の標準 ELISA 法と比較し、妥当性を評価することを義務付けた。な

お、この決定を受け、WHO は米国［アラバマ大学バーミングハム校にある National

Institutes of Health（NIH）肺炎球菌標準研究所］および英国［ロンドンの Institute of Child

Health（ICH）］に標準研究所を設立し、新規測定法の評価を実施することとした[Wernette,

2003]。

2000 年に発行された WHO 勧告に基づき、GSK Biologicals 社は 2001 年より 22F 阻害

ELISA 法を使用することを決定した。GSK Biologicals 社が開発した 22F 阻害 ELISA 法では、

交差反応性のエピトープの含有量が少ない精製肺炎球菌ポリサッカライド（GSK Biologicals

社により精製）を使用し、特異性の向上を目指した。また、前述の WHO 勧告に従い

[Wernette, 2003]、CPS および 22F ポリサッカライドによる吸着処理も手順に含め、精製肺炎

球菌ポリサッカライドによるコーティングおよび 22F ポリサッカライドによる吸着処理を併

用することで、より高感度で特異性の高い測定が可能となった[Henckaerts, 2006]

［2.7.3.1.1.1.1（IPD）］。

このように、非劣性の検証に使用する閾値濃度の設定根拠となった試験で使用された

Pfizer 社の non-22F ELISA 法と、GSK Biologicals 社が開発した 22F 阻害 ELISA 法では、いく

つかの相違点が存在する。各測定法の概要を表 2.5.4-5 に示した。


2.5 - p. 112 Feb 23 2015 16:17:36

表 2.5.4-5 GSK Biologicals 社の第 3 世代 ELISA 法（22F 阻害 ELISA 法）と

Pfizer 社の第 2 世代 ELISA 法（non-22F ELISA 法）の相違点

Assay procedure Second generation ELISA used by Pfizer (formerly Wyeth) in efficacy studies (transferred to WHO Ref Lab)

Third generation ELISA used by GSK in the 10Pn-PD-DiT clinical programme

Coating PS from ATCC Purified PS (GSK)PBS, 0.02% NaN3No mHSA except PS3

mHSA (0.5 to 7.5 µg/mL depending on PS)

Sample diluant PBS10 µg/mL CPS

PBS, 10% FBS, 10 µg/mL CPS 2 µg/mL 22F PS*, 0.1% PVA

Conjugate diluant PBS, 0.02% NaN30.05% Tween

PBS, 10% FBS

Washing solution PBS0.1% Tween %

% Anti-Human IgG Alkaline phosphatase conjugated goat polyclonal

antibodiesHRP- conjugated mouse monoclonal antibody, anti-Human Fc PAN antibody

Substrate p-nitrophenyl phosphate TMBData analysis 4 parameters curve,

by software validated against “CDC ELISA” program, as SoftMax pro, Genesis or Revelation

4 parameters curve,SoftMax pro software

PS: polysaccharide*89SF reference is not absorbed with 22FPS

GSK Biologicals 社の 22F 阻害 ELISA 法は、日米 EU 医薬品規制調和国際会議（ICH）ガイ

ドライン Q2A および Q2B に基づき、適切にバリデーションされている[Guideline Q2A, 1995;

Guideline Q2B, 1996]。

2003 年に発行された WHO 勧告では、抗体閾値濃度として 0.35 μg/mL を使用すること、

またこの閾値濃度は 22F ポリサッカライドによる吸着処理をしない non-22F ELISA 法で測定

した値であることから、その他の ELISA 法を用いる場合は non-22F ELISA 法とのブリッジ

ングを実施し、同等の抗体閾値濃度を決定する必要があることが明言された[WHO, 2005]。

GSK Biologicals 社はこの WHO 勧告に従い、GSK Biologicals 社の 22F 阻害 ELISA 法［22F

阻害 ELISA 法（GSK 社法）］と、ロンドンの ICH にある WHO 標準研究所で使用されてい

る non-22F ELISA 法［non-22F ELISA 法（WHO 標準法）］との比較を実施した。この WHO

標準研究所では、抗体閾値濃度 0.35 μg/mL の決定に用いられた Pfizer 社の non-22F ELISA 法

（ATCC の肺炎球菌ポリサッカライドを使用した non-22F ELISA 法）を導入して、WHO 標

準研究所の non-22F ELISA 法とのブリッジングを実施した。広範囲の抗肺炎球菌抗体濃度を

カバーする 45 の血清検体を用いた分析により、WHO 標準研究所および Pfizer 社が測定した

データが完全に一致することが示された。詳細は 2.7.3.1.1.1.1（IPD）に示した。

22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）と ICH の WHO 標準研究所の non-22F ELISA 法（WHO 標

準法）との比較は、Undeca-Pn-010 試験で使用したプロテイン D（PD）結合型 11 価肺炎球

菌ワクチン（11Pn-PD ワクチン）による初回免疫（3 回接種）後の血清検体（30 例）を用い

て実施された[Henckaerts, 2006]。この結果、non-22F ELISA 法（WHO 標準法）による閾値濃

度 0.35 μg/mL は、22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）では 0.2 μg/mL に相当することが確認さ

れた。


2.5 - p. 113 Feb 23 2015 16:17:37

2003 年、GSK Biologicals 社は専門家らの協力の下、22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）と

non-22F ELISA 法（WHO 標準法）との更なるブリッジングを実施することを計画した。同

年の CHMP Scientific Committee で、小児の血清検体を用い、ロンドンの ICH WHO 標準研究

所を通じて、22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）と Pfizer 社の non-22F ELISA 法のブリッジン

グを実施することが合意された。

この合意を受け、あらたに 40 検体（Undeca-Pn-010 試験で採取した 11Pn-PD ワクチンに

よる追加免疫前後の血清検体）を用いてブリッジングを行い、血清 30 検体を用いた最初の

比較結果と、あらたな 40 検体を用いた追加の比較結果を併合解析した。併合解析の結果、

WHO 標準研究所の non-22F ELISA 法による抗体閾値濃度 0.35 μg/mL は、GSK 社の 22F 阻害

ELISA 法では 0.2 μg/mL に相当することが確認された（図 2.5.4-1）。詳細は 2.7.3（別冊 3）

に示した。

図 2.5.4-1 22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）および non-22F ELISA 法

（WHO 標準法）で測定した抗肺炎球菌ポリサッカライド抗体濃度の

逆累積分布曲線の比較（11Pn-PD ワクチン接種後の小児血清 70 検体）

Data source: EU CTD M2.7.3 IPD Figure 5

Non-22F ELISA 法（WHO 標準法）および 22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）によって得ら

れた抗体濃度の差は、表 2.5.4-5 に要約した両 ELISA 法の相違点により説明が可能と考える。

2.7.3.1.1.1.1（IPD）に記載したデータから、精製肺炎球菌ポリサッカライドによるコーティ

ング、および 22F ポリサッカライドによる血清の吸着処理は、測定法の特異性向上に関与す


2.5 - p. 114 Feb 23 2015 16:17:37

ることが示された。肺炎球菌感染症に対する予防効果を持たない非特異性抗体の検出を減少

させるため、とくに抗体濃度が低い場合には、より特異性の高い測定法の使用が重要である

と考えられる。

さらに、GSK Biologicals 社は、2008 年 7 月にオタワで開催された WHO の会議で発表さ

れた勧告に従い[Feavers, 2009]、GSK Biologicals 社および ICH の WHO 標準研究所の ELISA

法について追加の比較を実施することを決定した[Poolman, 2010]。両研究所は、Prevenar を

接種した 118 例の被験者の血清を用いて、二重盲検下で、それぞれの ELISA 法により測定

を行った。この結果、non-22F ELISA 法（WHO 標準法）による閾値濃度 0.35 μg/mL は、22F

阻害 ELISA 法（GSK 社法）で 0.17 μg/mL に相当することが示された（図 2.5.4-2）。本結果

より、以前決定した 22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）の閾値濃度 0.2 μg/mL の妥当性が確認

された。

図 2.5.4-2 22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）と non-22F ELISA 法（WHO 標準法）

で測定した抗肺炎球菌ポリサッカライド IgG 抗体濃度

（Prevenar 接種後の小児血清）の逆累積分布曲線の比較

（ドイツの血清 118 検体、826 の測定値）

Data source: EU CTD M2.7.3 IPD Figure 6

Prevenar を接種した被験者から採取した血清 118 検体を用いた比較に関する詳細は

2.7.3.1.1.1.1（IPD）に示した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験ではいずれも、22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）により

10Pn-PD-DiT ワクチン含有血清型の抗肺炎球菌 IgG 抗体濃度を測定した[Concepcion, 2001]。


2.5 - p. 115 Feb 23 2015 16:17:37

測定に際しては、米国食品医薬品局（FDA）の標準血清（89-SF）を対照に抗体濃度を決定

した実用標準血清を使用して検量線を作成し、ロジスティック対数比較により抗体濃度を算

出した[Quataert, 1995]。測定のカットオフ値は 0.05 μg/mL とした。

2.5.4.3.3. OPA による 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性の評価

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンは、肺炎球菌 CPS に対する抗体を誘導し、これらの抗

体が肺炎球菌に結合して食細胞による貪食作用を高める（オプソニン効果）ことで、接種者

を感染症から予防する。血清検体の有するオプソニン効果は、in vitro で OPA 測定法により

測定可能である。なお、OPA は IPD に対する予防効果ともっとも相関する指標であること

が知られている[Johnson, 1999; Lee, 2003; Jodar, 2003; Romero-Steiner, 2006; WHO, 2005]。マウ

スモデルでは OPA 力価が 8 以上で予防効果を示し、またこの数値はタンパク結合型肺炎球

菌ワクチンを接種した乳児に対する予防効果とも相関することが確認されている[Romero-

Steiner, 2006]。WHO は、Prevenar の複数の有効性試験成績の併合解析に基づき、抗体濃度

0.20～0.35 μg/mL（non-22F ELISA 法）が OPA 力価 8 に相当すると結論づけた[WHO, 2005]。

前述のとおり、WHO は、新規のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの評価に際し、ワクチン

の予防効果の根拠とされている[Romero-Steiner, 2006]OPA を評価する必要があるとしている

[WHO, 2005]。これを受け、GSK Biologicals 社は CDC の OPA 測定法[Romero-Steiner, 1997]

を基に、生産性、感受性および信頼性の向上を目的に手順の一部を変更し、HL-60 細胞株を

用いた OPA 測定法を開発した[Henckaerts, 2007]。GSK Biologicals 社の OPA 測定法では、全

血清型について、菌株、ワーキングシードの処理および貪食のための環境を最適化した。菌

株は、血清型 6A および 6B を除いて、CDC が使用する株とは異なる臨床由来株に変更し、

血清型 3 以外の血清型は感染症の原因となる有莢膜株を用いた。血清型 3 の肺炎球菌は CPS

を大量に産生することがこれまでに報告されている[Austrian, 1953]。また、抗体のオプソニ

ン効果に対する肺炎球菌の感受性は、莢膜の厚さまたは密度に依存することが知られている

[Kim, 1999]。血清型 3 に対する OPA 測定結果は再現性が脆弱であり、感度も欠如していた

が、これは上述の血清型 3 の特徴に起因していたと考えられる。血清型 3 の標準的な有莢膜

株（臨床分離株）を用いた OPA 測定はいずれも成功しなかったため、Undeca-Pn-010 試験で

は、非病原性かつ莢膜の薄い株（SSI3/1）を用いて血清型 3 に対する OPA を測定した。こ

のとき用いた GSK Biologicals 社の血清型 3 に対する ELISA 法は、Phizer 社（旧 Wyeth 社）

を含む他の検査施設で用いられている血清型 3 に対する ELISA 法と、同程度の感受性を持

つことが確認されている。しかしながら、Undeca-Pn-010 試験では、血清型 3 に対する有効

性の欠如と OPA および ELISA 法での測定結果に乖離が認められた。このことから、莢膜の

薄い株を用いた本測定法では、血清型 3 に対する感染防御免疫が適切に測定できないことが

示唆された[Poolman, 2009]［Undeca-Pn-010 試験の有効性データについての詳細は、2.7.6

（Undeca-Pn-010 試験）表 12 に示した］。

2007 年 1 月に開催された WHO のワークショップで、肺炎球菌に対する OPA 測定法の標

準化に向けた計画が策定された[WHO, 2007a]。この計画を受け、13 種の肺炎球菌血清型に

対する 16 のヒト標準血清を GSK Biologicals 社がバリデートした OPA 測定法[Henckaerts,


2.5 - p. 116 Feb 23 2015 16:17:38

2007]および他の検査機関の OPA 測定法で測定し、測定結果を比較検討した[Rose, 2011]。本

標準化試験の結果、GSK Biologicals 社の OPA 測定法を含む、評価されたすべての生物学的

分析法について、信頼性が高いことが示された。また、13 種の肺炎球菌血清型に特異的な

機能性抗体価の測定において、いくつかの OPA 測定法では再現性があることが示された。

OPA 測定法による測定結果（OPA 力価）は、肺炎球菌の生菌 50%を殺菌するのに必要な

血清の希釈率の逆数で示し、閾値力価は 8 とした。なお、その他の閾値力価による記述統計

解析も実施した。

GSK Biologicals 社の OPA 測定法による OPA 力価は、市販後の Prevenar の有用性を評価し

た症例対照研究のデータと良好な相関を示すことが確認されている（表 2.5.4-4）

[Schuerman, 2011]。このデータを血清型別にみると、OPA 力価が 8 に達した小児の割合は、

IgG 抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した小児の割合よりも、IPD に対する Prevenar の臨床的有用

性をより強く反映することが確認された。また、IgG 抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した小児の

割合に基づくワクチンの臨床的影響の検討は、血清型 19F に対して過大評価、血清型 6A、

6B および 23F に対して過小評価をすることが確認された。さらに、OPA は機能性抗体の存

在を示すだけでなく、IPD に対するワクチンの有用性を予測する指標になり得ることが確認

された。なお、前述のとおり、血清型 3 については OPA の測定において非臨床由来株（莢

膜の薄い株）を使用することから、機能性抗体およびワクチンの有用性の検討には寄与しな

かった。

OPA 測定法の詳細およびバリデーションについては、2.7.3.1.4.1.2（IPD）に示した。

2.5.4.3.4. 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験での免疫原性の評価

10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性を評価したすべての臨床試験では、22F 阻害 ELISA 法に

よりワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度を測定した。この測定は、次の例外を除

き、全被験者を対象に実施した。

10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-011 試験、10PN-PD-DIT-017 試験および 10PN-

PD-DIT-018 試験：ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度の測定は、被験者の

約 50%を対象に行った

10PN-PD-DIT-028 試験：ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度の測定は、

Immuno and Reacto サブセット（約 1,000 例）の被験者を対象に行った

10PN-PD-DIT-053 試験：ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度の測定は、

Immuno サブセットの被験者（約 1,500 例）を対象に行った

また、ワクチン含有肺炎球菌血清型 6B および 19F に対する抗体がそれぞれ交差免疫を及

ぼすと考えられる交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体濃度を、10PN-

PD-DIT-003 試験および 10PN-PD-DIT-022 試験を除く 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性を評

価したすべての臨床試験で測定した。

10PN-PD-DIT-022 試験、10PN-PD-DIT-049 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験（キャッチ

アップ免疫集団）を除き、10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性を評価したすべての臨床試験で


2.5 - p. 117 Feb 23 2015 16:17:38

は、OPA 測定法によりワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価を測定した。このう

ち、以下の試験では、全被験者を対象に測定を実施した。




10PN-PD-DIT-041 Y1 試験、10PN-PD-DIT-041 Y2 試験、10PN-PD-DIT-042 試験、


10PN-PD-DIT-061 試験、10PN-PD-DIT-062 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験

上記以外の試験のうち、10PN-PD-DIT-028 試験では Immuno and Reacto サブセットの被験

者、10PN-PD-DIT-053 試験（乳児集団）では Immuno サブセットの被験者を対象に測定を実

施し、その他の試験では、サブランダム化によって設定した被験者の 25～50%からなる部分

集団を対象に OPA 力価を測定した。

また、交差反応性肺炎球菌血清型（6A および 19A）に対する OPA 力価は、10PN-PD-

DIT-003 試験、10PN-PD-DIT-022 試験、10PN-PD-DIT-049 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験

（キャッチアップ免疫集団）を除く、10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性を評価したすべての

臨床試験で測定した。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験では、すべての被験者を対象に 10Pn-PD-DiT

ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度および OPA 力価の測定を行った。また、交

差反応性肺炎球菌血清型（6A および 19A）に対する OPA 力価は、免疫学的分析の優先順位

に従い、血液検体が十分量採取できた場合に測定した。測定時期は、初回免疫前、初回免疫

1 ヵ月後、追加免疫前および追加免疫 1 ヵ月後の計 4 回とした。

2.5.4.3.4.1. 試験デザイン

海外の臨床試験のデザインの概略を以下に示す。

二重盲検法による臨床試験は、ロット間の同質性を評価した 10PN-PD-DIT-001 試験、第

Ⅲ相臨床試験使用ロットと市販ロットとのブリッジングを評価した 10PN-PD-DIT-048 試験、

ならびに IPD および AOM に対する有用性を評価した 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-

PD-DIT-053 試験（乳児集団において、接種するワクチンについて二重盲検とした）の 4 試

験であった。また、観察者盲検法による臨床試験は、10PN-PD-DIT-005 試験、10PN-PD-

DIT-009 試験、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験

の 5 試験であった。その他の臨床試験はいずれも、10Pn-PD-DiT ワクチンと対照ワクチンの

外観／包装形態の相違および接種群間の接種スケジュールの相違を考慮し、単盲検法または

非盲検法を採用した。これらの臨床試験は、免疫学的検査およびデータベース固定がすべて

盲検下で実施されているため、免疫原性の評価項目は適切に検討されたと判断した。

単群のみを設定した 10PN-PD-DIT-029 試験および 10PN-PD-DIT-031 試験、年齢別に群を

設定した 10PN-PD-DIT-013 試験、在胎期間別に群を設定した 10PN-PD-DIT-015 試験以外の

すべての臨床試験は、いずれも比較対照試験として実施した。また、各試験の対照群は、試

験の主要目的に応じて設定した。


2.5 - p. 118 Feb 23 2015 16:17:38

前述のとおり、海外では、Prevenar に対する免疫学的非劣性の検証により 10Pn-PD-DiT ワ

クチンの IPD に対する承認を取得した（WHO 勧告に基づく CHMP の IPD 承認基準）。こ

れまでに、Prevenar に対する免疫学的非劣性は、欧州乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-001 試

験、および韓国人乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-036 試験の 2 試験で検証されている。

これら 2 試験の他、Prevenar を対照ワクチンとした臨床試験は、初回免疫試験では 4 試験

（10PN-PD-DIT-003 試験、10PN-PD-DIT-011 試験、10PN-PD-DIT-012 試験および 10PN-PD-

DIT-027 試験）、追加免疫試験では 5 試験（10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、

10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-027 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験）であった。

様々な接種スケジュールで実施したこれらの臨床試験より、タンパク結合型肺炎球菌ワク

チンで推奨される接種スケジュール（初回免疫として 3 回接種後に追加免疫として生後 2 年

目に 1 回接種）の適切な評価が可能であると判断した。さらに、10PN-PD-DIT-061 試験では、

23 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン（23vPS ワクチン）を追加免疫接種した幼児を対象

に、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar の追加接種を行い、記憶免疫応答を評価した。

国内外の臨床試験では、同時接種ワクチンおよび接種スケジュールを以下のとおり設定し

た。国内臨床試験の 10PN-PD-DIT-058 試験では、DTPa ワクチンを同時接種ワクチンとし、

10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種時の免疫原性を評価した。また、本試験では Hib ワクチ

ンおよび HBV ワクチンについて、任意による同時接種を可とし、さらに、DTPa ワクチン

を接種した被験者については、初回免疫 1 ヵ月後（Visit 4 での 2 回目の採血後）から追加免

疫（Visit 5）の 7 日前までの間、Prevenar のキャッチアップ免疫接種を可とした。

一方、海外臨床試験では、DTPa ワクチン、HBV ワクチン、IPV ワクチン、OPV ワクチン、

Hib ワクチン、MMRV ワクチン、HRV ワクチン、またはこれらの混合ワクチンと 10Pn-PD-

DiT ワクチンとの同時接種時の免疫原性を評価した。

10PN-PD-DIT-058 試験の初回免疫接種スケジュールは、初回接種時に生後 90～118 日の乳

児を対象に、28～56 日の間隔で 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した。一方、海外臨床試験で

は、国内外の小児ワクチン接種スケジュールの大半をカバーするために、試験ごとに異なる

接種スケジュールを設定しており、初回接種時年齢は生後 6 週～6 ヵ月、接種間隔は 4～12

週（28～83 日）とした。

2.5.4.3.4.2. 統計解析方法および評価項目

いずれの試験も、免疫原性の主要な解析対象集団は ATP 免疫原性評価対象集団とした。

ATP 免疫原性評価対象集団は、初回免疫後、追加免疫前および追加免疫後と、免疫原性の評

価時期ごとに定義した。ATP 免疫原性評価対象集団の定義は 2.7.3.1.6.1（IPD）に示した。

免疫学的検査結果が得られた被験者のうち、ATP 免疫原性評価対象集団から除外された被験

者が 5%を超える場合は、全ワクチン接種集団でも解析を行い、主要な解析を補完した。全

ワクチン接種集団を対象とした解析は、以下の 12 試験を除いた臨床試験で行い、その解析

結果は、いずれも ATP 免疫原性評価対象集団での解析結果と一致していた。


2.5 - p. 119 Feb 23 2015 16:17:39

全ワクチン接種集団での解析を行わなかった臨床試験

10PN-PD-DIT-005 試験、10PN-PD-DIT-009 試験、10PN-PD-DIT-016、10PN-PD-DIT-029 試験、

10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-DIT-037 試験、10PN-PD-DIT-042 試験、10PN-PD-DIT-046

試験、10PN-PD-DIT-048 試験、10PN-PD-DIT-049 試験、10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫

期）および 10PN-PD-DIT-061 試験

一部の臨床試験では、免疫原性の評価を免疫学的検査計画に従って無作為に抽出した被験

者集団で行った。この測定対象となる集団の被験者数は、免疫応答を適切かつ十分に評価可

能とする例数を設定した。

いずれの臨床試験および各接種群ともに、血清抗体陽性率、血清抗体保有率または機能性

抗体陽性率とそれらの正確 95%信頼区間（CI）、ならびに抗体 GMC および OPA 幾何平均

抗体価（GMT）とそれらの 95% CI は、2.7.3.1.6.1（IPD）に示した標準的な方法により算出

した。

2.5.4.3.4.2.1. ロット間同質性の基準

10PN-PD-DIT-001 試験では、10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型および PD

に対する抗体 GMC 比の CI を算出し、第 1 の主要目的であるロット間の同質性を検証した。

これらの CI のロット間同質性の限界は［0.4, 2.5］と設定し、CI がこの範囲に入る場合、ロ

ット間の同質性が示されたものとした。このロット間同質性の限界値は、後述のとおり、既

承認のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンで得られているロット間同質性データに基づいて設

定した[FDA, 1999]。

Prevenar および 9vCRM ワクチンの臨床試験では、試験間で抗体 GMC が限界の 2 倍を超

えるばらつきを認めるものの、複数の有効性試験で IPD および肺炎に対し同程度の予防効果

が確認されている[Black, 2000; Klugman, 2003; Cutts, 2005]。上述の点および 10Pn-PD-DiT ワ

クチンは 3 種の血清型が追加されている点を考慮し、抗体 GMC 比の CI の上限は Prevenar

での経験値よりわずかに高い 2.5 と設定した。この同質性の限界［0.4, 2.5］は、2003 年に開

催された Scientific Advice Meeting で CHMP により討議され、承認された。

2.5.4.3.4.2.2. WHO 勧告に基づく免疫学的非劣性基準

10PN-PD-DIT-001 試験では、第 2 の主要目的である Prevenar に対する 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンの免疫学的非劣性を検証するため、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差（Prevenar 群－10Pn-PD-DiT 群）および

その 96.5% CI を算出した。3 種の Prevenar 非含有肺炎球菌血清型については、7 種の

Prevenar 含有肺炎球菌血清型すべてを統合した免疫応答、すなわち 7 種のすべての Prevenar

含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の統合と 10Pn-PD-

DiT 群での各血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の差を算出した

［2.7.3.1.6.1.3（IPD）]。10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうち、7 種以上

の血清型で、上記の群間差の CI の上限が 10%未満の場合、非劣性が検証されるものとした。

非劣性の検証が必要な血清型は、既承認ワクチンである Prevenar が 7 価であること、WHO

ガイドラインですべての血清型での非劣性の検証が絶対条件ではないことが記載されている


2.5 - p. 120 Feb 23 2015 16:17:39

点を考慮し、7 種以上と設定した。10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうち

の 7 種について非劣性を検証する際、第 1 種の過誤を調整するため、片側有意水準を α＝

0.0175［＝0.025×（7/10）］に補正し、これより 96.5% CI を算出した。Prevenar と共通する

7 種の血清型については、標準化漸近 CI を算出した。7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型す

べてを統合した免疫応答と、10Pn-PD-DiT 群の 3 種の Prevenar 非含有肺炎球菌血清型に対す

る抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の差の 96.5% CI は、ブートストラップ法によ

り算出した（Efron のパーセンタイル CI、2,000 回）。

WHO はすべての血清型で同一の非劣性基準を用いることを推奨している。このため、

10PN-PD-DIT-001 試験では、この WHO の勧告に従い、すべての血清型に対する非劣性基準

として、同一の CI の上限値（10%）および、抗体閾値濃度を設定した。非劣性基準として

の CI の上限値（10%）の設定は、7 価または 9 価のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの有効

性試験 3 試験［北カリフォルニアのカイザー・パーマネンテ（NCKP）、アメリカインディ

アン（ナバホ族）および南アフリカ］間で、抗体濃度が 0.35 μg/mL（non-22F ELISA 法によ

る測定）に達した被験者の割合に 5%を超えるばらつきが認められたことを考慮した。この

CI の上限値の設定方法は、2003 年に開催された Scientific Advice Meeting で CHMP により討

議され、承認を受けている。これらの非劣性基準は、10PN-PD-DIT-036 試験の主要目的であ

る 10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する免疫学的非劣性の検証でも適用した。

また、その他にも適切な統計手法に基づき群間比較を行った［2.7.3.1.6.1（IPD）］。群間

比較は、治験の主要目的に応じて推測統計解析または探索的統計解析により行った。なお、

免疫原性の探索的統計解析では、多重比較を考慮した調整は行わなかった。統計学的有意差

の指標は、各群の 95% CI が重ならない場合とした。したがって、群間差の解釈には、評価

項目の多重性を考慮した調整を行わなかったこと、群間差の臨床的な妥当性が明らかでない

ことを考慮する必要があると考える。

2.5.4.3.4.2.3. 血清型を統合した逆累積分布曲線

10PN-PD-DIT-058 試験、10PN-PD-DIT-028 試験、10PN-PD-DIT-053 試験および Undeca-Pn-

010 試験のワクチン接種群を対象に、10 種のワクチン含有肺炎球菌血清型を統合した抗肺炎

球菌抗体の抗体濃度または OPA 力価の逆累積分布曲線を作成した。この逆累積分布曲線の

Y 軸は、抗体濃度あるいは OPA 力価が X 軸の値に達した被験者の割合を示す。本解析は、

ATP 免疫原性評価対象集団を対象に、初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答について実施した。

2.5.4.3.5. IPD に対する有用性／有効性評価試験

10PN-PD-DIT-043 試験（およびそのネステッド試験である 10PN-PD-DIT-053 試験）なら

びに 10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性ならびに有

効性を評価した。

2.5.4.3.5.1. 10PN-PD-DIT-043 試験

10PN-PD-DIT-043 試験は、フィンランドで実施した、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対す

る有用性を評価する大規模有用性試験である。本試験は第Ⅲ／Ⅳ相、クラスターランダム化、


2.5 - p. 121 Feb 23 2015 16:17:39

二重盲検比較試験としてデザインされた。また、本試験のネステッド試験として 10PN-PD-

DIT-053 試験を設定した。本試験はフィンランドの 139 の公立医療センターおよびそれに所

属する 651 の小児保健所で実施した。試験に参加した自治体を年間平均出生数などの基準に

よって 72 のクラスターに分けた。これに加えて、10PN-PD-DIT-053 試験のみに参加するい

くつかの自治体（Espoo、Vantaa およびそれらの周辺地域、および Oulu 周辺地域）は 6 のク

ラスターに分け、総クラスター数を 78 とした。

これらのクラスターを以下の 4 群に 2：2：1：1 の比でランダムに割り付けた。

10Pn_3+1（10Pn3+1）クラスター群（N=26）：本クラスターの被験者は 10Pn-PD-DiT

ワクチンを接種した。本クラスターに生後 6 週～6 ヵ月時に組み入れられた被験者は、

初回免疫として 3 回の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種を受けた。

10Pn_2+1（10Pn2+1）クラスター群（N=26）：本クラスターの被験者は 10Pn-PD-DiT

ワクチンを接種した。本クラスターに生後 6 週～6 ヵ月時に組み入れられた被験者は、

初回免疫として 2 回の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種を受けた。

Contrl_3+1（Ctrl3+1）クラスター群（N=13）：本クラスターの被験者は組み入れ時年齢

に従って HBV ワクチン（生後 12 ヵ月未満の場合）または HAV ワクチン（生後 12 ヵ

月以上の場合）を接種した。本クラスターに生後 6 週～6 ヵ月時に組み入れられた被験

者は、初回免疫として 3 回のワクチン接種を受けた。

Contrl_2+1（Ctrl2+1）クラスター群（N=13）：本クラスターの被験者は組み入れ時年齢

に従って HBV ワクチン（生後 12 ヵ月未満の場合）または HAV ワクチン（生後 12 ヵ

月以上の場合）を接種した。本クラスターに生後 6 週～6 ヵ月時に組み入れられた被験

者は、初回免疫として 2 回のワクチン接種を受けた。

ワクチン接種スケジュールは組入れ時の年齢により以下のとおり設定した。すなわち、上

記のクラスター群それぞれに、接種開始年齢および接種スケジュールの異なる 3 つのサブグ

ループを設定した。

生後 6 週～6 ヵ月：初回免疫として 4 週間以上の間隔をあけて 3 回接種または 8 週間以

上の間隔をあけて 2 回接種後、4 ヵ月以上（6 ヵ月を推奨）の間隔をあけて、追加免疫

として初回免疫と同じワクチンを 1 回接種。

生後 6 週～6 ヵ月の年齢集団は、「乳児集団」と称した。

生後 7～11 ヵ月：初回免疫として 4 週間以上の間隔をあけて 2 回接種後、4 ヵ月以上

（6 ヵ月を推奨）の間隔をあけて、追加免疫として初回免疫と同じワクチンを 1 回接種。

本スケジュールに従って 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種する被験者を「Catch-up 7-11M-

10Pn 群」、HBV ワクチンを接種する被験者を「Catch-up 7-11M - Ctrl 群」とした。

生後 12～18 ヵ月：6 ヵ月以上（6 ヵ月を推奨）の間隔をあけて 2 回接種。本スケジュー

ルに従って 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種する被験者を「Catch-up 12-18M-10Pn 群」、

HAV ワクチンを接種する被験者を「Catch-up 12-18M-Ctrl 群」とした。


2.5 - p. 122 Feb 23 2015 16:17:39

生後 7～18 ヵ月の年齢集団を、「キャッチアップ免疫集団」と称した。

本試験の主要目的は、3 回接種による初回免疫群で 1 回以上接種を受けた被験者における、

培養により確認されたワクチン含有血清型に起因する IPD（VT IPD）に対する 10Pn-PD-DiT

ワクチンの有用性を検証することとした。第一の副次目的は 2 回接種による初回免疫群で 1

回以上接種を受けた被験者における、VT IPD に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有用性を検

証することとした。その他、本試験ではキャッチアップ免疫を受けた被験者および初回免疫

を完了した被験者におけるワクチン効果も評価した。

ID 症例の検出には、フィンランド国立健康福祉研究所（THL）の Department of Infectious

Disease Surveillance and Control（TATO）が管理する The National Infectious Disease Register

（NIDR）を用いた。NIDR は、フィンランドの臨床微生物学研究所（Finnish clinical

microbiology laboratories）から報告されたすべての IPD 分離株を対象とする、集団ベースお

よび検査室ベースの調査システムである。すべての検査施設にはフィンランドで実施された

血液および脳脊髄液培養の結果をこの NIDR に登録することが義務づけられている。NIDR

に登録された ID 症例のうち、本試験の被験者については臨床データを病院の診療記録より

抽出した。

ID 症例から分離された菌は THL に送られ、菌種の決定、記録および血清型の決定などが

行われた。肺炎球菌の血清型の決定にはマルチプレックス PCR を用い、必要に応じて

Quellung 反応も用いた［Siira, 2012］。

ID は、通常無菌の体液から、培養もしくは DNA または抗体検査により肺炎球菌、インフ

ルエンザ菌およびその他の細菌が検出された場合と定義した。以下の場合に ID 確認例およ

び疑い例とした。

培養により確認された ID 症例：培養により肺炎球菌、インフルエンザ菌またはその他

の細菌が分離された症例

ID 疑い例：培養では細菌が分離されなかったが、DNA または抗体検査により、肺炎球

菌、インフルエンザ菌またはその他の細菌の感染が示唆された症例

ID 症例の詳細な評価のため、NDIR から特定された ID 症例について、診療記録から臨床

症状に関するデータを抽出した。本試験の被験者でない ID 症例については診療記録の調査

は行わなかった。

2.5.4.3.5.2. 10PN-PD-DIT-028 試験

10PN-PD-DIT-028 試験の試験デザインについては、2.5.4.4.1.1 を参照のこと。


2.5 - p. 123 Feb 23 2015 16:17:40

2.5.4.4. AOM に対する有効性の評価方法

10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する有効性は、海外で実施した有効性試験で評価した。

また前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンについても同様に、AOM に対する有効性試験を海

外で実施した。これらの有効性試験では両ワクチンの免疫原性および鼻咽頭保菌に対する影

響についても評価した。これに加えて、無莢膜型インフルエンザ菌（NTHi）性 AOM に対

する有効性については幼若チンチラ中耳炎（OM）モデルを用いた受動免疫の評価も実施し

た。

2.5.4.4.1. AOM に対する有効性評価試験

10PN-PD-DIT-028 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンの、Undeca-Pn-010 試験では 11Pn-PD ワ

クチンの、AOM に対する有効性を評価した。

2.5.4.4.1.1. 10PN-PD-DIT-028 試験

10PN-PD-DIT-028 試験は、アルゼンチン 42 施設、コロンビア 3 施設およびパナマ 16 施設

で実施した、10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP および AOM に対する有効性を評価する大規模有

効性試験である。本試験では、これらに加えて IPD に対する有効性および鼻咽頭保菌につい

ても評価した。本試験は第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、比較試験としてデザインされた。

被験者を 1：1 の比で 10Pn-PD-DiT 群と対照群の 2 群にランダムに割り付けた。10Pn-PD-

DiT 群の被験者は、生後 2、4 および 6 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンを初回免疫として 3 回同時接種した後、生後 15～18 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT

ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンを追加免疫として 1 回同時接種した。対照群の被験者は

同様の接種スケジュールで、初回免疫時には HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンを、

追加免疫時には HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンを同時接種した。

本試験の主要目的は、ATP 集団における、B-CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効

性を検証することとした。B-CAP は、胸部 X 線検査で肺胞浸潤／胸水が確認された肺炎、

または胸部 X 線検査（CXR）で肺胞浸潤影を認めないが C 反応性タンパク（CRP）が 40

mg/L 以上を示した症例と定義した。第一の副次目的は、ATP 集団における、C-AOM に対す

る 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性を検証することとした。その他の副次目的として、IPD に

対するワクチン効果および鼻咽頭保菌に対する影響も評価した。

ATP 集団での B-CAP 初回エピソード数が 535 に達した時点で中間解析を実施した。中間

解析において主要目的である B-CAP に対するワクチン効果についての結論が得られたこと

から、主要目的については中間解析結果を最終結果とみなした。これにより、CAP に関連

する他の副次評価項目［肺炎疑い（S-CAP）、C-CAP、胸部 X 線検査で浸潤影が認められた

肺炎（CXR-CAP）など］についても中間解析で評価することとした。試験終了時解析では、

試験終了時までに収集した CAP 症例を対象に中間解析と同じ評価項目および新たな評価項


2.5 - p. 124 Feb 23 2015 16:17:40

目について評価した。また、試験終了時解析では、AOM および ID に対するワクチン効果、

ならびに鼻咽頭保菌に対する影響も評価した。

肺炎のサーベイランスは次のように実施した。親または保護者に対し、被験者に発熱や呼

吸器症状などの健康上の問題が認められた場合は治験責任医師を受診するよう依頼した。治

験責任医師は、被験者の病歴および症状から肺炎を疑った場合に、通常の診療手順に従って

胸部 X 線検査および臨床検査を実施した。肺炎が疑われる症例に対し急性気道感染の臨床

評価の一部として CXR 検査を実施した場合は、本試験の評価項目である S-CAP 例として取

り扱った。ただし、細気管支炎または院内肺炎のために CXR 検査を実施した場合は S-CAP

例として扱わなかった。

S-CAP 例について、可能であれば血清検体を採取し、中央検査施設で CRP およびプロカ

ルシトニンを測定した。また症状発現後 5 日以内に鼻咽頭吸引液を採取し、中央検査施設で

呼吸器ウイルス検査を実施した。本試験の評価のための CXR 画像の評価および分類は、事

前に WHO の読影基準についてのトレーニングを受けた専門スタッフ（小児放射線科医師お

よび小児科医）からなる、独立した評価チームが実施した。CXR 画像は、正常／解釈不能

／肺浸潤あり（肺浸潤には 2 種類のカテゴリーを設定し、どちらか一方に当てはまる場合に

肺浸潤ありとした）のいずれかに分類した。複数の評価者間で評価が一致しなかった場合は、

WHO の読影基準[WHO, 2001; Cherian, 2005]についてのトレーニングを受けた 2 名の小児放

射線科医師がさらに評価に参加して結論を出すようにした。

CAP は以下のとおり定義した。

S-CAP 例：

発熱症状または急性呼吸器感染症（ARI）の臨床診断の一環として CXR を撮影した被

験者、もしくは入院した被験者のうち入院 2 日前から入院 3 日後の間に発熱症状または

ARI の臨床診断の一環として CXR を撮影した被験者。

CXR の読影はデジタル画像に基づき、以下の定義に従って、読影者の独立委員会によっ

て行われた。

CXR 検査で浸潤影が認められた CAP（CXR-CAP）：

CXR において、濃く、多くは均質で、融合的な肺胞浸潤（肺葉の全体または一部を覆

う場合もある）が認められたもの。または、CXR において、ふわふわした塊状で雲状

の陰影が心臓および横隔膜の輪郭を消し、しばしば気管支含気像を伴う所見が得られた

もの。

胸水：

肺周辺の胸膜腔に水分が溜まった状態。CXR では、肺と肋骨の間にある濃い陰影（胸

壁の筋肉と同じ密度）として認められる。

確定した CAP（Confirmed CAP）：

S-CAP 例のうち読影者の独立委員会によって CXR に異常な肺浸潤が認められたもの。

これらの異常な肺浸潤は、浸潤影／胸水を伴う場合と伴わない場合があった。

浸潤影または胸水を伴う CAP（C-CAP）：

確定した CAP 例のうち、CXR で浸潤影または胸水が認められたもの。


2.5 - p. 125 Feb 23 2015 16:17:40

浸潤影を確認できなかった CAP（NC-CAP）：

確定した CAP 例のうち、CXR で浸潤影または胸水が認められなかったもの。

細菌性と考えられる CAP（B-CAP）（主要評価項目）：

確定した CAP 例のうち、CXR で浸潤影または胸水が認められたもの（C-CAP）。

または、確定した CAP 例のうち、CXR で浸潤影または胸水が認められなかった

（NC-CAP）が、CRP が 40 mg/L 以上であるもの。

CAP ではない：

S-CAP 例に対し実施した CXR で異常な肺浸潤が認められなかったもの。

菌血症を伴う CAP：

確定した CAP 例のうち、血液培養で肺炎球菌またはインフルエンザ菌が検出され

たもの。菌血症を伴う CAP 例は、ID 症例としても評価した。

AOM に対する評価はパナマの被験者のみを対象に実施した。試験開始時には、被験者に

AOM 症状が認められた場合に親または保護者が治験担当医師に連絡するという受動的サー

ベイランスシステムを採用した。また、病院の入院患者リストも定期的に調査した。AOM

の報告頻度が予想より低かったため、2009 年 7 月（試験開始から約 2 年後）に、試験スタ

ッフが定期的に被験者宅に電話連絡をして AOM の有無を確認する、あるいは被験者宅への

訪問を実施するといった能動的サーベイランスシステムを導入した。

試験開始時に被験者の親または保護者に対し、被験者に AOM を疑わせる症状（具合が悪

い、耳痛、鼓膜の自然穿孔、あるいは自然耳漏など）が認められた場合は治験担当医師（小

児科医）を受診するよう依頼した。治験担当医師の診察の結果 AOM が疑われた場合は、同

じく治験担当医師である耳鼻咽喉科医をさらに受診するよう依頼した。小児科の治験担当医

師には、耳鼻咽喉科医への受診前に抗菌薬を投与しないよう依頼した。AOM の診断は臨床

症状に基づく基準に従って実施した。AOM の診断が確定した場合は、重症度に基づき、親

または保護者の同意のもと鼓膜穿刺を行い中耳貯留液（MEF）を採取した。MEF 検体は 12

時間以内に現地の検査施設に送り、培養を行って原因菌の同定および抗菌薬に対する感受性

を検査した。さらに、もっとも代表的な細菌コロニーについては、中央検査施設に送り、菌

種、血清型および抗菌薬に対する感受性を確認した。

AOM は以下のとおり定義した。

AOM 疑い（S-AOM）：小児科医の判断に基づき以下の 2 つの基準のいずれにも合致し

た症例

鼓膜の外観の異常または MEF が存在する

次の症状のうち 2 つ以上が直近 5 日以内に発現している；

耳痛、耳漏、難聴、発熱、嗜眠、易刺激性、食欲不振、嘔吐および下痢

C-AOM：耳鼻咽喉科医の判断に基づき以下の 2 つの基準のいずれにも合致した症例

鼓膜の外観の異常または MEF が存在する（耳鼻咽喉科医の判断による）

次の症状のうち 2 つ以上が直近 5 日以内に発現している；

耳痛、耳漏、難聴、発熱、嗜眠、易刺激性、食欲不振、嘔吐および下痢（耳鼻咽喉

医の評価による）


2.5 - p. 126 Feb 23 2015 16:17:41

細菌性 AOM（B-AOM）：前述の C-AOM の基準に該当し、かつ MEF の検査で AOM

の原因菌として知られる細菌（肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリ

ス、A 群レンサ球菌、黄色ブドウ球菌など）が検出された症例

ID は、通常無菌の体液から肺炎球菌またはインフルエンザ菌が検出された場合と定義し

た。臨床症状から ID が疑われた症例に対し、培養を実施して ID を診断した。臨床的な ID

疑い例の診断については医師の判断に委ねた。さらに、試験スタッフは各施設の細菌検査室

の記録をレビューし、肺炎球菌またはインフルエンザ菌が検出された症例を特定して、ID

症例を収集した。

鼻咽頭保菌は、Carriage サブセットの被験者（パナマの被験者約 2,000 例）から鼻咽頭ぬ

ぐい液を 6 回（初回免疫の 1、6 および 9 ヵ月後ならびに追加免疫の 1、3 および 9 ヵ月後）

採取し評価した。O’Brien の方法[O’Brien, 2003b]を用いて採取した検体は輸送培地に移して

現地の検査施設にて培養し、肺炎球菌、インフルエンザ菌およびその他の細菌（モラクセ

ラ・カタラーリス、A 群レンサ球菌、黄色ブドウ球菌など）を同定した。肺炎球菌が検出さ

れた場合は検体を中央検査施設に送付し、ラテックス凝集反応および Quellung 反応によっ

て血清型を特定した。インフルエンザ菌の型については、中央検査施設で凝集血清を用いて

同定し、ヘモフィルス・ヘモリティカスと区別するため GSK Biologicals 社の検査施設でさ

らに PCR 法による解析も実施した。

2.5.4.4.1.2. Undeca-Pn-010 試験

Undeca-Pn-010 試験は、2000～2002 年に欧州で実施した第Ⅲ相有効性試験で、10Pn-PD-

DiT ワクチンの前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンの AOM に対する有効性を評価した。本

試験は、第Ⅲ相、二重盲検、ランダム化、比較試験としてデザインされた。

生後 3、4 および 5 ヵ月時ならびに生後 12～15 ヵ月時に 11Pn-PD ワクチンまたは HAV ワ

クチン（対照ワクチン）を接種する 2 つの並行群を設定し、被験者を 1：1 の比でランダム

に割り付けた。ATP 集団に対する有効性の調査は、初回免疫（3 回接種）終了 2 週間後から

2 歳時まで実施した。

本試験の主要目的は、すべての治験ワクチン接種を完了した 2 歳未満の被験者における、

ワクチン含有肺炎球菌血清型に起因する AOM に対する 11Pn-PD ワクチンの有効性を検証す

ることとした。第一の副次目的は、すべての試験ワクチン接種を完了した 2 歳未満の被験者

における、NTHi 性 AOM に対する 11Pn-PD ワクチンの有効性を検証することとした。一部

の治験実施施設における被験者のランダム化サブセットでは、免疫原性の評価（22F 阻害

ELISA 法および OPA 法による測定）を実施した。

試験の手順は、AOM における一般的な受診行為に基づいて設定した。被験者の親に対し、

被験者に AOM を疑わせる症状（具合が悪い、耳痛、鼓膜の自然穿孔、あるいは自然耳漏な


2.5 - p. 127 Feb 23 2015 16:17:41

ど）が認められた場合は、治験担当医師（小児科医）を受診するよう依頼した。治験担当医

師の診察の結果、AOM が疑われた場合は、診断の確定のためただちに耳鼻咽喉科医を受診

するよう依頼した。AOM の臨床的診断は、鼓膜の外観上の特徴（発赤、膨隆、対光反射消

失など）または MEF の存在（単純・気密耳鏡検査または顕微鏡検査による）のいずれかが

認められ、かつ以下の徴候・症状のうち 2 つ以上が認められた場合とした。

耳痛、耳漏、難聴、発熱、嗜眠、易刺激性、食欲不振、嘔吐、下痢

耳鼻咽喉科医が AOM の臨床的診断を確定した場合は、鼓膜穿刺によって MEF を採取し、

原因菌特定のための細菌検査を実施した。

受診を繰り返す被験者については、前回の AOM エピソードの発現日から 30 日以上経過

した後の受診を新規の AOM エピソードとみなした。ただし、検出された細菌／血清型が異

なる場合はエピソードの間隔を問わず、すべて新規の AOM エピソードとみなした。

副次評価項目として、Swab サブセットの被験者を対象に鼻咽頭ぬぐい液を採取して鼻咽

頭保菌について評価した。鼻咽頭ぬぐい液は採取後ただちに輸送培地に移して可能な限り

24 時間以内に現地の検査施設に送付し、培養した後、肺炎球菌血清型およびインフルエン

ザ菌の同定を行った。鼻咽頭ぬぐい液は以下のタイミングで採取した。

初回免疫 1 ヵ月後

初回免疫 7 ヵ月後（追加免疫前）

追加免疫 1、3、7 および 12 ヵ月後

採取した MEF 検体および鼻咽頭ぬぐい液は、標準の微生物学的解析法を用いて評価した。

肺炎球菌血清型およびインフルエンザ菌の同定は、およびプラ

ハにあるのレンサ球菌に関するで行った。

2.5.4.4.2. 鼻咽頭保菌に対する有効性の評価方法

以下の海外臨床試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの鼻咽頭保菌に対する影響を評価した。

10PN-PD-DIT-028 試験、Undeca-Pn-010 試験、10PN-PD-DIT-053 試験


肺炎球菌ワクチン以外の対照ワクチンを設定した大規模有効性試験である 10PN-PD-DIT-

028 試験、Undeca-Pn-010 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験、ならびに Prevenar を対照ワク

チンに設定した 10PN-PD-DIT-027 試験における、鼻咽頭保菌の評価方法を以下に記載した。

10PN-PD-DIT-028 試験：

鼻咽頭保菌の評価は Carriage サブセットの被験者（パナマの被験者 2.000 例）を対象に、

副次評価項目として実施した。鼻咽頭ぬぐい液は 6 回採取した（初回免疫 1、6 および 9 ヵ

月後、ならびに追加免疫 1、3 および 9 ヵ月後）。

鼻咽頭ぬぐい液からの肺炎球菌（10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型、交差反応性

肺炎球菌血清型または他の血清型）およびインフルエンザ菌の検出の有無、ならびにこれら


2.5 - p. 128 Feb 23 2015 16:17:41

の細菌／血清型の新規捕捉について評価した。前回の検体採取ポイントでは検出されなかっ

た細菌／血清型が検出された場合を、新規細菌／新規血清型の捕捉と定義した。鼻咽頭ぬぐ

い液の微生物学的培養法、各細菌の同定方法、ならびに肺炎球菌の血清型特定方法は

2.7.3.1.4.4.1（AOM）に記載した。

鼻咽頭保菌に対する記述統計解析では、Carriage サブセットの全ワクチン接種集団を対象

に、鼻咽頭ぬぐい液の細菌培養が陽性であった被験者の割合を算出した。ワクチン効果

（VE）は［（1－相対リスク）×100］と定義し、その 95% CI も算出した。

Undeca-Pn-010 試験：

鼻咽頭保菌の評価は Swab サブセットの被験者（各群 150～225 例）を対象に、副次評価

項目として実施した。鼻咽頭ぬぐい液は 6 回採取した（初回免疫 1 および 7 ヵ月後、ならび

に追加免疫前 1、3、7 および 12 ヵ月後）。

鼻咽頭ぬぐい液は微生物学的に評価し、培養によって肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラ

クセラ・カタラーリス、A 群レンサ球菌、黄色ブドウ球菌および他の細菌を同定した。肺炎

球菌および有莢膜型インフルエンザ菌については血清型も特定した。

鼻咽頭保菌に対する記述統計解析では、Swab サブセットの ATP 集団を対象に、鼻咽頭ぬ

ぐい液の細菌培養が陽性であった被験者の割合を菌別に算出し、それらに対するワクチン効

果（1－Mantel Haenzel 相対リスク）を推定した。


10PN-PD-DIT-053 試験は、IPD に対する大規模有効性試験である 10PN-PD-DIT-043 試験の

ネステッド試験であり、フィンランドの Tampere University Vaccine Research Center で実施し

た。本試験は第Ⅲ相、二重盲検、クラスターランダム化、比較試験としてデザインされた。

本試験には 50 のクラスター（10PN-PD-DIT-043 試験にも参加した 44 のクラスターおよび

10PN-PD-DIT-053 試験のみに参加した 6 のクラスター）が参加した。クラスター群の設定お

よびワクチン接種スケジュールは、10PN-PD-DIT-043 試験と同様である。

鼻咽頭保菌の評価は全被験者を対象に、副次評価項目として実施した。鼻咽頭ぬぐい液は

被験者の初回接種時年齢に従い、以下のタイミングで採取した。評価対象被験者数も記載し

た。

初回接種時年齢が生後 6 週～6 ヵ月の被験者（全ワクチン接種集団：5093 例）：5 回

（または 4 回）採取

3+1 接種スケジュールの被験者：初回接種前（Immuno サブセット*の被験者のみ）、

3 回目接種 1 ヵ月後、追加免疫前、追加免疫 3 および 10 ヵ月後

2+1 接種スケジュールの被験者：初回接種前（Immuno サブセット*の被験者のみ）、

2 回目接種 1 ヵ月後、追加免疫前、追加免疫 3 および 10 ヵ月後


2.5 - p. 129 Feb 23 2015 16:17:41

初回接種時年齢が生後 7～11 ヵ月の被験者（全ワクチン接種集団：445 例）：5 回採取

初回接種前、2 回目接種の 1 ヵ月後、追加免疫前、追加免疫 3 および 10 ヵ月後

初回接種時年齢が生後 12～18 ヵ月の被験者（全ワクチン接種集団：639 例）：3 回採取

初回接種前、2 回目接種 1 および 3 ヵ月後

* 初回接種前の鼻咽頭保菌を評価した初回接種時年齢が生後 6 週～6 ヵ月の Immuno サブセ

ットの被験者数：855 例

THL の標準の微生物学的検査法を用い、鼻咽頭ぬぐい液からの肺炎球菌、インフルエン

ザ菌およびその他の細菌（モラクセラ・カタラーリス、A 群レンサ球菌、黄色ブドウ球菌な

ど）の検出の有無、これらの細菌／血清型の新規捕捉、ならびに新規細菌／血清型の累積捕

捉について評価した。肺炎球菌およびインフルエンザ菌については、THL で血清型を特定

した。インフルエンザ菌分離株については、ヘモフィルス・ヘモリティカスと区別するため、

GSK Biologicals 社の検査施設で PCR 法を用いて解析した。

鼻咽頭保菌に対する記述統計解析では Carriage サブセットの全ワクチン接種集団を対象に、

鼻咽頭ぬぐい液の細菌培養が陽性であった被験者の割合を算出した。ワクチン効果は［（1

－相対リスク）×100］と定義し、その 95%CI も算出した。


鼻咽頭保菌を評価した上述の試験とは異なり、10PN-PD-DIT-027 試験は Prevenar が国の予

防接種プログラムにすでに導入されている環境下で実施し、Prevenar を対照ワクチンとして

設定した。

鼻咽頭保菌の評価は全被験者を対象に、副次評価項目として実施した。鼻咽頭ぬぐい液は

5 回採取した（初回免疫 1 ヵ月後、追加免疫前、追加免疫 3、7 および 12 ヵ月後）。

鼻咽頭保菌は、鼻咽頭ぬぐい液からの肺炎球菌（10Pn-PD-DiT ワクチン含有血清型、交差

反応性血清型または他の血清型）およびインフルエンザ菌の検出の有無、ならびにこれらの

細菌の新規捕捉に基づき評価した。インフルエンザ菌分離株については、PCR 法を用いてヘ

モフィルス・ヘモリティカスと区別した。また各採取ポイントで鼻咽頭保菌についての質問

票（託児施設への入所の有無、受動喫煙歴、兄弟の有無、抗菌薬の使用状況、上気道感染お

よび AOM エピソードの有無、ならびに授乳歴に関する質問）に記載を依頼し、その結果を

集計した。

鼻咽頭保菌に対する記述統計解析では、全ワクチン接種集団を対象に、鼻咽頭ぬぐい液の

細菌培養が陽性であった被験者の割合を算出した。ワクチン効果は［（1－相対リスク）×

100］と推定した。


2.5 - p. 130 Feb 23 2015 16:17:42

2.5.4.4.3. AOM の発現有無別の抗肺炎球菌抗体の抗体濃度および OPA 力価の幾何平均

値および逆累積分布曲線

10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性と AOM に対する予防効果の関係を評価するため、AOM

の発現有無別の免疫学的測定値を検討した。この検討は、10PN-PD-DIT-028 試験（10Pn-PD-

DiT ワクチン群）および Undeca-Pn-010 試験（11Pn-PD ワクチン群）のそれぞれ Immuno and

Reacto サブセットおよび Immuno サブセットの被験者のうち、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺

炎球菌血清型および交差反応性肺炎球菌血清型（6A および 19A）の計 12 種の肺炎球菌血清

型に対する抗体濃度または OPA 力価の結果を有する被験者を対象に行った。

両試験の抗体濃度および OPA 力価のレベルが異なっていたため、免疫学的測定値の標準

化を行った。標準化は、血清型ごとのばらつきを保ちつつ両試験間の免疫学的測定値を調整

し、両試験の結果を統合することを目的に実施した。

AOM 発現例／非発現例の被験者ごとの抗体濃度および OPA 力価の特性を保った上で 12

種の血清型に対する値を総合的に評価するため、抗体濃度および OPA 力価に対し前述の標

準化を行った上で 12 種の血清型の幾何平均値（GM）を、両試験の被験者ごとに算出した。

さらに、この値の逆累積分布曲線および GM を、ワクチン含有肺炎球菌血清型および交差

反応性肺炎球菌血清型に起因する肺炎球菌性 AOM または C-AOM の発現有無別に算出した。

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-PD ワクチンのワクチン効果と免疫学的測定値の関係を

評価する上で、AOM 発現そのものによる影響を排除するために、初回免疫終了 2 週間後以

前に AOM エピソードを 1 回以上発現した被験者は本解析より除外した。

本解析は、有効性評価のための全ワクチン接種集団および ATP 集団を対象に実施した。

2.5.4.4.4. 11Pn-PD ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワクチンとの免疫学的ブリッジング

Undeca-Pn-010 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンの

肺炎球菌性 AOM に対する有効性を評価した。Undeca-Pn-010 試験の結果、11Pn-PD ワクチ

ンでは血清型 3 について有効性が認められなかったことから、製剤を変更して 10Pn-PD-DiT

ワクチンを最終候補製剤とした（2.5.1.3.2.1）。海外での 10Pn-PD-DiT ワクチンの最初の承

認時点では 10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する有効性は評価されていなかったため、

Undeca-Pn-010 試験の結果から AOM に対する有効性と相関する免疫学的な代替指標を探索

し、11Pn-PD ワクチンの有効性データを 10Pn-PD-DiT ワクチンに外挿した。Undeca-Pn-010

試験において、抗肺炎球菌抗体濃度よりも OPA 力価の方がより肺炎球菌性 AOM に対する

ワクチン効果と相関する傾向が認められたことから、11Pn-PD ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワク

チンの免疫学的比較は OPA 力価を指標とした（10PN-PD-DIT-010 試験）（2.5.4.9.5.3）。な

お、免疫学的ブリッジングに抗体濃度ではなく機能性抗体力価を用いることは、AOM に対

する予防効果と ELISA で測定した抗体濃度は相関しないとする CHMP のガイドライン

[CHMP, 2005]と整合している。

10PN-PD-DIT-010 試験では、副次目的として、OPA GMT 比を指標とした、10Pn-PD-DiT

ワクチンの 11Pn-PD ワクチンに対する免疫学的非劣性を検証する推測統計解析を実施した

［2.7.3（別冊 4）］。


2.5 - p. 131 Feb 23 2015 16:17:42

免疫学的非劣性は、初回免疫 1 ヵ月後の 10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清

型に対する OPA GMT 比［Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群の OPA GMT／

10PN-PD-DIT-010 試験の解熱剤予防投与群（10Pn-AP 群）と解熱剤非予防投与群（10PnNAP

群）の併合群の OPA GMT］の 95% CI の上限が 2.5 を下回った場合に検証されるものとした。

この非劣性の基準値 2.5 は、ELISA 法で測定した抗体 GMC を指標として同質性を検証する

場合の非劣性の基準値として、CHMP に承認されている値である。機能性抗体応答は、抗体

産生応答よりもばらつきが大きいことを考慮すると、OPA GMT を指標とした非劣性の基準

値として 2.5 を用いることは妥当であると判断した。

10PN-PD-DIT-010 試験では 10Pn-AP 群で免疫原性の低下傾向がみられた。Undeca-Pn-010

試験では解熱剤が予防投与された被験者が 1%未満であったことを考慮し、事後的推測統計

解析として、10PN-PD-DIT-010 試験の 10PnNAP 群のみを対象として、OPA GMT 比を指標

とした Undeca-Pn-010 試験に対する免疫学的非劣性を検証した。また、同じく事後的推測統

計解析として、両試験の抗体 GMC 比（Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD 群の抗体 GMC／

10PN-PD-DIT-010 試験の 10PnNAP 群の抗体 GMC）およびその 95% CI を算出して、両ワク

チンの抗体産生応答を比較した。

さらに、10PN-PD-DIT-001 試験［チャレンジングなスケジュール（生後 2、3 および 4 ヵ

月時と、初回接種時期が早く接種間隔が短いスケジュール）で接種を実施］における 10Pn-

PD-DiT ワクチンの初回免疫後の機能性抗体応答を、Undeca-Pn-010 試験における 11Pn-PD

ワクチン接種後の機能性抗体応答と比較する事後的推測統計解析を実施した［2.7.3（別冊

4）］。

2.5.4.4.5. ELISA 法による抗 PD 抗体濃度測定

抗 PD 抗体濃度は、GSK Biologicals 社が開発した ELISA 法で測定した。抗体濃度は標準

血清を用いて決定し、測定のカットオフ値は 100 EL.U/mL とした。

Undeca-Pn-010 試験では 11Pn-PD ワクチンの NTHi 性 AOM に対する有効性が認められた

一方、NTHi 性 AOM に対するワクチン効果と抗 PD 抗体濃度との間に相関は認められなか

った（2.5.4.9.1.6）。その理由として、ELISA 法では PD に対する機能性抗体と機能性を有さ

ない抗体の両方を測定してしまうことが考えられる。自然環境下において、PD は細胞外膜

の脂質二重膜内に一部埋まった状態にあるが、ELISA 法に用いる精製した PD では、自然環

境下で細胞表面に露出している領域と露出していない（膜内に埋まっている）領域の両方が

提示されている。したがって、精製 PD に対する抗体濃度を測定する ELISA 法では、in vivo

では露出していない領域に対する抗体（すなわち、機能性を持たないと考えられる抗体）も

測定されており、自然環境を必ずしも反映できていないと考えられる。しかしながら、抗

PD ELISA 法は、ワクチン接種によって誘導される免疫応答を評価するのには有用な指標と

考えられる。このようにワクチンの予防効果と相関する適切な指標がない場合は、他のワク

チンでも行われているように（例：無細胞百日咳ワクチン [Denoel, 2005]）、in vivo の動物

モデルを用いて機能性免疫応答を評価することが有用である。


2.5 - p. 132 Feb 23 2015 16:17:42

2.5.4.4.6. 幼若チンチラモデルに対する受動免疫に基づいた 11Pn-PD ワクチンと

10Pn-PD-DiT ワクチンとの免疫学的ブリッジング

新規ワクチンの臨床的評価に関する CHMP ガイドラインでは、特定の場合に、確立した

動物感染モデルを用いてワクチンの免疫原性データをサポートすることについて言及してい

る。本ガイドラインでは、有効性試験が実施不可能かつ予防効果と相関する免疫学的指標が

確立していない場合、動物モデルを用いたチャレンジ試験から予防効果に関するデータが得

られる可能性を示している[CHMP, 2005]。

GSK Biologicals 社は、in vivo の幼若チンチラ OM モデルを用いて、抗 PD 抗体の生物学的

機能性を評価した。この動物モデルは十分にバリデートされ、広く受け入れられたモデル

（詳細は 4.2.1.1.3 参照）であり、本モデルはアデノウイルスおよび NTHi により発症させて

いる点で、ヒトの OM と関連性があるため、ウイルスおよび細菌両方の発症機序を評価する

ことが可能である。また、本モデルは受動免疫および能動免疫の両方の手法により、AOM

に対するワクチンの評価に広く用いられている[Loosmore, 1998; Hajek, 2002; Kyd, 2003; Long,

2004; Novotny, 2006]。

この幼若チンチラ OM モデルを用いて、10PN-PD-DIT-003 試験で 10Pn-PD-DiT ワクチン

を接種した被験者の血清および Undeca-Pn-010 試験で 11Pn-PD ワクチン接種した被験者の血

清の受動免疫による予防効果を、Undeca-Pn-010 試験の初回接種前の血清を対照として比較

した。本試験の治験実施計画書および幼若チンチラ OM モデルの詳細は 4.2.1.1.3 に記載した。


2.5 - p. 133 Feb 23 2015 16:17:43

2.5.4.5. 肺炎に対する有効性の評価方法

10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有効性は、海外で実施した有効性試験（10PN-PD-

DIT-028 試験）で評価した。10PN-PD-DIT-028 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性に

ついても評価した。

2.5.4.5.1. CAP に対する有効性評価試験

10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有効性を評価した。

2.5.4.5.1.1. 10PN-PD-DIT-028 試験

10PN-PD-DIT-028 試験の試験デザインについては、2.5.4.4.1.1 を参照のこと。

2.5.4.5.2. CAP の発現有無別の抗肺炎球菌抗体の抗体濃度および OPA 力価の幾何平均

値および逆累積分布曲線

CAP の発現有無別の免疫学的測定値の検討は、10PN-PD-DIT-028 試験（10Pn-PD-DiT ワク

チン群）の Immuno and Reacto サブセットの被験者のうち、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎

球菌血清型および交差反応性肺炎球菌血清型（6A および 19A）の計 12 種の肺炎球菌血清型

に対する抗体濃度または OPA 力価の結果を有する被験者を対象に算出した。

AOM についての同様の解析（2.5.4.4.3）との一貫性を持たせるため、CAP についての本

解析でも免疫学的測定値の標準化を行った。

CAP 発現例／非発現例の被験者ごとの抗体濃度および OPA 力価の特性を保った上で 12

種の血清型に対する値を総合的に評価するため、抗体濃度および OPA 力価に対し前述の標

準化を行った上で 12 種の血清型の GM を、被験者ごとに算出した。

さらに、この値の逆累積分布曲線および GM を、B-CAP および C-CAP の発現有無別に算

出した。

10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果と免疫学的測定値の関係を評価する上で、CAP 発現

そのものによる影響を排除するために、初回免疫終了 2 週間後以前に CAP エピソードを 1

回以上発現した被験者は本解析より除外した。

本解析は、全ワクチン接種集団および ATP 集団を対象に実施した。


2.5 - p. 134 Feb 23 2015 16:17:43

2.5.4.6. 日本人での評価方法

2.5.4.6.1. 国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）

20 年月日に実施した対面助言では、以下の助言を得た。詳細は 2.5.1.2.4.2 に示し

た。

ことは理解する。

について

は、をを実施し、場合に

は、ことは可能である。

対面助言の時点では、

こと、および

ことは、

と考える。ただし、

のであれば、

し、

である。

この対面助言を踏まえ、本邦における開発では、海外臨床試験の有効性データの利用を前

提として海外開発用量と同一用量の 10Pn-PD-DiT ワクチンを用いることを決定し、日本人乳

幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性および安全性を評価する国内臨床試験

（10PN-PD-DIT-058 試験）を実施した。10PN-PD-DIT-058 試験の免疫原性との比較対象とす

る試験には、海外の主要な免疫原性試験として位置付けられる 10PN-PD-DIT-001 試験、

CAP および AOM に対する有効性を評価した 10PN-PD-DIT-028 試験、および 11Pn-PD ワク

チンの AOM に対する有効性を評価した Undeca-Pn-010 試験を選択した。海外の大規模臨床

試験である Undeca-Pn-010 試験の結果から、肺炎球菌性 AOM および肺炎球菌性肺炎に対す

る有効性の代替評価項目としては抗莢膜ポリサッカライド IgG 抗体の OPA 力価が最適であ

ると判断し、国内外の臨床試験の OPA 力価を比較した。

10PN-PD-DIT-058 試験は第Ⅲ相、非盲検、ランダム化、比較試験としてデザインされた。

360 例の被験者を 2：1 の比で 10Pn-PD-DiT 群と DTPa 群の 2 群にランダムに割り付けた。

10Pn-PD-DiT 群の被験者は生後 3、4 および 5 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワク

チンを初回免疫として 3 回同時接種した後、生後 17～19 ヵ月時に初回免疫と同じワクチン

を追加免疫として同時接種した。DTPa 群の被験者は同じ接種スケジュールで DTPa ワクチ

ンを単独接種した。

10PN-PD-DIT-058 試験の主要目的は、初回免疫（3 回接種）1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワ

クチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC を指標として、日本人健康乳児における

10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性を、欧州で実施した 10PN-PD-DIT-001 試験で得られた免疫

原性と比較し、免疫学的非劣性を検証することとした。また、探索的推測統計解析により、

初回免疫（3 回接種）1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体


2.5 - p. 135 Feb 23 2015 16:17:43

濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合、OPA GMT および OPA 力価が 8 に達した被験者の

割合、ならびに PD に対する抗体 GMC を指標として、10PN-PD-DIT-058 試験と 10PN-PD-

DIT-001 試験の比較を行った。

10PN-PD-DIT-058 試験の副次目的は、初回免疫 1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺

炎球菌血清型に対する OPA GMT を指標として、日本人健康乳児における 10Pn-PD-DiT ワク

チンの免疫原性を、ラテンアメリカで実施した 10PN-PD-DIT-028 試験および欧州で実施し

た Undeca-Pn-010 試験で得られた免疫原性と比較し、免疫学的非劣性を検証することとした。

詳細は、2.7.3.3.2.3（IPD）に記載した。

2.5.4.6.2. 国内臨床試験と海外臨床試験の免疫原性データの比較基準

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）の初回免疫期では、日本人健康乳児での 10Pn-

PD-DiT ワクチンの初回免疫（3 回接種）1 ヵ月後の免疫原性を、欧州（10PN-PD-DIT-001 試

験および Undeca-Pn-010 試験）およびラテンアメリカ（10PN-PD-DIT-028 試験）の臨床試験

で得られた免疫原性と、以下の推測統計解析により比較した。［2.7.3.3.2.3（IPD）］。

初回免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC 比（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群の抗体

GMC／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群の抗体 GMC）および OPA GMT 比（

Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD 群の OPA GMT／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT

群の OPA GMT、10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群の OPA GMT／10PN-PD-DIT-

058 試験の 10Pn-PD-DiT 群の OPA GMT）の 95% CI を、共分散分析（ANCOVA）モデ

ルを用いて算出した。

日本人乳児の欧州乳児に対する免疫学的非劣性の検証の指標は、10PN-PD-DIT-001 試験

でのロット間同質性の検証と同様に、22F 阻害 ELISA 法（GSK 社法）による抗体 GMC

とする。10PN-PD-DIT-001 試験に対する免疫学的非劣性は、各 10Pn-PD-DiT ワクチン含

有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC 比の両側 95% CI の上限が 2 未満の場合に検証さ

れるものとする。

10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験に対する免疫学的非劣性は、各 10Pn-

PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT 比の両側 95% CI の上限が 2.5

未満の場合に検証されるものとする。

また、以下の探索的推測統計解析を行った。

初回免疫 1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群－

10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群）の標準化漸近 95% CI を、StatXact 8.1 により

算出した。

初回免疫 1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT 比

（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群の OPA GMT／10PN-PD-DIT-058 試験の

10Pn-PD-DiT 群 OPA GMT）の 95% CI を、ANOVA モデルを用いて算出した。


2.5 - p. 136 Feb 23 2015 16:17:44

初回免疫 1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が

8 に達した被験者の割合の群間差（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群－10PN-PD-

DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群）の標準化漸近 95% CI を、StatXact 8.1 により算出した。

初回免疫 1 ヵ月後の PD に対する抗体 GMC 比（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT

群の抗体 GMC／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群の抗体 GMC、10PN-PD-DIT-

028 試験の 10Pn-PD-DiT 群の抗体 GMC／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群の抗

体 GMC）の 95% CI を、分散分析（ANOVA）モデルを用いて算出した。


2.5 - p. 137 Feb 23 2015 16:17:44

2.5.4.7. 同時接種ワクチンの評価方法

同時接種ワクチン抗原に対する免疫応答の分析はすべて、GSK Biologicals 社の中央検査施

設、または同社が委託した検査施設で、適切な管理のもと標準化されたバリデーション済み

の手順に従って実施した。血清抗体保有率、血清抗体陽性率、抗体 GMC および OPA GMT

は、事前に規定した採血時点で採取された血液検体を用いて算出した。一部の臨床試験では、

対照ワクチン群を設定し、10Pn-PD-DiT ワクチンが同時接種ワクチンの免疫原性に及ぼす影

響を評価した。同時接種ワクチン抗原に対する免疫学的検査は、各試験の治験実施計画書で

事前に規定した優先順位に従って行った。

破傷風、ジフテリア、Hib、ポリオウイルスおよび HBV のワクチンについては、有効性と

の免疫学的相関性が確立されている。

百日咳のワクチンについては有効性との免疫学的相関性が確立されていないため、ワクチ

ンに対する免疫応答を評価した。ワクチンに対する免疫応答は、ワクチン接種前の抗体濃度

別に以下のとおり定義した。

初回免疫前に抗体陰性の被験者：初回免疫後または追加免疫後にカットオフ値以上の抗

体濃度を示す

初回免疫前に抗体陽性の被験者：初回免疫後の抗体濃度が初回免疫前の抗体濃度と同等

以上の抗体濃度を示す[Van Savage, 1990]、あるいは追加免疫後の抗体濃度が追加免疫前

の 2 倍以上の抗体濃度を示す

麻疹、おたふくかぜ、風疹および水痘ウイルス（MMRV）を抗原とする生ウイルスワク

チンならびに HRV を抗原とする生ウイルスワクチンの免疫原性は、ELISA 法により測定さ

れた基準抗体濃度を用いて評価した。使用した ELISA 法は、感度および再現性の点で優れ

ており、また他の標準的な測定方法とよく相関していることが報告されている。MMRV に

対する免疫応答は 10PN-PD-DIT-022 試験、HRV に対する免疫応答は、10PN-PD-DIT-010 試

験、10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験の 4 試験

で評価した。MMRV ワクチンおよび HRV ワクチンの免疫原性は血清抗体陽転率および抗体

価を指標として評価した。血清抗体陽転率は、MMRV に対しては IgG 抗体、HRV に対して

は IgA 抗体を指標とし、ワクチン接種前に血清抗体陰性であった被験者のうち、ワクチン接

種後に抗体が検出可能な濃度に転じた被験者の割合、と定義した。なお、血清抗体陽転によ

って以降の抗原曝露に対する免疫が付与されること、また検出可能な抗体濃度を有すること

は予防効果の指標になることが一般的に認められている。

臨床試験における同時接種ワクチン抗原の評価の際の測定方法およびカットオフ値の詳細

は、2.7.3（別冊 1）に示した。

同時接種ワクチン抗原に対する免疫応答の評価に用いた、抗体測定法および血清抗体陽性

／血清抗体保有のカットオフ値は、一般的に使用される適切なものを設定した。また、これ

らの評価方法や用いたカットオフ値は、GSK Biologicals 社の既承認ワクチンである DTPa ワ

クチン、DTPa 混合ワクチン、MMRV ワクチンおよび HRV ワクチンの開発時に用いたもの

と同一であった。


2.5 - p. 138 Feb 23 2015 16:17:44

同時接種ワクチンを設定した臨床試験のうち、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-018

試験、10PN-PD-DIT-032 試験、10PN-PD-DIT-034 試験、10PN-PD-DIT-036 試験、10PN-PD-

DIT-037 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験の 7 試験を除くすべての試験では、初回免疫時に

10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa 混合ワクチンを同時接種した。なお、10PN-PD-DIT-028 試験

では同時接種した DTPa 混合ワクチンについて安全性のみを評価した。10PN-PD-DIT-012 試

験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-032 試験、10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-

PD-DIT-037 試験の 5 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw 混合ワクチンを同時接種し

た。10PN-PD-DIT-036 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験では、DTPa または DTPw 混合ワク

チンとの同時接種は実施せず、10Pn-PD-DiT ワクチンと単独の Hib-TT ワクチンを同時接種

した。

DTPa または DTPw 混合ワクチン以外の同時接種ワクチンは以下のとおりであった。

HRV ワクチン：10PN-PD-DIT-010 試験、10PN-PD-DIT-029 試験、10PN-PD-DIT-031 試

験、10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験

MenC ワクチンまたは Hib-MenC-TT ワクチン：10PN-PD-DIT-011 試験および 10PN-PD-

DIT-017 試験

MMRV ワクチン：10PN-PD-DIT-022 試験［10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫と MMRV

ワクチンの 1 回目（生後 12～14 ヵ月）または 2 回目接種（14～16 ヵ月時）を同時接種

した］

単独の IPV または OPV ワクチン：10PN-PD-DIT-012 試験および 10PN-PD-DIT-032 試験

また、同時接種ワクチンを設定しなかった試験は、10PN-PD-DIT-042 試験、10PN-PD-

DIT-043 試験、10PN-PD-DIT-046 試験、10PN-PD-DIT-053 試験、10PN-PD-DIT-061 試験、

10PN-PD-DIT-062 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験の 7 試験であった。なお、10PN-PD-

DIT-008 試験、10PN-PD-DIT-041 Y1 試験および 10PN-PD-DIT-041 Y2 試験では、10Pn-PD-

DiT ワクチンの接種を行わなかった。

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン（筋肉内注射）と DTPa ワクチン（皮

下注射）を同時接種し、かつ任意で Hib ワクチンおよび HBV ワクチンの同時接種も可とし

た。

以下の試験を除き、同時接種ワクチンを設定した臨床試験では、すべての同時接種ワクチ

ン抗原に対し免疫応答を評価した。


10PN-PD-DIT-017 試験（DTPa、HBV および IPV 抗原についてのみ評価せず）

10PN-PD-DIT-022 試験（DTPa、HBV、IPV および Hib 抗原についてのみ評価せず）


10PN-PD-DIT-032 試験（OPV 抗原についてのみ評価せず）

なお、同時接種ワクチン抗原に対する免疫応答の評価は、血液検体が十分量採取され、測

定可能である場合に行った。


2.5 - p. 139 Feb 23 2015 16:17:45

同時接種ワクチンの免疫原性の成績は、2.7.3（別冊 1）に示した。


2.5 - p. 140 Feb 23 2015 16:17:45

2.5.4.8. IPD の結果

本項では、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の免疫応答および IPD に対するワクチン効果を検

討した臨床試験の成績について記載する。

IPD に関する本邦での 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床開発では、国内臨床試験において日本

人乳児と欧州乳児での免疫原性の類似性を確認し、海外臨床試験成績を日本人乳児に外挿す

ることを計画した。

欧州乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-001 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対

する免疫学的非劣性が検証され、IPD 予防の適応について、WHO 勧告に基づく CHMP 承認

基準を満たした（2.5.4.8.1.1）。

国内臨床試験の 10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人乳児での免疫応答について、10Pn-

PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC を指標に、10PN-PD-DIT-001 試験

と比較検討した。その結果、日本人乳児での免疫応答は、10PN-PD-DIT-001 試験での欧州乳

児に対して非劣性であることが検証された（2.5.4.8.2.1）。また、日本人乳児では、欧州乳

児と同程度以上の機能性抗体応答が誘導されることが確認された（2.5.4.8.2.2）。

その他、海外臨床試験では、韓国人乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-036 試験でも、10Pn-

PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する免疫学的非劣性が検証された（2.5.4.8.1.2）。さらに海

外臨床試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの機能性抗体応答が Prevenar と同程度であること

（2.5.4.8.1）、10Pn-PD-DiT ワクチンが免疫記憶を形成すること（2.5.4.8.4）が確認された。

さらに、欧州乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-043 試験およびラテンアメリカの乳児を対

象とした 10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性および

有効性が示された（2.5.4.8.7）。また複数の市販後調査でも 10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に

対する有用性が確認された（2.5.1.2.1.4）。

以上より、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の IPD に対し予防効果を示すことが期待さ

れる。

2.5.4.8.1. WHO 勧告に基づく 10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar の 3 回接種による初

回免疫後の免疫原性の比較（海外臨床試験）

10PN-PD-DIT-001 試験および 10PN-PD-DIT-036 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎

球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標に、10Pn-PD-DiT ワ

クチンの Prevenar に対する免疫学的非劣性を検証した。統計学的基準の詳細は 2.5.4.3.4.2 に

記載した。

2.5.4.8.1.1. 10PN-PD-DIT-001 試験

10PN-PD-DIT-001 試験では、WHO 勧告に基づく CHMP 承認基準に従って［2.7.3.1.1.1

（IPD）］、初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃

度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標に、10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する

免疫学的非劣性を検証した[Vesikari, 2009]。試験の概略を以下に示す。

本試験は、ポーランド、フランスおよびフィンランドで実施した、ランダム化、多施設

共同、比較試験で、1,650 例の被験者が組み入れられた。


2.5 - p. 141 Feb 23 2015 16:17:45

被験者は、10Pn-PD-DiT 群（10Pn 群）または Prevenar 群（Prev 群）に 3:1 の比で割り付

けられた。

いずれの肺炎球菌ワクチンも、フランスで 2 回目接種時に DTPa-IPV/Hib ワクチンを同

時接種したことを除き、DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと同時接種した。

本臨床試験の主要目的は、10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 ロット間の同質性の検証、ならび

に 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫（生後 2、3 および 4 ヵ月時に 3 回接種）1 ヵ月後

の免疫応答が、10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうちの 7 種以上で、

Prevenar に対して非劣性であることを検証することとした。

ロット間の同質性の検証結果は 2.5.4.11.4、同時接種した DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの

免疫原性は 2.5.4.11.5 に示した。

10Pn 群では、初回免疫 1 ヵ月後に 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、血清型 6B（65.9%）および 23F（81.4%）を除

き 95.4%以上、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 1（65.7%）を除き 87.7%以

上であった。同様に、交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体濃度が 0.2

μg/mL に達した被験者の割合はそれぞれ 22.2%および 22.6%、OPA 力価が 8 に達した被験者

の割合はそれぞれ 58.0%および 19.6%であった（表 2.5.4-67）。

10Pn 群では、初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体 GMC は 0.33～2.90 μg/mL、OPA GMT は 25.3～2253.9 であった。同様に、交差反応性肺

炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体 GMC はそれぞれ 0.07 μg/mL および 0.08 μg/mL、

OPA GMT はそれぞれ 40.9 および 8.6 であった（表 2.5.4-68）。

2.5.4.8.1.1.1. Prevenar に対する免疫学的非劣性（推測統計解析）

初回免疫 1 ヵ月後の抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差を、Prevenar 含

有肺炎球菌血清型について表 2.5.4-6、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型について表 2.5.4-7 に

示した。

推測統計解析の結果、事前に規定した非劣性の基準（群間差の 95% CI の上限が 10%未

満）を満たして Prevenar に対する非劣性が検証された血清型は 8 種（血清型 1、4、5、7F、

9V、14、18C および 19F）であり、7 種以上で、Prevenar に対して非劣性であることが検証

された（主要目的）。血清型 6B および 23F では、抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の

割合の群間差（Prev 群－10Pn 群）が、血清型 6B で 13.1%、血清型 23F で 12.7%であり、

Prevenar に対する非劣性が示されなかったが、0.2 μg/mL に達した 10Pn 群の被験者の割合は、

血清型 6B で 65.9%、血清型 23F で 81.4%を示した。


2.5 - p. 142 Feb 23 2015 16:17:45

表 2.5.4-6 10PN-PD-DIT-001 試験：初回免疫 1 ヵ月後の Prevenar 含有肺炎球菌血清型

に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差

（Prev 群－10Pn 群）（ATP 免疫原性評価対象集団）

Antibody 10Pn group Prev group Difference in % 0.2 μg/mL(Prev minus 10Pn)

N % N % % 96.5% CILL UL

ANTI-4 1106 97.1 373 100 2.89 1.71 4.16ANTI-6B 1100 65.9 372 79.0 13.12 7.53 18.28ANTI-9V 1103 98.1 374 99.5 1.37 -0.28 2.56ANTI-14 1100 99.5 374 99.5 -0.08 -1.66 0.71ANTI-18C 1102 96.0 374 98.9 2.92 0.88 4.57ANTI-19F 1104 95.4 375 99.2 3.83 1.87 5.50ANTI-23F 1102 81.4 374 94.1 12.72 8.89 16.1310Pn = pooled 10Pn-PD-DiT lots + DTPa-HBV-IPV/HibPrev = Prevenar + DTPa-HBV-IPV/HibN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mL96.5% CI = 96.5% standardized asymptotic confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Table 18 (Appendix table IIIA)

表 2.5.4-7 10PN-PD-DIT-001 試験：初回免疫 1 ヵ月後の Prevenar 非含有

肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差

（ATP 免疫原性評価対象集団）

Antibody 10Pn group Aggregate Prev response Difference in % 0.2 μg/mL(Aggregate Prev minus 10Pn)

N % N % % 96.5% CILL UL

ANTI-1 1100 97.3 2616 95.8 -1.52 -2.50 -0.52ANTI-5 1104 99.0 2616 95.8 -3.25 -4.02 -2.50ANTI-7F 1107 99.5 2616 95.8 -3.70 -4.42 -3.0110Pn = pooled 10Pn-PD-DiT lots + DTPa-HBV-IPV/HibPrev = Prevenar + DTPa-HBV-IPV/HibN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mLAggregate Prev response % = percentage of pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mL for the combined 7 Prevenar serotypes (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F)96.5% CI = 96.5% Efron’s percentile confidence interval (bootstrap method); LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Table 19 (Appendix table IIIA)

群間差：Prev 群（7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の統合）－

10Pn 群

2.5.4.8.1.1.2. Prevenar との免疫原性の比較（事後的探索的推測統計解析）

10PN-PD-DIT-001 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力

価が 8 に達した被験者の割合の群間差について、事後的探索的推測統計解析を実施した。

初回免疫 1 ヵ月後の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差を Prevenar 含有肺炎球

菌血清型について表 2.5.4-8、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型について表 2.5.4-9 に示した。

Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差（Prev

群－10Pn 群）は、血清型 6B および 23F を含むすべての血清型で 5%未満であった。血清型

6B および 23F の群間差は、それぞれ 3.14%（95% CI：-3.80～8.03%）および 3.83%（95%

CI：-2.20～7.96%）であった。


2.5 - p. 143 Feb 23 2015 16:17:46

Prevenar 非含有肺炎球菌血清型 5 および 7F では群間差はいずれも 6.5%未満であった。

Prevenar 非含有肺炎球菌血清型 1 では群間差は 31.42%であった。

OPA GMT がもっとも低かった血清型は、血清型 1 および 5 であった（2.5.4.8.5）。

表 2.5.4-8 10PN-PD-DIT-001 試験：初回免疫 1 ヵ月後の Prevenar 含有肺炎球菌血清型

に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差（Prev 群－10Pn 群）


Antibody 10Pn group Prev group Difference in % 8 (Prev minus 10Pn)N % N % % 95% CI

LL UL

OPSONO-4 267 99.6 88 100 0.37 -3.81 2.09OPSONO-6B 262 92.4 89 95.5 3.14 -3.80 8.03OPSONO-9V 268 100 89 100 0.00 -4.14 1.41OPSONO-14 267 99.6 89 98.9 -0.75 -5.73 1.14OPSONO-18C 266 93.6 88 95.5 1.85 -5.09 6.52OPSONO-19F 268 87.7 89 92.1 4.45 -3.72 10.61OPSONO-23F 261 93.9 87 97.7 3.83 -2.20 7.9610Pn = pooled 10Pn-PD-DiT lots + DTPa-HBV-IPV/HibPrev = Prevenar + DTPa-HBV-IPV/HibN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with opsonophagocytic activity 895% CI = 95% standardized asymptotic confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Supplement 36 (Appendix table IIIA)


肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差


Antibody 10Pn group Aggregate Prev response Difference in % 8(Aggregate Prev minus 10Pn)

N % N %%

95% CILL UL

OPSONO-1 268 65.7 619 97.1 31.42 27.01 36.05OPSONO-5 263 90.9 619 97.1 6.22 3.30 9.13OPSONO-7F 264 99.6 619 97.1 -2.53 -3.67 -1.3210Pn = pooled 10Pn-PD-DiT lots + DTPa-HBV-IPV/HibPrev = Prevenar + DTPa-HBV-IPV/HibN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with Opsonophagocytic activity 8Aggregate Prev response % = percentage of opsonophagocytic titres 8 for the combined 7 Prevenar serotypes (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F)95% CI = 95% Efron’s percentile confidence interval (bootstrap method); LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Supplement 37 (Appendix table IIIA)

群間差：Prev 群（7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の統合）－10Pn 群

2.5.4.8.1.2. 10PN-PD-DIT-036 試験

10PN-PD-DIT-036 試験では、WHO 勧告に基づく CHMP 承認基準に従い、韓国人乳児での

10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する免疫学的非劣性を検証した[Kim, 2011]。試験の概

略を以下に示す。

本試験は、韓国で実施したランダム化、多施設共同、比較試験で、503 例の被験者が組

み入れられた。


2.5 - p. 144 Feb 23 2015 16:17:46

被験者は、10Pn-PD-DiT 群（10Pn 群）または Prevenar 群（Prev 群）に 3:1 の比で割り付

けられた。

いずれの肺炎球菌ワクチンも Hib ワクチンと同時接種した。

本臨床試験の主要目的は、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として生後 2、4 および 6

ヵ月時に Hib ワクチンと同時接種し、初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答が、10 種の 10Pn-

PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうちの 7 種以上で、Prevenar に対して非劣性で

あることを検証することとした。

2.5.4.8.1.2.1. Prevenar に対する免疫学的非劣性（推測統計解析）

初回免疫 1 ヵ月後の抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差を Prevenar 含有

肺炎球菌血清型について表 2.5.4-10、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型について表 2.5.4-11 に

示した。

抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差は、10 種すべての 10Pn-PD-DiT ワク

チン含有肺炎球菌血清型で 5.93%以下であり、群間差の 95% CI の上限が事前に規定した非

劣性の基準（10%未満）を満たし、全血清型で 10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非

劣性が検証された。

表 2.5.4-10 10PN-PD-DIT-036 試験：初回免疫 1 ヵ月後の Prevenar 含有



Antibody 10Pn group Prev group Difference in % 0.2 μg/mL (Prev minus 10Pn)

N % N % % 96.5% CI LL UL

ANTI-4 344 99.7 123 100 0.29 -3.21 1.81 ANTI-6B 344 92.4 123 98.4 5.93 0.92 9.86 ANTI-9V 344 99.7 123 99.2 -0.52 -4.66 1.10 ANTI-14 344 99.4 123 100 0.58 -2.92 2.28 ANTI-18C 344 99.7 123 100 0.29 -3.21 1.81 ANTI-19F 344 98.8 123 100 1.16 -2.34 3.15 ANTI-23F 344 96.2 123 98.4 2.15 -2.65 5.34 10Pn = 10Pn-PD-DiT + HiberixPrev = Prevenar + HiberixN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with ELISA pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mL96.5% CI = 96.5% standardized asymptotic confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-036 試験 (5.3.5.1.31/ref) Table 14


2.5 - p. 145 Feb 23 2015 16:17:46




Antibody 10Pn group Aggregate Prev response Difference in % 0.2 μg/mL (aggregate Prev minus 10Pn)

N % N % % 96.5% CILL UL

ANTI-1 344 100 861 99.4 -0.58 -0.95 -0.18 ANTI-5 344 100 861 99.4 -0.58 -0.95 -0.18 ANTI-7F 344 100 861 99.4 -0.58 -0.95 -0.18 10Pn = 10Pn-PD-DiT + HiberixPrev = Prevenar + HiberixN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with ELISA pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mLAggregate Prev response % = percentage of pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mL for the combined 7 Prevenar serotypes (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F)96.5% CI = 96.5% eEfron’s percentile confidence interval (boostrap method); LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10PN-PD-DIT-036 試験 (5.3.5.1.31/ref) Table 15

群間差：Prev 群（7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の統合）－

10Pn 群

2.5.4.8.1.2.2. Prevenar との免疫原性の比較（探索的推測統計解析）

10PN-PD-DIT-036 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力

価が 8 に達した被験者の割合の群間差を指標として、探索的推測統計解析を行った。

初回免疫 1 ヵ月後の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差を Prevenar 含有肺炎球

菌血清型について表 2.5.4-12、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型について表 2.5.4-13 に示した。

OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差（Prev 群－10Pn 群）は、Prevenar 含有肺炎

球菌血清型が 7.52%以下、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型は 4.90%以下であった。

OPA GMT がもっとも低かった血清型は、血清型 1、5 および 18C であった（2.5.4.8.5）。

表 2.5.4-12 10PN-PD-DIT-036 試験：初回免疫 1 ヵ月後の Prevenar 含有



Antibody 10Pn group Prev group Difference in % 8 (Prev minus 10Pn)N % N % % 95% CI

LL UL

OPSONO-4 161 98.1 63 100 1.86 -3.94 5.35OPSONO-6B 162 93.8 63 100 6.17 0.30 11.00OPSONO-9V 165 99.4 63 98.4 -0.98 -7.91 2.01OPSONO-14 165 98.8 63 98.4 -0.38 -7.33 3.03OPSONO-18C 159 89.3 63 96.8 7.52 -0.89 13.99OPSONO-19F 164 97.0 61 90.2 -6.79 -17.04 -0.38OPSONO-23F 164 97.6 63 98.4 0.85 -6.17 4.8610Pn = 10Pn-PD-DiT + HiberixPrev = Prevenar + HiberixN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with opsonophagocytic activity 895% CI = 95% standardized asymptotic confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-036 試験 (5.3.5.1.31/ref) Supplement 5


2.5 - p. 146 Feb 23 2015 16:17:47




Antibody 10Pn group Aggregate Prev groupresponse

Difference in % 8(Aggregate Prev minus 10Pn)

N % N % % 95 % CILL UL

OPSONO-1 162 92.6 439 97.5 4.90 1.35 8.27OPSONO-5 165 97.6 439 97.5 -0.08 -2.45 2.13OPSONO-7F 164 100 439 97.5 -2.51 -3.77 -1.0810Pn = 10Pn-PD-DiT + HiberixPrev = Prevenar + HiberixN = number of subjects with available results% = percentage of subjects with opsonophagocytic activity 8Aggregate Prev response % = percentage of subjects with opsonophagocytic titres 8 for the combined 7 Prevenar serotypes (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F and 23F)95% CI = 95% Efron’s percentile confidence interval (boostrap method); LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10PN-PD-DIT-036 試験 (5.3.5.1.31/ref) Supplement 6

群間差：Prev 群（7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の統合）－10Pn 群

2.5.4.8.2. 日本人乳児（10PN-PD-DIT-058 試験）と欧州乳児（10PN-PD-DIT-001 試

験）との免疫原性の比較：10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫

後の免疫原性

10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人乳児に対し、生後 3、4 および 5 ヵ月時に 10Pn-PD-

DiT ワクチンと DTPa ワクチンを初回免疫として 3 回同時接種 1 ヵ月後の免疫原性について

評価した。試験の概略を以下に示す。

本試験は、ランダム化、多施設共同、非盲検、並行群間比較試験（2 群間並行）で、

360 例の被験者が組み入れられた。

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa ワクチンを接種する 10Pn-PD-DiT 群（10Pn 群）、

または DTPa ワクチンを単独接種する DTPa 群に 2:1 の比で被験者を割り付けた。

ワクチンを接種した被験者は 360 例で、そのうち、初回免疫期を完了した被験者は 355

例であった。

DTPa 群の 1 例を除き、ATP 免疫原性評価対象集団の被験者はすべて日本人であった。

10Pn 群では、初回免疫 1 ヵ月後に 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は血清型 6B（92.6%）および 23F（94.8%）を除き

99.6%以上、OPA 力価 8 に達した被験者の割合は 95.4%以上であった。同様に、交差反応性

肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合はそれ

ぞれ 70.0%および 76.6%、OPA 力価 8 に達した被験者の割合はそれぞれ 85.0%および 61.5%

であった（表 2.5.4-62 および表 2.5.4-64）。

10Pn 群では、初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌肺炎球菌血清型に

対する抗体 GMC は 1.71～17.39 μg/mL、OPA GMT は 335.1～7905.9 であった。同様に、交

差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体 GMC はそれぞれ 0.41 μg/mL および

0.48 μg/mL、OPA GMT はそれぞれ 339.6 および 34.3 であった（表 2.5.4-63 および表

2.5.4-65）。


2.5 - p. 147 Feb 23 2015 16:17:47

これらの結果の詳細を 2.7.3.3.3.3（IPD）に示した。

2.5.4.8.2.1. 日本人乳児（10PN-PD-DIT-058 試験）の欧州乳児（10PN-PD-DIT-001 試

験）に対する免疫学的非劣性（抗体 GMC 比）（推測統計解析）

10PN-PD-DIT-058 試験の主要目的は、抗体 GMC 比を指標として、10Pn-PD-DiT ワクチン

による初回免疫 1 ヵ月後の日本人乳児の免疫原性が 10PN-PD-DIT-001 試験の欧州乳児に対

して非劣性であることを検証することとした。

抗体 GMC 比（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn 群の抗体 GMC／10PN-PD-DIT-058 試験の

10Pn 群の抗体 GMC）は、これまでにも、2 つの母集団でのワクチンの免疫原性の比較、ま

たはロットが異なるワクチン間での免疫原性の比較の指標として用いた。このことから、2

つの母集団を比較する本試験でも、非劣性検証の指標として抗体 GMC 比を選択した。統計

解析方法の詳細は 2.5.4.6.2 に示した。

初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC 比を表

2.5.4-14 に示した。

初回免疫 1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC 比の

両側 95% CI の上限は 0.33 以下であり、すべての血清型が事前に規定した上限の 2 を下回り、

日本人乳児の欧州乳児に対する免疫学的非劣性が検証された。

表 2.5.4-14 10PN-PD-DIT-058 試験：初回免疫 1 ヵ月後の

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC 比とその 95% CI

（10Pn-001／10Pn-058）［ATP 免疫原性評価対象集団（初回免疫期）］

Antibody 10Pn-001 group 10Pn-058 group GMC ratio(10Pn-001 / 10Pn-058)

N GMC N GMC value 95% CILL UL

ANTI-1 1100 1.05 231 6.52 0.16 0.14 0.18ANTI-4 1106 1.45 231 6.54 0.22 0.20 0.25ANTI-5 1104 1.70 231 6.54 0.26 0.23 0.29ANTI-6B 1100 0.33 231 1.71 0.19 0.16 0.23ANTI-7F 1107 1.72 231 6.11 0.28 0.25 0.31ANTI-9V 1103 1.32 231 5.42 0.24 0.22 0.27ANTI-14 1100 2.90 231 10.03 0.29 0.25 0.33ANTI-18C 1102 1.66 231 16.59 0.10 0.09 0.12ANTI-19F 1104 1.84 229 17.39 0.11 0.09 0.12ANTI-23F 1102 0.53 231 2.17 0.25 0.21 0.29

10Pn-001 = pooled 10Pn-PD-DiT lots + DTPa-HBV-IPV/Hib (10PN-PD-DIT-001 試験)

10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 試験)GMC = geometric mean antibody concentrationN = number of subjects with post-primary vaccination results available95% CI = 95% confidence interval for the GMC ratio (ANOVA model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limitNote: non-inferiority was demonstrated if the UL of the two-sided 95% CI on the ELISA GMC ratios (GMCs from 10Pn group of 10PN-PD-DIT-001 試験 over GMCs from 10Pn group of 10PN-PD-DIT-058 試験) was below a limit of 2-fold for all 10 vaccine pneumococcal serotypes.

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験 (初回免疫期) (5.3.5.1.10) Table 15


2.5 - p. 148 Feb 23 2015 16:17:47

2.5.4.8.2.2. 日本人乳児（10PN-PD-DIT-058 試験）と欧州乳児（10PN-PD-DIT-001 試

験）の免疫原性の比較（探索的推測統計解析）

10PN-PD-DIT-058 試験では、初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清

型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差、OPA GMT 比および OPA

力価が 8 に達した被験者の割合の群間差について、探索的推測統計解析を行った。それらの

結果を、それぞれ表 2.5.4-15、表 2.5.4-16 および表 2.5.4-17 に示した。また、統計解析方法

の詳細は 2.5.4.6.2 に示した。

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者

の割合の群間差は-26.73～-0.45%、OPA GMT 比は 0.04～0.62、OPA 力価が 8 に達した被験

者の割合の群間差は-33.43～0.08%であった。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT は、

すべての血清型で、10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn 群が 10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn 群と

比べて高い傾向がみられた。


10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差（10Pn-001－10Pn-058）

［ATP 免疫原性評価対象集団（初回免疫期）］

Antibody10Pn-001 group 10Pn-058 group

Difference in % 0.2 μg/mL(10Pn-001 minus 10Pn-058)

N % N % %95% CI

LL UL

ANTI-1 1100 97.3 231 100 -2.73 -3.87 -1.08ANTI-4 1106 97.1 231 100 -2.89 -4.06 -1.25ANTI-5 1104 99.0 231 100 -1.00 -1.78 0.64ANTI-6B 1100 65.9 231 92.6 -26.73 -30.78 -21.89ANTI-7F 1107 99.5 231 100 -0.54 -1.18 1.10ANTI-9V 1103 98.1 231 99.6 -1.47 -2.57 0.56ANTI-14 1100 99.5 231 100 -0.45 -1.06 1.18ANTI-18C 1102 96.0 231 100 -3.99 -5.32 -2.34ANTI-19F 1104 95.4 229 99.6 -4.18 -5.69 -2.06ANTI-23F 1102 81.4 231 94.8 -13.41 -16.77 -9.22


10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 試験)N = number of subjects with post-primary vaccination results available% = percentage of subjects with ELISA pneumococcal antibody concentrations 0.2 μg/mL95% CI = standardized asymptotic 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit



2.5 - p. 149 Feb 23 2015 16:17:48

表 2.5.4-16 10PN-PD-DIT-058 試験：初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有

肺炎球菌血清型に対する OPA GMT 比の群間差（10Pn-001／10Pn-058）


Antibody10Pn-001 group 10Pn-058 group GMT ratio (10Pn-001 / 10Pn-058)

N GMT N GMT value95% CI

LL UL

OPSONO-1 268 25.3 223 619.8 0.04 0.03 0.05OPSONO-4 267 734.9 221 1184.6 0.62 0.52 0.74OPSONO-5 263 59.9 224 335.1 0.18 0.14 0.22OPSONO-6B 262 457.4 222 1926.6 0.24 0.18 0.32OPSONO-7F 264 2253.9 216 7905.9 0.29 0.23 0.35OPSONO-9V 268 1399.7 219 4063.4 0.34 0.29 0.41OPSONO-14 267 1061.0 217 3392.4 0.31 0.26 0.38OPSONO-18C 266 130.1 217 893.2 0.15 0.11 0.19OPSONO-19F 268 148.6 219 1254.6 0.12 0.09 0.16OPSONO-23F 261 1010.0 218 4312.1 0.23 0.17 0.32


10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 試験)GMT = geometric mean antibody titreN = number of subjects with post-primary vaccination results available95% CI = 95% confidence interval for the GMT ratio (ANOVA model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limit




（10Pn-001－10Pn-058）［ATP 免疫原性評価対象集団（初回免疫期）］

Antibody10Pn-001 group 10Pn-058 group

Difference in % 8(10Pn-001 minus 10Pn-058)

N % N % %95% CI

LL UL

OPSONO-1 268 65.7 223 99.1 -33.43 -39.41 -27.79OPSONO-4 267 99.6 221 99.5 0.08 -1.68 2.17OPSONO-5 263 90.9 224 99.6 -8.68 -12.83 -5.46OPSONO-6B 262 92.4 222 95.9 -3.58 -7.96 0.73OPSONO-7F 264 99.6 216 100 -0.38 -2.12 1.38OPSONO-9V 268 100 219 100 0.00 -1.42 1.73OPSONO-14 267 99.6 217 100 -0.37 -2.09 1.37OPSONO-18C 266 93.6 217 95.4 -1.78 -6.00 2.56OPSONO-19F 268 87.7 219 97.7 -10.03 -14.79 -5.71OPSONO-23F 261 93.9 218 96.3 -2.46 -6.54 1.62


10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 試験)N = number of subjects with post-primary vaccination results available% = percentage of subjects with OPA titres 895% CI = standardized asymptotic 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10PN-PD-DIT-058 試験 (初回免疫期) (5.3.5.1.10) Table 24

2.5.4.8.3. 3 回接種による初回免疫後のブースター効果

2.5.4.8.3.1. 欧州乳児に対するブースター効果：10PN-PD-DIT-007 試験

10PN-PD-DIT-001 試験で肺炎球菌ワクチンを初回免疫接種した被験者は、引き続き 10PN-

PD-DIT-007 試験または 10PN-PD-DIT-022 試験に組み入れられた。このうち、本項では

10PN-PD-DIT-007 試験の成績[Vesikari, 2009]を示す。なお、10PN-PD-DIT-022 試験は MMRV


2.5 - p. 150 Feb 23 2015 16:17:48

ワクチンとの同時接種を実施した試験で、試験成績は 2.7.3.3.2.5.1（IPD）に示した[Vesikari,

2010a]。

10PN-PD-DIT-007 試験では、生後 12～18 ヵ月の幼児に 10Pn-PD-DiT ワクチン（10Pn 群）

または Prevenar（Prev 群）を追加免疫接種し、追加免疫 1 ヵ月後の抗体濃度が 0.2 μg/mL に

達した被験者の割合および抗体 GMC を指標として 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar の

4 回接種後の免疫原性を評価した。10PN-PD-DIT-007 試験での 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後

の免疫応答の結果は表 2.5.4-69 および表 2.5.4-70 に示した。また詳細は 2.7.3.3.2.5.1（IPD）

に示した。

追加免疫 1 ヵ月後、Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した

被験者の割合は、血清型 6B および 23F を除いた 5 種の血清型で、99.1%以上であった。血

清型 6B および 23F に対しては、10Pn 群でそれぞれ 96.5%および 97.4%、Prev 群でそれぞれ

97.7%および 98.9%であった。Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（1、5 および 7F）に対しては、

10Pn 群では 99.4%以上であったのに対し、Prev 群では 8%未満であった（表 2.5.4-69）。

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後、10Pn 群の抗体 GMC は顕著に上昇することが確認さ

れた。追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC は、血清型 6B および 23F を含めた 10 種すべての血清

型で、追加免疫前と比べて 6.0～16.7 倍、初回免疫 1 ヵ月後と比べて 1.3～5.7 倍上昇した

（表 2.5.4-70）。

追加免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に

達した被験者の割合は 2.7.3.3.2.5.2（IPD）に示した。追加免疫 1 ヵ月後の Prevenar 含有肺炎

球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、10Pn 群と Prev 群で同程度であ

った。Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（1、5 および 7F）に対しては、10Pn 群では 91.0%以

上であったのに対し、Prev 群では 31.1%以下であった（表 2.5.4-69）。

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 1 ヵ月後の OPA GMT は、追加免疫前と比べて 7.9～93.1

倍、初回免疫 1 ヵ月後と比べて 1.7～8.1 倍と顕著に上昇した。10PN-PD-DIT-001 試験では、

初回免疫後の血清型 1 に対する OPA の血清抗体陽性率は低かったが、追加免疫後の OPA

GMT は初回免疫後の 8.1 倍、追加免疫前の 31.5 倍となり、良好なブースター効果が認めら

れた（表 2.5.4-70）。

なお、追加免疫後の血清型 1 および 5 に対する OPA GMT は、他の血清型に比べて低値が

続いた。詳細は 2.5.4.8.5 に示した。

2.5.4.8.3.2. 日本人乳児に対するブースター効果：10PN-PD-DIT-058 試験

10PN-PD-DIT-058 試験の初回免疫期では、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンを 3 回

同時接種（10Pn 群）または DTPa ワクチンを単独で 3 回接種（DTPa 群）した。追加免疫期

では、初回免疫期にこれらのワクチンを接種した生後 17～19 ヵ月の幼児に、初回免疫期と

同一のワクチンを接種した。DTPa 群では、初回免疫 1 ヵ月後以降から DTPa ワクチンの追

加接種の 7 日前まで、キャッチアップ免疫スケジュールによる Prevenar の接種を可とした

（DTPa_Pr 群）。

Prevenar を 2 回接種した被験者は 111 例（92.5%）、1 回接種した被験者は 7 例（5.8%）、

3 回接種した被験者は 1 例（0.8%）であった。Prevenar を接種しなかった被験者は 1 例


2.5 - p. 151 Feb 23 2015 16:17:48

（0.8%）のみであった（DTPa_w_Pr 群）。本試験は Prevenar の免疫原性を評価する試験デ

ザインではないこと、また DTPa_Pr 群は、初回免疫期と追加免疫期の間に Prevenar の接種

回数が統一されていないこと（1 回または 2 回接種）、さらに Prevenar の接種から Visit 5 で

の血液検体採取までの間隔を事前に規定していないことなどを考慮し、本項では DTPa 群の

肺炎球菌血清型に対する免疫原性の成績の記載は割愛した。

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは DTPa ワクチンの 4 回目接種後の免疫応答の結果を表

2.5.4-62、表 2.5.4-63、表 2.5.4-64 および表 2.5.4-65、ならびに 2.7.3.3.2.5.1.3（IPD）に示し

た。

追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC は、10 種すべての血清型で、追加免疫前および初回免疫 1

ヵ月後と比べて上昇し、それぞれ 1.2～3.5 倍および 3.9～16.0 倍上昇した。

追加免疫 1 ヵ月後の OPA GMT は、血清型 6B を除いたその他の血清型で、追加免疫前お

よび初回免疫 1 ヵ月後と比べて上昇し、それぞれ 1.2～3.8 倍および 6.3～82.9 倍上昇した。

血清型 6B に対する OPA GMT は、初回免疫後と追加免疫後で同程度であった。

以上より、10Pn-PD-DiT ワクチンは追加免疫後に 10 種すべての血清型に対して良好な免

疫応答を誘導し、適切に免疫が獲得されていることが示された。また、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンを初回免疫として 3 回接種後、追加免疫接種することにより、日本人乳児で適切な免疫応

答が誘導されることが示された。

2.5.4.8.4. 免疫記憶

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの接種後は、IgG 抗体濃度が比較的迅速に低下するが、

予防効果が急激に減弱することはないと考えられている[Pelton, 2010]。免疫記憶の形成は、

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンにより誘導された免疫応答の重要な特性であり[Frasch,

1995]、IPD に対し予防効果を長期間維持するために必要である[Makela, 2004; Rose, 2005;

Madhi, 2007a; Madhi, 2009]。

本項では、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接種（3 回接種）した 1 歳の幼児に対して

23vPS ワクチンを追加免疫接種した時の免疫応答、ならびに 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免

疫として 3 回接種後、追加免疫接種した 3～4 歳の幼児に対して 10Pn-PD-DiT ワクチンを追

加接種した時の免疫応答に基づき、免疫記憶を評価した結果について記載した。

2.5.4.8.4.1. 23 価肺炎球菌ポリサッカライドワクチンによる免疫記憶の評価

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後に誘導される免疫記憶は、23vPS ワクチン接種後の免

疫応答に基づいて評価することが、2005 年の WHO 勧告[WHO, 2005]で推奨されている。さ

らに、23vPS ワクチンとタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの両ワクチンを接種するスケジュ

ールは、タンパク結合型肺炎球菌ワクチン非含有血清型に対する予防効果の獲得にもつなが

り得ることが指摘されている。しかし、いくつかの試験では、成人および幼児への 23vPS ワ

クチンの反復接種によってポリサッカライドワクチンを反復して接種することになるため、

免疫耐性や低応答性を引き起こす可能性も示されている[O'Brien, 2007a]。これらを受け、

2009 年の WHO 勧告[WHO, 2009]では、肺炎球菌ポリサッカライドワクチン接種後の低応答


2.5 - p. 152 Feb 23 2015 16:17:49

性に関する懸念を解消するため、肺炎球菌ポリサッカライドワクチンの代わりにタンパク結

合型肺炎球菌ワクチンを用いて免疫記憶の形成を示すことが推奨されている。

2005 年の WHO 勧告[WHO, 2005]に従って、10PN-PD-DIT-008 試験では、10Pn-PD-DiT ワ

クチンを初回免疫接種した幼児を対象に、23vPS ワクチンを追加免疫接種し、接種後の免疫

応答に基づいて免疫記憶を評価した。

10PN-PD-DIT-008 試験では、10PN-PD-DIT-003 試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは

Prevenar を初回免疫として 3 回接種した被験者を対象に、生後 11～14 ヵ月時（平均生後

12.1 ヵ月時）に 23vPS ワクチンを 1 回接種した[Knuf, 2012]。

Prevenar で初回免疫接種した幼児は、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（血清型 1、5 および

7F）に対する免疫が形成されていないと考えられるため、これら 3 種の血清型に対する免疫

応答を両群間で比較した。これら 3 種の血清型に対する抗体 GMC を表 2.5.4-18 に示した。

乳児期に 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接種した幼児では、23vPS ワクチンの接種により、

これら 3 種の血清型に対する抗体 GMC は顕著に上昇した。一方、乳児期に Prevenar を初回

免疫接種し、これら 3 種の血清型で初回免疫されていない幼児では、抗体 GMC の上昇はみ

られなかった。血清型 1、5 および 7F に対する免疫応答は、10Pn-PD-DiT ワクチンで初回免

疫した群が Prevenar で初回免疫した群に比べて有意に高く、10Pn-PD-DiT ワクチン接種によ

りこれら 3 種の血清型に対する免疫が付与されたことが示された。

表 2.5.4-18 10PN-PD-DIT-008 試験：23vPS ワクチンによる追加免疫後の血清型 1、5

および 7F に対する抗体 GMC（ATP 免疫原性評価対象集団）

Antibody Group* Timepoint

Antibody GMC

N Value 95% CI

LL UL

Anti-1 10Pn-PD-DiT-23vPS Pre 56 0.18 0.14 0.22

Post 56 6.00 4.42 8.13

Prevenar-23vPS Pre 50 0.04 0.03 0.05

Post 49 1.13 0.79 1.61

Anti-5 10Pn-PD-DiT-23vPS Pre 55 0.32 0.26 0.41

Post 56 6.25 4.63 8.44

Prevenar-23vPS Pre 50 0.04 0.03 0.04

Post 49 0.56 0.40 0.78

Anti-7F 10Pn-PD-DiT-23vPS Pre 56 0.60 0.50 0.71

Post 56 6.48 5.21 8.06

Prevenar-23vPS Pre 50 0.03 0.02 0.03

Post 49 0.98 0.68 1.39* groups are defined based on the vaccine received for primary vaccination and all of them received 23vPS in study 10PN-PD-DIT-008; Both groups also received primary vaccination with Infanrix hexa; GMC = geometric mean antibody concentration; N = number of subjects with available results; 95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit; Pre = prior to the booster dose; Post = 1 month after the booster dose.

Data source: 10PN-PD-DIT-008 試験 BST:003（5.3.5.1.5）Table12

7 種の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する免疫の獲得を確認するため、初回免疫接種し

ていない幼児に 23vPS ワクチンを接種した時の免疫応答を評価した過去の試験成績と比較し

た。


2.5 - p. 153 Feb 23 2015 16:17:49

肺炎球菌ポリサッカライドワクチンは、2 歳未満の幼児に対する免疫応答が低いことが知

られている[WHO, 2003]。イスラエルおよび南アフリカで、肺炎球菌ワクチンの接種歴のな

い幼児に 23vPS ワクチンを接種し、non-22F ELISA 法（WHO 標準法）により免疫応答を検

討する試験が実施された。23vPS ワクチンの接種時期は、それぞれ生後 24～30 ヵ月時（イ

スラエル）[Blum, 2000]および生後 18 ヵ月時（南アフリカ）[Huebner, 2004]であった。これ

ら 2 試験および 10PN-PD-DIT-008 試験での、23vPS ワクチン接種 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT

ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC を表 2.5.4-19 に示した。

イスラエルおよび南アフリカで実施された臨床試験は、いずれも被験者の年齢が高く、抗

体濃度は non-22F ELISA 法（WHO 標準法）により測定した。そのため、両試験より得られ

た抗体産生応答は、免疫が形成されていない生後 12 ヵ月の幼児を対象に 22F 阻害 ELISA 法

により測定した 10PN-PD-DIT-008 試験で得られた抗体産生応答に比べ過大評価される可能

性がある。これは南アフリカで実施された臨床試験成績[Huebner, 2004]からも明らかであり、

同試験における 23vPS ワクチン接種後の血清型 1 および 5 に対する抗体 GMC は、それぞれ

3.93 g/mL および 3.80 g/mL であり、10PN-PD-DIT-008 試験の Prevenar 群での 23vPS ワク

チン接種後の抗体 GMC（血清型 1 が 1.13 g/mL、血清型 5 が 0.56 g/mL）［2.7.3.5.2

（IPD）］と比べて高値であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接種した幼児（10PN-PD-DIT-003 試験）に対する 23vPS

ワクチン接種後の抗体 GMC（10PN-PD-DIT-008 試験）は、血清型 6B（南アフリカの試験）

を除き、初回免疫接種していない生後 2 年目の幼児に対する 23vPS ワクチン接種後と比べて

高値であった。血清型 4 については、2 歳未満の幼児でも、ポリサッカライドワクチン接種

後に抗体産生応答が誘導されることが知られている[Fedson, 2004]。血清型 6B については、

イスラエルと南アフリカで異なる結果が得られており、南アフリカの幼児は、南アフリカで

小児 IPD の原因としてもっとも多く認められている血清型 6B に対して、一定の自然免疫を

獲得している可能性が示唆された[Hausdorff, 2000]。さらに、南アフリカの試験での抗体濃

度は、non-22F ELISA 法により測定したため、特異性を高めた 22F 阻害 ELISA 法により測定

した抗体濃度と比べて高値になる可能性があることを考慮すると、南アフリカの幼児での血

清型 6B に対する高い免疫応答は、ELISA 法の相違にも起因すると考えられた。


2.5 - p. 154 Feb 23 2015 16:17:49

表 2.5.4-19 23vPS ワクチンにより誘導された記憶免疫応答：10PN-PD-DIT-003 試験で

10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接種後、10PN-PD-DIT-008 試験で

23vPS ワクチンを追加免疫接種した場合と、接種歴のない幼児に

23vPS ワクチンを接種した過去の試験成績との比較

CountryTestAge

Antibody GMC post 23vPSIsrael*(non-22F ELISA)24-30 months

Study 10PN-PD-DIT-008(22F ELISA)11-14 months

South Africa**(non-22F ELISA)18 months

Serotype N GMC N GMC N GMC

Anti-1 - - 56 6.00 35 3.93Anti-4 84 2.28 56 3.25 35 2.53Anti-5 - - 56 6.25 35 3.80Anti-6B 84 0.78 56 2.02 35 2.26Anti-7F - - 56 6.48 - -Anti-9V 84 2.03 56 6.77 35 2.65Anti-14 84 1.64 56 8.05 35 0.83Anti-18C 83 1.73 56 6.49 35 2.12Anti-19F 83 3.18 56 12.18 35 1.55Anti-23F 82 0.81 56 2.02 35 0.36- = not applicable

Data source: 10PN-PD-DIT-008 BST:003 試験 (5.3.5.1.5) Table 12 (Appendix table IIIA), *Blum, 2000; ** Huebner, 2004

23vPS ワクチンの追加免疫後の抗体濃度（10PN-PD-DIT-008 試験）は、初回免疫後

（10PN-PD-DIT-003 試験）と比べて上昇した一方、23vPS ワクチンの追加免疫後の

OPA GMT は、10Pn-PD-DiT 群の血清型 1 および 5、ならびに Prevenar 群の血清型 7F および

19F を除いたその他の血清型で、初回免疫後と比べて有意な上昇はみられなかった。

この結果は、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンで追加免疫を実施した場合とは対照的であ

り、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの追加免疫後は、初回免疫後と比べて顕著な機能性抗

体応答の向上が認められた（2.5.4.8.3）。このことから、タンパク結合型肺炎球菌ワクチン

で初回免疫した幼児では、23vPS ワクチンの追加免疫により、機能性抗体応答は向上せず、

免疫応答のあらゆる側面を強化する上では、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンによる追加免

疫が必要であることが示唆された。

以上、10PN-PD-DIT-008 試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫により、10 種

すべての血清型に対し適切に免疫が形成されることが確認された。

2.5.4.8.4.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種による免疫記憶の評価

2009 年にジュネーブで開催された WHO Expert Committee on Biological Standardization の第

60 回会議で発行されたタンパク結合型肺炎球菌ワクチンに対する最新の WHO 勧告[WHO,

2009]では、肺炎球菌ポリサッカライドワクチン接種後の低応答性[O'Brien, 2007a; Russell,

2010]に関する懸念を解消するため、肺炎球菌ポリサッカライドワクチンの代わりにタンパ

ク結合型肺炎球菌ワクチンを用いて免疫記憶を示すことが推奨されている。

10PN-PD-DIT-046 試験では、10PN-PD-DIT-002 試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回接種に

よる初回免疫後に追加免疫を接種（2+1 接種スケジュール）した被験者、3 回接種による初


2.5 - p. 155 Feb 23 2015 16:17:50

回免疫後に追加免疫を接種（3+1 接種スケジュール）した被験者、および 10Pn-PD-DiT ワク

チン未接種の被験者に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加接種し、追加接種 7～10 日後の記憶免疫

応答により追加免疫 24～34 ヵ月後の免疫記憶を評価した[Silfverdal, 2011]。10Pn-PD-DiT ワ

クチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合、抗体

GMC、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合および OPA GMT は、2.7.3.5.5（IPD）に示した。

本項では、3+1 接種スケジュールによるワクチン接種後の免疫記憶について記載する。

3+1 接種スケジュールでワクチン接種した生後 36～46 ヵ月の被験者では、10Pn-PD-DiT

ワクチンの追加接種 7～10 日後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体

GMC および OPA GMT は、ワクチン未接種の被験者と比べて高値を示し、抗体 GMC およ

び OPA GMT の急速な上昇がみられた。このような急速で高い免疫応答は 10 種すべての血

清型で認められ、3+1 接種スケジュールでワクチン接種した幼児では、追加接種 7～10 日後

の抗体 GMC は追加接種前と比較して 6～52 倍、OPA GMT は 18～1,867 倍上昇した。3+1 接

種スケジュールによりワクチン接種した被験者では、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種 7～

10 日後の抗体 GMC および OPA GMT は、ワクチン未接種の被験者と比べて顕著に高かった。

なお、ワクチン未接種の被験者との比較は、3～4 歳児での自然免疫の獲得[Schuerman,

2007b]、3 歳児での免疫機能の成熟（T 細胞非依存性ポリサッカライド抗原に直接応答する

ことが可能）[Dintzis, 1992]による影響を避けるために行った。10Pn-PD-DiT ワクチンの追加

接種後にみられた記憶免疫応答の程度や、ワクチン未接種の幼児とワクチン接種した幼児で

の抗体濃度および OPA 力価の相違により、3+1 接種スケジュールで 10Pn-PD-DiT ワクチン

を接種することにより免疫記憶が形成されることが示唆された。

10PN-PD-DIT-042 試験では、10PN-PD-DIT-014 試験（解熱剤予防投与の影響を評価した試

験）での 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫接種 25～36 ヵ月後の幼児を対象に、10Pn-PD-

DiT ワクチンの追加接種後に誘導される記憶免疫応答を評価した。本試験成績は 2.7.3.5.5

（IPD）に示した。10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種 7～10 日後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含

有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度および OPA GMT は、高値を示し、追加接種前と比較し

て急速な上昇がみられ、10PN-PD-DIT-046 試験と同様の結果が得られた。

以上、10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-PD-DIT-046 試験でみられた高い記憶免疫応答

は、3+1 接種スケジュールによる 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の免疫記憶の形成を示唆し、

また追加免疫 3 年後までの長期の IPD 予防効果の根拠になると考えられた。

2.5.4.8.4.3. 抗体の結合力（Avidity）の増加を指標とした免疫記憶の評価

23vPS ワクチンの接種、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの追加接種に加え、抗体の結合

力も、免疫記憶の評価指標となる[WHO, 2005]。ワクチンによる免疫後の高親和性抗体の産

生は、適切な初回免疫の付与、および記憶 B 細胞の産生を示すと考えられ、免疫記憶の形

成を示唆する。10Pn-PD-DiT ワクチンについては、THL（旧フィンランド国立公衆衛生研究

所：KTL、H. Kayhty）で、血清型 6B、14、19F および 23F に対する抗体の結合力を測定し


2.5 - p. 156 Feb 23 2015 16:17:50

た。また、同じ測定方法を用いて GSK Biologicals 社で血清型 1 に対する抗体の結合力を測

定した。

抗体の結合力指数は、初回免疫後（10PN-PD-DIT-001 試験）と比較して追加免疫後

（10PN-PD-DIT-007 試験）で有意に増加した。これまでの報告と同様に[Wuorimaa, 2001]、

抗体の結合力は血清型により異なっていた。10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者におけ

る前述の 5 種の血清型に対する抗体の結合力の増加率（初回免疫後から追加免疫後への増加

率）は 1.70～2.33 倍であり、Prevenar を接種した被験者と同程度であった［2.7.3.5.2

（IPD）］。

2.5.4.8.4.4. 免疫記憶に関する結論

以上より、10Pn-PD-DiT ワクチンによる追加免疫後のブースター効果に加え、23vPS ワク

チン接種後または 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種後の記憶免疫応答および 10Pn-PD-DiT

ワクチンによる追加免疫後の抗体の結合力の増加が示されたことから、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンの初回免疫により免疫記憶が形成されることが示された。

2.5.4.8.5. 肺炎球菌血清型 1 および 5 に対する低い機能性抗体応答と IPD に対するワク

チン予防効果の臨床的関連性

2.5.4.8.5.1. 肺炎球菌ワクチンによって誘導された血清型 1 および 5 に対する機能性抗

体

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の血清型 1 および 5 に対する免疫応答は、7 種の Prevenar 含

有肺炎球菌血清型に対する免疫応答の統合に対して、非劣性の基準を満たしたが、機能性抗

体応答は比較的低値であった。以下に示すとおり、種々の肺炎球菌ワクチンは、これら 2 種

の血清型に対する OPA 力価が低く、他の肺炎球菌血清型と比べて殺菌が困難であることが

示唆された。

Prevenar 含有肺炎球菌血清型に血清型 1、3、5、6A、7F および 19A を追加した、Prevenar

13 の 2 試験（第Ⅲ相臨床試験）から得られた OPA GMT を図 2.5.4-3 に示した。両試験とも

OPA GMT は血清型間に大きなばらつきがみられた。血清型 1 および 5 に対する抗体 GMC

は他の血清型と同程度であったが（図 2.5.4-4）、OPA GMT は他の血清型と比べて低値を示

した（図 2.5.4-3）。その他の Prevenar 13 の臨床試験においても、血清型 1 および 5 に対す

る機能性抗体応答は低かったことが報告されている[Nunes MC, 2011]。

しかし、血清型 1 に対する機能性抗体応答は、他の血清型より低値であっても IPD に対す

る予防効果を十分に有するものと考えられる。英国で、2+1 接種スケジュールにより PCV13

を接種した際の血清型 1 に対するワクチン効果は、当初は 65%（95% CI：-22～90%）と報

告されていた[Andrews, 2012]が、より長期間の調査を実施した最新の報告によると、血清型

1 に対するワクチン効果の点推定値は、82%（95% CI：38～95%）であった[Borrow, 2013]。


2.5 - p. 157 Feb 23 2015 16:17:50

0

500

1000

1500

2000

2500

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

Serotype

OP

A G

MT

s

PCV13 Germany PCV13 Poland

6392.2411544.754937.84

0

500

1000

1500

2000

2500

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

Serotype

OP

A G

MT

s

PCV13 Germany PCV13 Poland

6392.2411544.754937.84

図 2.5.4-3 Prevenar 13（PCV13 ワクチン）の初回免疫後の OPA GMT

Data source: [Kieninger, 2010; Gadzinowski, 2011]

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

Serotype

%>

=0

.35

µg

/ml

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

GM

C (

µg

/ml)

% Germany % Poland GMC Germany GMC Poland

図 2.5.4-4 Prevenar 13（PCV13 ワクチン）の初回免疫後の抗体濃度が 0.35 μg/mL に

達した被験者の割合および抗体 GMC（non-22F ELISA 法）

Data source:[Kieninger, 2010; Gadzinowski, 2011]

23vPS ワクチンでも血清型 1 および 5 に対する OPA GMT は低値を示した（表 2.5.4-20）。

23vPS ワクチンを対照ワクチンとし、健康成人を対象とした Prevenar13 の第Ⅰ相臨床試験で

は、両群ともに血清型 1 および 5 に対する OPA GMT が低かった[Scott, 2007]。肺炎球菌ポ

リサッカライドワクチンを接種した 5 歳超の幼児を対象に、1978 年から 1992 年にかけて米

国でレトロスペクティブに indirect cohort analysis を行った結果、OPA GMT が低値であるに


2.5 - p. 158 Feb 23 2015 16:17:50

もかかわらず、血清型 1 に起因する IPD に対する予防効果は 77%（95% CI：50～90%）を示

した[Butler, 1993]。

表 2.5.4-20 成人に対する 23vPS ワクチン 1 回接種 1 ヵ月後の OPA GMT

Serotype GMT

1 244

4 2,353

5 323

6B 1,867

7F 3,251

9V 4,705

14 8,579

18C 741

19F 708

23F 588

Data source: [Scott, 2007]

以上の結果から、ワクチン接種後に誘導される血清型 1 および 5 に対する OPA 力価は、

ワクチンの種類および接種対象集団にかかわらず、低値であることが確認された。

同様の傾向は、南アフリカ[Madhi, 2007a]およびガンビア[Saaka, 2008]で実施された 2 本の

有効性試験で用いた無毒性変異ジフテリア毒素（CRM197）結合型 9 価肺炎球菌ワクチンで

も（9v-CRM197 ワクチンまたは PCV9：Prevenar に血清型 1 および 5 を追加）確認されてい

る。これら 2 試験では、PCV9 は生後 6、10 および 14 週時に接種するチャレンジングなス

ケジュール（初回接種時期が早く接種間隔が短いスケジュール）で接種され、追加免疫接種

は実施されなかった。

血清型 5 に対するワクチン効果はガンビアの試験で 88%（95% CI：8～100%）と有意であ

り、また南アフリカの試験では血清型 5 に起因する IPD が対照群の 2 例で発症したが、

PCV9 を接種した被験者では発症しなかった。これらのことから、血清型 5 については、

OPA 力価が他の血清型と比較して低値であっても、血清型 5 に起因する IPD に対し十分な

予防効果が示されるという仮説が裏付けられた。なお、2 試験を併合した場合、血清型 5 に

起因する IPD を発症した被験者 12 例中、ワクチン接種群は 1 例のみとなる［ワクチン効

果：83%（95% CI：26～96%）］[Klugman, 2011]。

一方、血清型 1 に起因する IPD は、ガンビアの試験ではワクチン接種群で 4 例、対照群で

2 例発症し、ワクチン効果は-98%（95% CI：-2,090～72%）であった。本結果は南アフリカ

の試験で得られた結果とは対照的であり、南アフリカの試験では、血清型 1 に起因する IPD

の発症例が対照群が 5 例であったのに対し、ワクチン接種群では 1 例のみであり、血清型 1

に対するワクチン効果は約 80%であった。これら 2 試験の結果は相反しており症例数も非常

に少ないことから、血清型 1 に起因する IPD に対する PCV9 の予防効果については、最終的

な結論が導き出されなかった。なお、2 試験を併合した場合、血清型 1 に起因する IPD を発


2.5 - p. 159 Feb 23 2015 16:17:51

症した被験者 12 例中、ワクチン接種群は 5 例となる［ワクチン効果：27%（95% CI：-120

～76%）］[Klugman, 2011]。

これら 2 試験では、血清型 1 に起因する IPD を発症した被験者の年齢の中央値が 20.9 ヵ

月（18.4～27.5 ヵ月）であり[Klugman, 2011]、両試験とも追加免疫は行われていない。これ

らの PCV9 の臨床試験成績から、血清型 1 に対する IPD 予防の失敗は、初回免疫の失敗を反

映したものではなく、追加免疫が未実施だったことによる影響が示唆された。また、初回免

疫後に誘導された機能性抗体応答は、少なくとも追加免疫する年齢までの期間を通じて IPD

の予防を十分に可能にすることが示唆された。

以上の成績は、血清型 1 に起因する IPD の疫学調査の結果とも一致している。血清型 1 に

起因する IPD の発症のピークは、1 歳までがピークの他の血清型とは異なり、1 歳以降に発

症率が 90%超となり、以降、生涯を通して一定となることが報告されている[Hausdorff,

2005; Balmer, 2007]。

2.5.4.8.5.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンによって誘導された血清型 1 および 5 に対する機能

性抗体

初回免疫後および追加免疫後ともに、10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者では血清型

1 および 5 に対する OPA GMT が他の血清型と比べて低値を示した。しかし、追加免疫後の

血清型 1 および 5 に対する OPA GMT は、追加免疫前と比べて顕著に上昇し、最大でそれぞ

れ追加免疫前の 146.6 倍および 86.0 倍上昇した。免疫記憶の形成は、タンパク結合型肺炎球

菌ワクチンにより誘導された免疫応答の重要な特性であり[Frasch, 1995]、IPD の長期予防に

必要となる[Makela, 2004; Rose, 2005;]。

タンパク結合型 9 価肺炎球菌ワクチンの免疫原性および有効性の持続性を評価した結果、

長期間の予防については、抗体の持続性よりも初回免疫から数年後に記憶免疫応答が認めら

れることが重要な要素となる可能性が示唆された[Madhi, 2007a; Madhi, 2009]。

血清型 1 および 5 に対する機能性抗体応答に関する成績から、4 歳児での 10Pn-PD-DiT ワ

クチンの免疫記憶を評価した。10PN-PD-DIT-046 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接

種 7～10 日後の両血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT は、ワクチン未接種の被験者

と比べて、3+1 接種スケジュールで免疫接種した被験者で高値を示し、急速に上昇すること

が確認された。また、追加接種 7～10 日後の両血清型に対する OPA 力価は、3+1 接種スケ

ジュールで免疫接種を受けたすべての被験者で 8 に達した。

追加接種 7～10 日後の OPA GMT は、追加接種前と比べて血清型 1 では 374 倍、血清型 5

では 153 倍であった。これらの結果から、初回免疫することにより血清型 1 および 5 に対し

適切に免疫記憶が形成されることが示唆された。

10Pn-PD-DiT ワクチンの有用性およびワクチン導入の影響に関して、いくつかの国で調査

が行われ、予備データが得られた（2.5.1.2.1.4）。カナダのケベックでは、10Pn-PD-DiT ワク

チンの 2+1 接種スケジュールによる大規模接種を導入した年に、IPD 全体の発症率が統計学

的に有意に減少し（Prevenar の大規模接種導入後、Prevenar 含有肺炎球菌血清型が常在しな

くなったことを考慮すると、血清型 1、5、7F および他の Prevenar 非含有肺炎球菌血清型に


2.5 - p. 160 Feb 23 2015 16:17:51

対する影響と考えられる）、また血清型 1、5 および 7F に起因する IPD の発症が減少する

傾向がみられた[De Wals, 2007]。一方、ケニアのキリフィ地域（血清型 1 および 5 に起因す

る IPD の発症率が約 30%と高値である地域[Ndiritu, 2010; Moïsi, 2012]）では、10Pn-PD-DiT

ワクチンを生後 6、10 および 14 週時に接種する 3+0 接種スケジュール（追加免疫なし）お

よび 5 歳までの乳幼児に 2 回接種するキャッチアップ免疫スケジュールによる大規模接種を

導入した後 3 年間で VT IPD の発症率が減少し、2013 年には 5 歳未満の乳幼児で VT IPD は

報告されなかった[Scott, 2012; KEMRI, 2013]。

これらの結果より、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の血清型 1 および 5 に対する OPA 力価

は、IPD の予防が十分に可能な値であることが示唆された。

2.5.4.8.5.2.1. 日本人乳児での血清型 1 および 5 に対する機能性抗体

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の血清

型 1 および 5 に対する良好な抗体産生応答および機能性抗体応答が確認された。初回免疫 1

ヵ月後の血清型 1 および 5 に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、両血清

型とも 100%であり、また OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 1 が 99.1%、血清

型 5 が 99.6%であった。他の血清型も含めて、日本およびアジアで実施した試験で確認され

た免疫応答は、欧州の試験と比べて高かった（2.5.4.11.1.9）。欧州（10PN-PD-DIT-001 試

験）、韓国（10PN-PD-DIT-036 試験）および日本（10PN-PD-DIT-058 試験）の乳児における

機能性抗体応答を以下に示した（表 2.5.4-21）。

表 2.5.4-21 初回免疫 1 ヵ月後の肺炎球菌血清型 1 および 5 に対する OPA 力価が 8 に

達した被験者の割合：10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-DIT-036 試験および

10PN-PD-DIT-058 試験（ATP 免疫原性評価対象集団）

Serotypes OPA GMT % of subjects withOPA titre ≥ 8

10PN-PD-DIT-001 (Finland, France, Poland)

10PN-PD-DIT-036 (Korea)

10PN-PD-DIT-058 (Japan)

10PN-PD-DIT-001 (Finland, France, Poland)

10PN-PD-DIT-036 (Korea)

10PN-PD-DIT-058 (Japan)

Anti-1 25.3 (21.0:30.6)

187.8 (146.7:240.6)

619.8 (511.9:750.6)

65.7 (59.7:71.3)

92.6 (87.4:96.1)

99.1 (96.8:99.9)

Anti-5 59.9 (51.4:69.7)

238.1 (199.9:283.5)

335.1 (286.4:392.1)

90.9 (86.7:94.1)

97.6 (93.9:99.3)

99.6 (97.5:100)

GMT = geometric mean antibody titreInto bracket: 95% confidence interval (Lower Limit and Upper Limit)Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験（5.3.5.1.1）Table21, 10PN-PD-DIT-036 試験（5.3.5.1.31/ref）Table17, 10PN-PD-DIT-058

試験（初回免疫期）（5.3.5.1.10）Table18

10PN-PD-DIT-058 試験では、追加免疫接種後に血清型 1 および 5 に対する OPA GMT の顕

著な上昇が認められ、それぞれ初回免疫後の 3.8 倍および 2.0 倍、追加免疫前の 50.6 倍およ

び 30.0 倍上昇した。


2.5 - p. 161 Feb 23 2015 16:17:51

10PN-PD-DIT-058 試験では、血清型 1 および 5 に対する初回免疫 1 ヵ月後の OPA 力価が

8 に達した被験者の割合が 99%以上と高く、初回免疫 1 ヵ月後の時点で高い免疫応答が確認

された。このことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは、日本人乳児で血清型 1 および 5 に対して

高い機能性抗体応答を誘導し、これら 2 種の血清型に起因する IPD に対しても他の血清型と

同様、予防効果が期待できる。

2.5.4.8.6. 交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する免疫応答

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する免疫応

答は、ELISA 法および OPA 測定法により、10PN-PD-DIT-003 試験を除いたすべての初回免

疫試験、ならびに、10PN-PD-DIT-022 試験および 10PN-PD-DIT-049 試験（ELISA 法での測

定は実施、OPA 測定法での測定は実施せず）を除いたすべての追加免疫試験で検討した。

初回免疫後および追加免疫後の免疫応答の結果は、それぞれ 2.7.3.3.2.4.3（IPD）および

2.7.3.3.2.5.1.2（IPD）に示した。また、追加免疫前および追加免疫後の免疫応答の持続性の

結果は、それぞれ 2.7.3.5.1.2（IPD）および 2.7.3.5.3.2（IPD）に示した。

2.5.4.8.6.1. 血清型 6A

米国および英国をはじめとする海外では、Prevenar の導入後に血清型 6A に起因する IPD

が著しく減少した。このことから、血清型 6A に対する交差免疫は IPD に対する予防効果を

十分に有することが示された[Hanquet, 2011; Harboe, 2010; Foster, 2011; Vestrheim, 2010;

Williams, 2011; Pilishvili, 2010; Park, 2008]。そのため、10Pn-PD-DiT ワクチンの血清型 6A に

対する交差免疫応答を Prevenar と比較した。

Prevenar を対照とした臨床試験では、初回免疫 1 ヵ月後の血清型 6A に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 22.2～67.4%、Prevenar 群で 22.4～

69.1%であった。OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 44.2～85.6%、

Prevenar 群で 47.1～90.0%であった。初回免疫後の血清型 6A に対する抗体産生応答および機

能性抗体応答は、両ワクチンで同程度であり、血清型 6A に対するブースター効果も両ワク

チンで同程度であった。追加免疫 1 ヵ月後の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、10Pn-

PD-DiT ワクチンを 4 回接種した被験者で 74.5%以上、Prevenar を 4 回接種した被験者で

88.1%以上であった。

国内臨床試験の 10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後、

10Pn-PD-DiT 群で血清型 6A に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は 70.0%、

OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 85.0%であった。追加免疫後の血清型 6A に対する抗

体 GMC は、追加免疫前の 4.5 倍、初回免疫後の 6.5 倍上昇した。また、追加免疫後の OPA

GMT は、追加免疫前の 5.5 倍、初回免疫後の 2.1 倍上昇した。

10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫後には、初回免疫後と同様、血清型 6A に対

する抗体産生応答および機能性抗体応答が誘導された。10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-PD-

DIT-046 試験、10PN-PD-DIT-053 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験では、3 つの接種群［生

後 7～11 ヵ月：2＋1 回接種、生後 12～23 ヵ月：2 回接種あるいは 2+1 回接種（10PN-PD-

DIT-062 試験のみ）、生後 24 ヵ月以上：1 回あるいは 2 回接種］で、血清型 6A に対するキ


2.5 - p. 162 Feb 23 2015 16:17:52

ャッチアップ免疫 1 ヵ月後の抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は 47.1～87.0%、

OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 76.0～96.2%であった。

IPD に対する予防効果を検討した 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験に

おける血清型 6A に起因する IPD に対するワクチン効果は 2.5.4.8.7.1.1 に記載した。また、

10Pn-PD-DiT ワクチンを予防接種プログラムに導入した地域における、血清型 6A に起因す

る IPD に対する影響は 2.5.1.2.1.4 に記載した。

2.5.4.8.6.2. 血清型 19A

Prevenar を対照とした臨床試験では、初回免疫 1 ヵ月後、血清型 19A に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 22.6～68.4%、Prevenar 群で 22.2～

45.3%であった。また、血清型 19A に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、10Pn-

PD-DiT 群で 19.6～32.7%、Prevenar 群で 0.0～13.1%であった。追加免疫後、血清型 19A に

対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT ワクチンを 4 回接種し

た被験者で 69.5%以上、Prevenar を 4 回接種した被験者で 48.5%以上で、追加免疫後に免疫

応答の上昇が認められた。追加免疫後、血清型 19A に対する OPA 力価が 8 に達した被験者

の割合は、10Pn-PD-DiT ワクチンを 4 回接種した被験者で 38.5～69.2%、Prevenar を 4 回接

種しで被験者で 23.6～38.6%であった。なお、すべての追加免疫後の免疫原性を評価した臨

床試験を通して、追加免疫 1 ヵ月後に血清型 19A に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の

割合は 34.1～87.7%であった。初回免疫後および追加免疫後とも、血清型 19A に対する OPA

力価が 8 に達した被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群が Prevenar 群と比べて一貫して高値を示

した。

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後に血清型 19A に対

する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は 76.6%、OPA 力価が 8 に達した被験者の

割合は 61.5%であった。追加免疫後の血清型 19A に対する抗体 GMC は、追加免疫前の 9.1

倍、初回免疫後の 10.7 倍上昇し、OPA GMT は、追加免疫前の 32.9 倍、初回免疫後の 12.4

倍上昇した。

10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫接種により、初回免疫後と同様、血清型 19A

に対する抗体産生応答および機能性抗体応答が誘導された。10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-

PD-DIT-046 試験、10PN-PD-DIT-053 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験では、3 つの接種群

［生後 7～11 ヵ月：2＋1 回接種、生後 12～23 ヵ月：2 回接種あるいは 2+1 回接種（10PN-

PD-DIT-062 試験のみ）、生後 24 ヵ月以上：1 回あるいは 2 回接種］で、キャッチアップ免

疫 1 ヵ月後、血清型 19A に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は 84.1～

100%、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 51.0～98.1%であった。

以上の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンの血清型 19A に対する交差反応性は、Prevenar よ

り高いことが示唆された。市販後調査で血清型 19A に対する Prevenar の有効性が確認され

なかったこと、米国で Prevenar 導入後に血清型 19A の重要性が高まったことを考慮すると、

Prevenar では血清型 19A に対する機能性抗体応答が低いこととの臨床的関連性が示唆される

[Hsu, 2005; Whitney, 2006; Whitney, 2004]。一部の試験[Hausdorff, 2010]において、Prevenar 接

種後に血清型 19A の鼻咽頭保菌が増加することが報告されている[van Gils, 2010]。一方で最


2.5 - p. 163 Feb 23 2015 16:17:52

近の研究では、血清型 19A に対する免疫の欠如および抗菌薬使用による選択圧（抗菌薬非

感受性の血清型 19A の増加）によって血清型 19A に起因する感染症が増加している可能性

が報告されている[Dagan, 2007]。

血清型 19A に起因する疾患の増加のメカニズムにかかわらず、10Pn-PD-DiT ワクチン接種

後に血清型 19A に対する機能性抗体応答が誘導されたことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは血

清型 19A に起因する疾患の予防に寄与すると考えられる。実際にカナダおよびフィンラン

ドで実施した市販後調査では、10Pn-PD-DiT ワクチンの導入後に血清型 19A に対する交差免

疫効果が確認されている。さらに、10Pn-PD-DiT ワクチンを予防接種プログラムに導入し、

かつ血清型 19A に起因する疾患の発現数の情報が得られた国では、いずれも血清型 19A に

起因する疾患の減少が認められた。詳細は 2.5.1.2.1.4 に記載した。

IPD に対する予防効果を検討した 10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験に

おける血清型 19A に起因する IPD に対するワクチン効果は 2.5.4.8.7.1.1 および 2.5.4.8.7.2.1

に記載した。

2.5.4.8.6.3. 血清型 6A および 19A に関する免疫応答の結論

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar は、血清型 6A および 19A に対する抗体産生

応答および機能性抗体応答を誘導した。両血清型に対する免疫応答は、血清型 6B と 6A あ

るいは血清型 19F と 19A の莢膜組織に共通のエピトープが含まれることに起因すると考え

られる[Schiffman, 1981]。しかし、Prevenar では、10Pn-PD-DiT ワクチンとは対照的に、血清

型 19A に対する機能性抗体応答および有効性は低かった。機能性抗体応答に対する両ワク

チンの相違は、19F ポリサッカライドの結合方法の違いによるものと考えられた[Poolman,

2011]。

免疫記憶の形成は、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンにより誘導される免疫応答の重要な

特性である[Frasch, 1995; Madhi, 2007a; Madhi, 2009]。10PN-PD-DIT-046 試験では、10Pn-PD-

DiT ワクチンを 3＋1 接種スケジュールで接種した被験者に対して 10Pn-PD-DiT ワクチンを

追加接種した。その結果、追加接種 7～10 日後に血清型 6A および 19A に対する抗体 GMC

および OPA GMT は追加接種前と比較して急速かつ顕著に上昇したことから、10Pn-PD-DiT

ワクチンの追加免疫 24～34 ヵ月後の時点で両血清に対する免疫記憶の形成が示唆された。

10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性および影響に関する調査結果が、複数の国で

得られた（2.5.1.2.1.4）。カナダのケベックは、2009 年 6 月から 2010 年 12 月の間に

Prevenar に代わり 10Pn-PD-DiT ワクチンの大規模接種（2＋1 接種スケジュール）を導入し

た最初の州／国で、Prevenar の大規模接種（2＋1 接種スケジュール）導入から 4 年後の

2008 年 9 月から 2009 年 9 月の間に報告された IPD 症例の 40.7%は血清型 19A に起因してい

た[Crisinel, 2010]。生後 6～18 ヵ月の乳幼児を対象に IPD に対するワクチンの影響を比較し

た結果、IPD の発症率は、Prevenar が使用されていた期間に誕生した乳幼児と比べ、10Pn-

PD-DiT ワクチンの大規模接種導入後 1 年間に誕生した乳幼児で、統計学的に有意に低下し

（Prevenar の大規模接種導入後、Prevenar 含有肺炎球菌血清型が常在しなくなったことを考


2.5 - p. 164 Feb 23 2015 16:17:52

慮すると、Prevenar 非含有肺炎球菌血清型に対する影響と考えられる）、また 10Pn-PD-DiT

ワクチン導入後に誕生した乳幼児では血清型 19A が少ない傾向がみられた[De Wals, 2011]。

また、10Pn-PD-DiT ワクチンを導入したその他の国々（フィンランド、オランダ、ニュージ

ーランド、チリ、コロンビアなど）においても導入後に血清型 19A に起因する IPD の減少

が認められ、さらにフィンランドおよびチリにおいては血清型 6A に起因する IPD の減少が

認められた（2.5.1.2.1.4）。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンは、機能性抗体応答の誘導および免疫記憶の形成により、交

差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に起因する IPD に対して予防効果が期待できる。こ

れは上述のカナダを始めとする複数の市販後のデータ、および 10PN-PD-DIT-053 試験で

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に血清型 19A の鼻咽頭保菌の減少がみられたこと

（2.5.4.9.3.1）からも裏付けられる。

2.5.4.8.7. 有用性試験の結果

2.5.4.8.7.1. 10PN-PD-DIT-043 試験

2.5.4.8.7.1.1. 試験結果

本項では、初回接種後から観察期間を開始した全ワクチン接種集団の結果について記載す

る。ATP 集団（初回免疫終了 2 週間後から観察期間を開始）の結果は 2.7.3.3.2.8.1.3.6

（IPD）に記載した。

2.5.4.8.7.1.1.1. 生後 6 週～6 ヵ月の乳児における 3+1 および 2+1 接種スケジュールで

の IPD に対する有用性

初回接種時年齢が生後 6 週～6 ヵ月の被験者（乳児集団）に対する 10Pn-PD-DiT ワクチン

の 3+1 および 2+1 接種スケジュールでの有用性（血清型を問わない IPD 全体、VT IPD およ

び血清型別の IPD に対する初回接種後のワクチン効果）の詳細は、2.7.3.3.2.8.1（IPD）に記

載した。

2.5.4.8.7.1.1.1.1. 3+1 接種スケジュールでの VT IPD に対する有用性（主要目的）

10Pn-PD-DiT ワクチンの 3+1 接種スケジュールについて、帰無仮説 H0＝［（VT IPD に対

するワクチン効果）＝0%］に対して算出した両側 p 値は、事前に規定した有意水準（α）で

ある 0.05 を下回った（p<0.0001）ことから、本試験の主要目的（確証的目的）は達成された。

10Pn3+1 群で 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者における VT IPD に対する

ワクチン効果は 100%（95% CI：82.8～100%）あり、10Pn-PD-DiT ワクチンの 3+1 接種スケ

ジュールでの有用性が検証された。

10Pn3+1 群の 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者で VT IPD は報告されなか

った。一方、乳児対照群（3+1 および 2+1 接種スケジュールの併合）の被験者では、10 クラ

スターから 12 例の VT IPD が報告された［2.7.3.3.2.8.1.2（IPD）］。


2.5 - p. 165 Feb 23 2015 16:17:53

2.5.4.8.7.1.1.1.2. 2+1 接種スケジュールでの VT IPD に対する有用性（第一の副次目

的）

10Pn-PD-DiT ワクチンの 2+1 接種スケジュールについて、帰無仮説 H0＝［（VT IPD に対

するワクチン効果）＝0%］に対して算出した両側 p 値は、事前に規定した有意水準（α）で

ある 0.05 を下回った（p=0.0009）ことから、本試験の第一の副次目的（確証的目的）は達成

された。

10Pn2+1 群で 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者における VT IPD に対する

ワクチン効果は 91.8%（95% CI：58.3～99.6%）であり、10Pn-PD-DiT ワクチンの 2+1 接種

スケジュールでの有用性が検証された。

10Pn2+1 群の 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者では、1 例の VT IPD が報

告された。この症例は初回接種 12 日後に血清型 7F に起因する IPD を発現した。一方、乳

児対照群の被験者では、10 クラスターで 12 例の VT IPD が報告された［2.7.3.3.2.8.1.3.1

（IPD）］。

2.5.4.8.7.1.1.1.3. 3+1 および 2+1 接種スケジュールでの血清型を問わない IPD 全体お

よび各血清型による IPD に対する有用性

乳児全ワクチン接種集団の IPD 症例で多く検出された血清型は、血清型 6B（5 例）およ

び 14（4 例）であった。血清型 6B に起因する IPD に対する初回接種後のワクチン効果は、

3+1 接種スケジュールで 100%（95% CI：54.9～100%、10Pn3+1 群 0 例 vs 乳児対照群 5

例）、2+1 接種スケジュールで 100%（95% CI：54.5～100%、10Pn2+1 群 0 例 vs 乳児対照

群 5 例）であった。血清型 14 に起因する IPD に対する初回接種後のワクチン効果は、3+1

接種スケジュールで 100%（95% CI：39.6～100%、10Pn3+1 群 0 例 vs 乳児対照群：4 例）、

2+1 接種スケジュールで 100%（95% CI：43.3～100%、10Pn2+1 群 0 例 vs 乳児対照群 4

例）であった。

乳児全ワクチン接種集団の IPD 症例で血清型 6B および 14 以外に検出されたワクチン含

有肺炎球菌血清型は血清型 7F、18C、19F および 23F で、各 1 例が報告された（10Pn2+1

群：7F、乳児対照群：18C、19F および 23F）。

乳児全ワクチン接種集団の IPD 症例で検出された非ワクチン含有肺炎球菌血清型は、

10Pn2+1 群では血清型 3（1 例）、乳児対照群では血清型 6A および 19A（各 1 例）であった。

10Pn3+1 群で非ワクチン含有肺炎球菌血清型に起因する IPD は報告されなかった。

以上より、血清型を問わない IPD 全体に対する初回接種後のワクチン効果は、3+1 接種ス

ケジュールで 100%（95% CI：85.6～100%、10Pn3+1 群 0 例 vs 乳児対照群 14 例）、2+1 接

種スケジュールで 85.8%（95% CI：49.1～97.8%、10Pn2+1 群 2 例 vs 乳児対照群 14 例）で

あった。両スケジュールを併合した乳児全ワクチン接種集団全体における、血清型を問わな

い IPD 全体に対する初回接種後のワクチン効果は、93.0%（95% CI：74.9～98.9%、10Pn-PD-

DiT ワクチン接種群 2 例 vs 乳児対照群 14 例）であった。


2.5 - p. 166 Feb 23 2015 16:17:53

2.5.4.8.7.1.1.2. 生後 7～18 ヵ月の乳幼児におけるキャッチアップ免疫での IPD に対す

る有用性

初回接種時年齢が生後 7～18 ヵ月の被験者（キャッチアップ免疫集団）に対する 10Pn-

PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫での有用性（IPD または IPD 疑いに対する初回接種

後のワクチン効果）は、2.7.3.3.2.8.1.4（IPD）に記載した。

2.5.4.8.7.1.1.2.1. キャッチアップ免疫での VT IPD に対する有用性

キャッチアップ免疫集団の被験者 15,449 例のうち、10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験

者で VT IPD は報告されなかったが、対照ワクチンを接種した被験者で 5 例の VT IPD

［Catch-up 7-11M-Ctrl 群：2 例（血清型 7F および 14）、Catch-up 12-18M-Ctrl 群：3 例（血

清型 4、6B および 19F）］が報告された［2.7.3.3.2.8.1.4（IPD）]。

Catch-up 7-11M-10Pn 群で 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者における VT

IPD に対するワクチン効果は、症例数が少なかったものの、100%（Catch-up 7-11M-10Pn 群

0 例 vs Catch-up 7-11M-Ctrl 群 2 例）であった。

Catch-up 12-18M-10Pn 群で 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者における VT

IPD に対するワクチン効果は、症例数が少なかったものの、100%（Catch-up 12-18M-10Pn 群

0 例 vs Catch-up 12-18M-Ctrl 群 3 例）であった。

2.5.4.8.7.1.1.2.2. キャッチアップ免疫での血清型を問わない IPD 全体および各血清型

による IPD に対する有用性

初回接種時年齢が生後 7～11 ヵ月の被験者では、いずれの群も非ワクチン含有肺炎球菌血

清型に起因する IPD が報告されなかった。

初回接種時年齢が生後 12～18 ヵ月の被験者では、Catch-up 12-18M-Ctrl 群で血清型 3 およ

び 15C（各 1 例）に起因する IPD が報告された。

初回接種時年齢が生後 12～18 ヵ月の被験者における、血清型を問わない IPD 全体に対す

る初回接種後のワクチン効果は 100%（95% CI：79.0～100%、Catch-up 12-18M-10Pn 群 0 例

vs Catch-up 12-18M-Ctrl 群 5 例）であった。

2.5.4.8.7.1.2. 考察

生後 6 週～6 ヵ月の乳児に対する 3+1 または 2+1 接種スケジュールでの VT IPD に対する有

用性

10PN-PD-DIT-043 試験の結果、乳児集団における 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3+1 または 2+1

接種スケジュールでは、VT IPD に対する高い有用性が認められた。

本試験の結果から推定すると、100,000 人・年あたりの IPD 症例の絶対数の減少は、3+1

接種スケジュールで 66 例（66 例から 0 例へ減少）、2+1 接種スケジュールで 56 例（66 例

から 10 例へ減少）、両スケジュールを併合すると 61 例（66 例から 5 例へ減少）になると

考えられる。


2.5 - p. 167 Feb 23 2015 16:17:53

本試験で認められた予防失敗例は 1 例のみであった。この症例は 10Pn2+1 群の被験者で、

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回接種 12 日後に血清型 7F に起因する細菌性関節炎を発現した。

本症例では、ワクチン接種開始から IPD 発現までの時間が短かったために、感染症を予防で

きるだけの免疫を獲得できなかった可能性が高いと考えられる。

ATP 集団では、10Pn-PD-DiT ワクチンの VT IPD に対するワクチン効果は 3+1 および 2+1

接種スケジュールともに 100%であり、予防失敗例は認められなかった［2.7.3.3.2.8.1.3.6

（IPD）］。VT IPD に対するワクチン効果は、ATP 集団と全ワクチン接種集団（初回接種

後から観察期間を開始）で同程度であり、両集団の IPD 症例の違いは、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンの初回接種 12 日後に IPD を発現した 10Pn2+1 群の 1 例（全ワクチン接種集団にのみ含ま

れる）のみであった。

乳児全ワクチン接種集団において、対照ワクチンを接種した被験者では追加免疫の前後と

も VT IPD が報告された一方、10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者では 1 例（初回接種

12 日後に IPD を発現した 10Pn2+1 群の 1 例）を除き追加免疫の前後とも VT IPD は報告さ

れなかった。どちらのワクチンを接種した被験者も同様に原因菌に曝露する機会があったと

考えると、10Pn-PD-DiT ワクチンは初回免疫により、生後 1 年目の被験者に対し免疫を付与

し、IPD に対する予防効果を示すと考えられる。

生後 6 週～6 ヵ月の乳児に対する 3+1 または 2+1 接種スケジュールでの血清型を問わない

IPD 全体に対する有用性

10Pn-PD-DiT ワクチンが IPD 全体に与える影響を評価するため、血清型を問わない IPD 全

体に対するワクチン効果を算出した。

血清型を問わない IPD 全体に対する初回接種後のワクチン効果は、3+1 接種スケジュール

で 100%（95% CI：85.6～100%）、2+1 接種スケジュールで 85.8%（95% CI：49.1～97.8%）、

両スケジュールを併合した乳児全ワクチン接種集団全体で 93.0%（95% CI：74.9～98.9%）

であった。

IPD 全体に対する予防効果が認められたことから、10Pn-PD-DiT ワクチンを予防接種プロ

グラムに導入することで、IPD の疾病負担の低下および公衆衛生の向上に寄与すると考えら

れる。

本試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者では、10Pn-PD-DiT ワクチン非含有肺炎

球菌血清型に起因する IPD が増加する傾向はみられなかった。ただし、本試験でのワクチン

非含有肺炎球菌血清型に起因する IPD の発現数は少数であったこと（全年齢の被験者を通じ

て、10Pn2+1 群で 1 例および対照群で 4 例）、また、本試験を実施したフィンランドで

10Pn-PD-DiT ワクチン非含有肺炎球菌血清型の分布が少なく、臨床試験の比較的短い観察期

間では血清型交代を十分に評価できなかった可能性も考えられることに注意が必要である。


2.5 - p. 168 Feb 23 2015 16:17:54

生後 6 週～6 ヵ月の乳児に対する 3+1 または 2+1 接種スケジュールでの血清型 6B または

14 に起因する IPD に対する有用性

10 種のワクチン含有肺炎球菌血清型のうち、IPD 症例からもっとも多く検出された血清型

6B および 14 については、血清型別のワクチンの有用性の評価が可能であった。血清型 6B

または 14 に起因する IPD に対するワクチン効果は、3+1 または 2+1 どちらの接種スケジュ

ールでも、100%であった（3+1 接種スケジュールでは血清型 6B が 95% CI：54.9～100%、

血清型 14 が 95% CI：39.6～100%、2+1 接種スケジュールでは血清型 6B が 95% CI：54.5～

100%、血清型 14 が 95% CI：43.3～100%）。

10PN-PD-DIT-001 試験では、10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうち、

血清型 6B および 23F については非劣性の基準に合致しなかった[Vesikari, 2009]。一方で、

OPA 力価が 8 に達した被験者の割合を指標とした機能性抗体応答については、両血清型と

も Prevenar との差は小さく、10PN-PD-DIT-001 試験における両接種群の群間差は 4%未満で

あった[Vesikari, 2009]。10PN-PD-DIT-043 試験では、血清型 6B に起因する IPD については

前述のとおり十分な症例数を得てワクチンの有用性が確認されたものの、血清型 23F に起因

する IPD については報告された症例が 1 例（対照群）のみであったため、本血清型 23F に

対するワクチンの有用性についての結論を得ることはできなかった。

このことから、10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者における血清型 6B に対する抗体

産生応答は、Prevenar を接種した被験者と比較すると低値ではあるが、血清型 6B に起因す

る IPD に対する予防効果を得るのに十分であることが示された。

生後 7～18 ヵ月の乳幼児に対するキャッチアップ免疫での IPD に対する有用性

キャッチアップ集団での IPD 症例数は少なかったが、10Pn-PD-DiT ワクチン接種群の被験

者では VT IPD は報告されなかった一方、対照群では 5 例の VT IPD が報告された。10Pn-

PD-DiT ワクチンはキャッチアップ免疫を接種した乳児においても、IPD に対する予防効果

を有すると考えられた。

2.5.4.8.7.2. 10PN-PD-DIT-028 試験

2.5.4.8.7.2.1. 試験結果

本試験では、IPD に対する有効性は副次目的として、事前に基準を設定しない記述的統計

解析によって解析した。本解析時に多重性の調整は行わなかった［2.7.3.3.2.8.2.2（IPD）］。

ATP 有効性評価対象集団における VT IPD に対するワクチン効果は 100%（95% CI：74.3

～100%）であった。10Pn-PD-DiT ワクチン接種群では VT IPD の発現は報告されなかったが、

対照ワクチン接種群では 16 例の VT IPD が報告された。全ワクチン接種集団を対象とした

解析でも同様の結果が得られ、VT IPD に対するワクチン効果は 100%（95% CI：77.3～

100%）であり、報告された VT IPD の症例数は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群では 0 例、対照

ワクチン接種群では 18 例であった。


2.5 - p. 169 Feb 23 2015 16:17:54

血清型別にみると、血清型 14 に起因する IPD のみが十分な症例数を得ており、ワクチン

効果の 95% CI の下限が 0 を上回った。ATP 有効性評価対象集団および全ワクチン接種集団

のいずれにおいても、血清型 14 に起因する IPD は 9 例（すべて対照ワクチン接種群）報告

された。血清型 14 に起因する IPD に対するワクチン効果は、ATP 有効性評価対象集団を対

象とした解析で 100%（95% CI：49.7～100%）、全ワクチン接種集団を対象とした解析で

100%（95% CI：49.5～100%）であった。

全ワクチン接種集団で報告された血清型 6A および血清型 19A に起因する IPD はそれぞれ

1 例のみと症例数が少なく、両血清型に対する交差免疫による予防効果については結論が得

られなかった。10Pn-PD-DiT ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を除くその他の血

清型に起因する IPD の報告数は少数であった（ATP 有効性評価対象集団：10Pn-PD-DiT ワク

チン接種群 3 例 vs 対照ワクチン接種群 0 例、全ワクチン接種集団：10Pn-PD-DiT ワクチン

群 4 例 vs 対照ワクチン接種群 2 例）。詳細は、2.7.3.3.2.8.2.2（IPD）に記載した。

血清型を問わない IPD 全体に対するワクチン効果は ATP 有効性評価対象集団で 65.0%

（95% CI：11.1～86.2%、10Pn-PD-DiT ワクチン接種群 6 例 vs 対照ワクチン接種群 17 例）、

全ワクチン接種集団で 66.7%（95% CI：21.8～85.9%、10Pn-PD-DiT ワクチン接種群 7 例、対

照ワクチン接種群 21 例）であった。

2.5.4.8.7.2.2. 考察

ATP 有効性評価対象集団を対象とした解析（評価期間：初回免疫終了 2 週間後～試験終了

時）では、10Pn-PD-DiT ワクチンの VT IPD に対するワクチン効果は 100%（95% CI：74.3～

100%）であり、高い有効性が示された。同様に全ワクチン接種集団を対象とした解析（評

価期間：初回接種後～試験終了時）でも、10Pn-PD-DiT ワクチンの VT IPD に対する高い有

効性が認められた［ワクチン効果：100%（95% CI：77.3～100%）］。

同時期にフィンランドで実施した 10PN-PD-DIT-043 試験の全ワクチン接種集団を対象と

した解析（評価期間：初回接種後 2.5 年間）では、3+1 接種スケジュールでの 10Pn-PD-DiT

ワクチンの VT IPD に対するワクチン効果は 100%（95% CI：82.8～100%）であり[Palmu,

2013]、10PN-PD-DIT-028 試験でみられたワクチン効果と類似していた。両試験で用いた

IPD 症例のサーベイランスシステムは異なっている。10PN-PD-DIT-043 試験では検査室の記

録から ID 症例を受動的に収集し、10PN-PD-DIT-028 試験では医療機関および検査室からの

報告、ならびに被験者に対する直接の調査（試験のための来院時に実施）から ID 症例を収

集した。このような相違はあるものの、いずれの試験でも ID 症例のサーベイランスは高い

品質で実施され、発生したすべての ID 症例を収集できたと考えられる。

同様に、10PN-PD-DIT-028 試験でみられたワクチン効果は、Prevenar の NCKP 試験でのワ

クチン効果［ATP 集団での Prevenar の VT IPD に対するワクチン効果：97.4%（95% CI：

82.7～99.9%）］[Black, 2000]とも同程度であった。

加えて、10PN-PD-DIT-028 試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンの VT IPD に対するワク

チン効果は、他の発展途上国で実施した Prevenar または 9vCRM の試験でみられたワクチン


2.5 - p. 170 Feb 23 2015 16:17:54

効果よりも高値であった。（ガンビア：77%、南アフリカ：85%およびアメリカ先住民：

77%、CI は重なっていた）（表 2.5.4-22）。

本試験開始前のラテンアメリカにおける IPD 発現率は、2 歳未満の乳幼児で 61／100,000

人・年、5 歳未満で 32／100,000 人・年と報告されている[Valenzuela, 2009]。また、コロン

ビアの Bogota における生後 36 ヵ月未満の乳幼児での IPD 発現率は 76／100,000 人・年と報

告されている[Benavides, 2012]。これらの発現率と、本試験の対照群での IPD 発現率（66／

100,000 人・年）は同程度であった。本試験実施地域における IPD 発現率および血清型分布

は、試験開始前と試験実施中で類似していることから、本試験の被験者集団はラテンアメリ

カの乳幼児を代表していると判断した。

ワクチン接種が IPD に与える全般的な影響を評価するため、全ワクチン接種集団を対象と

して血清型を問わない IPD 全体に対するワクチン効果を解析した。10Pn-PD-DiT ワクチンを

1 回以上接種した全ワクチン接種集団の被験者における、血清型を問わない IPD 全体に対す

るワクチン効果は 66.7%（95% CI：21.8～85.9%）であった。同様に、vaccine-attributable

reduction（VAR）は 100,000 人・年あたり 44 例（66 例から 22 例に減少）であった。VAR

はワクチンによる IPD 発現率の減少の程度を示す指標であり、10Pn-PD-DiT ワクチン導入に

よる IPD 予防に関する公衆衛生上のベネフィットを示唆する。

本試験の範囲内において、ワクチン非含有肺炎球菌血清型に起因する疾患のリスクが大き

く増加したというエビデンスは得られなかった。しかしながら、本試験中に得られたワクチ

ン非含有肺炎球菌血清型による IPD 症例はごく少数であったため（全ワクチン接種集団：

10Pn-PD-DiT ワクチン接種群：6 例、対照ワクチン接種群：3 例）、最終的な結論には至ら

なかった。なお、10PN-PD-DIT-043 試験中に得られた乳児集団でのワクチン非含有肺炎球菌

血清型による IPD 症例は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種群が 1 例および対照ワクチン接種群が

2 例であった[Palmu, 2013]。


2.5 - p. 171 Feb 23 2015 16:17:55

表 2.5.4-22 IPD に対する肺炎球菌ワクチンの有効性／有用性に関する過去の臨床試験

PCV Prevenar 9vCRM

Trial USA-NCKP trial USA-Navajo & Apache Indian The Gambia South Africa

Publication [Black, 2000] [Moulton, 2001], [O'Brien, 2003a],[Moulton, 2006]

[Cutts, 2005] [Klugman, 2003]

Design individually-randomized, double-blind

group-randomised (38 randomisation clusters of Indian communities), double-blind

individually-randomised, double-blind

individually-randomised, double-blind

Vaccine/Subjects vaccinated (one or more doses of vaccine)

Prevenar: 18,927 control vaccine: 18,941

Prevenar: 4,142control vaccine: 3,903

9vCRM: 8,718placebo control: 8,719

9vCRM: 19,922placebo control: 19,914

Schedule 2, 4, 6 months 12-15 months booster

2, 4, 6 months 12-15 months boosterCatch-up 7-11 months: 2 doses and a booster dose at 12–15 monthsCatch-up 12-23 months: 2 doses

6, 10, 14 weeks 6, 10, 14 weeks

Follow-up period 42 months 37 months 43 months 44 monthsEfficacy/effectiveness endpoints

VT IPDATP analysis

97.4% (82.7;99.9) Infant group: 76.8% (–9.4;95.1)Pooled catch-up groups: 100% (–378; 100)

77% (51;90) HIV-uninfected children: 85% (32;98)

VT IPDITT analysist

93.9% (79.6;98.5) Infant group: 82.6% (21.4;96.1) 71% (46;86) HIV uninfected: 83% (39;97)HIV infected: 65% (24;86)

Overall IPDATP analysis

- Pooled catch-up groups: 10.2% (–794;910)

50% (21;69) -

Overall IPDITT analysist

89.1% (73.7;95.8) Infant group: 52.1% (-6.6;78.5) 45% (16;62) HIV-infected children: 42% (-28;75)HIV uninfected children: 53%; (21;73)

ITT = intention to treat; ATP = according to protocol

Data source: [Black, 2000]、[Moulton, 2001], [O'Brien, 2003a], [Moulton, 2006], [Cutts, 2005], [Klugman, 2003]


2.5 - p. 172

Feb 23 2015 16:17:55

2.5.4.8.8. IPD に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの予防効果の結論

WHO は、IPD に対する新規タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの承認基準として、血清抗

体濃度が閾値を超えた被験者の割合を指標に、既承認のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンに

対する免疫学的非劣性を検証することを推奨している［2.7.3.1.1.1（IPD）、[WHO, 2005;

WHO, 2009]］。10Pn-PD-DiT ワクチンは、海外では、WHO 勧告に基づく CHMP 承認基準を

満たした臨床試験成績に基づき、IPD 予防の適応を取得した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性の評価に用いた臨床試験では、評価試験および参考試験と

もに、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度をすべて 22F 阻害 ELISA

法により測定し、さらに大部分の試験で OPA 力価も測定した。

10PN-PD-DIT-001 試験では、欧州乳児を対象とし、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫（3

回接種）1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標として、Prevenar に対する非劣性を検証した。その

結果、10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうち 8 種の血清型（1、4、5、7F、

9V、14、18C および 19F）で Prevenar に対する非劣性が検証された[Vesikari, 2009]。血清型

6B および 23F については Prevenar に対する非劣性は検証されなかった。両血清型に対する

抗体濃度が閾値（0.2 μg/mL）に達した被験者の割合は、血清型 6B が 65.9%、血清型 23B が

81.4%であった。しかしながら、その他 8 種の血清型では被験者の 95.4%以上で抗体濃度が

閾値（0.2 μg/mL）に達し、WHO 勧告に基づく CHMP 承認基準を満たした[WHO, 2005;

WHO, 2009]。また、WHO 勧告に従い、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する

機能性抗体の誘導を評価するため、OPA に関する事後的統計解析を行った。その結果、血

清型 6B および 23F に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の 10Pn-PD-DiT 群と

Prevenar 群の群間差は 4%未満であった[Vesikari, 2009]。OPA 測定法による評価は、IPD に対

する有用性を予測する上で、ELISA 法による評価よりも正確であるとされている[Schuerman,

2011]。

10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験では、試験環境が大きく異なるにも

かかわらず、VT IPD に対し、いずれも 100%の予防効果が認められた。とくに血清型 6B に

ついては、抗体 GMC が他の血清型に比べて低値であった一方、両試験とも血清型 6B に起

因する IPD に対し 100%のワクチン効果が認められ、10PN-PD-DIT-043 試験では統計学的に

有意であった。［2.7.3.3.2.8.1.3.3（IPD）および 2.7.3.3.2.8.2.2（IPD）］。血清型 23F に起因

する IPD については、十分な症例数が得られず評価できなかった。また、10PN-PD-DIT-053

試験では、血清型 6B および 23F の鼻咽頭保菌に対し、全タイムポイントを通じて、それぞ

れ 42.2%および 36.3%の統計学的に有意なワクチン効果が認められた［2.7.3.3.2.3.3

（AOM）］。

11Pn-PD ワクチンを使用した Undeca-Pn-010 試験では、血清型 6B および 23F に対する抗

体 GMC が他の血清型より低いにもかかわらず、両血清型に起因する AOM に対し有意な有

効性を示した[Prymula, 2006]。これは、11Pn-PD ワクチンが両血清型に対する十分な機能性

抗体を誘導したことを示す。同様の結果は、2 種類のタンパク結合型 7 価肺炎球菌ワクチン


2.5 - p. 173 Feb 23 2015 16:17:55

［Prevenar および B 群髄膜炎菌 OMPc 結合型 7 価肺炎球菌ワクチン］を接種した被験者につ

いても報告されており、血清型 6B および 23F に対する抗体 GMC が全血清型中でもっとも

低値を示した一方、両血清型に起因する AOM に対して有意な有効性を示した[Eskola, 2001;

Kilpi, 2003]。このことから、両血清型に対する抗体濃度は他の血清型より低値であっても十

分な予防効果を発揮することが示された。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に誘導される血清型 6B および 23F に対する抗体濃度

は他の血清型に比べて低値を示す傾向にあるが、両血清型に対する OPA 力価は他の血清型

および Prevenar と同程度であった。さらに、両血清型に起因する IPD、肺炎球菌性 AOM お

よび鼻咽頭保菌に対する有効性も確認された。これらのことから、10Pn-PD-DiT ワクチン接

種により両血清型に起因する感染症の予防が可能であることが示唆された。

一方、血清型 1 および 5 を除くその他の血清型では、ワクチン接種後に高い機能性抗体応

答が示された。血清型 6B および 23F とは対照的に、血清型 1 および 5 では、OPA GMT は

低値であったにもかかわらず抗体 GMC は高値を示した。血清型 1 および 5 の機能性抗体応

答について、その他のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンから得られた結果と比較したところ、

低い機能性抗体応答はこれら 2 種の血清型に特有であった。これらの結果より、血清型 1 お

よび 5 に対する殺菌力は他の血清型に比べて劣ることが示唆された。しかし、他のタンパク

結合型肺炎球菌ワクチンの有効性成績より、機能性抗体応答が低いことと IPD に対する予防

効果が低いことは必ずしも相関せず、初回免疫および追加免疫接種スケジュールに従ったワ

クチン接種後に誘導される機能性抗体応答により、両血清型に起因する肺炎球菌感染症に対

して十分な予防効果を示すことが確認された（2.5.4.8.5）。10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に

対する有用性を検討した調査では、血清型 1 および 5 に対する機能性抗体応答は他のタンパ

ク結合型肺炎球菌ワクチンと同様に低値であった一方、歴史的に両血清型に起因する IPD の

発現率が高い地域（例：ケニア）においても両血清型を含む VT IPD の発現率の低下が認め

られた[KEMRI, 2013]（2.5.1.2.1.4）。

10PN-PD-DIT-036 試験では、韓国人の乳児を対象とし、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫

（3 回接種）1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標として、Prevenar との比較を行った。その結果、10

種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型すべてで Prevenar に対する非劣性が検証さ

れた[Kim, 2011]。

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の抗体濃度および OPA 力価より、すべての 10Pn-PD-

DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対して、適切に免疫が獲得されていることが確認された。

さらに、生後 2 年目に 23vPS ワクチンを追加免疫として 1 回接種した 10PN-PD-DIT-008 試

験でも、10Pn-PD-DiT ワクチンによる免疫記憶の形成が確認された。10PN-PD-DIT-046 試験

では、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種および追加免疫接種した被験者を対

象に、生後 4 年目で、10Pn-PD-DiT ワクチンをさらに追加接種した。その結果、追加接種 7


2.5 - p. 174 Feb 23 2015 16:17:56

～10 日後の時点で、急速でかつ高い記憶免疫応答が確認されたことから、10Pn-PD-DiT ワク

チンを初回免疫として 3 回接種した後に、追加免疫接種することで適切に免疫記憶が形成さ

れることが示された。免疫記憶の形成は、タンパク結合型肺炎球菌ワクチンにより誘導され

る免疫応答の重要な特性であり、IPD の長期予防を可能とする。

以上より、10Pn-PD-DiT ワクチンは WHO が推奨する IPD に対する新規タンパク結合型肺

炎球菌ワクチンの承認基準を満たすことが示され、これに基づき世界 100 ヵ国以上で承認を

取得した。

加えて、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性を評価する二重盲検、クラスターラ

ンダム化試験である 10PN-PD-DIT-043 試験を実施した。10PN-PD-DIT-043 試験において、

10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回または 2 回接種し、その後に追加免疫接種した

時の、VT IPD に対するワクチン効果（全ワクチン接種集団）は、それぞれ 100%（95% CI：

82.8～100%）または 91.8%（95% CI：58.3～99.6%）であった。同様に 10PN-PD-DIT-028 試

験でも 10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有効性を評価した。10PN-PD-DIT-028 試験に

おいて、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種後に追加免疫接種した時の、VT

IPD に対するワクチン効果（ATP 有効性解析対象集団）は、100%（95% CI：74.3～100%）

であった。実施環境が異なる（北欧とラテンアメリカ）2 つの試験でワクチン効果に再現性

が認められたことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは IPD に対して高い予防効果を有することが

確認された。

さらに、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性に関する調査結果が、現時点で複数

の国から得られており、VT IPD に対する迅速で高い予防効果が認められたことから、これ

までの臨床試験成績が補完される（2.5.1.2.1.4）。これらの有用性調査において、10Pn-PD-

DiT ワクチン接種群では、VT IPD の発症が一貫して減少することが示されている。

10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人健康乳児を対象に 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫と

して 3 回、その後追加免疫として 1 回、筋肉内接種した。その結果、10Pn-PD-DiT ワクチン

は初回免疫後および追加免疫後に良好な抗体産生応答および機能性免疫応答を誘導し、日本

人乳児に対する免疫原性が示された。

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫 1 ヵ月後の

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC 比を指標とし、10 種すべての

血清型で 10PN-PD-DIT-001 試験に対する非劣性が検証された（主要評価項目）。また、日

本人乳児での機能性抗体応答は、欧州乳児（10PN-PD-DIT-001 試験）と同程度またはそれ以

上であった。このことから、海外試験成績の日本人乳児への外挿が可能と判断した。

さらに、日本人乳児では、海外乳児とは異なり、初回免疫後の血清型 6B および 23F に対

する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合が、それぞれ 92.6%および 94.8%と高かっ

た。また、10PN-PD-DIT-058 試験では、初回免疫 1 ヵ月後の血清型 1 および 5 に対する

OPA GMT は、10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうちもっとも低値であっ

たが、機能性抗体応答は欧州で実施した臨床試験と比べて高く、OPA 力価が 8 に達した被


2.5 - p. 175 Feb 23 2015 16:17:56

験者の割合は、血清型 1 が 99.1%および血清型 5 が 99.6%であった。日本人乳児で確認され

た血清型 1、5、6B および 23F に対する高い免疫応答により、10Pn-PD-DiT ワクチンはこれ

らの血清型に起因する IPD に対しても良好な予防効果を示すことが期待される。

以上の結果より、10Pn-PD-DiT ワクチンは、IPD に対する新規タンパク結合型肺炎球菌ワ

クチンの承認基準である WHO 勧告を満たし、日本人乳児で IPD に対する予防効果が期待で

きると判断した。


2.5 - p. 176 Feb 23 2015 16:17:56

2.5.4.9. AOM の結果

本項では、10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する有効性を検討した臨床試験および動物

試験の成績について記載する。

AOM に関する本邦での 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床開発では、海外有効性試験において

有効性と相関する免疫原性指標を探索するとともに、国内臨床試験において日本人乳児と海

外乳児での免疫原性の類似性を確認し、海外臨床試験成績を日本人乳児に外挿することを計

画した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する有効性は、ラテンアメリカで実施した大規模ラン

ダム化二重盲検比較試験である 10PN-PD-DIT-028 試験で検討した。その結果、C-AOM に対

するワクチン効果は ATP 集団ではわずかに統計学的に有意ではなかったものの全ワクチン

接種集団では有意な予防効果が示され、C-AOM に対し一定の有効性が確認された。さらに、

肺炎球菌性 AOM に対し統計学的に有意なワクチン効果が示された。また、10Pn-PD-DiT ワ

クチンの前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンについて、AOM に対する有効性を検証する大

規模ランダム化二重盲検比較試験である Undeca-Pn-010 試験を欧州で実施した。Undeca-Pn-

010 試験では、C-AOM および肺炎球菌性 AOM に対する統計学的に有意なワクチン効果が

検証された。

また、上述の 2 つの大規模有効性試験の結果から、OPA 力価は 10Pn-PD-DiT ワクチンの

肺炎球菌性 AOM に対する有効性を説明する最適な免疫学的代替指標になると考えられた。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験の日本人乳児でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチン

接種後の OPA 力価は、10PN-PD-DIT-028 試験での 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後および

Undeca-Pn-010 試験での 11Pn-PD ワクチン接種後の OPA 力価に対し非劣性であることが検

証された。

以上より、OPA 力価を有効性の代替指標として肺炎球菌性 AOM に対する 10Pn-PD-DiT

ワクチンの有効性を検証した海外臨床試験の有効性データを日本人に外挿することは可能で

あると考えられ、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の肺炎球菌性 AOM に対し予防効果を

示すことが期待できると判断した。

2.5.4.9.1. 10PN-PD-DIT-028 試験

AOM に対する有効性の観察期間は全ワクチン接種集団では初回接種後から、ATP 集団で

は初回免疫終了 2 週間後から開始した。観察期間の平均値は全ワクチン接種集団で 31.4 ヵ

月（範囲：0～45 ヵ月、中央値：34.8 ヵ月）、ATP 集団で 28.2 ヵ月（範囲：0～40 ヵ月、中

央値：31.1 ヵ月）であった。

2.5.4.9.1.1. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：C-AOM および B-AOM に対するワクチン

効果

C-AOM（第一の副次目的）および B-AOM（副次目的）の初回エピソードに対するワクチ

ン効果

ATP 集団あるいは全ワクチン接種集団における、10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM および

B-AOM の初回エピソードに対するワクチン効果を表 2.5.4-23 に示した。


2.5 - p. 177 Feb 23 2015 16:17:57

ATP 集団における C-AOM の初回エピソードに対するワクチン効果は 16.1%（95% CI：-

1.1～30.4%）であった。帰無仮説 H0＝［（C-AOM に対するワクチン効果）0%］に対して

算出した片側 p 値は 3.2%であり、事前に規定した片側有意水準（α）である 2.5%を上回っ

たことから、本試験の第一の副次目的は達成されなかった。しかしながら、全ワクチン集団

における C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 19.0%（95% CI：4.4～31.4%）を

示し、統計学的に有意であった。

C-AOM に関するその他の評価項目（重症度など）についても解析した。ATP 集団におけ

る C-AOM の初回エピソードに対するワクチン効果は、重度で 15.9%（95% CI：-60.6～

55.9%）、中等度または重度で 7.8%（95% CI：-19.6～28.9%）であり、重症度が高い場合に

もっとも高値を示した［2.7.3.3.2.1.1（AOM）］。

ATP 集団における B-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 29.9%（95% CI：-10.4

～55.4%）であった。全ワクチン接種集団を対象とした解析結果は、ATP 集団と同様であっ

た。

表 2.5.4-23 10PN-PD-DIT-028 試験：C-AOM および B-AOM の初回エピソードに

対するワクチン効果（観察期間：ATP 集団：初回免疫終了 2 週間後以降、

全ワクチン接種集団：初回接種後）

Category Group ATP analysis TVC analysisN n % 95% CI p-

valueN n % 95% CI p-

valueLL UL LL UL

C-AOM 10Pn 3010 204 16.14 -1.09 30.43 0.032 3602 254 19.00 4.36 31.40 0.007Control 2979 239 - - - - 3612 308 - - - -

AOM onlyconfirmed by ENT

10Pn 3010 262 9.84 -6.61 23.75 0.113 3602 329 13.29 -0.56 25.24 0.030Control 2979 286 - - - - 3612 373 - - - -

Bacteriologically confirmed C-AOM

10Pn 3010 32 29.85 -10.38 55.41 0.063 3602 45 33.63 3.16 54.51 0.017

Control 2979 45 - - - - 3612 67 - - - -10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to number of cases otherwise)Descriptive one sided P-value from Cox regression model when at least 1 event observed in each group or exact one sided P-value from Poisson model conditional to number of cases otherwise - no adjustment for multiplicity

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 78, Table 79, Table 84, Table 104,Table 109, COMPAS FA CTD M2.5.4 Table 7

C-AOM および B-AOM の全エピソードに対するワクチン効果（副次目的）


B-AOM の全エピソードに対するワクチン効果を表 2.5.4-24 に示した。

ATP 集団における C-AOM および B-AOM の全エピソードに対するワクチン効果は、それ

ぞれ 12.8%（95% CI：-5.3～27.8%）および 31.0%（95% CI：-8.4～56.1%）であった。全ワ

クチン接種集団を対象とした解析結果は、ATP 集団と同様であった。


2.5 - p. 178 Feb 23 2015 16:17:57

表 2.5.4-24 10PN-PD-DIT-028 試験：C-AOM および B-AOM の全エピソードに対する

ワクチン効果（観察期間：ATP 集団：初回免疫終了 2 週間後以降、


Category Group ATP analysis TVC analysisN n VE p-

valueN n VE p-

value%

95% CI%

95%CILL UL LL UL

C-AOM 10Pn 3010 226 12.83 -5.27 27.81 0.077 3602 294 14.83 -0.96 28.15 0.032Control 2979 257 - - - - 3612 343 - - - -

Bacteriologically confirmed C-AOM

10Pn 3010 32 31.04 -8.38 56.13 0.054 3602 47 33.28 2.26 54.46 0.019Control 2979 46 - - - - 3612 70 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to number of cases otherwise)Descriptive one sided P-value from generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group or exact one sided P-value from Poisson model conditional to number of cases otherwise - no adjustment for multiplicity

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 82, Table 107

2.5.4.9.1.2. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：肺炎球菌性 AOM および肺炎球菌の鼻咽頭

保菌に対するワクチン効果

肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果

ATP 集団あるいは全ワクチン接種集団における、10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性

AOM およびそれ以外の細菌性 AOM の初回エピソードに対するワクチン効果を、それぞれ

表 2.5.4-25 および表 2.5.4-26 に示した。

ATP 集団における、血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 全体およびワクチン含有血清型に

起因する肺炎球菌性 AOM の初回エピソードに対するワクチン効果は、それぞれ 56.1%

（95% CI：13.4～77.8%）および 67.1%（95% CI：17.0～86.9%）であった。全ワクチン接種

集団を対象とした解析結果は、ATP 集団と同様であった。

エピソード数が十分ではなかったため、肺炎球菌性 AOM に対するワクチン効果を血清型

別に検討することはできなかった。しかしながら、エピソード数の多かった血清型 6B およ

び 19F については、血清型別のワクチン効果は正の値を示した。血清型 6B に起因する肺炎

球菌性 AOM に対するワクチン効果は、ATP 集団で 100%（95% CI：-50.2～100%）、全ワク

チン接種集団で 100%（95% CI：-50.3～100%）であった。また、血清型 19F に起因する肺炎

球菌性 AOM に対するワクチン効果は、ATP 集団で 50.5%（95% CI：-64.6～85.1%）、全ワ

クチン接種集団で 54.9%（95% CI：-29.8～84.3%）であった。

試験期間を通じて、ワクチン非含有肺炎球菌血清型に起因する肺炎球菌性 AOM およびそ

れ以外の細菌性 AOM が増加する傾向は認められなかった。


2.5 - p. 179 Feb 23 2015 16:17:57

表 2.5.4-25 10PN-PD-DIT-028 試験：ワクチン含有血清型および交差反応性血清型に

起因する肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果（観察期間：

ATP 集団：初回免疫終了 2 週間後以降、全ワクチン接種集団：初回接種後）



valueLL UL LL UL

Pneumococcal C-AOM

10Pn 3010 12 56.11 13.37 77.76 0.009 3602 17 55.71 21.54 75.00 0.003Control 2979 27 - - - - 3612 38 - - - -

VTs* 10Pn 3010 6 67.06 17.02 86.93 0.009 3602 7 69.87 29.78 87.07 0.003Control 2979 18 - - - - 3612 23 - - - -

Serotype 4 10Pn 3010 0 100 -3772.0 100 0.498 3602 0 100 -3773.30 100 0.498Control 2979 1 - - - - 3612 1 - - - -

Serotype 6B 10Pn 3010 0 100 -50.24 100 0.062 3602 0 100 -50.33 100 0.062Control 2979 4 - - - - 3612 4 - - - -

Serotype 9V 10Pn 3010 0 100 -3772.1 100 0.498 3602 0 100 -3773.4 100 0.498Control 2979 1 - - - - 3612 1 - - - -

Serotype 14 10Pn 3010 1 67.01 -217.13 96.57 0.168 3602 1 66.96 -217.67 96.56 0.169Control 2979 3 - - - - 3612 3 - - - -

Serotype 18C 10Pn 3010 0 U U U - 3602 0 100 -3773.1 100 0.498Control 2979 0 - - - - 3612 1 - - - -

Serotype 19F 10Pn 3010 4 50.45 -64.55 85.08 0.126 3602 5 54.92 -29.75 84.33 0.070Control 2979 8 - - - - 3612 11 - - - -


Cross-reactive serotypes

10Pn 3010 3 25.65 -232.19 83.36 0.349 3602 5 28.99 -123.72 77.46 0.279Control 2979 4 - - - - 3612 7 - - - -

Serotype 6A 10Pn 3010 1 66.96 -217.62 96.56 0.169 3602 1 66.95 -217.72 96.56 0.169Control 2979 3 - - - - 3612 3 - - - -

Serotype 19A 10Pn 3010 2 -98.38 -2087.7 82.01 0.712 3602 4 -99.08 -986.90 63.53 0.787Control 2979 1 - - - - 3612 2 - - - -

Other Spn serotypes

10Pn 3010 3 25.71 -231.94 83.37 0.349 3602 6 14.75 -153.67 71.35 0.387Control 2979 4 - - - - 3612 7 - - - -

*Individual serotypes for which there was no AOM cases reported are not shown10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to number of cases otherwise)I: Infinite; U:undefinedDescriptive one sided P-value from Cox regression model when at least 1 event observed in each group or exact one sided P-value from Poisson model conditional to number of cases otherwise - no adjustment for multiplicityData source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.2.5.1.52）Table 79, Table 104


2.5 - p. 180 Feb 23 2015 16:17:57

表 2.5.4-26 10PN-PD-DIT-028 試験：肺炎球菌以外の細菌に起因する

AOM 初回エピソードに対するワクチン効果（観察期間：ATP 集団：

初回免疫終了 2 週間後以降、全ワクチン接種集団：初回接種後）



valueLL UL LL UL

H. influenzae C-AOM

10Pn 3010 12 14.99 -83.78 60.68 0.340 3602 20 17.25 -49.78 54.29 0.266Control 2979 14 - - - - 3612 24 - - - -

Non typeableH. influenzae

10Pn 3010 12 14.99 -83.78 60.68 0.340 3602 19 21.45 -43.40 56.97 0.216Control 2979 14 - - - - 3612 24 - - - -

Other pathogen C- AOM

10Pn 3010 8 -13.03 -211.71 59.01 0.594 3602 10 0.66 -138.66 58.65 0.494Control 2979 7 - - - - 3612 10 - - - -

Moraxella catarrhalis

10Pn 3010 1 I I 97.45 0.502 3602 2 I I 81.33 0.252Control 2979 0 - - - - 3612 0 - - - -

Group A streptococci

10Pn 3010 4 1.02 -295.76 75.25 0.494 3602 4 0.56 -297.59 75.13 0.497Control 2979 4 - - - - 3612 4 - - - -

Staphylococcusaureus

10Pn 3010 2 34.10 -294.41 88.99 0.324 3602 3 50.37 -98.42 87.59 0.161Control 2979 3 - - - - 3612 6 - - - -

Other bacteria 10Pn 3010 1 I I 97.45 0.502 3602 1 I I 97.45 0.502Control 2979 0 - - - - 3612 0 - - - -

Contaminant 10Pn 3010 19 -71.18 -259.70 18.54 0.922 3602 26 -29.31 -131.64 27.81 0.806Control 2979 11 - - - - 3612 20 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to number of casesotherwise)I: InfiniteDescriptive one sided P-value from Cox regression model when at least 1 event observed in each group or exact one sided P-value from Poisson model conditional to number of cases otherwise - no adjustment for multiplicity


肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果

ATP 集団あるいは全ワクチン接種集団における、10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性

AOM およびそれ以外の細菌性 AOM の全エピソードに対するワクチン効果を、それぞれ表

2.5.4-27 および表 2.5.4-28 に示した。

ATP 集団における、血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 全体およびワクチン含有血清型に

起因する肺炎球菌性 AOM の全エピソードに対するワクチン効果は、それぞれ 55.9%（95%

CI：13.2～77.6%）および 67.0%（95% CI：16.9～86.9%）であった。全ワクチン接種集団を

対象とした解析結果は、ATP 集団と同様であった。

試験期間を通じて、ワクチン非含有肺炎球菌血清型に起因する肺炎球菌性 AOM およびそ

れ以外の B-AOM が増加する傾向は認められなかった。


2.5 - p. 181 Feb 23 2015 16:17:58

表 2.5.4-27 10PN-PD-DIT-028 試験：ワクチン含有血清型および交差反応性血清型に

起因する肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果（観察期間：

ATP 集団：初回免疫終了 2 週間後以降、全ワクチン接種集団：初回接種後）


valueN n VE p-

value% 95% CI % 95%CILL UL LL UL

Pneumococcal AOM

10Pn 3010 12 55.93 13.19 77.62 0.009 3602 18 52.91 15.97 73.61 0.005Control 2979 27 - - - - 3612 38 - - - -

VTs* 10Pn 3010 6 66.95 16.86 86.87 0.009 3602 7 69.77 29.68 87.00 0.003Control 2979 18 - - - - 3612 23 - - - -

Serotype 4 10Pn 3010 0 100 -3772.00 100 0.498 3602 0 100 -3773.30 100 0.498Control 2979 1 - - - - 3612 1 - - - -

Serotype 6B 10Pn 3010 0 100 -50.36 100 0.062 3602 0 100 -50.38 100 0.062Control 2979 4 - - - - 3612 4 - - - -

Serotype 9V 10Pn 3010 0 100 -3773.29 100 0.498 3602 0 100 -3773.37 100 0.498Control 2979 1 - - - - 3612 1 - - - -

Serotype 14 10Pn 3010 1 66.99 -216.88 96.56 0.168 3602 1 66.94 -216.42 96.55 0.168Control 2979 3 - - - - 3612 3 - - - -

Serotype 18C 10Pn 3010 0 U U U - 3602 0 100 -3773.11 100 0.498Control 2979 0 - - - - 3612 1 - - - -



Cross-reactive serotypes

10Pn 3010 3 25.61 -232.25 83.35 0.349 3602 5 28.96 -123.41 77.41 0.279Control 2979 4 - - - - 3612 7 - - - -

Serotype 6A 10Pn 3010 1 66.94 -218.36 96.57 0.169 3602 1 66.93 -216.94 96.55 0.169Control 2979 3 - - - - 3612 3 - - - -

Serotype 18B 10Pn 3010 0 U U U - 3602 0 100 -3772.98 100 0.498Control 2979 0 - - - - 3612 1 - - - -

Serotype 19A 10Pn 3010 2 -98.35 -2084.1 81.99 0.712 3602 4 -98.99 -984.42 63.49 0.787Control 2979 1 - - - - 3612 2 - - - -

Serotype 23A 10Pn 3010 0 U U U - 3602 0 100 -3773.02 100 0.498Control 2979 0 - - - - 3612 1 - - - -

Other serotypes 10Pn 3010 3 25.70 -231.21 83.33 0.349 3602 6 14.73 -153.27 71.29 0.387Control 2979 4 - - - - 3612 7 - - - -

*Individual serotypes for which there was no AOM cases reported are not shown10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to number of cases otherwise)U:undefinedDescriptive one sided P-value from generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group or exact one sided P-value from Poisson model conditional to number of cases otherwise - no adjustment for multiplicity



2.5 - p. 182 Feb 23 2015 16:17:58

表 2.5.4-28 10PN-PD-DIT-028 試験：肺炎球菌以外の細菌に起因する

AOM 全エピソードに対するワクチン効果（観察期間：ATP 集団：

初回免疫終了 2 週間後以降、全ワクチン接種集団：初回接種後）


valueN n VE p-

value% 95% CI % 95% CILL UL LL UL

H. influenzae C-AOM 10Pn 3010 12 14.95 -83.61 60.60 0.340 3602 20 20.52 -44.32 56.22 0.225Control 2979 14 - - - - 3612 25 - - - -

Non typeable H. influenzae

10Pn 3010 12 14.95 -83.61 60.60 0.340 3602 19 24.49 -38.26 58.76 0.181Control 2979 14 - - - - 3612 25 - - - -

Other pathogen C-AOM 10Pn 3010 8 -13.07 -211.36 58.94 0.594 3602 10 0.63 -138.37 58.58 0.494Control 2979 7 - - - - 3612 10 - - - -

Moraxella catarrhalis 10Pn 3010 1 I I 97.45 0.502 3602 2 I I 81.33 0.252Control 2979 0 - - - - 3612 0 - - - -

Group A streptococci 10Pn 3010 4 1.00 -295.49 75.22 0.494 3602 4 0.56 -297.31 75.11 0.497Control 2979 4 - - - - 3612 4 - - - -

Staphylococcus aureus 10Pn 3010 2 34.08 -293.98 88.97 0.324 3602 3 50.34 -98.26 87.56 0.161Control 2979 3 - - - - 3612 6 - - - -

Other bacteria 10Pn 3010 1 I I 97.45 0.502 3602 1 I I 97.45 0.502Control 2979 0 - - - - 3612 0 - - - -

Contaminant 10Pn 3010 19 -71.02 -258.73 18.47 0.922 3602 26 -23.10 -121.68 31.64 0.756Control 2979 11 - - - - 3612 21 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to number of cases otherwise)I: InfiniteDescriptive one sided P-value from generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group or exact one sided P-value from Poisson model conditional to number of cases otherwise - no adjustment for multiplicityData source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 82, Table 107

肺炎球菌の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果

血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-5 に示した。Visit 別の

ワクチン効果は 3.3%（95% CI：-14.9～18.6%、初回免疫 1 ヵ月後）～10.5%（95% CI：-7.4

～25.4%、追加免疫前）であった。全 Visit を通じたワクチン効果は 3.0%（95% CI：-9.0～

13.7%）であり、全 Visit でワクチン効果は正の値を示した。

ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-6 に示した。Visit 別のワ

クチン効果は 15.4%（95% CI：-10.7～35.5%、初回免疫 1 ヵ月後）～31.2%（95% CI：5.3～

50.3%、追加免疫 3 ヵ月後）であった。全 Visit を通じたワクチン効果は 25.6%（95% CI：

12.7～36.7%）であり、全 Visit でワクチン効果は正の値を示した。ワクチン含有肺炎球菌血

清型のうち、もっとも多く検出された血清型は 6B、19F および 23F であった。

交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-7 に示した。

両血清型の鼻咽頭保菌の検出率はいずれも低値であった。複数 Visit で両血清型の鼻咽頭保

菌に対するワクチン効果は正の値を示したが、一貫した傾向は認められなかった。

ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭から

の検出結果を図 2.5.4-8 に示した。これらの血清型の鼻咽頭保菌が増加する傾向は追加免疫

3 ヵ月後までは認められなかったが、追加免疫 3 ヵ月後および 9 ヵ月後のワクチン効果は

-27.9%（95% CI：-77.7～7.7%）および-23.6%（95% CI：-76.5～13.1%）と負の値を示した。


2.5 - p. 183 Feb 23 2015 16:17:58

図 2.5.4-5 10PN-PD-DIT-028 試験：鼻咽頭からの肺炎球菌の検出状況

（保菌評価のための全ワクチン接種集団）

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/Hib

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Figure 26

図 2.5.4-6 10PN-PD-DIT-028 試験：鼻咽頭からのワクチン含有肺炎球菌血清型の検出

状況（保菌評価のための全ワクチン接種集団）

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibData source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Figure 28


2.5 - p. 184 Feb 23 2015 16:17:59

図 2.5.4-7 10PN-PD-DIT-028 試験：鼻咽頭からの交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A の検出状況



Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Figure 49, Figure 51


2.5 - p. 185

Feb 23 2015 16:17:59

図 2.5.4-8 10PN-PD-DIT-028 試験：鼻咽頭からのワクチン含有血清型および交差反応

性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の検出状況（保菌評価のための全ワクチン

接種集団）


Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Figure 33

2.5.4.9.1.3. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：C-AOM および B-AOM の初回エピソード

に対する年齢別、追加免疫前後別のワクチン効果


B-AOM の初回エピソードに対する年齢別のワクチン効果を表 2.5.4-29 に示した。

年齢別の C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果（ATP 集団）は、生後 12 ヵ月未

満の時点で 26.7%（95% CI：-2.1～47.4%）、生後 12～24 ヵ月未満の時点で 16.1%（95%

CI：-10.4～36.3%）、生後 24～36 ヵ月未満の時点で-3.7%（95% CI：-57.5～31.7%）であっ

た。C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は年齢とともに低下する傾向がみられ、

生後 24 ヵ月以上では予防効果が認められなかった。この傾向は、C-AOM の全エピソードに

対するワクチン効果についても認められた［2.7.3.3.2.1.1（AOM）］。

年齢別の B-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果（ATP 集団）は、生後 12 ヵ月未

満の時点で 53.6%（95% CI：-7.6～80.0%）、生後 12～24 ヵ月未満の時点で 48.1%（95%

CI：-7.7～75.0%）、生後 24～36 ヵ月未満の時点で-84.4%（95% CI：-362.1～26.5%）であっ

た。B-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は生後 24 ヵ月未満までは同程度であるも

のの生後 24 ヵ月以上では予防効果が認められなかった。この傾向は、B-AOM 全エピソード

に対するワクチン効果についても認められた［2.7.3.3.2.1.1（AOM）］。


2.5 - p. 186 Feb 23 2015 16:17:59

対照群での C-AOM 初回エピソード数は、生後 12 ヵ月未満と生後 12～24 ヵ月未満でほぼ

同程度で、その後減少し、生後 36 ヵ月以上の時点でもっとも少数となった。B-AOM 初回エ

ピソード数についても同様の傾向が認められた。

両群を合計した場合でも、B-AOM 初回エピソード数は、生後 24 ヵ月未満では全ワクチン

接種集団で 93 例、ATP 集団で 57 例であった一方、生後 24 ヵ月以上では両集団とも 20 例以

下と極端に減少した。生後 24 ヵ月以上では低年齢層より B-AOM のエピソード数が少ない

ことから、本年齢層における 10Pn-PD-DiT ワクチンの B-AOM に対する予防効果を正確に評

価することはより困難である。

全ワクチン接種集団における 10Pn-PD-DiT 群での生後 24 ヵ月以上の B-AOM 初回エピソ

ード数は 13 例で、このうち、ワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM は 4 例（血

清型 19F：2 例、血清型 14：1 例、血清型 23F：1 例）、ワクチン非含有血清型に起因する肺

炎球菌性 AOM は 3 例（血清型 3：1 例、血清型 6A：1 例、血清型 19A：1 例）、肺炎球菌

以外の細菌に起因する B-AOM は 6 例であった（5.3.5.1.52）。B-AOM 初回エピソード 13 例

中、ワクチン含有肺炎球菌血清型以外に起因する B-AOM が 9 例と多数を占めた。

全ワクチン接種集団における対照群での生後 24 ヵ月以上の B-AOM 初回エピソード数は 6

例で、このうち、ワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM は 3 例（血清型 19F：2

例、血清型 14：1 例）、肺炎球菌以外の細菌に起因する B-AOM は 3 例で、ワクチン非含有

血清型に起因する肺炎球菌性 AOM は報告されなかった（5.3.5.1.52）。B-AOM 初回エピソ

ード 6 例中、ワクチン含有肺炎球菌血清型以外に起因する B-AOM は 3 例であった。

生後 24 ヵ月以上では、10Pn-PD-DiT 群では対照群に比べ、ワクチン含有肺炎球菌血清型

以外に起因する B-AOM が多く報告された。これはエピソード数全体の減少に伴うばらつき

によるものと考えられ、このばらつきが生後 24 ヵ月以上での 10Pn-PD-DiT ワクチンの B-

AOM に対するワクチン効果のばらつきを増大させ、結果の解釈を困難にしたものと推測さ

れる。

一方で、ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は、追加免疫 9

ヵ月後（生後 24～27 ヵ月）を含む全 Visit で正の値を示した（2.5.4.9.1.2）。

以上、エピソード数減少に伴うワクチン効果の点推定値のばらつきの影響および鼻咽頭保

菌に対するワクチン効果を考慮すると、生後 24 ヵ月以上で B-AOM に対するワクチン効果

が大きく減弱するとは結論づけられない。C-AOM に対するワクチン効果の減弱についても

同様の推測が成り立つと考えられる。

さらに、探索的推測統計解析として、追加免疫前後の C-AOM に対するワクチン効果を比

較評価した。ATP 集団における 10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM 全エピソードに対するワク

チン効果は、追加免疫前で 27.0%（95% CI：3.9～44.6%）、追加免疫後で-5.1%（95% CI：-

36.2～18.9%）であった。一方全ワクチン接種集団における 10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM

全エピソードに対するワクチン効果は、追加免疫前で 27.0%（95% CI：7.8～42.2%）、追加


2.5 - p. 187 Feb 23 2015 16:18:00

免疫後で-8.5%（95% CI：-39.0～15.4%）であった。追加免疫前と比較して追加免疫後のワ

クチン効果が低いことが、追加免疫自体に関連するものか被験者の年齢に関連するものかは

不明だが、被験者の年齢に関連する可能性が高いと考えられる。これらの傾向は、初回エピ

ソードに対するワクチン効果についても認められた。詳細は［2.7.3.3.2.1.1（AOM）］に示

した。

表 2.5.4-29 C-AOM および B-AOM の初回エピソードに対する年齢別のワクチン効果

（観察期間：ATP 集団：初回免疫終了 2 週間後以降、


Category Group ATP analysis TVC analysisN n VE p-value N n VE p-

value% 95% CI % 95%CILL UL LL UL

C-AOM < 12 mo 10Pn 3010 61 26.72 -2.07 47.39 0.033 3602 104 26.94 5.88 43.29 0.008Control 2979 82 - - - - 3612 141 - - - -

C-AOM 12-23 mo 10Pn 3010 94 16.12 -10.40 36.27 0.105 3602 99 19.65 -4.74 38.36 0.053Control 2979 111 - - - - 3612 122 - - - -

C-AOM 24-35 mo 10Pn 3010 45 -3.67 -57.47 31.74 0.567 3602 47 -10.46 -67.48 27.14 0.680Control 2979 43 - - - - 3612 42 - - - -

C-AOM ≥ 36 mo 10Pn 3010 4 -34.03 -498.83 70.00 0.649 3602 4 -33.77 -497.71 70.06 0.648Control 2979 3 - - - - 3612 3 - - - -

B-AOM < 12 mo 10Pn 3010 8 53.55 -7.62 79.96 0.037 3602 20 43.27 1.74 67.25 0.022Control 2979 17 - - - - 3612 35 - - - -

B-AOM 12-23 mo 10Pn 3010 11 48.08 -7.68 74.97 0.039 3602 12 54.21 9.25 76.89 0.013Control 2979 21 - - - - 3612 26 - - - -

B-AOM 24-35 mo 10Pn 3010 13 -84.35 -362.05 26.45 0.904 3602 13 -114.02 -463.04 18.65 0.938Control 2979 7 - - - - 3612 6 - - - -

B-AOM ≥ 36 mo 10Pn 3010 0 U U U - 3602 0 U U U -Control 2979 0 - - - - 3612 0 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (generalised Cox regression model when at least 1 event observed in each group / Conditional to numberof cases otherwise)U:undefined

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験追加報告書（5.3.5.1.53）Table 37, Table 77

2.5.4.9.1.4. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：NTHi 性 AOM および NTHi の鼻咽頭保菌

に対するワクチン効果

ATP 集団あるいは全ワクチン接種集団における、10Pn-PD-DiT ワクチンの NTHi 性 AOM

初回エピソードに対するワクチン効果を表 2.5.4-30 に示した。

NTHi 性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は、ATP 集団で 15.0%（95% CI：-

83.8～60.7%）、全ワクチン接種集団で 21.5%（95% CI：-43.4～57.0%）であった。NTHi 性

AOM 全エピソードに対するワクチン効果は、初回エピソードと同程度であった。10PN-PD-

DIT-028 試験は NTHi 性 AOM に対する有効性の検証を目的にデザインした試験ではないた

め、統計学的有意差を示すには被験者数が少なかったと考えられる。しかしながら、本試験

での NTHi 性 AOM に対するワクチン効果の点推定値は後述する Undeca-Pn-010 試験でのワ

クチン効果［全エピソードに対して 35.3%（95% CI：1.8～57.4%）］［Prymula, 2006］と類

似していた。


2.5 - p. 188 Feb 23 2015 16:18:00

NTHi の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-9 に示した。両群とも NTHi の鼻咽頭保菌の検出

率は低値であった。Vitit 5（初回免疫 6～9 ヵ月後）以外の全 Visit でワクチン効果は正の値

を示した。ワクチン効果は追加免疫直後から特に高値を示し、Visit 6～9（追加免疫前、1 ヵ

月後、3 ヵ月後および 9 ヵ月後）での鼻咽頭保菌に対するワクチン効果はそれぞれ 12.9%、

15.7%、27.0%および 7.6%であった。最終 Visit の両群の鼻咽頭保菌率は同程度であった。

表 2.5.4-30 10PN-PD-DIT-028 試験：NTHi 性 AOM の初回エピソードおよび全エピソー

ドに対するワクチン効果（観察期間：ATP 集団：初回免疫終了 2 週間後以降、


Type of AOM episode ATP analysis TVC analysis

10Pn ControlVE

10Pn ControlVE

% 95%CI % 95%CIN=3010 N=2979 LL UL N=3602 N=3612 LL UL

First episodeNTHi 12 14 15.0 -83.8 60.7 19 24 21.5 -43.4 57.0Any episodeNTHi 12 14 15.0 -83.6 60.6 19 25 24.5 -38.3 58.8

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 79, Table 82, Table 107, Table 104

図 2.5.4-9 10PN-PD-DIT-028 試験：鼻咽頭からの NTHi の検出状況


10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/Hib** Data presented only include results from samples confirmed as positive for NTHi after differentiation from H. haemolyticus by PCR assayData source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Figure 38


2.5 - p. 189 Feb 23 2015 16:18:00

2.5.4.9.1.5. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：免疫原性

10PN-PD-DIT-028 試験では、Immuno and Reacto サブセットの被験者を対象に 10Pn-PD-

DiT ワクチンの免疫原性を評価した。ATP 免疫原性評価対象集団からの除外症例については

2.7.3.1.2.2（CAP）を参照のこと。

2.5.4.9.1.5.1. 初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免疫応答

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫（生後 2、4 および 6 ヵ月時に 3 回接種）後に、10 種の

ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する免疫原性が認められた。

初回免疫 1 ヵ月後に各ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.20 μg/mL に

達した被験者の割合は 93.1%以上、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 90.8%以上で

あった。

初回免疫 1 ヵ月後に交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体濃度が

0.20 μg/mL に達した被験者の割合は、それぞれ 64.4%および 61.1%、OPA 力価が 8 に達

した被験者の割合はそれぞれ 78.1%および 40.1%であった。

初回免疫 1 ヵ月後に PD に対する抗体濃度が 100 EL.U/mL に達した被験者の割合は

99.7%であった。

2.5.4.9.1.5.2. 追加免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免疫応答

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫（生後 15～18 ヵ月）後に、10 種のワクチン含有肺炎球

菌血清型に対するブースター効果が認められた。

追加免疫 1 ヵ月後に各ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.20 μg/mL に

達した被験者の割合は 99.1%以上、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 93.3%以上で

あった。

追加免疫 1 ヵ月後に交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体濃度が

0.20 μg/mL に達した被験者の割合はそれぞれ 85.4%および 90.4%、OPA 力価が 8 に達し

た被験者の割合はそれぞれ 81.1%および 80.5%であった。

追加免疫 1 ヵ月後に PD に対する抗体濃度が 100 EL.U/mL に達した被験者の割合は

100%（全例）であった。

2.5.4.9.1.6. 10PN-PD-DIT-028 試験の結論

C-AOM および肺炎球菌性 AOM に対するワクチン効果

10PN-PD-DIT-028 試験の結果、ATP 有効性解析対象集団における C-AOM 初回エピソード

に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果は 16.1%（95% CI：-1.1～30.4%）であった。

片側 p 値が事前に規定した片側有意水準（α）である 2.5%をわずかに上回ったため、本試験

の第一の副次目的（確証的目的）は達成されなかった。

本試験では AOM 症例数、確証的目的の解析のための症例定義に合致する C-AOM 初回エ

ピソード数（443 例）ともに予想を下回った。これにより検出力が低下し、事前に規定した

確証的目的達成基準をわずかに満たすことができなかった。しかしながら、ATP 集団よりも

多数の C-AOM 初回エピソード数を有する全ワクチン接種集団を対象とした記述的解析では、


2.5 - p. 190 Feb 23 2015 16:18:01

ワクチン効果は 19.0%（95% CI：4.4～31.4%）と統計学的に有意であった。ATP 集団と全ワ

クチン接種集団の結果を考え合わせると、10Pn-PD-DiT ワクチンは C-AOM に対し一定の有

効性を示すと考えられる。

本試験では C-AOM を Dagan スケールに基づく重症度によって分類した（軽度、中等度、

重度）。AOM に対するワクチン効果は対象となる AOM の重症度に影響される（重度の

AOM 症例が多いほどワクチン効果が高くなる）ことが知られている。Palmu らの報告によ

ると、FinOM 試験の再解析において、より重度の症例定義を用いた場合にワクチン効果が

わずかに高くなることが示された[Palmu, 2008]。本試験の C-AOM は小児科医または耳鼻咽

喉科医を受診した症例であることから、重症度が高い傾向にある可能性も考えられたが、結

果として、本試験で報告された C-AOM 症例の約 50%は重症度が軽度であった。このことか

ら、本試験では偏りなく様々な重症度の C-AOM 症例が集積されたことが示唆された。

ATP 有効性解析対象集団における血清型を問わない肺炎球菌性 AOM およびワクチン含有

血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の初回エピソードに対するワクチン効果は、それぞれ

56.1%（95% CI：13.4～77.8%）および 67.1%（95% CI：17.0～86.9%）であり、いずれも統

計学的に有意であった。全ワクチン接種集団を対象とした解析結果は、ATP 集団と同様であ

った。これは Undeca-Pn-010 試験で 11Pn-PD ワクチンについて認められた結果

（2.5.4.9.2.2）と類似しており、再現性が認められたことから、10PN-PD-DIT-028 試験の結

果 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する真のワクチン効果を反映したものと考

えられる。

肺炎球菌性 AOM に対する血清型別のワクチン効果は、いずれの血清型もエピソード数が

少なく、十分な評価ができなかったが、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型について

は、いずれの血清型のワクチン効果も正の値を示した。特にエピソード数の多かった血清型

6B および 19F については血清型別のワクチン効果が正の値を示し、血清型 6B に起因する肺

炎球菌性 AOM に対するワクチン効果は、ATP 集団で 100%（95% CI：-50.2～100%）、全ワ

クチン接種集団で 100%（95% CI：-50.3～100%）、血清型 19F に起因する肺炎球菌性 AOM

に対するワクチン効果は、ATP 集団で 50.5%（95% CI：-64.6～85.1%）、全ワクチン接種集

団で 54.9%（95% CI：-29.8～84.3%）であった。これらの結果は、Undeca-Pn-010 試験で

11Pn-PD ワクチンについて認められた結果（2.5.4.9.2.2）と類似しており、再現性が示され

た。

本試験では、年齢によるワクチンの有効性の変化を検討するため、年齢別の解析を実施し

た。生後 12 ヵ月未満、生後 12～24 ヵ月未満、および生後 24～36 ヵ月未満の被験者におけ

る C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果（ATP 集団）は、それぞれ 26.7%（95%

CI：-2.1～47.4%）、16.1%（95% CI：-10.4～36.3%）および-3.7%（95% CI：-57.5～31.7%）

であった。また、B-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果（ATP 集団）は、生後 12

ヵ月未満の時点で 53.6%（95% CI：-7.6～80.0%）、生後 12～24 ヵ月未満の時点で 48.1%

（95% CI：-7.7～75.0%）、生後 24～36 ヵ月未満の時点で-84.4%（95% CI：-362.1～26.5%）

であった。この C-AOM および B-AOM でみられた有効性の経年低下は、エピソード数自体


2.5 - p. 191 Feb 23 2015 16:18:01

の減少による両群間の症例分布のバラツキが要因の一つとして推測された。なお、このよう

な所見は Prevenar でもみられており、臨床試験（NCKP 試験）で確認された年齢別のワクチ

ン効果は、1 歳未満、1～2 歳および 2 歳超で、それぞれ 8.2%（95% CI：5.1～11.1%）、

8.7%（95% CI：5.8～11.6%）および 3.7%（95% CI：-1.8～8.8）と報告されている[Fireman,

2003]。


全 Visit を通した、全血清型およびワクチン含有血清型の肺炎球菌の鼻咽頭保菌に対する

ワクチン効果は、それぞれ 3.0%および 25.6%で正の値を示した。ワクチン含有肺炎球菌血

清型のうち、もっとも多く検出された血清型は 6B、19F および 23F であった。交差反応性

肺炎球菌血清型 19A の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は、追加免疫前および追加免疫 3

ヵ月後で正の値を示したが、全体的に鼻咽頭保菌率への影響は認められなかった。これは、

対照群での血清型 19A の検出率が 1.1～2.0%と低値であったことに起因した可能性がある。

交差反応性肺炎球菌血清型 6A についても同様に、ワクチン効果は初回免疫 1 ヵ月後、追加

免疫 3 ヵ月後および 9 ヵ月後で正の値を示したが、全体的に鼻咽頭保菌率への影響は認めら

れなかった。対照群での血清型 6A の検出率は 3.5～5.0%であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後にワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に減少が

認められた一方、追加免疫後の最終の 2 つのタイムポイントでは、ワクチン含有血清型およ

び交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に増加が認められた。これ

は、鼻咽頭保菌におけるワクチン含有肺炎球菌血清型の減少とワクチン非含有肺炎球菌血清

型への交代を示唆する。しかしながら、ワクチン含有肺炎球菌血清型の減少分がワクチン非

含有肺炎球菌血清型の増加分を上回っため、全体として、肺炎球菌の鼻咽頭保菌率は全

Visit で 10Pn-PD-DiT 群の方が低値であった。このことから、ワクチン含有血清型および交

差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌の増加を加味しても、10Pn-PD-

DiT ワクチンは肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌を減少させる効果を有すると考えられる。

以上、本試験の結果より、10Pn-PD-DiT ワクチンはワクチン含有血清型および全血清型の

肺炎球菌の鼻咽頭保菌を減少させることが示された。また、他の細菌への明確な菌交代は確

認されなかった。

NTHi 性 AOM および NTHi の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果

NTHi 性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は、ATP 集団で 15.0%（95% CI：-

83.8～60.7%）、全ワクチン接種集団で 21.5%（95% CI：-43.4～57.0%）といずれも正の値を

示した。本試験は、10Pn-PD-DiT ワクチンの NTHi 性 AOM に対する有効性を検証すること

を目的にデザインされた試験ではないため、症例数の不足が起因し、NTHi 性 AOM に対す

る統計学に有意な有効性を示すことはできなかった。NTHi は他の原因菌と比較して、両側

性および持続性の AOM（反復性 AOM および治療失敗例）により多く寄与するとされてお

り[Leibovitz, 2007; Barkai, 2009]、2 回目以降の AOM エピソードの報告数が少なかったこと

は、NTHi 性 AOM の報告数減少に影響した可能性がある。NTHi 性 AOM に対するワクチン


2.5 - p. 192 Feb 23 2015 16:18:01

効果が正の値を示すことは、Undeca-Pn-010 試験（2.5.4.9.2.3）でも同様に確認されている。

これは過去に報告された FinOM 試験の結果（2 種類の 7 価肺炎球菌ワクチン接種後に NTHi

性 AOM エピソードの増加傾向が認められた。）[Eskola, 2001; Kilpi, 2003]とは異なっている。

これらの結果は、10Pn-PD-DiT ワクチンが NTHi 性 AOM に対し一定のワクチン効果を有す

ることを示唆するものと考える。

本試験において NTHi 性 AOM に対する有効性が正の値を示したことは、10Pn-PD-DiT ワ

クチン接種群で NTHi の鼻咽頭保菌が低くなる短期的傾向を認めたこととも一致する。この

傾向は追加免疫直後から認められ、Visit 6～9（追加免疫前、1 ヵ月後、3 ヵ月後および 9 ヵ

月後）での鼻咽頭保菌に対するワクチン効果はそれぞれ 12.9%、15.7%、27.0%および 7.6%

であった。

2.5.4.9.2. Undeca-Pn-010 試験

AOM に対する有効性の観察期間は ATP 集団では初回免疫完了 2 週間後から開始した。観

察期間は最大 24 ヵ月（平均 20 ヵ月）であった。

2.5.4.9.2.1. Undeca-Pn-010 試験の結果：C-AOM に対するワクチン効果

C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果

ATP 集団における、11Pn-PD ワクチンの C-AOM 初回エピソード、反復性 AOM および鼓

膜チューブ留置を要する AOM に対するワクチン効果を表 2.5.4-31 に示した。

C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 34.5%（95% CI：22.9～44.3%）であり、

統計学的に有意であった。一方、反復性 AOM（病因を問わず、6 ヵ月に 3 回または 1 年に 4

回以上のエピソードを発現した AOM）に対するワクチン効果は 55.6%（95% CI：-1.9～

80.7%）、鼓膜チューブ留置を要する AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 60.3%

（95% CI：-26.7～87.5%）であった。しかしながらこれらの AOM はエピソード数が少なく、

統計学的な有意差を示すことはできなかった。


2.5 - p. 193 Feb 23 2015 16:18:02

表 2.5.4-31 Undeca-Pn-010 試験：AOM 初回エピソード、反復性 AOM および

鼓膜チューブ留置を要する AOM 初回エピソードに対するワクチン効果

（ATP 有効性評価対象集団）

Type of AOM episode 11Pn-PD in Undeca-Pn-010

11Pn-PD ControlVE

%95%CI

N=2455 N=2452 LL UL

Protective efficacy of pneumococcal conjugate vaccines for first episode of AOM

Any AOM 242 359 34.5 22.9 44.3

Any AOM with MEF 236 336 31.5 19.0 42.0

Culture confirmed pneumococcus 88 157 45.2 28.9 57.8

Vaccine pneumococcal serotypes 57 118 52.6 35.0 65.5

Protective efficacy of pneumococcal conjugate vaccines for occurrence of frequent AOM episodes and ventilatory tube placement

Recurrent 2/3* 45 68 33.9 4.1 54.5

Recurrent 3/4* 8 18 55.6 -1.9 80.7

Ventilatory tube placement 4 10 60.3 -26.7 87.5

N =number of subjects in ATP efficacy cohort; n = number of episodes; *number of episodes in 6 months / number of episodes in 1 yearMEF = middle ear fluidVE= vaccine efficacy (Cox regression model, Andersen & Gill model)Data source: [Prymula, 2006]、Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 30, Table 31、Table 33、Table 34、International CTD M2.5.4 Table 25

C-AOM 全エピソードに対するワクチン効果

ATP 集団における、11Pn-PD ワクチンの C-AOM、反復性 AOM および鼓膜チューブ留置

を要する AOM の全エピソードに対するワクチン効果を表 2.5.4-32 に示した。

C-AOM 全エピソードに対するワクチン効果は 33.6%（95% CI：20.8～44.3%）であり、統

計学的に有意であった。

表 2.5.4-32 Undeca-Pn-010 試験：AOM 全エピソードに対するワクチン効果



11Pn-PD ControlVE

%95%CI

N=2455 N=2452 LL UL

Protective efficacy of pneumococcal conjugate vaccines for any episode of AOM

Any AOM 333 499 33.6 20.8 44.3

Any AOM with MEF 322 474 32.4 19.0 43.6


Vaccine pneumococcal serotypes 60 141 57.6 41.4 69.3

N = number of subjects in ATP efficacy cohort; n = number of episodesMEF = middle ear fluidVE= vaccine efficacy (Andersen & Gill model)

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 40


2.5 - p. 194 Feb 23 2015 16:18:02

2.5.4.9.2.2. Undeca-Pn-010 試験の結果：肺炎球菌性 AOM および肺炎球菌の鼻咽頭保

菌に対するワクチン効果

肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果

ATP 集団における、11Pn-PD ワクチンのワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM

初回エピソードに対するワクチン効果を表 2.5.4-33 に示した。

11 種の 11Pn-PD ワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対す

るワクチン効果は 52.6%（95% CI：35.0～65.5%）であり、統計学的に有意かつ事前に規定

した基準である 30%を上回ったため、本試験の主要目的は達成された。

ATP 集団における、11Pn-PD ワクチンの肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対する血清型

別のワクチン効果を表 2.5.4-34 に示した。

血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 45.2%（95%

CI：28.9～57.8%）であり、統計学的に有意であった。

多数のエピソードが報告された血清型 6B、14、19F および 23F については、血清型別の

ワクチン効果が統計学的に有意であった。

交差反応性血清型（6A、9N、18A、18B、18F、19A および 23A。大部分は血清型 6A であ

った）に起因する肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果は 64.1%（95% CI：

19.4～84.0%）であった。

11Pn-PD ワクチン非含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の発現率に対し、ワクチン接

種の影響は認められなかった。

表 2.5.4-33 Undeca-Pn-010 試験：11Pn-PD ワクチン含有血清型に起因する

肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン予防効果


AOM episode 11Pn-PD in Undeca-Pn-010

11Pn-PD ControlVE

%95%CI

N=2455 N=2452 LL UL

Vaccine pneumococcal serotypes 57 118 52.6 35.0 65.5N = number of subjects in ATP efficacy cohort; n = number of episodesVE = vaccine efficacy (Cox regression model)

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table30


2.5 - p. 195 Feb 23 2015 16:18:02

表 2.5.4-34 Undeca-Pn-010 試験：肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対する

血清型別のワクチン効果（ATP 有効性評価対象集団）


n VE

11Pn-PD Control%

95%CI

N=2455 N=2452 LL UL

Vaccine pneumococcal serotypes

Serotype 4 0 3 100 -27.8 100

Serotype 6B 3 22 86.5 54.9 96.0

Serotype 9V 3 8 62.7 -40.6 90.1

Serotype 14 1 19 94.8 61.0 99.3

Serotype 18C 3 4 25.3 -233.9 83.3

Serotype 19F 24 42 43.3 6.3 65.6

Serotype 23F 5 17 70.8 20.8 89.2

Serotype 1 1 1 0.2 -1495 93.8

Serotype 5 0 0 - - -

Serotype 7F 0 1 100 -283.6 100

Serotype 3 19 17 -11.3 -114.0 42.2

All 11 vaccine serotypes 57 118 52.6 35.0 65.5


Cross reactive and other pneumococcal serotypes

Serotype 6A 4 11 63.7 -14.0 88.4

Serotype 9N 3 4 25.5 -232.8 83.3

Serotype 18A 0 1 100 -283.6 100

Serotype 18B 0 1 100 -283.6 100

Serotype 18F 0 1 100 -283.6 100

Serotype 19A 1 3 67.4 -213.3 96.6

Serotype 23A 0 1 100 -283.6 100

All cross reactive serotypes 8 22 64.1 19.4 84.0

All other serotypes combined 23 23 0.6 -77.1 44.2

N = number of subjects in ATP efficacy cohort; n = number of episodesVE = vaccine efficacy (Cox regression model)

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table30, Table31, Table32

肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果

ATP 集団における、11Pn-PD ワクチンの肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対する血清型別

のワクチン効果を表 2.5.4-35 に示した。

血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果は 51.5%（95%

CI：36.8～62.9%）であり、統計学的に有意であった。

11 種の 11Pn-PD ワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対する

ワクチン効果は、57.6%（95% CI：41.4～69.3%）であった。血清型 3 を除いた 10 種の 10Pn-

PD-DiT ワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効

果は 67.9%（95% CI：53.0～78.1%）であり、いずれも統計学的に有意な予防効果が確認さ

れた。

多数のエピソードが報告された血清型 6B、14、19F および 23F については、血清型別の

ワクチン効果が統計学的に有意であった。


2.5 - p. 196 Feb 23 2015 16:18:02

交差反応性肺炎球菌血清型（6A、9N、18A、18B、18F、19A および 23A。大部分は血清

型 6A であった）に起因する肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果は 65.5%

（95% CI：22.4～84.7%）であった。

11Pn-PD ワクチン非含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の発現率に対し、ワクチン接

種の影響は認められなかった。

表 2.5.4-35 Undeca-Pn-010 試験：肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対する

血清型別のワクチン効果（ATP 有効性評価対象集団）


n VE

11Pn-PD Control%

95%CI

N=2455 N=2452 LL UL

Vaccine pneumococcal serotypes

Serotype 4 0 3 100 -27.8 100

Serotype 6B 3 24 87.6 58.4 96.3

Serotype 9V 3 8 62.6 -40.8 90.1

Serotype 14 1 22 95.5 66.0 99.4

Serotype 18C 3 5 40.1 -176.6 87.0

Serotype 19F 24 43 44.4 8.3 66.3

Serotype 23F 5 18 72.3 24.8 89.8

7v pneumococcal serotypes 39 122 68.2 53.5 78.2

Serotype 1 1 1 0.2 -1495 93.8

Serotype 5 0 0 - - -

Serotype 7F 0 1 100 -283.6 100

Ten serotypes contained in 10Pn-PD-DiT$ 40 124 67.9 53.0 78.1

Serotype 3 20 17 -17.1 -126.5 39.5

All 11 vaccine serotypes 60 141 57.6 41.4 69.3


Cross reactive and other pneumococcal serotypes

Serotype 6A 4 11 63.7 -13.9 88.4

Serotype 9N 3 4 25.5 -231.2 83.2

Serotype 18A 0 1 100 -283.6 100

Serotype 18B 0 1 100 -283.6 100

Serotype 18F 0 1 100 -283.6 100

Serotype 19A 1 3 67.4 -208.7 96.6

Serotype 23A 0 2 100 -91.8 100

All cross reactive serotypes 8 23 65.5 22.4 84.7

All other serotypes combined 23 25 8.5 -64.2 49.0

N = number of subjects in ATP efficacy cohort; n = number of episodesVE = vaccine efficacy (Andersen & Gill model)$ Post-hoc analysis

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table40、Table 41、International CTD M2.5.4.Table 27


11Pn-PD ワクチンの追加免疫 3 ヵ月後（生後 15～18 ヵ月）における肺炎球菌の鼻咽頭保

菌に対するワクチン効果を表 2.5.4-36 に示した。追加免疫 3 ヵ月後の 11Pn-PD ワクチン含

有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は 42.8%（95% CI：-16.7～71.9%、

p=0.130）であった。


2.5 - p. 197 Feb 23 2015 16:18:03

調査期間が短いため血清型交代の可能性を完全に否定することはできないが、Undeca-Pn-

010 試験では、肺炎球菌性 AOM と鼻咽頭保菌のいずれについても血清型交代を示唆するデ

ータは得られなかった。これは、Prevenar の FinOM 試験の結果[Eskola, 2001; Kilpi, 2003]お

よび市販後臨床試験の結果[McEllistrem, 2003; McEllistrem, 2005; Block, 2004]とは対照的であ

る。FinOM 試験では、結合型 7 価肺炎球菌ワクチン接種後にワクチン非含有血清型の肺炎

球菌またはその他の細菌に起因する AOM の増加傾向が認められた。

表 2.5.4-36 Undeca-Pn-010 試験：生後 15～18 ヵ月時の肺炎球菌の鼻咽頭保菌に

対するワクチン効果（ATP Swab サブセット）


11Pn-PD ControlVE

%95%CI

N=177 N=175 LL UL

S. pneumoniae 30 39 23.9 -16.6 50.4S. pneumoniae vaccine serotypes 11 19 42.8 -16.7 71.9S. pneumoniae non-vaccine serotypes 12 14 15.3 -78.0 59.7N = number of subjects with swabs collected; n = number/percentage of positive swabsVE = vaccine efficacy estimated as 1 – relative risk (Maentel-Haenzel method)Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 48, Table 49, Table 50

2.5.4.9.2.3. Undeca-Pn-010 試験：NTHi 性 AOM および NTHi の鼻咽頭保菌に対する

ワクチン効果

ATP 集団における、11Pn-PD ワクチンのインフルエンザ菌性 AOM、NTHi 性 AOM および

モラクセラ・カタラーリス性 AOM の全エピソードに対するワクチン効果、および NTHi 性

AOM 初回エピソードに対するワクチン効果を、表 2.5.4-37 に示した。NTHi 性 AOM 初回エ

ピソードに対するワクチン効果は 31.1%（95% CI：-3.7～54.2%）であり、統計学的に有意な

ワクチン効果が認められなかったため、本試験の第一の副次目的は達成されなかった。しか

しながら、NTHi 性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果は 35.3%（95% CI：1.8～

57.4%）であり、統計学的に有意なワクチン効果が示された。


2.5 - p. 198 Feb 23 2015 16:18:03

表 2.5.4-37 Undeca-Pn-010 試験：インフルエンザ菌性 AOM、NTHi 性 AOM および

モラクセラ・カタラーリス性 AOM の全エピソードに対するワクチン効果、

ならびに NTHi 性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果


Type of AOM episode 11Pn-PD in Undeca-Pn-010n VE

11Pn-PD Control%

95%CIN=2455 N=2452 LL UL

Protective efficacy of pneumococcal conjugate vaccines for any episode of AOMH. influenzae 44 68 35.6 3.8 57.0NTHi 41 63 35.3 1.8 57.4M. catarrhalis 31 34 9.4 -52.5 46.1Protective efficacy (VE) of pneumococcal conjugate vaccines for time to first occurrence of AOMNTHi 39 56 31.1 -3.7 54.2N = number of subjects in ATP efficacy cohort; n = number of episodes; NTHi = Non-typeable H. influenzaeVE = vaccine efficacy (Cox regression model for first episode and Andersen & Gill model for any episode)

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 40、Table 92

11Pn-PD ワクチンの追加免疫 3 ヵ月後（生後 15～18 ヵ月）におけるインフルエンザ菌お

よび NTHi の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果を表 2.5.4-38 に示した。またインフルエンザ

菌の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-10 に示した。追加免疫 3 ヵ月後のインフルエンザ菌の

鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は 42.6%（95% CI：1.3～66.6%）であり、統計学的に有意

であった。同時点での NTHi の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は 41.4%（95% CI：-4.9～

67.3%）であり、エピソード数の不足のために統計学的に有意ではないものの、鼻咽頭保菌

率の減少傾向を認めた。

表 2.5.4-38 Undeca-Pn-010 試験：生後 15～18 ヵ月時のインフルエンザ菌および

NTHi の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果（ATP Swab サブセット）

Type of AOM episode 11Pn-PD in POETn VE

11Pn-PD Control%

95%CIN=177 N=175 UL LL

H. influenzae 18 31 42.6 1.3 66.6NTHi 16 27 41.4 -4.9 67.3N = number of swabs collected; n = number/percentage of positive swabs, NTHi = Non-typeable H. influenzaeVE = vaccine efficacy estimated as 1 – relative risk (Maentel-Haenzel method)

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Supplement 33


2.5 - p. 199 Feb 23 2015 16:18:03

図 2.5.4-10 Undeca-Pn-010 試験：鼻咽頭からのインフルエンザ菌の検出状況

（ATP Swab サブセット）

11Pn-PD : 11Pn-PD(SP1002A2 or SP1003A2) sep DTPa-HBV-IPV(21833A9) mix Hib(Hib407A4)HAV : HAV(VHA627B2) sep DTPa-HBV-IPV(21833A9) mix Hib(Hib407A4)

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Figure 12

2.5.4.9.2.4. Undeca-Pn-010 試験の結果：免疫原性

本項では Undeca-Pn-010 試験の Initial blood サブセットの被験者における 11Pn-PD ワクチ

ンの免疫原性を示した。

2.5.4.9.2.4.1. 初回免疫 1 ヵ月後の 11Pn-PD ワクチンに対する免疫応答

11Pn-PD ワクチンの初回免疫（生後 3、4 および 5 ヵ月時に 3 回接種）後の 11 種のワクチ

ン含有肺炎球菌血清型に対する免疫応答を以下に示した。


達した被験者の割合は、血清型 6B（80.5%）および 23F（91.4%）を除き 96%以上であ

った。同様に、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 1（78.3%）を除き 90%

以上であった。




初回免疫 1 ヵ月後に 1 例を除くすべての被験者で PD に対する抗体濃度が 100 EL.U/mL

に達した。

2.5.4.9.2.4.2. 追加免疫 1 ヵ月後の 11Pn-PD ワクチンに対する免疫応答

11Pn-PD ワクチンの追加免疫（生後 12～15 ヵ月）後の 11 種のワクチン含有肺炎球菌血清

型に対する免疫応答を以下に示した。


達した被験者の割合は、血清型 6B（95.2%）および 23F（98.6%）を除き 100%であった。

同様に、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 96.6%以上であった。


2.5 - p. 200 Feb 23 2015 16:18:04






2.5.4.9.2.5. Undeca-Pn-010 試験の結論

Undeca-Pn-010 試験では、C-AOM、全血清型およびワクチン含有血清型に起因する肺炎球

菌性 AOM、ならびに NTHi 性 AOM（全エピソード）のすべてに対し、統計学的に有意かつ

臨床的意義のあるワクチン効果が示された（図 2.5.4-11）。肺炎球菌血清型別のワクチン効

果は、血清型 6B、14、19F および 23F について統計学的に有意であった。

図 2.5.4-11 Undeca-Pn-010 試験：AOM に対する 11Pn-PD ワクチンの有効性

Data source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Synopsis Table 3

初回免疫終了 2 週間後から試験終了までの調査期間（最大 24 ヵ月、平均 20 ヵ月）中に

ATP 集団で報告された、耳鼻咽喉科医に診断された C-AOM エピソード数は、11Pn-PD 群で

333 例、対照群で 499 例であった。対照群における C-AOM エピソードの発現率は 0.13／

人・年であった。これは、同じく欧州のオランダ（2 歳未満の発現率：0.2／人・年）[Jansen,

2006]および英国［5 歳未満 AOM の受診回数：0.4／人・年（通常、AOM の確定診断までに

は 2 回以上の受診を要することが多い）］[Melegaro, 2006]で報告された値と同程度であった。

Undeca-Pn-010 試験で認められた 11Pn-PD ワクチンのワクチン含有血清型に起因する肺炎

球菌性 AOM に対するワクチン効果（57.6%）は、試験方法や免疫原性プロファイルが異な

るにもかかわらず、FinOM 試験の Prevenar（57%）[Eskola, 2001]および 7vOMPc ワクチン


2.5 - p. 201 Feb 23 2015 16:18:04

（56%）[Kilpi, 2003]のワクチン効果と類似していた。さらに、10PN-PD-DIT-028 試験の

10Pn-PD-DiT ワクチンでも、全血清型およびワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性

AOM に対するワクチン効果も、Undeca-Pn-010 試験と同程度であった（2.5.4.9.1.2）。これ

らのことから、Undeca-Pn-010 試験の結果は 11Pn-PD ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する

真のワクチン効果を反映したものと考えられる。

NTHi 性 AOM に対する 11Pn-PD ワクチンのワクチン効果は、初回エピソードに対して

31.1%、全エピソードに対して 35.3%であり、いずれも正の値を示した。さらに追加免疫 3

ヵ月後にインフルエンザ菌の鼻咽頭保菌の顕著な減少が認められた。AOM および下気道感

染症のおもな原因菌としてのインフルエンザ菌の重要性[Block, 2004; Casey, 2004]、および

FinOM 試験で結合型 7 価肺炎球菌ワクチン接種後に NTHi 性 AOM の増加傾向が認められた

ことを考慮すると、PD を含有する 11Pn-PD ワクチンが NTHi 性 AOM に対し予防効果を示

したことは、公衆衛生への貢献が期待され、臨床的意義が高いと考える。

2.5.4.9.3. 10PN-PD-DIT-053 試験

10PN-PD-DIT-053 試験の最初の被験者の組み入れは 2009 年 2 月 18 日、最終来院日は

2011 年 12 月 22 日であった。AOM／RTI に対する有効性評価期間（盲検化）は 2011 年 12

月 22 日に終了した。

AOM／RTI に対する有効性の結果については、2.7.3.3.2.1.3（AOM）に示した。

2.5.4.9.3.1. 10PN-PD-DIT-053 試験の結果：鼻咽頭保菌に対するワクチン効果

10PN-PD-DIT-053 試験は 10Pn-PD-DiT ワクチンの鼻咽頭保菌に対する影響を評価したもっ

とも大規模な二重盲検比較試験であり、そのため試験結果の信頼性は高いと考えられる。


詳細なデータは［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］に示した。

初回接種時年齢が生後 6 週～6 ヵ月の被験者（乳児集団）（3＋1 接種スケジュールのみ）

血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-12 に示した。初回免疫

後の全 Visit で対照群と比較して 10Pn3+1 群に減少傾向が認められ、ワクチン効果は初回免

疫 1 ヵ月後の 6.6%（95% CI：-6.9～18.4%）～追加免疫 10 ヵ月後の 28.3%（95% CI：19.6～

36.1%）にかけて上昇した。

追加免疫前～追加免疫 10 ヵ月後の、血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭からの累積

捕捉に対するワクチン効果は、14.8%（95% CI：4.7～23.9%）～16.4%（95% CI：8.2～

23.8%）であった［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。

ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの検出結果を図 2.5.4-13 に示した。初回免疫後

の全 Visit で対照群と比較して 10Pn3+1 群に統計学的に有意な減少傾向が認められ、ワクチ

ン効果は初回免疫 1 ヵ月後の 18.8%（95% CI：1.1～33.4%）～追加免疫 10 ヵ月後の 56.1%


2.5 - p. 202 Feb 23 2015 16:18:04

（95% CI：47.3～63.5%）にかけて上昇した。血清型 6B、14、19F および 23F については、

複数のタイムポイントでより顕著な鼻咽頭保菌の減少が認められた［2.7.3.3.2.3.3

（AOM）］。

追加免疫前～追加免疫 10 ヵ月後の、ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの累積捕

捉に対するワクチン効果は、38.2%（95% CI：22.9～50.5%）～45.5%（95% CI：37.6～

52.5%）であった。もっとも多く検出された血清型 6B、19F および 23F については、累積捕

捉に対するワクチン効果がより顕著であった［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。

交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A の鼻咽頭からの検出結果を、それぞれ図

2.5.4-14 および図 2.5.4-15 に示した。

血清型 6A の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は、追加免疫 10 ヵ月後においてのみ正の

値を示した［15.3%（95% CI：-27.1～43.9%）］。

一方、血清型 19A の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は、初回免疫後の全 Visit で正の値

を示した。ワクチン効果は、初回免疫 1 ヵ月後で 43.3%（95% CI：-52.8～80.9%）、追加免

疫前で 50.2%（95% CI：-15.6～80.1%）、追加免疫 3 ヵ月後で 30.0%（95% CI：-44.4～

67.1%）および追加免疫 10 ヵ月後で 66.1%（95% CI：31.4～84.5%）であった。血清型 19A

の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は血清型 19F と同程度であった［初回免疫 1 ヵ月後で

26.2%（95% CI：-8.8～50.3%）、追加免疫前で 21.9%（95% CI：-7.0～43.2%）、追加免疫 3

ヵ月後で 38.6%（95% CI：14.6～56.3%）および追加免疫 10 ヵ月後で 53.8%（95% CI：35.4

～67.3%）］［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。

ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭から

の検出結果を図 2.5.4-16 に示した。これらの血清型の鼻咽頭保菌が増加する傾向は、追加免

疫前まで認められなかったが、追加免疫 3 ヵ月後および 10 ヵ月後のワクチン効果は-16.4%

（95% CI：-42.8～5.1%）および-11.4%（95% CI：-35.1～8.1%）と負の値を示した。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に、肺炎球菌以外の細菌の保菌および捕捉の増加の明確なエ

ビデンスは認められなかった。しかしながら、追加免疫前および追加免疫 3 ヵ月後の黄色ブ

ドウ球菌の保菌に対するワクチン効果はそれぞれ-6.6%（95% CI：-21.5～6.5%）および-9.0%

（95% CI：-26.0～5.7%）と負の値を示した［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。


2.5 - p. 203 Feb 23 2015 16:18:05

図 2.5.4-12 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からの肺炎球菌の検出状況

（保菌評価のための乳児全ワクチン接種集団）

10Pn3+1 = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 3 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT vaccineCtrl = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 2 or 3 doses and boosted with HBV vaccine

Data source: 10PN-PD-DIT-053 試験 Carriage（5.3.5.1.56）Figure 2

図 2.5.4-13 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からのワクチン含有肺炎球菌血清型の

検出状況（保菌評価のための乳児全ワクチン接種集団）

10Pn3+1 = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 3 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT vaccineCtrl = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 2 or 3 doses and boosted with HBV vaccineData source: 10PN-PD-DIT-053 試験 Carriage（5.3.5.1.56）Figure 1


2.5 - p. 204 Feb 23 2015 16:18:05

図 2.5.4-14 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からの交差反応性肺炎球菌血清型 6A の




図 2.5.4-15 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からの交差反応性肺炎球菌血清型 19A の


10Pn3+1 = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 3 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT vaccineCtrl = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 2 or 3 doses and boosted with HBV vaccineData source: 10PN-PD-DIT-053 試験 Carriage（5.3.5.1.56）Figure 13


2.5 - p. 205 Feb 23 2015 16:18:06

図 2.5.4-16 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からのワクチン含有血清型

および交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の検出状況




初回接種時年齢が生後 7～11 ヵ月の被験者（キャッチアップ免疫集団）

血清型を問わない肺炎球菌全体およびワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの検出結

果を図 2.5.4-17 に示した。

血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は、追加免疫 3 ヵ月後

で 10.8%（95% CI：-25.0～36.3%）、追加免疫 10 ヵ月後で 20.7%（95% CI：-11.6～43.7％）

であった。ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は追加免疫接種

時から正の値を示し、追加免疫 3 ヵ月後で 38.0%（95% CI：1.6～61.4%）、追加免疫 10 ヵ

月後で 49.0%（95% CI：17.0～69.2%）であった。

血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭からの累積捕捉に対するワクチン効果は、-3.5%

（95% CI：-74.0～38.0%、初回免疫 1 ヵ月後）～18.9%（95% CI：-8.5～39.4%、追加免疫 3

ヵ月後）であった。ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの累積補足に対するワクチン

効果は、8.6%（95% CI：-88.7～55.6%、初回免疫 1 ヵ月後）～39.0%（95% CI：11.1～58.5%、

追加免疫 3 ヵ月後）であった［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。以上の結果から、一貫したワクチ

ン効果が確認された。

初回接種時年齢が生後 12～18 ヵ月の被験者（キャッチアップ免疫集団）

血清型を問わない肺炎球菌全体およびワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの検出結

果を図 2.5.4-17 に示した。


2.5 - p. 206 Feb 23 2015 16:18:06

ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果はキャッチアップ免疫後

に正の値を示し、2 回目接種 1 ヵ月後で 26.1%（95% CI：-4.6～47.8%）、2 回目接種 3 ヵ月

後で 9.3%（95% CI：-33.2～37.9%）であった。血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌

に対するワクチン効果は 2 回目接種 3 ヵ月後のみ正の値を示した。

血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭からの累積補足に対するワクチン効果は、-3.4%

（95% CI：-36.3～21.3%、2 回目接種 1 ヵ月後）～7.0%（95% CI：-17.8～26.4%、2 回目接種

3 ヵ月後）であった。ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭からの累積捕捉に対するワクチ

ン効果は、27.9%（95% CI：-7.0～51.5%、2 回目接種 1 ヵ月後）～21.4%（95% CI：-9.5～

43.6%、2 回目接種 3 ヵ月後）であった［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。以上の結果から、一貫し

たワクチン効果が確認された。


2.5 - p. 207 Feb 23 2015 16:18:06

図 2.5.4-17 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からの肺炎球菌（全血清型あるいはワクチン含有血清型）の検出状況

（保菌評価のためのキャッチアップ全ワクチン接種集団）

10Pn = Catch-up 7-11 months of age: infant primed with 2 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT vaccine; 10Pn = Catch-up 12-18 months of age: toddlers vaccinated with 2 doses of 10Pn-PD-DiT vaccineCtrl = Catch-up 7-11 months of age: infant primed with 2 doses and boosted with HBV vaccine; Ctrl = Catch-up 12-18 months of age: toddlers vaccinated with 2 doses of HAV vaccineData source: 10PN-PD-DIT-053 試験 Carriage（5.3.5.1.56）Figure 41, Figure 42, Figure 61, Figure 62


2.5 - p. 208

Feb 23 2015 16:18:06

NTHi の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果

詳細なデータは［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］に示した。

乳児集団の 3+1 接種スケジュール群における、NTHi の鼻咽頭からの検出結果を図

2.5.4-18 に示した。10Pn3+1 群および対照群の NTHi の鼻咽頭保菌率は追加免疫前までは 5%

未満であり、追加免疫接種 3 ヵ月後以降に上昇する傾向がみられた。NTHi の鼻咽頭保菌に

対するワクチン効果は-35.0%（追加免疫 3 ヵ月後）～7.3%（追加免疫前）であり、NTHi の

鼻咽頭保菌に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの影響は認められなかった。NTHi の鼻咽頭から

の累積捕捉に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの影響は認められなかった［2.7.3.3.2.3.3

（AOM）］。

キャッチアップ免疫集団においても、NTHi の鼻咽頭保菌に対する 10Pn-PD-DiT ワクチン

の影響は認められなかった。初回接種時年齢が生後 12～18 ヵ月の被験者においては、10Pn-

PD-DiT ワクチン接種後に対照群と比較して NTHi の累積捕捉の減少傾向が認められた

［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。

図 2.5.4-18 10PN-PD-DIT-053 試験：鼻咽頭からの NTHi の検出状況


10Pn3+1 = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 3 doses and boosted with 10Pn-PD-DiT vaccineCtrl = Infant enrolled 6 weeks-6 months of age: infant primed with 2 or 3 doses and boosted with HBV vaccine** Data presented only include results from samples confirmed as positive for Hi/NTHi after differentiation from H. haemolyticus by PCR assay



2.5 - p. 209 Feb 23 2015 16:18:07

2.5.4.9.3.2. 10PN-PD-DIT-053 試験の結果：免疫原性

初回接種時年齢が生後 6 週～6 ヵ月の被験者（乳児集団）（3＋1 接種スケジュールのみ）


達した被験者の割合は、血清型 6B（79.3%）および 23F（84.1%）を除き 98.6%以上で

あった。同様に、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 1（71.8%）を除き

89.7%以上であった。




初回免疫 1 ヵ月後に PD に対する抗体濃度が 100 EL.U/mL に達した被験者の割合は



達した被験者の割合は 94.7%以上であった。同様に、OPA 力価が 8 に達した被験者の割

合は 94.0%以上であった。






初回接種時年齢が生後 7～11 ヵ月の被験者（キャッチアップ免疫群）


達した被験者の割合は、血清型 6B（60.3%）および 23F（77.5%）を除き 96.7%以上で

あった。


0.20 μg/mL に達した被験者の割合はそれぞれ 37.3%および 62.3%であった。


達した被験者の割合は 90.5%以上であった。



初回接種時年齢が生後 12～18 ヵ月の被験者（キャッチアップ免疫群）

2 回目接種 1 ヵ月後に各ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.20 μg/mL に

達した被験者の割合は、血清型 6B（86.2%）を除き 94.0%以上であった。

2 回目接種 1 ヵ月後に交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する抗体濃度が



2.5 - p. 210 Feb 23 2015 16:18:07

2.5.4.9.3.3. 10PN-PD-DIT-053 試験の結論

乳児集団（3+1 接種スケジュール）の全ワクチン接種集団における、血清型を問わない肺

炎球菌全体およびワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は、それ

ぞれ 6.6～28.3%および 18.8～56.1%であり、いずれもワクチン効果は年齢に伴い上昇した。

交差反応性肺炎球菌血清型 6A の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は血清型 6B と比べると

発生時期が遅く、顕著ではなかった［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。交差反応肺炎球菌血清型

19A の鼻咽頭保菌率は対照群で 0.3～1.9%と低値であった。にもかかわらず、血清型 19A の

鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は 30.0%～66.1%であり、すべての測定時点で正の値を示

した。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種群では、初回免疫後にワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保

菌率が減少した一方、追加接種後の 2 回の測定時点ではワクチン含有血清型および交差反応

性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌率が対照群と比較して増加する傾向が

みられた。このことから、血清型交代の可能性が示唆される。しかしながら、ワクチン含有

血清型および交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌の増加の程度は、

ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌の減少の程度よりも小さいため、血清型を問わな

い肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は正の値を示し、とくに最終測定時点で

は高値を示した。

10PN-PD-DIT-053 試験では他の細菌への菌交代に関する明確なエビデンスは得られなかっ

た。これは 10Pn-PD-DiT ワクチンの過去の臨床試験結果と同様である[Prymula, 2011; van den

Bergh , 2013]。一部、追加免疫前および追加免疫 3 ヵ月後の時点で対照群と比較して黄色ブ

ドウ球菌の鼻咽頭保菌の増加傾向がみられたが、一方で、ケニアでの 10Pn-PD-DiT ワクチン

の市販後調査では、10Pn-PD-DiT ワクチン導入後に黄色ブドウ球菌の鼻咽頭保菌の増加は認

められなかった。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後にワクチン含有肺炎球菌血清型および血清型を問わな

い肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌の減少が確認され、特に交差反応性肺炎球菌血清型 19A の鼻

咽頭保菌に対して顕著なワクチン効果が認められた。他の細菌への菌交代に関する明確なエ

ビデンスは得られなかった。一般に、鼻咽頭保菌を減少させるワクチンは肺炎球菌性疾患も

減少させ得ると考えられている。これは、結合型肺炎球菌ワクチンの導入後にワクチンを接

種していない集団においてもワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌が減少したことから

も支持される。このメカニズムより、ワクチン非接種集団においても肺炎球菌性疾患の予防

が可能となると考えられる。疾患予防に対する鼻咽頭保菌減少の寄与の程度は不明であるが、

数理的モデルを用いた解析では、比較的軽度の肺炎球菌の鼻咽頭保菌の減少が、肺炎球菌性

疾患の予防に大きく影響する可能性が示唆されている[Van Effelterre, 2010]。

2.5.4.9.4. 鼻咽頭保菌の結果（その他試験）

鼻咽頭保菌を評価したその他の試験とは異なり、10PN-PD-DIT-027 試験は Prevenar が国の

予防接種プログラムにすでに導入されている環境下で実施し、Prevenar を対照ワクチンとし

て設定した。


2.5 - p. 211 Feb 23 2015 16:18:07

10PN-PD-DIT-027 試験の 10Pn 併合群（10Pn-Hexa 群＋10Pn-PDC 群）および Prev-PDC 群

における、鼻咽頭保菌に対するワクチン接種の影響は以下のとおりであった。

肺炎球菌の鼻咽頭保菌率は、10Pn 併合群で 40.7%（初回免疫 1 ヵ月後）～57.2%（追加

免疫 12 ヵ月後）、Prev-PDC 群で 38.6%（初回免疫 1 ヵ月後）～57.4%（追加免疫 7 ヵ

月後）の範囲内であり、両群で同程度であった。

ワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌率は両群で同程度であった。もっとも多く検

出された血清型は、両群とも 6B、19F および 23F であった。鼻咽頭からのワクチン含

有肺炎球菌血清型の捕捉の群間差（10Pn 併合群－Prev-PDC 群）は、-11.5%（追加免疫

7 ヵ月後）～16.7%（追加免疫前）の範囲内であった。

交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A の鼻咽頭保菌率は、10Pn 併合群で 8.0%（追

加免疫 12 ヵ月後）～12.8%（追加免疫 7 ヵ月後）、Prev-PDC 群で 7.7%（初回免疫 1 ヵ

月後）～12.0%（追加免疫 7 ヵ月後）の範囲内であった。

ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭保

菌率は、10Pn 併合群で 16.4%（初回免疫 1 ヵ月後）～34.8%（追加免疫 12 ヵ月後）、

Prev-PDC 群で 19.7%（初回免疫 1 ヵ月後）～34.5%（追加免疫 7 ヵ月後）の範囲内であ

った。

NTHi の鼻咽頭保菌に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果（10Pn 併合群－

Prev-PDC 群）は、-11.1%（追加免疫 7 ヵ月後）～0.5%（追加免疫 3 ヵ月後）の範囲内

であった。鼻咽頭からの NTHi の捕捉に対するワクチン効果（10Pn 併合群－Prev-PDC

群）は、-2.8%（追加免疫前）～14.2%（追加免疫 12 ヵ月後）の範囲内であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar を接種した 2 歳未満のオランダ人健康乳幼児にお

いて、鼻咽頭保菌率は同程度であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar を接種した 2 歳未満のオランダ人健康乳幼児にお

いて、インフルエンザ菌および NTHi の鼻咽頭保菌率に違いはみられなかった。

2.5.4.9.5. 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性

2.5.4.9.5.1. 肺炎球菌性 AOM に対するワクチン効果と OPA 力価の相関

これまでに、AOM および CAP のような局所性の感染症については、予防効果と相関する

免疫学的指標は特定されていない。これは、AOM および CAP のような粘膜面での感染症に

対する予防効果が、IgG 応答と、個体間できわめて変動が大きいと思われる局所の IgA 応答

との間の複雑な相互作用、および抗体の機能性によると考えられているためである。10Pn-

PD-DiT ワクチンの AOM および CAP に対する予防効果は、血中の IgG 抗体が感染局所に移

行することで発現すると考えられており、感染局所では血中ほど IgG 抗体が得られないこと

から、局所性感染症では機能性抗体が十分に得られていることが重要となる。

AOM に対する有効性と相関する免疫原性の指標については、AOM に対する有効性を検

討した 10PN-PD-DIT-028 試験（10Pn-PD-DiT ワクチン）および Undeca-Pn-010 試験（11Pn-

PD ワクチン）の結果を基に探索した。


2.5 - p. 212 Feb 23 2015 16:18:08

両試験では、肺炎球菌に対する免疫学的指標として、抗肺炎球菌抗体の抗体濃度および

OPA 力価を評価した。これらの指標の AOM に対する有効性の代替指標としての妥当性を確

認するため、以下の 2 つの検討を行った。

ワクチン効果と抗体 GMC および OPA GMT の散布図

10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験（血清型 3 を除く）の ATP 集団でのワク

チン含有血清型または交差反応性血清型（6A および 19A）に起因する肺炎球菌性 AOM に

対するワクチン効果（全エピソード）と、10Pn-PD-DiT ワクチン（または 11Pn-PD ワクチ

ン）の初回免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT との関係を、散布図としてそれぞれ

図 2.5.4-19 および図 2.5.4-20 に示した。プロットの大きさは 10Pn-PD-DiT ワクチン（また

は 11Pn-PD ワクチン）接種群および対照群で発現したエピソードの総数に応じて決定した。

各血清型に対するワクチン効果および抗体濃度／OPA 力価の詳細は、10PN-PD-DIT-028 試

験についてはそれぞれ 2.5.4.9.1.2 および 2.7.6（10PN-PD-DIT-028 試験中間報告書）に、

Undeca-Pn-010 試験についてはそれぞれ 2.5.4.9.2.2 および 2.7.6（Undeca-Pn-010 試験）に示し

た。

図 2.5.4-19 に示すとおり、抗体 GMC とワクチン効果には明確な相関は認められかった。

一方、OPA GMT とワクチン効果については、抗体 GMC と比較してプロットが直線上に集

中しばらつきが少なく、より相関性を示しており、OPA 力価が高いほどワクチン効果も高

値を示す傾向が認められた（図 2.5.4-20）。また、OPA 力価については 10PN-PD-DIT-028

試験と Undeca-Pn-010 試験の同じ血清型のプロットが近位に出現しており、再現性が認めら

れた。よって、局所感染症である AOM については、抗体濃度よりも OPA 力価の方がワク

チン効果を評価する代替指標になり得ることが示唆された。


2.5 - p. 213 Feb 23 2015 16:18:08

VE: vaccine efficacy, ST: serotype, GMC: genomic mean concentration (ELISA)［］内の数値は［（10Pn-PD-DiT 群または 11Pn-PD 群でのエピソード数）：（対照群でのエピソード数）］を示す。

図 2.5.4-19 10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験：ワクチン含有血清型

および交差反応性血清型（6A および 19A）に対する、初回免疫 1 ヵ月後の

抗体 GMC および初回免疫終了 2 週間後以降の肺炎球菌性 AOM 全エピソード

に対するワクチン効果（ATP 有効性評価対象集団）

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 77、Table79、10PN-PD-DIT-028 試験中間報告書

（5.3.5.1.51）Table 20、Table 22、Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 41、Table 53～55


2.5 - p. 214 Feb 23 2015 16:18:08

VE: vaccine efficacy, ST: serotype, GMC: genomic mean titre (OPA)［］内の数値は［（10Pn-PD-DiT 群または 11Pn-PD 群でのエピソード数）：（対照群でのエピソード数）］を示す。


および交差反応性血清型（6A および 19A）に対する、初回免疫 1 ヵ月後の

OPA GMT および初回免疫終了 2 週間後以降の肺炎球菌性 AOM 全エピソード

に対するワクチン効果（ATP 有効性評価対象集団）

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 77、Table79、10PN-PD-DIT-028 試験中間報告書

（5.3.5.1.51）Table 21、Table 23、Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 41、Table 56～58

AOM を発現した被験者／AOM を発現していない被験者の抗体 GMC および OPA GMT の

逆累積分布曲線

10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験（血清型 3 を除く）の全ワクチン接種集

団を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチン（または 11Pn-PD ワクチン）の初回免疫 1 ヵ月後の抗肺

炎球菌抗体の抗体濃度または OPA 力価について、両試験のワクチン含有血清型および交差

反応性血清型（6A および 19A）を統合した GM を、ワクチン含有血清型および交差反応性

血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の発現有無別に算出した（表 2.5.4-39 または表

2.5.4-40）。同様に、両試験のワクチン含有血清型および交差反応性血清型を統合した抗肺

炎球菌抗体の抗体濃度または OPA 力価の逆累積分布曲線を、ワクチン含有血清型および交

差反応性血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の発現有無別に示した（図 2.5.4-21 または図

2.5.4-22）。抗体濃度および OPA 力価のレベルは両試験で異なるため、これらの値を統合す

る場合は計算式を用いて標準化を行った（2.5.4.4.3）。同様の検討は ATP 集団についても実

施したが［2.7.3.3.2.4（AOM）］、免疫原性データを有する AOM 発現例数が限定的である

ことから、本項ではより症例数の多い全ワクチン接種集団での検討結果を主に示した。


2.5 - p. 215 Feb 23 2015 16:18:08

全ワクチン接種集団では、抗体濃度の GM は AOM 発現例で 1.04、AOM 非発現例で 0.99

（表 2.5.4-39）、OPA 力価の GM は AOM 発現例で 0.58、AOM 非発現例で 1.03 であった

（表 2.5.4-40）。ATP 集団では、抗体濃度の GM は AOM 発現例で 1.11、AOM 非発現例で

1.00、OPA 力価の GM は AOM 発現例で 0.64、AOM 非発現例で 1.05 であった［2.7.3.3.2.4

（AOM）］。抗体濃度の GM は AOM 発現例／非発現例でほぼ同程度の値を示したが、

OPA 力価の GM は AOM 発現例に比べ AOM 非発現例で高値を示し、特に全ワクチン接種集

団では、AOM 発現例の約 2 倍の値を示した。

全ワクチン接種集団を対象とした抗体濃度および OPA 力価の逆累積分布曲線では、抗体

濃度は AOM 発現例／非発現例でほぼ同程度の値を示したが（図 2.5.4-21）、OPA 力価は

AOM 発現例に比べ AOM 非発現例で全体的に高値を示す傾向がみられた（図 2.5.4-22）。

以上の傾向は、ATP 集団および C-AOM についての検討でも同様に認められた

［2.7.3.3.2.4（AOM）］。

表 2.5.4-39 10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験：ワクチン含有血清型

および交差反応性血清型（6A および 19A）に起因する肺炎球菌性 AOM の

発現有無別の抗肺炎球菌抗体濃度の GM

（有効性評価のための全ワクチン接種集団）

Antibody Group Timing N >= 0.0001 UG/ML GM Min Maxn % 95% CI value 95% CI

LL UL LL UL

PIII ELISA

Cases POS 42 42 100 91.6 100 1.0418 0.6032 1.7994 0.0320 35.8259Non-cases POS 497 497 100 99.3 100 0.9896 0.8451 1.1588 <0.0001 65.1438

Cases = VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_casesNon-cases = Non_VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_casesGM = geometric mean [GM(standardized values)]n/% = number/percentage of subjects with value equal to or above specified value (cut-off defined in order to have 100% above in order to keep all the defined values)95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitMIN/MAX = Minimum/MaximumPIII = one month post-dose III vaccination blood sampleData source: 免疫原性追加解析報告書（AOM）（5.3.5.3.18）Table 1

表 2.5.4-40 10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験：ワクチン含有血清型


発現有無別の抗肺炎球菌抗体の OPA 力価の GM


Antibody Group Timing N >= 0.0002 1/DIL GM Min Maxn % 95% CI value 95% CI

LL UL LL UL

PIII OPA Cases POS 34 34 100 89.7 100 0.5778 0.2935 1.1374 0.0185 26.5542Non-cases POS 274 274 100 98.7 100 1.0298 0.8619 1.2303 0.0004 20.3620

Cases = VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_casesNon-cases = Non_VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_casesGM = geometric mean [GM(standardized values)]n/% = number/percentage of subjects with value equal to or above specified value (cut-off defined in order to have 100% above in order to keep all the defined values)95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitMIN/MAX = Minimum/MaximumPIII = one month post-dose III vaccination blood sample

Data source: 免疫原性追加解析報告書（AOM）（5.3.5.3.18）Table 2


2.5 - p. 216 Feb 23 2015 16:18:09

Cases = VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_casesNon-cases = Non_VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_cases



発現有無別の抗肺炎球菌抗体濃度の逆累積分布曲線


Data source:免疫原性追加解析報告書（AOM）（5.3.5.3.18） Figure 1


2.5 - p. 217 Feb 23 2015 16:18:09

Cases = VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_casesNon-cases = Non_VT-6A-19A_pneumococcal_AOM_cases



発現有無別の抗肺炎球菌抗体の OPA 力価の逆累積分布曲線


Data source: 免疫原性追加解析報告書（AOM）（5.3.5.3.18） Figure 2

以上、10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験において、各血清型の肺炎球菌性

AOM に対するワクチン効果と、各血清型の肺炎球菌に対する OPA 力価の間に相関傾向が認

められ、OPA 力価が高いほどワクチン効果も高値を示す傾向が確認された。また、肺炎球

菌性 AOM を発現しなかった被験者では、発現した被験者と比較して、各血清型を統合した

OPA 力価が高値となる傾向が確認された。これらの傾向は、抗体濃度よりも OPA 力価でよ

り明確に認められた。Undeca-Pn-010 試験のみを対象に実施した検討でも、同様の結果が得

られている[Schuerman, 2007a]。また、AOM と同様に局所性感染症の一つである CAP につい

ても、発現例数は限定的であるものの、抗体濃度よりも OPA 力価でワクチン効果との関連

性が高い傾向が認められた（2.5.4.10.2.1）。

AOM および CAP についての試験成績から、局所性の感染症において、OPA 力価は抗体

濃度よりもワクチン効果との関連性が高く、入手可能な免疫学的指標のうち、ワクチン効果

を推測する上で最適な指標になると考えられた。これらのことを総合的に勘案し、OPA 力

価は肺炎球菌性 AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性を説明する最適な免疫学的代

替指標になると判断した。


2.5 - p. 218 Feb 23 2015 16:18:09

2.5.4.9.5.2. 11Pn-PD ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫学的比較：10PN-PD-

DIT-010 試験

10PN-PD-DIT-010 試験では、Undeca-Pn-010 試験と同じ地域（チェコ共和国）で、同じワ

クチン接種スケジュール（初回免疫として生後 3、4、5 ヵ月時に 3 回接種）を用いて 10Pn-

PD-DiT ワクチンを接種した。初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免疫応答

を、Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチンに対する免疫応答と比較した。

なお、Undeca-Pn-010 試験ではパラセタモールの予防投与がほとんど行われなかったのに

対し、10PN-PD-DIT-010 試験では試験デザインとして予防投与群を設定し、ワクチン接種後

の発熱（直腸温≧38°C）の発現率に解熱剤予防投与が及ぼす影響を評価した。10PN-PD-

DIT-010 試験の発熱に関する目的は達成されたが、予想外なことにパラセタモールの予防投

与を受けた被験者では 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび同時接種した DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチ

ンの抗原のいくつかに対する免疫応答の低下がみられた（2.5.4.11.3）。10Pn-PD-DiT ワクチ

ンと 11Pn-PD ワクチンの免疫応答の比較においては、10PN-PD-DIT-010 試験の試験実施計画

書に従い、解熱剤予防投与群と非予防投与群との併合群を用いた。

10PN-PD-DIT-010 試験と Undeca-Pn-010 試験の被験者の人口統計学的特性を表 2.5.4-41 に

示した。10PN-PD-DIT-010 試験の被験者のワクチン接種時年齢は、3 回のワクチン接種すべ

てにおいて Undeca-Pn-010 試験より約 2 週間早かったが、これが 10Pn-PD-DiT ワクチンの免

疫原性に有利に働くとは考えにくいと判断した。

表 2.5.4-41 10PN-PD-DIT-010 試験および Undeca-Pn-010 試験：

被験者の人口統計学的特性

Study 10PN-PD-DIT-010* Study Undeca-Pn-010**

Body weight at first dose (kg SD) 5.9 0.76 6.1 0.88

Age at the first dose (weeks SD) 12.3 2.09 14.1 2.75

Age at the second dose (weeks SD) 16.8 2.12 18.9 3.02

Age at the third dose (weeks SD) 21.5 2.28 23.7 3.34SD = standard deviation* Calculated on the primary ATP cohort for immunogenicity** Calculated on the ATP cohort for efficacy

Data source：10PN-PD-DIT-010 試験（5.3.5.1.20/ref）Supplement 4, Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 20、International CTD M2.5.4 Table 31

初回免疫 1 ヵ月後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT の群間比（Undeca-

Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群／10PN-PD-DIT-010 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接

種群）を表 2.5.4-42 に示した。10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型のうち 8

種について、群間比の 95% CI の上限は事前に規定した基準である 2.5 を下回った。なお、

基準を満たさなかった（群間比の 95% CI の上限が 2.5 を上回った）血清型 1 および 5 につ

いては、AOM の原因菌としての重要性は低いことが知られており、大部分の地域ではこれ

らの血清型に起因する AOM の発現率は低い。血清型 1 および 5 は、ブラジルおよびイスラ

エルでは IPD の重要な原因菌として知られているが、それらの地域でも AOM の原因菌とな

ることはまれである[Hausdorff, 2002; Shouval, 2006; Sih, 2001]。Undeca-Pn-010 試験では血清


2.5 - p. 219 Feb 23 2015 16:18:10

型 1 に起因する肺炎球菌性 AOM は各群 1 例ずつ報告され、血清型 5 に起因する肺炎球菌性

AOM は報告されなかった。

表 2.5.4-42 初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する

OPA GMT 比とその 95% CI（Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群／

10PN-PD-DIT-010 試験の併合 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群）


Antibody 11Pn-PD 10Pn-PD-DiT GMT ratio 11Pn-PD / 10Pn-PD-DiTN GMT N GMT Value 95% CI

LL UL

Opsono-1 99 41.7 340 15.9 2.63 1.83 3.79Opsono-4 102 399.8 338 765.4 0.52 0.43 0.63Opsono-5 103 99.0 330 49.0 2.02 1.50 2.72Opsono-6B 106 567.5 319 516.9 1.10 0.72 1.67Opsono-7F 102 2619.0 328 2399.0 1.09 0.85 1.40Opsono-9V 104 1758.6 323 1418.4 1.24 0.98 1.57Opsono-14 105 1262.2 335 1027.0 1.23 0.96 1.57Opsono-18C 97 47.4 327 166.6 0.28 0.21 0.38Opsono-19F 100 106.5 320 302.6 0.35 0.25 0.50Opsono-23F 100 1722.5 330 1325.0 1.30 0.93 1.8211Pn-PD = 11Pn-PD + DTPa-HBV-IPV/Hib (all available immunological results from Undeca-Pn-010 study)10Pn-PD-DiT = Pooled 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV groups in Study 10PN-PD-DIT-010, GMT = geometric mean titre, N = number of subjects with post-vaccination results available, 95% CI = 95% confidence interval for the GMT ratio (Anova model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-010 試験（5.3.5.1.20/ref）Table 28

血清型 4、18C および 19F については、10Pn-PD-DiT ワクチンが誘導したこれらの血清型

の OPA GMT は 11Pn-PD ワクチンが誘導した OPA GMT より高値であった。特に血清型 19F

については、AOM の原因菌としての検出率が高いことを考えると、10Pn-PD-DiT ワクチン

が高い機能性抗体応答を誘導することは重要である。

10PN-PD-DIT-010 試験の結果から、パラセタモールの予防投与により 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンおよび同時接種した DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの抗原に対する免疫応答が低下すること

が示唆されたため、事後的統計解析として 10PN-PD-DIT-010 試験のパラセタモール非投与

群と Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群の OPA GMT を比較した（表 2.5.4-43）。

Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群ではパラセタモールの予防投与を受けたのは

被験者の 1%未満であったことから、この比較は適当であると判断した。この事後的統計解

析の結果、血清型 1 に対する OPA GMT は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群で統計学的に有意に

低かったが、血清型 5 については有意差は認められなかった。血清型 4、18C および 19F に

対する OPA GMT は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群で統計学的に有意に高値であった

［2.7.3.3.2.5（AOM）］。さらに、事後的統計解析として、10PN-PD-DIT-010 試験のパラセ

タモール非投与群と Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群の ELISA 抗体濃度を比

較した［2.7.3.3.2.5（AOM）］。Undeca-Pn-010 試験と比較して 10PN-PD-DIT-010 試験では、

血清型 6B に対する抗体 GMC が低く、血清型 18C および 19F に対する抗体 GMC は高かっ

た。


2.5 - p. 220 Feb 23 2015 16:18:10

表 2.5.4-43 初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する

OPA GMT 比とその 95% CI（Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群／

10PN-PD-DIT-010 試験の解熱剤非投与 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群）


Anti body 11Pn-PD 10PnNAP GMT ratio (11Pn-PD /10PnNAP)

N GMT N GMT Value95% CI

LL UL

OPSONO-1 99 41.7 176 23.7 1.76 1.16 2.66OPSONO-4 102 399.8 175 744.6 0.54 0.43 0.67OPSONO-5 103 99.0 171 72.5 1.36 1.01 1.85OPSONO-6B 106 567.5 162 684.8 0.83 0.56 1.23OPSONO-7F 102 2619.0 170 2345.3 1.12 0.84 1.48OPSONO-9V 104 1758.6 169 1230.3 1.43 1.08 1.89OPSONO-14 105 1262.2 175 1161.6 1.09 0.83 1.42OPSONO-18C 97 47.4 170 202.2 0.23 0.17 0.32OPSONO-19F 100 106.5 165 369.5 0.29 0.20 0.41OPSONO-23F 100 1722.5 170 1497.2 1.15 0.83 1.6011Pn-PD: 11Pn-PD + DTPa-HBV-IPV/Hib (POET)10PnNAP: 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV without prophylactic antipyretic treatment (study 10PN-PD-DIT-010)GMT = geometric mean titreN = Number of subjects with post-vaccination results available95% CI = 95% confidence interval for the GMT ratio (Anova model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10PN-PD-DIT-010 試験（5.3.5.1.20/ref）Supplement 31

2.5.4.9.5.3. 11Pn-PD ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する予防効果の 10Pn-PD-DiT

ワクチンへの外挿

10PN-PD-DIT-010 試験では AOM の原因菌となり得る肺炎球菌血清型に対する 10Pn-PD-

DiT ワクチンの機能性抗体応答が Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチンと同程度であった

ことから、10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する予防効果は Undeca-Pn-010 試

験で認められた 11Pn-PD ワクチンの予防効果と同程度以上であると考えられた。

10Pn-PD-DiT ワクチンと 11Pn-PD ワクチンの機能性抗体応答には一部違いが認められたが、

以下の理由から、これらの違いは 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性

にマイナスに作用しないと考えられた。

10Pn-PD-DiT ワクチンでは血清型 1 および 5 に対する機能性抗体応答が低かったが、こ

れらの血清型が AOM の原因となることはまれであり、Undeca-Pn-010 試験でもこれら

の血清型に起因する肺炎球菌性 AOM はほとんどみられなかったため、11Pn-PD ワクチ

ンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性にはこれらの血清型は関与していなかった。

10Pn-PD-DiT ワクチンでは血清型 4、18C および 19F に対する機能性抗体応答が高かっ

たが、このことは 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性を 11Pn-PD

ワクチンより高める可能性が考えられる。

10PN-PD-DIT-010 試験では、パラセタモールの予防投与を受けた被験者で免疫応答の低下

が認められため、Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン群との免疫原性の比較は 10PN-

PD-DIT-010 試験のパラセタモール非投与群でも実施した。この追加比較の結果を考慮する

と、両ワクチンの免疫原性に臨床的意義のある違いはないと考えられる。追加比較では、

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の抗体産生応答および機能性抗体応答は、11Pn-PD ワク


2.5 - p. 221 Feb 23 2015 16:18:10

チンと比較して血清型 4、18C および 19F では高く、他の共通する血清型の大部分では同程

度であった。

さらに、10PN-PD-DIT-001 試験（初回免疫として生後 2、3 および 4 ヵ月時に 3 回接種）

の事後的統計解析でも類似した結果が得られた。この事後的統計解析では 10PN-PD-DIT-010

試験と同じ非劣性基準を用いて、10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免

疫応答と Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチンの免疫応答を比較した。その結果、すべて

のワクチン含有肺炎球菌血清型について、OPA GMT の群間比（Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-

PD ワクチン接種群／10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群）の 95% CI の

上限は非劣性基準である 2.5 を下回った［2.7.3.3.3（別冊 4）］。

2.5.4.9.5.4. 日本人乳児と海外乳児の肺炎球菌に対する免疫応答の比較

10 種のワクチン含有肺炎球菌血清型を統合した OPA 力価についての、10PN-PD-DIT-058

試験と海外臨床試験（10PN-PD-DIT-028 試験、Undeca-Pn-010 試験および 10PN-PD-DIT-053

試験）との比較結果を 2.7.3.3.2.3（IPD）に示した。日本人乳児でのワクチン含有肺炎球菌血

清型を統合した OPA 力価は、海外乳児と比較して高値となる傾向が認められた。

2.5.4.9.5.4.1. 10PN-PD-DIT-058 試験と 10PN-PD-DIT-028 試験の免疫学的比較（機能

性抗体応答）

10PN-PD-DIT-058 試験では、OPA GMT を指標として、日本人乳児における 10Pn-PD-DiT

ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答を、10PN-PD-DIT-028 試験の海外乳児でみられた免

疫応答と比較した。

初回免疫 1 ヵ月後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT の群間比（10PN-

PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT ワ

クチン接種群）を表 2.5.4-44 に示した。10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型

すべてについて、群間比の 95% CI の上限は 0.83 以下で、事前に規定した基準である 2.5 を

下回ったことから、ラテンアメリカの乳児に対する日本人乳児の免疫応答の非劣性が検証さ

れた。

初回免疫 1 ヵ月後の交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する OPA GMT は、

10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群でそれぞれ 339.6 および 34.3、10PN-

PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群でそれぞれ 156.9 および 18.2 であった。


2.5 - p. 222 Feb 23 2015 16:18:11


肺炎球菌血清型に対する OPA GMT 比とその 95% CI（10Pn-028／10Pn-058）


Antibody10Pn-028 10Pn-058

GMT ratio (10Pn-028 / 10Pn-058)

Value95% CI

N GMT N GMT LL UL

OPSONO-1 306 139.5 223 619.8 0.22 0.17 0.29OPSONO-4 310 771.7 221 1184.6 0.65 0.55 0.78OPSONO-5 313 224.8 224 335.1 0.67 0.54 0.83OPSONO-6B 315 689.7 222 1926.6 0.36 0.26 0.49OPSONO-7F 302 4656.7 216 7905.9 0.59 0.49 0.70OPSONO-9V 312 1690.4 219 4063.4 0.42 0.35 0.50OPSONO-14 308 908.5 217 3392.4 0.27 0.22 0.33OPSONO-18C 308 310.9 217 893.2 0.35 0.26 0.46OPSONO-19F 304 383.0 219 1254.6 0.31 0.23 0.41OPSONO-23F 317 2167.4 218 4312.1 0.50 0.38 0.6610Pn-028 = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib (10PN-PD-DIT-028 COMPAS study)10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 study)GMT = geometric mean titreN = Number of subjects with post primary vaccination results available95% CI = 95% confidence interval for the GMT ratio (Anova model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limitNote: non-inferiority was to be demonstrated if the upper limit of the two-sided 95% confidence interval (95% CI) on the OPA Geometric Mean Titres (GMT) ratios (GMTs from 10Pn group of study 10PN-PD-DIT-028 (COMPAS) over GMTs from 10Pn group of 10PN-PD-DIT-058study) was below a limit of 2.5-fold for the 10 vaccine pneumococcal serotypes.

Date source:10PN-PD-DIT-058 試験追加報告書(5.3.5.1.60) Table 2

2.5.4.9.5.4.2. 10PN-PD-DIT-058 試験と Undeca-Pn-010 試験の免疫学的比較（機能性

抗体応答）

10PN-PD-DIT-058 試験では、OPA GMT を指標として、日本人乳児における 10Pn-PD-DiT

ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答を、Undeca-Pn-010 試験の海外乳児でみられた免疫

応答と比較した。

初回免疫 1 ヵ月後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT の群間比（Undeca-

Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接

種群）を表 2.5.4-45 に示した。10 種の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型すべてに

ついて、群間比の 95% CI の上限は 0.59 以下で、事前に規定した基準である 2.5 を下回った

ことから、欧州乳児に対する日本人乳児の免疫応答の非劣性が検証された。

初回免疫 1 ヵ月後の交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対する OPA GMT は、

10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群でそれぞれ 339.6 および 34.3、

Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群でそれぞれ 106.8 および 7.9 であった。


2.5 - p. 223 Feb 23 2015 16:18:11


肺炎球菌血清型に対する OPA GMT 比とその 95% CI（11Pn-PD－10Pn-058）


Antibody11Pn-PD 10Pn-058

GMT ratio (11Pn-PD / 10Pn-058)

Value95% CI

N GMT N GMT LL UL

OPSONO-1 99 41.7 223 619.8 0.07 0.05 0.10OPSONO-4 102 399.8 221 1184.6 0.34 0.27 0.42OPSONO-5 103 99.0 224 335.1 0.30 0.22 0.39OPSONO-6B 106 567.5 222 1926.6 0.29 0.21 0.42OPSONO-7F 102 2619.0 216 7905.9 0.33 0.26 0.43OPSONO-9V 104 1758.6 219 4063.4 0.43 0.34 0.55OPSONO-14 105 1262.2 217 3392.4 0.37 0.29 0.48OPSONO-18C 97 47.4 217 893.2 0.05 0.04 0.08OPSONO-19F 100 106.5 219 1254.6 0.08 0.06 0.12OPSONO-23F 100 1722.5 218 4312.1 0.40 0.27 0.5911Pn-PD = 11Pn-PD + DTPa-HBV-IPV/Hib (Undeca-Pn-010 [POET] study)10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 study)GMT = geometric mean titreN = Number of subjects with post-primary vaccination results available95% CI = 95% confidence interval for the GMT ratio (Anova model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limitNote: non-inferiority was demonstrated if the UL of the two-sided 95% CI on the OPA GMT ratios (GMTs from 11Pn-PD group of Undeca-Pn-010 study (POET) over GMTs from 10Pn group of 10PN-PD-DIT-058 study) was below a limit of 2.5-fold for all 10 vaccine pneumococcal serotypes.

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）（5.3.5.1.10）Table 16

2.5.4.9.5.5. 日本人乳幼児に対する有効性の外挿

10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性が

認められた。また、Undeca-Pn-010 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの前候補製剤である

11Pn-PD ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性が認められた。以下の理由から、日本

人乳幼児においても、これら 2 つの海外臨床試験と同程度以上の肺炎球菌性 AOM に対する

ワクチン効果が期待できると判断した。

10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験において、各肺炎球菌血清型に対する

OPA 力価は、抗体濃度よりも、各血清型の肺炎球菌性 AOM に対するワクチン効果と相

関する傾向が認められた。また、肺炎球菌性 AOM を発現しなかった被験者では、発現

した被験者と比較して、各血清型を統合した OPA 力価が高値となる傾向が認められた。

これらのことから、OPA 力価は、肺炎球菌性 AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの

有効性を説明する最適な免疫学的代替指標になると判断した（2.5.4.9.5.1）。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験での日本人乳幼児における初回免疫１ヵ月

後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価は、すべてのワクチン含有血清型

について、肺炎球菌性 AOM に対する統計学的に有意な予防効果が示された 10PN-PD-

DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験での海外乳幼児における OPA 力価に対し、非劣

性であることが検証された（2.5.4.9.5.4）。

10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験の対照群で報告された肺炎球菌性

AOM のうち、多く発現した血清型の傾向は、日本人乳幼児の AOM に関するこれまで

の報告（2.5.1.1.2.2）と同様であった。


2.5 - p. 224 Feb 23 2015 16:18:11

以上、日本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価が海外乳幼児と比

較して同程度以上であること、および海外有効性試験の実施国と日本で肺炎球菌性 AOM の

血清型分布が同様であることから、OPA 力価を有効性の代替指標とし、肺炎球菌性 AOM に

対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性を検証した海外臨床試験の有効性データを日本人に外

挿することは可能であると判断した。

2.5.4.9.6. 10Pn-PD-DiT ワクチンの NTHi 性 AOM に対する有効性

2.5.4.9.6.1. NTHi 性 AOM に対するワクチン効果と抗 PD 抗体濃度の相関

Undeca-Pn-010 試験における、11Pn-PD ワクチンのインフルエンザ菌性 AOM に対するワ

クチン効果は 35.6%、NTHi 性 AOM に対するワクチン効果は 35.3%であった（2.5.4.9.2.3）。

また 11Pn-PD ワクチンの追加免疫 3 ヵ月後にインフルエンザ菌の鼻咽頭保菌の減少が認め

られた（表 2.5.4-38）。

しかしながら、11Pn-PD ワクチンの初回免疫後の抗 PD 抗体濃度は試験期間中に NTHi 性

AOM を発現した被験者と発現しなかった被験者で同程度であったことから、NTHi 性 AOM

に対するワクチン効果と抗 PD 抗体濃度の間に明らかな相関性は確立していない（表

2.5.4-46）。

表 2.5.4-46 Undeca-Pn-010 試験：NTHi 性 AOM 発現有無別の初回免疫 1 ヵ月後の

PD に対する免疫応答（全ワクチン接種集団）

Group Sub-group N 100 El.U/ml GMC (EL.U/ml)

n % 95% CI Value 95% CI

11Pn-PD Without NTHi AOM 145 144 99.3 96.2 100 1994.8 1753.8 2268.9With NTHi AOM 42 41 97.6 87.4 99.9 2164.7 1573.1 2978.9

HAV Without NTHi AOM 130 29 22.3 15.5 30.4 74.9 64.6 86.9With NTHi AOM 58 19 32.8 21.0 46.3 92.6 72.1 118.9

11Pn-PD : 11-valent pneumococcal protein D conjugate vaccineHAV : Hepatitis A vaccine control groupN: number of subjects with available resultsn/%: number/percentage of subjects with concentrations within the specified rangeData source: Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 71

一方で、11Pn-PD ワクチンを用いた Undeca-Pn-010 試験と Prevenar を用いた FinOM 試験

では、インフルエンザ菌性 AOM に対する予防効果に顕著な違いがみられており（Undeca-

Pn-010 試験ではインフルエンザ菌性 AOM が有意に減少し、FinOM 試験では 2 種の 7 価肺

炎球菌ワクチン両方でインフルエンザ菌性 AOM 疾患が増加した[Eskola, 2001; Kilpi, 2003]）、

この違いを説明し得るのは、11Pn-PD ワクチンがキャリアタンパクとして PD を使用してい

ることのみである。さらに、Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群でインフルエン

ザ菌の鼻咽頭保菌の減少がみられたこと（図 2.5.4-10）も、PD 結合型肺炎球菌ワクチンが

NTHi に対する有効性を示すエビデンスとなり得る。

海外臨床試験における 11Pn-PD ワクチンあるいは 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の

抗 PD 抗体濃度を表 2.5.4-47 に示した。Undeca-Pn-010 試験における 11Pn-PD ワクチンの初


2.5 - p. 225 Feb 23 2015 16:18:12

回免疫 1 ヵ月後の抗 PD 抗体濃度が 100 EL.U/mL に達した被験者の割合および抗 PD 抗体

GMC は、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後とおおむね同程度であった。

表 2.5.4-47 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは 11Pn-PD ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の

PD に対する免疫応答（ATP 免疫原性評価対象集団）

Study Group N 100 EL.U/mL GMC

n % 95% CI Value 95% CILL UL LL UL

2-3-4 months schedule001 10Pn 1095 1093 99.8 99.3 100 1529.9 1452.3 1611.8

Prev 364 65 17.9 14.1 22.2 66.1 61.6 70.9002 10Pn_2d 149 146 98.0 94.2 99.6 861.8 740.4 1003.1

10Pn_3d 148 148 100 97.5 100 1223.3 1066.5 1403.2003 10Pn 59 58 98.3 90.9 100 1195.6 939.8 1521.0

Prev 56 15 26.8 15.8 40.3 80.6 63.7 102.03-4-5 months schedule010 10Pn-AP 207 205 99.0 96.6 99.9 985.4 872.9 1112.4

10PnNAP 222 222 100 98.4 100 1599.1 1434.6 1782.5013 <6 Mo 131 131 100 97.2 100 1637.7 1430.9 1874.3Undeca-Pn-010

11Pn-PD 145 144 99.3 96.2 100 1994.8 1753.8 2268.9HAV 134 31 23.1 16.3 31.2 76.3 65.8 88.4

2-4-6 months schedule011 10Pn-Men 168 168 100 97.8 100 2114.0 1847.6 2418.8

10Pn-Neis 174 174 100 97.9 100 1715.5 1494.9 1968.710Pn-HibC 173 172 99.4 96.8 100 1726.7 1493.3 1996.7Pr-HibC 163 38 23.3 17.1 30.6 72.3 64.5 81.1

005 10Pn 116 115 99.1 95.3 100 2550.4 2136.1 3045.1HAV 109 49 45.0 35.4 54.8 106.9 89.0 128.4

10PN-PD-DIT-001: 10Pn = Pooled 10Pn-PD-DiT lots + DTPa-HBV-IPV/Hib; Prev = Prevenar + DTPa-HBV-IPV/Hib10PN-PD-DIT-002: 10Pn_2d 10Pn-PD-DiT(2-dose priming + booster) + DTPa-(HBV)-IPV/Hib(2-dose priming + booster); 10Pn_3d 10Pn-PD-DiT(3-dose priming + booster) + DTPa-(HBV)-IPV/Hib(2-dose priming + booster); 10PN-PD-DIT-003: 10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib;Prev = Prevenar + DTPa-HBV-IPV/Hib10PN-PD-DIT-010: 10Pn-AP = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV (2 doses) + prophylactic antipyretics; 10PnNAP = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV (2 doses). 10PN-PD-DIT-013: <6Mo = 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/Hib (3, 4, 5 months)Undeca-Pn-010: 11Pn-PD= 11Pn-PD + DTPa-HBV-IPV/Hib; HAV = Havrix + DTPa-HBV-IPV/Hib10PN-PD-DIT-011: 10Pn-Men = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + Meningitec; 10Pn-Neis = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + NeisVac-C; 10Pn-HibC = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC; Pr-Hib-C = Prevenar + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC10PN-PD-DIT-005: 10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib; HAV = Havrix + DTPa-HBV-IPV/HibGMC = geometric mean antibody concentration; N = number of subjects with available results; n/% = number/percentage of subjects with concentration within the specified range; 95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験（5.3.5.1.1）Table 24（Appendix table ⅢA）, 10PN-PD-DIT-002 試験（5.3.5.1.2）

Table 20（Appendix table ⅢA）, 10PN-PD-DIT-003 試験（5.3.5.1.3）Table 16（Appendix table ⅢA）, 10PN-PD-DIT-010

試験（5.3.5.1.20/ref）Supplement 72（Appendix table ⅢA）, 10PN-PD-DIT-013 試験（5.3.5.1.6）Table 25（Appendix table

ⅢA）, Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 59（Appendix table ⅢA）, 10PN-PD-DIT-011 試験（5.3.5.1.21/ref）Table

25（Appendix table ⅢA）, 10PN-PD-DIT-005 試験（5.3.5.1.18/ref）Table 29（Appendix table ⅢA）

2.5.4.9.6.2. 幼若チンチラモデルにおける受動免疫

抗 PD 抗体の機能性を測定するための適切な in vitro 測定法がないため、バリデートされ

た in vivo の幼若チンチラ OM モデルを用いて、抗 PD 抗体の NTHi に対する生物学的機能性

を評価した。本モデルを用い、10Pn-PD-DiT ワクチンあるいは 11Pn-PD ワクチン接種後に誘

導された抗 PD 抗体の生物学的機能性が同程度であることを示した。幼若チンチラ OM モデ

ルの詳細およびそのバリデーションについては 4.2.1.1.3 参照。本試験は


2.5 - p. 226 Feb 23 2015 16:18:12

によっ

て実施された。

10Pn-PD-DiT ワクチンもしくは 11Pn-PD ワクチンを接種した乳児の血清をこの動物モデル

に接種し、両血清の受動免疫による NTHi 性 AOM に対する予防効果を比較した。

試験には、48 匹（1 群 16 匹）の幼若チンチラ（平均体重 380 g）を用いた。幼若チンチラ

にまずアデノウイルス性鼻炎を誘導した後、以下のプールしたヒト血清のうちの 1 つを心臓

内に注射（1 匹につき約 800 L）した。

Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群からランダムに選択した被験者（N=60）

の初回免疫後の血清プール（抗 PD 抗体濃度：2,367 EL.U/mL）。

10PN-PD-DIT-003 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群の被験者（N=56）の初回免疫後

の血清および同試験の試験実施計画書で規定した検査の実施後に残った血清のプール

（抗 PD 抗体濃度：1,735 EL.U/mL）。

Undeca-Pn-010 試験の被験者からランダムに選択した被験者（N=60）の初回接種前の血

清プール（抗 PD 抗体濃度：48 EL.U/mL）。本血清プールはネガティブコントロールと

して用いた。

ヒト血清による受動免疫後、幼若チンチラに対し、鼻腔内に NTHi 86-028NP 株をチャレ

ンジ感染させた。すべてのチンチラでチャレンジ感染 2 日後に NTHi の鼻咽頭保菌が確認さ

れた。AOM 発現の有無をビデオ耳鏡検査およびティンパノメトリーで毎日評価した。鼓膜

の炎症および OM の徴候（鼓膜炎症、MEF、微小血管拡張、気相・液相界面、不透明な

ど）ならびに鼓膜所見（中耳圧、鼓膜のコンプライアンスおよび鼓膜の広さの異常）を 0～

4+のスケールで評価し、2.0 以上を AOM ありとみなした（表 2.5.4-48）。

表 2.5.4-48 鼓膜炎症の評価スケール

Rating Otoscopically and tympanometrically-determined description

0 Normal, no inflammation0.5 Minimal erythema on TM margins; 25% retraction1 Slight erythema on TM margins; slight retraction1.5 Slight to moderate erythema restricted to TM margins; slight to moderate retraction. Slightly abnormal

tympanogram: TW 150 daPa and /or compliance 0.75 / 0.52 Moderate erythema across entire TM; moderate retraction; slight effusion (bubbles or air-fluid interface

observed); moderate inflammation. Compliance 1.2 or a Type As tympanogram with compliance 0.5. A tap would likely be unsuccessful or would yield an ‘insufficient volume to plate’’.

2.5 Moderate to significant erythema; moderate to significant retraction or bulging; moderate effusion (able to detect movement of fluid behind TM; clearly tap-able). Type B or B+ tympanogram. (Generally maximum rank for a gram negative OM pathogen intra-nasally inoculated)

3 Significant erythema: significant retraction or bulging; moderate to significant effusion: significant inflammation. Type B or B+ tympanogram.

3.5 Significant to severe erythema; significant to severe bulging; significant effusion.4 Perforated TM: most severe inflammation /infection. Generally restricted to S. pneumoniae – induced

OMTT Technical traumaUTD Unable to determine; TM cannot be clearly viewedIn order for an ear to be designated to a particular category it need not meet all descriptive qualifications, but must generally fit within the category. TM – tympanic membrane.

Data source：4.2.1.1.3 の 2.2.1 項


2.5 - p. 227 Feb 23 2015 16:18:12

中耳腔に滲出液が存在する場合は常に異常ありとみなした。炎症反応の有無、進展あるい

は回復（または炎症なし）を評価するため、幼若チンチラの両方の鼓膜のデジタルカラーイ

メージを記録した。NTHi チャレンジ感染の 4、7、10、14、18、21、28 および 35 日後に、

耳鏡検査で採取できる程度の MEF が確認できるチンチラや、またはティンパノグラム B 型

（MEF の存在を示唆する鼓膜の動きが少ないまたはない場合に使用）のチンチラからは、

鼓室胞を軽くたたき、300 L 以下の MEF／滲出液を採取した。貯留液は採取後すぐに希釈

してチョコレート寒天培地で培養し、NHTi のコロニー形成単位を半定量的に算出した。

各群における OM を発現したチンチラの割合を図 2.5.4-23 に示した。

図 2.5.4-23 ヒト血清による受動免疫後に NTHi をチャレンジ感染させた

幼若チンチラにおける OM の発現率

Data source：2.6.2.2.4 図 2.6.2-1

Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン初回免疫後および 10PN-PD-DIT-003 試験の 10Pn-

PD-DiT ワクチン初回免疫後の被験者から得られた血清を投与した群では、Undeca-Pn-010 試

験の初回接種前の被験者から得られた血清を投与した群と比較して、OM の発現にわずかな

遅延が認められた。

すべての群において、OM 発現率のピークは NTHi チャレンジ感染 10～14 日後に観察さ

れた。これは、NTHi 86-028NP 株のチャレンジ感染により上行性に OM を誘導するウイルス

-細菌重複感染モデルである本動物モデルで通常みられるピークと同様であった。チャレン

ジ感染 9～17 日後に 50%超の OM 発現率が認められたタイムポイントは、試験間で一貫性

がみられた（4.2.1.1.3）。AOM のピーク発現率は以下のとおりであった。

87.5%：Undeca-Pn-010 試験の初回接種前の被験者から得られた血清を投与した群（チ

ャレンジ感染 11～14 日後）


2.5 - p. 228 Feb 23 2015 16:18:12

53.3%：10PN-PD-DIT-003 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン初回免疫後の被験者から得られ

た血清を投与した群（チャレンジ感染 10～12 日後）

56.3%：Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン初回免疫後の被験者から得られた血清

を投与した群（チャレンジ感染 10 日後）

統計解析結果の詳細は本試験の試験計画書および試験報告書を参照のこと（4.2.1.1.3）。

主要評価期間は、対照群の OM 発現率が 50%を超えたすべての日とした。スコア推移

（スコアが高い方の耳を考慮）の曲線下面積（AUC）について解析した。チャレンジ感染 9

～17 日後の期間の AUC を一元配置 ANOVA で比較した結果、群間に統計学的有意差が認め

られた（p=0.0239）。

また Gupta’s multiple comparison test を用いて、ワクチン接種後の血清を投与した 2 群と対

照群を比較した結果、AUC は 10Pn-PD-DiT 群（p=0.0138）および 11Pn-PD 群（p=0.0208）

で統計学的に有意に小さかった。さらに、Tukey's test を用いて 10Pn-PD-DiT 群と 11Pn-PD

群を比較した結果、統計学的有意差は観察されなかった（p=0.9655）。

以上より、バリデーションされた幼若チンチラ OM モデルを用いた試験結果から、11Pn-

PD ワクチンおよび 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫を受けた乳児で誘導さ

れた抗 PD 抗体は、NTHi 性 OM に対して同程度の生物学的活性を示すことが検証された。

2.5.4.9.6.3. 11Pn-PD ワクチンで認められた NTHi 性 AOM に対する有効性の 10Pn-

PD-DiT ワクチンへの外挿

幼若チンチラ OM モデルを用いた検討では、10PN-PD-DIT-003 試験（10Pn-PD-DiT ワクチ

ン）から得た血清は、ワクチン効果が認められた Undeca-Pn-010 試験（11Pn-PD ワクチン）

から得た血清と同様に、NTHi に対する受動免疫を付与することが示された。さらに、NTHi

性 AOM に対する予防効果と相関する免疫学的指標は明確には特定されていないものの、

Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチン接種群における PD に対する免疫応答は、10Pn-PD-

DiT ワクチン接種後の PD に対する免疫応答と同程度であることが確認された（10PN-PD-

DIT-010 試験）。

以上のことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは NTHi 性 AOM に対して Undeca-Pn-010 試験の

11Pn-PD ワクチンと同程度の予防効果を有することが期待される。実際に 10Pn-PD-DiT ワク

チンの AOM に対する予防効果を検討した 10PN-PD-DIT-028 試験では、NTHi 性 AOM に対

するワクチン効果は、エピソード数の不足のために統計学的に有意ではなかったものの、正

の値を示した。

2.5.4.9.6.4. 日本人乳児と海外乳児の PD に対する免疫応答の比較：10PN-PD-DIT-058

試験

2.5.4.9.6.4.1. 10PN-PD-DIT-058 試験と 10PN-PD-DIT-028 試験の免疫学的比較（抗 PD

抗体産生応答）

10PN-PD-DIT-058 試験では、抗 PD 抗体濃度を指標として、日本人乳児における 10Pn-PD-

DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答を、10PN-PD-DIT-028 試験の海外乳児でみられ

た免疫応答と比較した。


2.5 - p. 229 Feb 23 2015 16:18:13

初回免疫 1 ヵ月後の抗 PD 抗体 GMC の群間比（10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT ワ

クチン接種群／10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群）を表 2.5.4-49 に示

した。初回免疫 1 ヵ月後の抗 PD 抗体 GMC の群間比は 0.96 であり、日本人乳児では海外乳

児と比較して同程度の免疫応答が認められた。

表 2.5.4-49 10PN-PD-DIT-058 試験：初回免疫 1 ヵ月後の PD に対する抗体 GMC 比と

その 95%CI（10Pn-028／10Pn-058）


Antibody10Pn-028 10Pn-058

GMC ratio (10Pn-028 / 10Pn-058)

Value95% CI

N GMC N GMC LL UL

ANTI-PD 334 2455.2 229 2548.6 0.96 0.84 1.1010Pn-028 = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib (10PN-PD-DIT-028 COMPAS study)10Pn-058 = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 study)GMC = geometric mean antibody concentrationN = Number of subjects with post primary vaccination results available95% CI = 95% confidence interval for the GMC ratio (Anova model - pooled variance); LL = lower limit, UL = upper limitDate source:10PN-PD-DIT-058 試験追加報告書 (5.3.5.1.60) Table 3

2.5.4.9.6.4.2. 10PN-PD-DIT-058 試験と Undeca-Pn-010 試験の免疫学的比較（抗 PD

抗体産生応答）

10PN-PD-DIT-058 試験および Undeca-Pn-010 試験における初回免疫 1 ヵ月後の抗 PD 抗体

濃度を表 2.5.4-50 に示した。10PN-PD-DIT-058 試験の日本人乳児では Undeca-Pn-010 試験の

海外乳児と比較して同程度以上の免疫応答が認められた。

表 2.5.4-50 10PN-PD-DIT-058 試験および Undeca-Pn-010 試験の初回免疫 1 ヵ月後の

PD に対する抗体 GMC［ATP 免疫原性評価対象集団（初回免疫期）］

Antibody Undeca-Pn-01011Pn-PD

10PN-PD-DIT-05810Pn

N GMC95% CI

N GMC95% CI

LL UL LL UL

ANTI-PD 145 1994.8 1753.8 2268.9 229 2548.6 2315.1 2805.7Undeca-Pn-010 11Pn-PD = 11Pn PD(SP1002A2 or SP1003A2) sep DTPa-HBV-IPV(21833A9) mix Hib(Hib407A4) (Undeca-Pn-010 試験)

10PN-PD-DIT-058 10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccines (10PN-PD-DIT-058 試験)N = number of subjects with post-primary vaccination results availablen/% = percentage of subjects with concentration within the specified range95% CI = standardized asymptotic 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limitData source: 10Pn-PD-DiT-058 試験 (初回免疫期) (5.3.5.1.10) Table 21, Undeca-Pn-010 試験(5.3.5.1.15) Table 59


Undeca-Pn-010 試験では 11Pn-PD ワクチンの NTHi 性 AOM に対する有効性が認められた。

また、10PN-PD-DIT-028 試験では、症例数が不足していたために 10Pn-PD-DiT ワクチンの

NTHi 性 AOM に対する統計学的に有意な有効性を確認できなかったものの、ワクチン効果

は Undeca-Pn-010 試験と同程度の正の値を示した。これは過去に報告された FinOM 試験の

結果（2 種類の 7 価肺炎球菌ワクチン接種後に NTHi 性 AOM エピソードの増加傾向が認め


2.5 - p. 230 Feb 23 2015 16:18:13

られた[Eskola, 2001; Kilpi, 2003]）とは異なっている。以下の理由から、日本人乳幼児におい

ても、海外臨床試験の乳幼児と同程度以上の NTHi 性 AOM に対するワクチン効果が期待で

きると判断した。

Undeca-Pn-010 試験において、NTHi 性 AOM に対するワクチン効果と抗 PD 抗体濃度の

間に直接の相関は認められなかったものの、同試験の被験者の血清を用いた幼若チンチ

ラ OM モデルにおけるアッセイの結果、11Pn-PD ワクチンを接種した被験者の血清には

OM モデルに対する生理学的活性が認められた。このことから、抗 PD 抗体は予防効果

の一端を担っており、NTHi 性 AOM に対する有効性の免疫学的代替指標になり得ると

判断した。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験での、日本人乳幼児における初回免疫１ヵ

月後の抗 PD 抗体濃度は、NTHi 性 AOM に対する有効性が示唆された 10PN-PD-DIT-

028 試験および Undeca-Pn-010 試験での、海外乳幼児における抗 PD 抗体濃度と比較し

て同程度以上であった。

以上、日本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の抗 PD 抗体濃度が海外乳幼児

と比較して同程度以上であることから、抗 PD 抗体濃度を有効性の代替指標とし、NTHi 性

AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性が示された海外臨床試験の有効性データを日

本人に外挿することは可能であると判断した。

2.5.4.9.7. AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの予防効果の結論

C-AOM および肺炎球菌性 AOM に対するワクチン効果

10PN-PD-DIT-028 試験では、ATP 集団における C-AOM 初回エピソードに対する 10Pn-

PD-DiT ワクチンのワクチン効果は 16.1%（95% CI：-1.1～30.4%）であり、事前に規定した

基準をわずかに満たさなかったため、第一の副次目的は達成されなかった。しかしながら、

全ワクチン接種集団における C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 19.0%（95%

CI：4.4～31.4%）であり、統計学的に有意な予防効果がみられた。両集団での結果を考え合

わせると、10Pn-PD-DiT ワクチンは C-AOM に対し一定の有効性を有すると考えられる。

10Pn-PD-DiT ワクチン以外のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンについて、これまでに 5 つ

の AOM に対する有効性を評価したランダム化二重盲検試験が報告されている（表

2.5.4-51）。C-AOM（全エピソード、ATP 集団）に対するワクチン効果は、10PN-PD-DIT-

028 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチンで 13%、Undeca-Pn-010 試験の 11Pn-PD ワクチンで

34%[Prymula, 2006]であった。生後 24 ヵ月以下の被験者に限定すると 10PN-PD-DIT-028 試験

での 10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM（全エピソード、ATP 集団）に対するワクチン効果は

18.1%（95% CI：-1.1～33.7%）で、これは AOM の追跡期間が最大 24 ヵ月であった Undeca-

Pn-010 試験の結果[Prymula, 2006]とより一致している。10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-

PD ワクチンともに、他のタンパク結合型肺炎球菌ワクチン（VE：7vOMP の-1%～Prevenar

の 6～7%）と比較して C-AOM（全エピソード）に対して高い有効性を示した[Fireman, 2003;

Eskola, 2001; Kilpi, 2003, O'Brien, 2008]。なお、Prevenar の有効性試験では、ネイティブアメ

リカンにおける Prevenar の AOM に対するワクチン効果は、信頼区間が非常に広いにもかか

わらず点推定値が 0%であった[O'Brien, 2008]。しかしながら、複数の試験間での有効性の比


2.5 - p. 231 Feb 23 2015 16:18:13

較に際しては、各試験の症例定義、ワクチン組成、サーベイランス方法、試験実施地域の疫

学およびその他の試験デザインの違いの制限を受けることを考慮する必要がある。

10PN-PD-DIT-028 試験では、ATP 集団における血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 全体お

よびワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の初回エピソードに対する 10Pn-PD-

DiT ワクチンのワクチン効果は、それぞれ 56.1%（95% CI：13.4～77.8%）および 67.1%

（95% CI：17.0～86.9%）であり、いずれも統計学的に有意であった。これは Undeca-Pn-010

試験で 11Pn-PD ワクチンについて認められた結果（2.5.4.9.2.2）と類似しており、再現性が

認められたことから、10PN-PD-DIT-028 試験の結果は 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性

AOM に対する真のワクチン効果を反映したものと考えられる。

微生物学的検査によって定義される AOM に対するワクチン効果の試験間比較は、治療法

や臨床診断の違いなどの交絡因子の影響を受けないと考えられる。このことは、複数の臨床

試験間でワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM 全エピソードに対するワクチン効

果（ATP 集団）が同程度であったことからも支持される［10PN-PD-DIT-028 試験における

10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果は 67.0%、Undeca-Pn-010 試験における 11Pn-PD ワク

チンのワクチン効果は 57.6%（血清型 3 を除くと 67.9%）、FinOM 試験における Prevenar の

ワクチン効果は 57%、同試験における 7vOMP のワクチン効果は 56%[Prymula, 2006; Kilpi,

2003; Eskola, 2001]であった］。10PN-PD-DIT-028 試験では AOM エピソード数が少なかった

ため個別の血清型に対する有意な予防効果は示されなかったが、エピソード数の多かった血

清型 6B および 19F に起因する AOM に対しては ATP 集団でのワクチン効果（全エピソー

ド）が正の値を示し（ワクチン効果はそれぞれ 100%および 50%）、その値は Undeca-Pn-

010 試験（ワクチン効果はそれぞれ 88%および 44%）と同程度であった。また、FinOM 試験

での Prevenar の両血清型に対するワクチン効果は、それぞれ 84%および 25%であった

[Eskola, 2001]。

10PN-PD-DIT-028 試験では、ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を除くその他の

血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の初回エピソードの増加は認められなかった。同様に、

Undeca-Pn-010 試験でも 11Pn-PD ワクチン非含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM の増加

は認められなかった。一方 FinOM 試験では、Prevenar および 7vOMP を接種した被験者で、

対照群より多数のワクチン非含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM エピソードが認められ

（ワクチン効果はそれぞれ-33%および-27%）、部分的な血清型交代の発生が示唆された

[Eskola, 2001]。このような 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar がワクチン非含有血清型に

起因する肺炎球菌性 AOM に与える影響の違いは、両ワクチンの免疫原性プロファイルの違

いによるものか、NTHi に対する潜在的な影響の違い、あるいはその他の要因によるもので

あるかは、未だ不明である。最近行われた FinOM 試験の再解析の結果、上述の Prevenar 接

種後のワクチン非含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM および NTHi 性 AOM の増加は被

験者の年齢とは明らかに相関しないことが確認された[Jokinen, 2012b]。Prevenar の AOM に

対する有効性試験で血清型交代がみられたことは、ワクチン接種集団で交代血清型による

AOM の割合が高いこと、鼻咽頭保菌のレベルでほぼ完全にワクチン含有肺炎球菌血清型か


2.5 - p. 232 Feb 23 2015 16:18:14

ら非含有肺炎球菌血清型に交代している傾向が認められること、および Prevenar を導入した

複数の集団においてワクチン非含有血清型に起因する IPD の絶対数の増加が認められること

と一致する[Weinberger, 2011; Casey, 2010; Rodenburg, 2010; WHO, 2012a]。一方、現時点では、

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に発現した AOM においてワクチン含有血清型および交差反応

性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型への血清型交代を示唆するデータは得られていない。

このことは、10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験での鼻咽頭保菌の結果

（ワクチン非含有血清型への血清型交代は限定的であった）と一致している。


小児における AOM を含む肺炎球菌性疾患は肺炎球菌の鼻咽頭保菌と関連している

[Bogaert, 2004; Vu, 2011]。さらに、AOM は肺炎球菌血清型の新規捕捉の直後に発症する傾

向がある。仮に、ある血清型の肺炎球菌の鼻咽頭保菌を減少または除去することができれば、

その血清型に起因する肺炎球菌性疾患を減少または排除することができると考えられる。し

かしながら、23vPS ワクチンは鼻咽頭保菌に影響せずに IPD を減少させることが知られてお

り[Käyhty, 2006]、ワクチン接種が誘導する鼻咽頭保菌の減少が必ずしもワクチン接種者の疾

患の減少に貢献する訳ではない。一方、ワクチン接種が誘導する鼻咽頭保菌の減少は、ワク

チン非接種者や成人に対する集団免疫効果の一因となっていると考えられている[WHO,

2007c]。

10PN-PD-DIT-053 試験で鼻咽頭保菌を評価した被験者数は 10PN-PD-DIT-028 試験よりも

多かったことから（それぞれ 5093 人および 1921 人）、10PN-PD-DIT-053 試験では鼻咽頭保

菌に対するワクチンの影響をより確実に推定できると考えられる。両試験とも鼻咽頭ぬぐい

液を培養できた被験者の割合は高かった（93%以上）。

10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験（乳児集団における 3+1 接種スケジ

ュール）において、全 Visit を通じての全血清型およびワクチン含有血清型の肺炎球菌の保

菌に対するワクチン効果は正の値を示した。両試験で認められた鼻咽頭保菌の減少の程度は、

Undeca-Pn-010 試験[Prymula, 2006]あるいはその他のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの臨床

試験[Mbelle, 1999; O'Brien, 2007b]と同程度であった[Prymula, 2011; van den Bergh , 2013]。両

試験において、もっとも多く検出された血清型は 6B、19F および 23F であった。

血清型 6B の鼻咽頭保菌については、10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果が明確に認め

られた一方、血清型 6A の鼻咽頭保菌については、10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-

DIT-053 試験とも、各測定ポイントで一貫したワクチン効果は認められなかった。類似した

傾向は Prevenar および PCV9 の試験でもみられており、両ワクチンのランダム化比較試験で

は、血清型 6A の鼻咽頭保菌に対し、各測定ポイントで一貫したワクチン効果は認められな

かった[Mbelle, 1999; O'Brien, 2007b]。加えて、Prevenar の予防接種プログラムへの導入後 1

～3 年では、一貫した血清型 6A の鼻咽頭保菌の減少は報告されていない[Grivea, 2011;

Cohen, 2009; Ho, 2011]。一方で、Prevenar の予防接種プログラムへの導入後 6～9 年では、血


2.5 - p. 233 Feb 23 2015 16:18:14

清型 6A に起因する IPD はほぼ排除され、血清型 6A の鼻咽頭保菌の劇的な減少および高範

囲に及ぶ集団免疫効果が報告されている[Wroe, 2012; Dagan, 2013; Park, 2008]（2.5.1.1.2.2.1）。

10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験（乳児集団における 3+1 接種スケジ

ュール）において、交差反応性肺炎球菌血清型 19A の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果は

両試験間で異なる傾向を示した。10PN-PD-DIT-053 試験では、血清型 19A の保菌率自体が

低かったものの（乳児対照群で 0.3～1.9%）、すべてのタイムポイントで高いワクチン効果

（30.0～66.1%）を示した。この傾向は同試験の 2+1 接種スケジュールおよび血清型 19F に

対するワクチン効果でも示された。一方、10PN-PD-DIT-028 試験では、追加免疫前および追

加免疫 3 ヵ月後で血清型 19A の鼻咽頭保菌に対しワクチン効果が正の値を示したものの、

全体として血清型 19A の鼻咽頭保菌に対し、大きな影響を及ぼさなかった。これは、10PN-

PD-DIT-028 試験における血清型 19A の検出率が対照群で 1.1～2.0%と低かったこと、また

10PN-PD-DIT-028 試験の評価対象被験者数が 10PN-PD-DIT-053 試験と比較して少数であっ

たことが影響した可能性も考えられる。なお、10Pn-PD-DiT ワクチンは Prevenar と比較して

血清型 19A に対しより強い機能性抗体応答を誘導し、それによって高い予防効果をもたら

す可能性があるとの報告がある。一方で、Prevenar 接種後に血清型 19A の鼻咽頭保菌が増加

したとの報告と減少させたと報告の両方があることから、血清型 19A の鼻咽頭保菌に対す

る 10Pn-PD-DiT ワクチンの影響の評価において、Prevenar を対照とするのは適切ではないか

もしれない[Hausdorff, 2010]。

10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免

疫後にワクチン含有肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌の減少が認められた一方、追加免疫後の最

終の 2 つのタイムポイントで、ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を除くその他の

肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌の増加傾向を示した。このことから、鼻咽頭保菌では、10Pn-

PD-DiT ワクチン接種後にワクチン含有肺炎球菌血清型の減少とワクチン非含有肺炎球菌血

清型への交代が示唆された。しかしながら、ワクチン含有肺炎球菌血清型の減少分がワクチ

ン非含有肺炎球菌血清型の増加分を上回っため、全体として、肺炎球菌の鼻咽頭保菌率は全

Visit 合計で 10Pn-PD-DiT 群の方が低値であった。このことから、ワクチン含有血清型およ

び交差反応性血清型を除くその他の肺炎球菌血清型の鼻咽頭保菌の増加を加味しても、

10Pn-PD-DiT ワクチンは肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌を減少させる効果を有すると考えられる。

なお、Prevenar では、接種直後にほぼ完全な血清型交代が鼻咽頭保菌レベルで認められるこ

とが報告されている[Weinberger, 2011]。

10PN-PD-DIT-027 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン接種群と Prevenar 群で鼻咽頭保菌に対

するワクチン効果に違いが認められなかった。しかしながら本試験を実施したオランダでは

試験実施前および試験実施中に Prevenar の定期接種が導入されていたことを考えると、これ

は不可解な結果かもしれない[van den Bergh, 2013]。一方、特筆すべきことに、10Pn-PD-DiT

ワクチンを定期接種に導入した地域では、導入後にワクチン非含有肺炎球菌血清型への血清

型交代が起きた傾向は認められていない[Palmu, 2013; De Wals, 2012]。


2.5 - p. 234 Feb 23 2015 16:18:14

10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験では、他の細菌への菌交代を示す明

確なエビデンスを認めなかった。これは、その他の 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験でも同

様であった[Prymula, 2011; van den Bergh, 2013]。

NTHi 性 AOM および NTHi の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果

10PN-PD-DIT-028 試験では、NTHi 性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は、

ATP 集団で 15.0%（95% CI：-83.8～60.7%）、全ワクチン接種集団で 21.5%（95% CI：-43.4

～57.0%）と、統計学的に有意ではないものの正の値を示した。10PN-PD-DIT-028 試験は

NTHi 性 AOM に対する有効性の検証を目的にデザインした試験ではないため、統計学的有

意差を示すには被験者数が少なかったと考えられる。しかしながら、このワクチン効果の点

推定値は Undeca-Pn-010 試験でのワクチン効果［初回エピソードに対して 31.1%（95% CI：-

3.7～54.2%）］（2.5.4.9.2.3）と類似していた。さらに、10PN-PD-DIT-028 試験において、

10Pn-PD-DiT ワクチン接種群の NTHi の鼻咽頭保菌が対照群と比較して短期的に減少する傾

向を示したこととも合致している。この傾向は追加免疫直後から認められ、Visit 6～9（追

加免疫前、1 ヵ月後、3 ヵ月後および 9 ヵ月後）の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果はそれ

ぞれ 12.9%、15.7%、27.0%および 7.6%であった。Undeca-Pn-010 試験でも同様に、11Pn-PD

ワクチンの追加免疫後に NTHi の鼻咽頭保菌が減少傾向を示し、追加免疫 3 ヵ月後の鼻咽頭

保菌に対するワクチン効果は 41.4%であった。一方、10PN-PD-DIT-053 試験では、NTHi の

鼻咽頭保菌に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの影響は確認されなかった。

10PN-PD-DIT-027 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群と Prevenar 接種群の間で NTHi の

鼻咽頭保菌は同程度であった[van den Bergh , 2013]。Prevenar の NTHi の鼻咽頭保菌への影響

は報告されていない。また 10PN-PD-DIT-027 試験は Prevenar が予防接種プログラムに導入

されてから 2 年後に実施した試験であったことにも注意が必要である。NTHi の鼻咽頭保菌

に対するワクチンの影響を試験間で比較する際には、対照群での NTHi の鼻咽頭保菌率は

10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験では低く（追加免疫 3 ヵ月後まで 5%以

下）、10PN-PD-DIT-027 試験および Undeca-Pn-010 試験ではそれより高かった（全 Visit で

10%超）こと、またこれらの臨床試験は鼻咽頭保菌に対する影響の違いを検出するためにデ

ザインされていないことを考慮する必要がある。

GSK Biologicals 社が実施した 4 つのランダム化二重盲検比較試験の結果から、NTHi の鼻

咽頭保菌に関して以下の 2 つの結論が得られた。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に NTHi の鼻咽頭保菌が増加するという明確なエビデンス

は認められなかった。

キャリアタンパクとして PD を用いた 10Pn-PD-DiT ワクチンが、NTHi の鼻咽頭保菌の

減少に寄与する程度は比較的小さく短期的であると考えられる。

ケニアでの 10Pn-PD-DiT ワクチン導入前後の鼻咽頭保菌の調査では、10Pn-PD-DiT ワクチ

ン導入後 1 年間で 10 歳未満の小児におけるインフルエンザ菌の鼻咽頭保菌率が 58%から

41%に有意に減少した（p<0.001）ことが報告された[Hammitt, 2012]。ワクチンの NTHi の鼻

咽頭保菌に対する影響と NTHi 性 AOM に対する臨床的影響の関係は不明である。


2.5 - p. 235 Feb 23 2015 16:18:15

結論

10PN-PD-DIT-028 試験における 10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM 初回エピソードに対する

ワクチン効果は、ATP 集団では 16.1%、全ワクチン接種集団では 19.0%であり、C-AOM に

対し一定の予防効果が示された。Undeca-Pn-010 試験でも C-AOM 初回エピソードに対する

11Pn-PD ワクチンの有意なワクチン効果（34.5%、ATP 集団）が示された。このように、複

数の臨床試験において同様にワクチン効果が正の値を示し、再現性が認められたことから、

10PN-PD-DIT-028 試験の結果は、ラテンアメリカ以外の国々にも適用し得るものと考えられ

る。

また、10PN-PD-DIT-028 試験では全血清型およびワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌

性 AOM 初回エピソードに対しても統計学的に有意なワクチン効果（それぞれ 56.1%および

67.1%、ATP 集団）が示された。これは Undeca-Pn-010 試験で 11Pn-PD ワクチンについて認

められたワクチン効果（それぞれ 45.2%および 52.6%、ATP 集団）と類似しており、再現性

が認められたことから、10PN-PD-DIT-028 試験の結果は 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性

AOM に対する真のワクチン効果を反映したものと考えられる。

10PN-PD-DIT-028 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンは、

ワクチン含有肺炎球菌血清型および血清型を問わない肺炎球菌全体の鼻咽頭保菌を減少させ

ることが示された。また、10PN-PD-DIT-053 試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンは、交

差反応性肺炎球菌血清型 19A の鼻咽頭保菌を減少させることが示唆された。これは 10PN-

PD-DIT-027 試験とも一致する傾向である。さらに、いずれの試験においても、10Pn-PD-DiT

ワクチン接種後に他の細菌への菌交代を示す明確なエビデンスは認められなかった。肺炎球

菌の鼻咽頭保菌を減少させるワクチンは、肺炎球菌性疾患も減少させると考えられる。上述

の鼻咽頭保菌に対する結果は、10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する予防効果

を裏付けるものであった。

10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験において、各肺炎球菌血清型に対する

OPA 力価は、抗体濃度よりも、肺炎球菌性 AOM に対するワクチン効果と相関する傾向が認

められた。また、肺炎球菌性 AOM を発現しなかった被験者では、発現した被験者と比較し

て、各血清型を統合した OPA 力価が高値となる傾向が認められた。これらのことから、

OPA 力価は肺炎球菌性 AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性を説明する最適な免

疫学的代替指標になると判断した。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験での日本人乳幼児における初回免疫１ヵ月後

のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価は、すべてのワクチン含有肺炎球菌血清

型について、10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験での海外乳幼児における OPA

力価に対し、非劣性であることが検証された。日本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチン

接種後の OPA 力価が海外乳幼児と比較して同程度以上であること、および海外有効性試験

の実施国と日本で肺炎球菌性 AOM の血清型分布が同様であることから、OPA 力価を有効性


2.5 - p. 236 Feb 23 2015 16:18:15

の代替指標とし、肺炎球菌性 AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性を検証した海外

臨床試験の有効性データを日本人に外挿することは可能であると判断した。

これらのことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳幼児においても、肺炎球菌性 AOM

に対する予防効果が期待できると判断した。

また、Undeca-Pn-010 試験においての被験者の血清を用いた幼若チンチラ OM モデルにお

けるアッセイの結果から、抗 PD 抗体は NTHi 性 AOM に対する有効性の免疫学的代替指標

になり得ると判断した。また、10PN-PD-DIT-058 試験の日本人乳幼児でみられた 10Pn-PD-

DiT ワクチン接種後の抗 PD 抗体濃度は、10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験

でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-PD ワクチン接種後の抗 PD 抗体濃度と比較し

て同程度以上であった。このことから、抗 PD 抗体濃度を有効性の代替指標として海外臨床

試験での NTHi 性 AOM に対する有効性データを日本人に外挿することは可能であると考え

られ、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の NTHi 性 AOM に対し海外臨床試験と同程度の

予防効果を示すことが期待される。


2.5 - p. 237 Feb 23 2015 16:18:15

表 2.5.4-51 タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの AOM に対する有効性を検討した臨床試験の概要

PCV Prevenar Prevenar Prevenar 7vOMP 11PnPDTrial USA-NCKP trial USA-Navajo & Apache

IndianFinland-FinOM Czech Rep. and Slovakia

(Undeca-Pn-010)

Publication [Black, 2000][Fireman, 2003]

[O'Brien, 2003a][O'Brien, 2008]

[Eskola, 2001] [Kilpi, 2003] [Prymula, 2006]

Design Individual randomized Cluster-randomized Individual randomized Individual randomizedSubjects vaccinated 37,868 944 1,662 1,666 4,968Schedule 2-4-6 months

12-15 months booster2-4-6 months12-15 months booster

2-4-6 months12 months booster

3-4-5 months12-15 months booster

Follow-up period 30 months 37 months 24 months 21 months

OutcomeCase diagnosis

Episodes (>21 days)Computerized DB diagnosis; physicians & paediatricians; no tympanocentesis, but spontaneous otorrheas assessed microbiologically

Episodes (>21 days)Treating physicianNo tympanocentesis, butspontaneous otorrheas assessed microbiologically

Episodes (>30 days)Study physician according to case definitionTympanocentesis used to assess etiology

Episodes (>30 days)Paediatrician confirmed by ENT

Tympanocentesis used to assess etiology

Efficacyendpoints(ATP cohort/analysis)

All C-AOM episodes (different case definitions)

6.6% (4.3, 8.8) -0.1% (-20.8;17.1) 6% (-4;16) -1% (-12;10) 33.6% (20.8;44.3)

Bacterially confirmed

34% (-34;28) 42.1% (27.7;53.7)

Pneumococcal

34% (21;45) 25% (11;37) 51.5% (36.8;62.9)

VTs 67% (-) 64% (-34;90) 57% (44;67) 56 (44;66) 57.6% (41.4;69.3)Non-cross-reactive types

-33% (-80;1) -27% (-70;6) 8.5% (-64.2;49)

Non-typeableH. influenzae

-11% (-34;8) -9% (-32;10) 35.3% (1.8; 57.4)

ATP = according to protocol (children who completed the 3-dose primary series)

Data source: [Black, 2000], [Fireman, 2003], [O'Brien, 2003a], [O'Brien, 2008], [Eskola, 2001], [Kilpi, 2003], [Prymula, 2006], Undeca-Pn-010 試験（5.3.5.1.15）Table 16, Table 40


2.5 - p. 238

Feb 23 2015 16:18:15

2.5.4.10. CAP の結果

本項では、10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有効性を検討した臨床試験成績につい

て記載する。

肺炎に関する本邦での 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床開発では、海外有効性試験において有

効性と相関する免疫原性指標を探索するとともに、国内臨床試験において日本人乳児と海外

乳児での免疫原性の類似性を確認し、海外臨床試験成績を日本人乳児に外挿することを計画

した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有効性は、ラテンアメリカで実施した大規模なラ

ンダム化二重盲検比較試験である 10PN-PD-DIT-028 試験で検討した。10PN-PD-DIT-028 試

験では主要目的として B-CAP に対する有効性を評価し、統計学的に有意なワクチン効果が

認められたため、主要目的は達成された。また C-CAP に対しても統計学的に有意なワクチ

ン効果が認められた。C-CAP の症例定義は B-CAP よりも厳格で、肺炎球菌性肺炎をより強

く反映すると推測される。

また、10PN-PD-DIT-028 試験の結果および肺炎球菌性 AOM に対する有効性の免疫学的代

替指標の検討結果からの考察に基づき、10Pn-PD-DiT ワクチンの C-CAP に対する有効性の

免疫学的代替指標として、OPA 力価が最適であると判断した。国内臨床試験である 10PN-

PD-DIT-058 試験の日本人乳児でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価は、

10PN-PD-DIT-028 試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価に対し非劣性で

あることが検証された。

以上より、OPA 力価を有効性の代替指標として、10PN-PD-DIT-028 試験の有効性データ

を日本人に外挿することは可能であると考えられ、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の肺

炎球菌性肺炎に対し予防効果を示すことが期待できると判断した。

2.5.4.10.1. 10PN-PD-DIT-028 試験

10PN-PD-DIT-028 試験の CAP に対する有効性評価は、B-CAP に関する主要評価項目およ

び一部の CAP に関する副次評価項目については中間解析で、CAP に関するすべての副次評

価項目（中間解析対象項目の再解析を含む）については試験終了時解析で実施した。

中間解析は、試験開始日（2007 年 6 月 28 日）から CAP に対する有効性解析のためのデ

ータ固定日（2010 年 8 月 31 日）までのデータを対象に実施した。本試験の主要目的（B-

CAP 初回エピソードに対するワクチン効果）に対する確証的推測統計解析は中間解析時に

実施し、主要目的を達成したため、中間解析の結果を最終の結果とした。

中間解析実施後に本試験のデータについて再度モニタリングを実施したところ、複数のエ

ラーが見つかった［詳細は 2.7.3.1.2.2（CAP）参照］。そのため、中間解析の妥当性の確認

を目的として、主要目的の試験結果に対する記述的感度分析を実施した。この感度分析は、

ICH E9（臨床試験のための統計的原則）、および 2008 年の EMA ガイドライン（Ethical

Considerations For Clinical Trials On Medicinal Products Conducted With The Paediatric

Population）の推奨に基づいて実施した。感度分析では、中間解析の対象となった被験者の

うち、同意取得に問題のあった計 144 例の被験者を除外した。感度分析の詳細については

2.7.3.3.2.1.2（CAP）に記載した。なお、これらの被験者は試験終了時解析からも除外した。


2.5 - p. 239 Feb 23 2015 16:18:16

感度分析における、ATP 有効性評価対象集団での B-CAP 初回エピソードに対するワクチ

ン効果は 22.3%（95% CI：7.9～34.4%）［2.7.3.3.2.1.2（CAP）］であり、中間解析でのワク

チン効果［22.0%（95% CI：7.7～34.2%）］（2.5.4.10.1.1）と同程度であった。

このことから、同意取得に問題のあった被験者を解析から除外しても主要評価項目の結論

に影響はなく、中間解析結果が妥当であることが確認された。

試験終了時解析は、試験開始日（2007 年 6 月 28 日）から試験終了時解析のためのデータ

固定日（2013 年 1 月 25 日）までのデータを対象に実施した。試験終了時解析では、中間解

析で評価した CAP に関する評価項目を含む、すべての CAP に関する評価項目について解析

を実施した。

主要目的である B-CAP 初回エピソードに対する有効性の観察期間は中間解析時点で 38 ヵ

月であった。試験終了時解析では、CAP に対する有効性の観察期間の平均値は ATP 集団

（初回免疫完了 2 週間後から開始）で 29.7 ヵ月（範囲：0～43.5 ヵ月）、全ワクチン接種集

団（初回接種後から開始）で 32.6 ヵ月（範囲：0～48.0 ヵ月）であった。

2.5.4.10.1.1. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：B-CAP および C-CAP に対する有効性（中

間解析）

ATP 集団（初回免疫終了 2 週間後から観察期間を開始）あるいは全ワクチン接種集団（初

回接種後から観察期間を開始）における、10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP 初回エピソードに

対するワクチン効果を表 2.5.4-52 に示した。

ATP 集団を対象とした解析において、B-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は

22.0%（95% CI：7.7～34.2%、p=0.0020）を示し、p 値が事前に規定した調整片側有意水準

（α）である 0.0175 を下回ったことから、本試験の主要目的は達成された。

主要目的が達成されたため、CAP に関するその他の重要な副次評価項目についても中間

解析で評価を実施した。ATP 集団における、C-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果

は 25.7%（95% CI：8.4～39.6%）、S-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は 6.7%

（95% CI：0.7～12.3%）、CXR-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は 13.3%（95%

CI：3.4～22.1%）であった。「C-CAP または CRP 値≧80 mg/L の NC-CAP」あるいは「C-

CAP または CRP≧120 mg/L の NC-CAP」に対するワクチン効果は、B-CAP あるいは C-CAP

に対するワクチン効果と比較して大きな相違はみられなかった。全ワクチン評価集団を対象

とした解析結果は、ATP 集団と同様であった。


2.5 - p. 240 Feb 23 2015 16:18:16

表 2.5.4-52 10PN-PD-DIT-028 試験：CAP の初回エピソードに対するワクチン効果

（中間解析）（ATP 有効性評価対象集団および全ワクチン接種集団）

Endpoint ATP Cohort TVC Cohort

10Pn N=10,295

ControlN=10,201

Vaccine Efficacy % (95% CIs LL:UL)

10Pn N=11,875

Control11,863

Vaccine Efficacy % (95% CIs LL;UL)

S-CAP 1916 2019 6.7 (0.7;12.3) 2455 2616 7.3 (2.1;12.3)CAP with any abnormal CXR 625 711 13.3 (3.4;22.1) 854 947 10.5 (1.8;18.4)B-CAP 240 304 22.0 (7.7;34.2)

p=0.0020341 414 18.2 (5.5;29.1)

C-CAP or non-consolidated CAP with CRP ≥80 mg/L

179 231 23.4(6.9; 37.0)

258 326 21.4(7.4; 33.2)

C-CAP or non-consolidated CAP with CRP ≥120 mg/L

164 215 24.6(7.6; 38.5)

236 304 22.9(8.6; 35.0)

C-CAP (WHO definition) 155 206 25.7 (8.4;39.6) 223 289 23.4 (8.8;35.7)S-CAP = clinically suspected CAP and referred to X-rayB-CAP = likely bacterial CAP defined as radiologically confirmed CAP cases with either alveolar consolidation / pleural effusion on chest X-ray or with non-alveolar infiltrates but with C-reactive protein (CRP) ≥40 mg/LC-CAP = CAP with alveolar consolidation / pleural effusion (WHO definition)First episode of pneumonia by the data lock-point of 31st August, 2010ATP Cohort = vaccine efficacy for time to first occurrence of CAP anytime from two weeks after the administration of dose III and part of the ATP cohortTVC = vaccine efficacy for time to first occurrence of likely bacterial CAP (B-CAP) anytime from administration of dose 10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibN= Total number of subjectsVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model)95% CI = 95% confidence interval derived from Cox regression model; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitOne-sided p-value from Cox regression model to test H0 = {VE≤ 0%} (Y = Time to Event) - significance level = 1.75%DLP=31st August, 2010Note: Censoring variables were taken into account to compute the occurrence of cases

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験中間報告書（5.3.5.1.51）Table 15, 17, Supplement 10, 12

2.5.4.10.1.2. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：B-CAP および C-CAP に対する有効性（試

験終了時解析）

中間解析で評価した B-CAP に関する主要評価項目および CAP に関する主要な副次評価項

目は、より観察期間の長い試験終了時解析でも評価した。CAP 初回エピソードに対するワ

クチン効果（ATP 集団）は中間解析および試験終了時解析で一貫しており、全ワクチン接種

集団の結果とも同様であった［2.7.3.3.2.1.4.1（CAP）］。

また、試験終了時解析では CAP 全エピソードに対するワクチン効果も評価し、結果は初

回エピソードと同程度であった。ATP 集団を対象とした解析において、B-CAP 全エピソー

ドに対するワクチン効果は 18.8%（95% CI：4.1～31.2%）、C-CAP 全エピソードに対するワ

クチン効果は 20.4%（95% CI：2.9～34.8%）、S-CAP 全エピソードに対するワクチン効果は

8.7%（95% CI：2.8～14.2%）であった［2.7.3.3.2.1.4.1（CAP）］。

2.5.4.10.1.3. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：種々の CAP に対する有効性（試験終了時

解析）

10PN-PD-DIT-028 試験の ATP 集団における、重症度別の CAP 初回エピソードに対する

10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果を表 2.5.4-53 に示した。胸部の陥凹と頻呼吸の両方が


2.5 - p. 241 Feb 23 2015 16:18:16

認められる CAP は重度に分類した。CAP の初回エピソードおよび全エピソードのいずれに

対するワクチン効果でも、重症度による大きな差は認められなかった。ATP 集団における各

重症度の C-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は、頻呼吸を伴う C-CAP で 30.7%

（95% CI：9.6～46.8%）、重度の C-CAP で 28.9%（95% CI：-1.1～50.1%）であった。同様

に、B-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は、頻呼吸を伴う B-CAP で 21.0%（95%

CI：1.7～36.5%）、重度の B-CAP で 23.0%（95% CI：-3.2～42.5%）であった。極めて重度

の（very severe）C-CAP および B-CAP については、ワクチン効果は認められたものの、よ

り重症度が低いエピソードに対するワクチン効果と比較して低値を示す傾向にあった。この

ようなワクチン効果の低下が、重症度の差に起因するものかは不明である。CAP に対する

重症度別の有効性についての詳細は 2.7.3.3.2.1.4.3（CAP）に記載した。

ATP 集団における、呼吸器ウイルス検査陽性の CAP の初回エピソードに対する 10Pn-PD-

DiT ワクチンのワクチン効果を表 2.5.4-54 に示した。本試験の結果から、細菌性肺炎の大部

分でウイルス感染を併発していること、および、10Pn-PD-DiT ワクチン接種がそのような重

複感染例を減少させる効果を有することが示唆された。なお、9vCRM を用いた南アフリカ

の臨床試験でも、同様の結果がみられている[Madhi, 2004]。


2.5 - p. 242 Feb 23 2015 16:18:17

表 2.5.4-53 10PN-PD-DIT-028 試験：重症度別の CAP 初回エピソードに対する

ワクチン効果（試験終了時解析）（ATP 有効性評価対象集団）

Event Group N n T (year) VE% 95% CI p-value

LL UL

S-CAP with Tachypnea 10Pn 10211 854 23803.35 12.82 4.42 20.49 0.002Control 10140 966 23408.67 - - - -

Severe S-CAP 10Pn 10211 432 24553.61 19.91 9.07 29.45 0.000Control 10140 532 24170.45 - - - -

Very severe S-CAP 10Pn 10211 145 25024.42 5.95 -18.03 25.06 0.298Control 10140 153 24826.81 - - - -

C-CAP with Tachypnea 10Pn 10211 93 25098.70 30.67 9.64 46.81 0.003Control 10140 133 24863.98 - - - -

Severe C-CAP 10Pn 10211 53 25164.95 28.94 -1.11 50.06 0.029Control 10140 74 24957.37 - - - -

Very severe C-CAP 10Pn 10211 21 25219.32 9.34 -63.80 49.82 0.373Control 10140 23 25039.13 - - - -

B-CAP with Tachypnea 10Pn 10211 145 25006.00 21.00 1.74 36.49 0.017Control 10140 182 24777.97 - - - -

Severe B-CAP 10Pn 10211 80 25117.95 22.96 -3.18 42.47 0.040Control 10140 103 24906.26 - - - -

Very severe B-CAP 10Pn 10211 29 25204.08 10.01 -48.74 45.56 0.340Control 10140 32 25024.50 - - - -

CAP with any abnormal chest x-ray with Tachypnea

10Pn 10211 346 24672.80 17.67 5.05 28.61 0.004Control 10140 416 24367.72 - - - -

Severe CAP with any abnormal chest x-ray

10Pn 10211 208 24916.45 15.53 -1.63 29.80 0.037Control 10140 244 24659.46 - - - -

Very severe CAP with any abnormal chest x-ray

10Pn 10211 73 25129.90 -9.86 -53.26 21.25 0.710Control 10140 66 24968.58 - - - -

Severity of CAP endpoints was defined according to WHO severity scale: Grade 1 = normal pneumonia = CAP with Tachypnea; Grade 2 = severe pneumonia = CAP with Tachypnea and Chest indrawing; Grade 3 = very severe pneumonia = CAP with Tachypnea and Chest indrawing and (Cyanosis or Inability to take food or drinks)10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model)T (year) = sum of follow-up expressed in years censored at the first occurrence of eventDescriptive one-sided P-value from Cox regression model - no adjustment for multiplicityData source: 10PN-PD-DIT-028 試験追加報告書（5.3.5.1.53）Table 2

表 2.5.4-54 10PN-PD-DIT-028 試験：呼吸器ウイルス検査陽性の CAP 初回エピソード

に対するワクチン効果（試験終了時解析）（ATP 有効性評価対象集団）


LL UL

B-CAP associated with positive respiratory viral test

10Pn 10211 35 25204.00 10.97 -40.52 43.59 0.309Control 10140 39 25005.87 - - - -

C-CAP associated with positive respiratory viral test

10Pn 10211 21 25225.68 16.63 -48.92 53.33 0.269Control 10140 25 25032.93 - - - -

CAP with any abnormal chest X-ray with positive respiratory viral test

10Pn 10211 104 25071.92 7.87 -20.31 29.45 0.274Control 10140 112 24869.63 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model)T (year) = sum of follow-up expressed in years censored at the first occurrence of eventDescriptive one-sided P-value from Cox regression model - no adjustment for multiplicityData source: 10PN-PD-DIT-028 試験最終報告書（5.3.5.1.52）Table 71


2.5 - p. 243 Feb 23 2015 16:18:17

2.5.4.10.1.4. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：入院の有無別の CAP に対する有効性（試

験終了時解析）

ATP 集団における、入院の有無別の CAP 初回エピソードに対する 10Pn-PD-DiT ワクチン

のワクチン効果を表 2.5.4-55 に示した。

ATP 集団を対象とした解析において、入院を要した種々の CAP の初回エピソードに対す

るワクチン効果は、S-CAP で 7.2%（95% CI：-3.2～16.6%）、C-CAP で 24.1%（95% CI：1.7

～41.4%）、B-CAP で 19.5%（95%CI：-0.8～35.7%)、および CXR-CAP で 12.4%（95%CI：-

2.6～25.2%）であった。入院を要した CAP に対するワクチン効果は、浸潤影を伴わない肺

炎（Non-consolidated CAP）を除き、入院しなかった（外来で治療した）CAP に対するワク

チン効果とほぼ同程度であった。

表 2.5.4-55 10PN-PD-DIT-028 試験：入院の有無別の CAP 初回エピソードに対する

ワクチン効果（試験終了時解析）（ATP 有効性評価対象集団）


LL UL

S-CAP for hospitalized patients 10Pn 10211 660 24159.36 7.20 -3.19 16.55 0.084Control 10140 705 23906.79 - - - -

S-CAP for outpatients 10Pn 10211 1619 22556.16 8.16 1.73 14.18 0.007Control 10140 1736 22149.38 - - - -

C-CAP for hospitalized patients 10Pn 10211 101 25095.07 24.12 1.67 41.44 0.018Control 10140 132 24870.00 - - - -

C-CAP for outpatients 10Pn 10211 86 25124.22 18.75 -8.05 38.90 0.077Control 10140 105 24907.62 - - - -

B-CAP for hospitalized patients 10Pn 10211 138 25030.83 19.51 -0.76 35.70 0.029Control 10140 170 24804.11 - - - -

B-CAP for outpatients 10Pn 10211 148 25032.89 15.19 -5.63 31.90 0.071Control 10140 173 24800.74 - - - -

Non-consolidated CAPfor hospitalized patients

10Pn 10211 205 24926.86 0.74 -20.47 18.21 0.470Control 10140 205 24734.95 - - - -

Non-consolidated CAPfor outpatients

10Pn 10211 353 24670.20 11.67 -1.95 23.48 0.045Control 10140 396 24415.75 - - - -

CXR-CAP for hospitalized patients 10Pn 10211 289 24783.67 12.38 -2.64 25.20 0.051Control 10140 327 24540.28 - - - -

CXR-CAP for outpatients 10Pn 10211 426 24557.10 11.95 -0.33 22.72 0.028Control 10140 479 24277.65 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model)T (year) = sum of follow-up expressed in years censored at the first occurrence of eventDescriptive one-sided P-value from Cox regression model - no adjustment for multiplicity

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験追加報告書（5.3.5.1.53）Table 14

2.5.4.10.1.5. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：年齢別、追加免疫前後別の CAP に対する

有効性（試験終了時解析）

ATP 集団における、年齢別の CAP 初回エピソードに対する 10Pn-PD-DiT ワクチンのワク

チン効果を表 2.5.4-56 に示した。


2.5 - p. 244 Feb 23 2015 16:18:17

B-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は、生後 12 ヵ月未満の時点で 13.7%（95%

CI：-16.5～36.0%）、生後 12～24 ヵ月未満の時点で 32.0%（95% CI：12.8～46.9%）、生後

24～35 ヵ月未満の時点で 5.9%（95% CI：-29.3～31.6%）であった。B-CAP に対するワクチ

ン効果は、生後 24 ヵ月以上で低下する傾向を示した。

C-CAP 初回エピソードに対するワクチン効果は、生後 12 ヵ月未満の時点で 15.1%（95%

CI：-22.5～41.2%）、生後 12～24 ヵ月未満の時点で 31.8%（95% CI：7.2～49.9%）、生後

24～36 ヵ月未満の時点で 20.7%（95% CI：-15.9～45.8%）であった。C-CAP に対するワクチ

ン効果は生後 24 ヵ月以上で若干低下する傾向がみられるものの、生後 36 ヵ月未満まで持続

した。

B-CAP、C-CAP ともに、全ワクチン接種集団における年齢別のワクチン効果は ATP 集団

と同程度であった。

生後 24～36 ヵ月未満の時点では、B-CAP に対するワクチン効果の点推定値は C-CAP より

も低値であった。C-CAP の症例定義は B-CAP よりも厳格で、肺炎球菌性肺炎をより強く反

映すると推測される一方、肺胞浸潤の有無を問わない B-CAP の症例定義は、CRP の上昇を

定義に入れているように、細菌性肺炎をより強く反映すると考えられる。これらを考慮する

と、生後 24 ヵ月以上での B-CAP と C-CAP に対するワクチン効果の違いの原因として、B-

CAP 症例に、肺炎球菌性以外の細菌性肺炎症例が多く含まれていた可能性が推測される。

生後 36 ヵ月以上の時点では、B-CAP、C-CAP ともにエピソード数が少なくワクチン効果

の 95% CI が広いため、この年齢におけるワクチン効果を解釈することは困難である。

細菌性肺炎の発症は、細菌性 AOM と同様に、宿主の鼻咽頭保菌の状況が大きく関与する

と考えられる。本試験では、肺炎球菌の鼻咽頭保菌に対するワクチン効果はすべての Visit

で正の値を示した（2.5.4.9.1.2）。

以上、エピソード数減少に伴うばらつきの影響および鼻咽頭保菌に対するワクチン効果を

考慮すると、生後 36 ヵ月以上で肺炎球菌性肺炎に対するワクチン効果が減弱するとは結論

づけられない。

さらに、探索的統計解析として追加免疫前後の CAP に対するワクチン効果を検討した。

ATP 集団において、10Pn-PD-DiT ワクチンの B-CAP および C-CAP の初回エピソードに対す

るワクチン効果は、追加免疫前でそれぞれ 13.6%（95% CI：-11.4～33.0%）および 15.1%

（95% CI：-15.6～37.6%）、追加免疫後でそれぞれ 21.7%（95% CI：3.4～36.5%）および

26.3%（95% CI：4.4～43.2%）であった。ATP 集団または全ワクチン接種集団における B-

CAP および C-CAP の全エピソードに対する追加免疫前後別のワクチン効果は、初回エピソ

ードに対するワクチン効果と同程度であった［2.7.3.3.2.1.4.4（CAP）］。ワクチン効果に対

する追加免疫の影響と年齢の影響を明確に区別することはできないが、追加免疫そのものが

ワクチン効果にマイナスに影響するとは考えにくいため、年齢がワクチン効果に影響する主

要な因子であると考えられる。


2.5 - p. 245 Feb 23 2015 16:18:18

表 2.5.4-56 10PN-PD-DIT-028 試験：年齢別の CAP 初回エピソードに対するワクチン

効果（試験終了時解析）（ATP 有効性評価対象集団）


LL UL

S-CAP < 12 mo 10Pn 10211 672 23783.39 5.81 -4.68 15.25 0.133Control 10140 707 23524.27 - - - -

S-CAP ≥ 12 - < 24 mo 10Pn 10211 948 23607.16 8.88 0.47 16.58 0.019Control 10140 1029 23252.17 - - - -

S-CAP ≥ 24 - < 36 mo 10Pn 10211 438 24834.92 -2.73 -17.42 10.12 0.654Control 10140 423 24677.33 - - - -

S-CAP ≥ 36 mo 10Pn 10211 50 25232.50 36.43 9.33 55.43 0.006Control 10140 78 25042.53 - - - -

C-CAP < 12 mo 10Pn 10211 53 25136.95 15.11 -22.48 41.17 0.191Control 10140 62 24940.32 - - - -

C-CAP ≥ 12 - < 24 mo 10Pn 10211 68 25142.31 31.84 7.19 49.94 0.008Control 10140 99 24905.17 - - - -

C-CAP ≥ 24 - < 36 mo 10Pn 10211 48 25210.87 20.73 -15.87 45.76 0.115Control 10140 60 25021.15 - - - -

C-CAP ≥ 36 mo 10Pn 10211 12 25249.29 -19.32 -176.16 48.45 0.660Control 10140 10 25071.33 - - - -

B-CAP < 12 mo 10Pn 10211 80 25081.94 13.69 -16.47 36.03 0.168Control 10140 92 24878.24 - - - -

B-CAP ≥ 12 - < 24 mo 10Pn 10211 105 25079.04 31.96 12.77 46.92 0.001Control 10140 153 24814.73 - - - -

B-CAP ≥ 24 - < 36 mo 10Pn 10211 74 25181.20 5.94 -29.28 31.57 0.353Control 10140 78 25006.82 - - - -

B-CAP ≥ 36 mo 10Pn 10211 16 25246.78 -59.20 -250.80 27.76 0.876Control 10140 10 25071.33 - - - -

Non-C-CAP < 12 mo 10Pn 10211 169 24898.10 10.79 -9.81 27.53 0.141Control 10140 188 24659.55 - - - -

Non-C-CAP ≥ 12 - < 24 mo 10Pn 10211 231 24854.97 4.75 -14.09 20.48 0.299Control 10140 241 24655.31 - - - -

Non-C-CAP ≥ 24 - < 36 mo 10Pn 10211 123 25130.89 2.44 -25.14 23.94 0.423Control 10140 125 24953.24 - - - -

Non-C-CAP ≥ 36 mo 10Pn 10211 16 25249.21 36.37 -19.18 66.03 0.079Control 10140 25 25064.59 - - - -

CAP with any abnormal X-Ray < 12 mo 10Pn 10211 218 24784.68 12.42 -5.07 27.01 0.077Control 10140 247 24529.53 - - - -

CAP with any abnormal X-Ray ≥ 12 - < 24 mo 10Pn 10211 284 24770.14 11.93 -3.33 24.93 0.060Control 10140 320 24521.21 - - - -

CAP with any abnormal X-Ray ≥ 24 - < 36 mo 10Pn 10211 156 25099.64 8.57 -13.66 26.45 0.210Control 10140 169 24915.14 - - - -

CAP with any abnormal X-Ray ≥ 36 mo 10Pn 10211 23 25245.31 18.24 -41.93 52.91 0.237Control 10140 28 25063.72 - - - -

10Pn = Primed with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-IPV/HibControl = Primed with HBV + DTPa-IPV/Hib and boosted with HAV + DTPa-IPV/HibVE (%) = Vaccine efficacy (Cox regression model)T (year) = sum of follow-up expressed in years censored at the first occurrence of eventDescriptive P-value from Cox regression model when at least one event - no adjustment for multiplicity

Data source: 10PN-PD-DIT-028 試験追加報告書（5.3.5.1.53）Table 8

2.5.4.10.1.6. 10PN-PD-DIT-028 試験の結果：免疫原性（中間解析）

10PN-PD-DIT-028 試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性は、2.5.4.9.1.5 に記載

した。


2.5 - p. 246 Feb 23 2015 16:18:18

2.5.4.10.1.7. 10PN-PD-DIT-028 試験の結論

10PN-PD-DIT-028 試験の中間解析の結果、ATP 有効性評価対象集団における B-CAP 初回

エピソードに対する本剤の有効性は、22.0%（95% CI：7.7～34.2%）であった。帰無仮説 H0

＝［（B-CAP に対するワクチン効果）≦0%］に対して算出した片側 p 値が事前に規定した

有意基準（α）である 1.75%を下回ったため（p=0.2%）、本試験の第一の主要目的は達成さ

れた。

上述の B-CAP に対するワクチン効果は、より厳格な症例定義である C-CAP に対するワク

チン効果［25.7%（95% CI：8.4～39.6%）］とも同程度であった。C-CAP は、WHO が肺炎

に対する有効性試験の試験間比較の指標として提唱する症例定義である[WHO, 2001]。また、

その他の CAP 症例（S-CAP および CXR-CAP）についても、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に

統計学的に有意な減少が認められた。ワクチン効果は症例定義が厳格であるほど高値であっ

た。すなわち、ワクチン効果は C-CAP、B-CAP、CXR-CAP、S-CAP の順で高値であった

（2.5.4.10.1.1）。全ワクチン接種集団でのワクチン効果は ATP 有効性評価対象集団と類似し

ていた。

試験終了時解析では、より評価期間の長いデータを対象に中間解析と同様の評価項目を解

析し、上述の中間解析結果と類似した結果を得た。ATP 集団における有効性の観察期間の平

均値は中間解析で 38 ヵ月、試験終了時解析で 29.7 ヵ月であった。

以上、中間解析結果と試験終了時解析結果が類似していたこと、および、どちらの解析で

も種々の定義の CAP に対し一貫したワクチン効果が認められたことから、10PN-PD-DIT-

028 試験の信頼性は高いと考えられる。

本試験の主要評価項目である B-CAP の症例定義［C-CAP または（肺胞浸潤を伴わない

CXR-CAP かつ CRP≧40 mg/L）］は、C-CAP よりも細菌性肺炎に対する検出感度が高く、

かつ十分な特異性を有するとのエビデンスが報告されている[Madhi, 2007b]。10PN-PD-DIT-

028 試験で設定した B-CAP の症例定義は、C-CAP よりも多くの細菌性と考えられる CAP 症

例の収集を可能とした［ATP 集団における初回エピソード数（試験終了時解析）：B-CAP

608 例 vs C-CAP 412 例］。

S-CAP は医療経済上、また公衆衛生の観点からみても、重要な評価項目である。S-CAP

の症例定義は特異性が低く、他の評価項目（B-CAP あるいは C-CAP）と比較してワクチン

効果は低値であったが、予防に至った被験者数（ワクチン接種群と対照群の症例数の差）は

S-CAP 初回エピソードの方が多かった。S-CAP の症例定義は試験ごとに異なるが、小児に

対する CXR 検査実施の要因となり、また治療対象となる疾患にもっとも近い定義である。

中間解析での S-CAP に対するワクチン効果（6.7%）は、過去の肺炎球菌ワクチンの臨床試

験から報告された値（4～9%）と同程度であった（2.5.4.10.1.8.3）。

試験終了時解析の結果、入院の有無はワクチン効果に大きく影響しなかった。入院した被

験者および外来治療を受けた被験者における、B-CAP 初回エピソードに対するワクチン効

果はそれぞれ 19.5%（95% CI：-0.8～35.7%）および 15.2%（95% CI：-5.6～31.9%）、C-CAP


2.5 - p. 247 Feb 23 2015 16:18:18

初回エピソードに対するワクチン効果はそれぞれ 24.1%（95% CI：1.7～41.4%）および

18.8%（95% CI：-8.1～38.9%）であった。これらの値は、ガンビアで実施した 9vCRM の臨

床試験での、入院患者と外来患者の C-CAP 初回エピソードに対する有効性の比較結果[Cutts,

2005]と類似していた。

試験終了時解析の結果、重症度はワクチン効果に大きく影響しなかった。これは、南アフ

リカで実施した 9vCRM の臨床試験で、重症度が高い場合にワクチン効果も高値となる傾向

が認められた[Madhi, 2005b]のとは異なる結果であった。

試験終了時解析の結果、B-CAP および C-CAP に対するワクチン効果は、両 CAP の発現率

が最大となる生後 2 年目にもっとも高値を示し、C-CAP に対するワクチン効果は生後 36 ヵ

月未満まで持続した。B-CAP に対するワクチン効果は生後 24 ヵ月以上、C-CAP に対するワ

クチン効果は生後 36 ヵ月以上で低下する傾向がみられた。

同様の傾向は、Prevenar の過去の臨床試験でも認められている。Prevenar の過去の臨床試

験では、生後 24 ヵ月を超えるとワクチン効果の低下が認められており、Black らはその原因

として、年齢とともに肺炎球菌性肺炎の割合が低下する、あるいはワクチン非含有肺炎球菌

血清型による肺炎の割合の増加が起こることを挙げている[Black, 2002]。なお、10PN-PD-

DIT-028 試験で C-CAP に対するワクチン効果が生後 36 ヵ月未満まで持続したことは、

Prevenar の NCKP 試験およびフィリピンで実施した 11vDT ワクチンの臨床試験において、

生後 1 年目および 2 年目以降にワクチン効果の急激な低下が認められたことと対照的であっ

た[Black, 2000; Lucero, 2009]。

B-CAP に対するワクチン効果が生後 24 ヵ月以上で低下した点については、症例数が少な

かったことに加え、B-CAP の症例定義の影響を考慮する必要がある。10PN-PD-DIT-028 試

験の結果から、B-CAP の症例定義は細菌性と考えられる肺炎全体をより多く収集すること

ができる一方、年長の集団において、B-CAP に対するワクチン効果は、より厳格な定義で

ある C-CAP に対するワクチン効果と乖離することが示唆された。これは、生後 24 ヵ月以上

の B-CAP 症例では、肺炎球菌以外の細菌の寄与が増加し、それらの細菌による肺炎症例を

抽出した可能性が考えられる。

一方で、S-CAP および CXR で異常が認められた CAP に対するワクチン効果は生後 36 ヵ

月以上でも正の値を示したことから、いくつかの CAP の定義に対しては生後 36 ヵ月以上で

も予防効果を有すると考えられる。

ウイルスと細菌の混合感染や、ウイルス感染に引き続き細菌が感染することは、肺炎の原

因となり得る。ウイルスは呼吸器の上皮組織を破壊し、細菌の接着分子を活性化させること

によって、細菌感染に寄与することが知られている[Madhi, 2004]。試験終了時解析の結果、

呼吸器ウイルス検査陽性の CAP 症例の発現率は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種群の被験者で

低下していた（B-CAP および C-CAP に対し、それぞれ 11%および 17%のワクチン効果）。

これは、9vCRM の臨床試験の結果［呼吸器ウイルス検査陽性の臨床的肺炎の初回エピソー

ドに対するワクチン効果：33%（95% CI：15～48%）］[Madhi, 2004]と類似していた。これ


2.5 - p. 248 Feb 23 2015 16:18:19

らの臨床試験成績から、ウイルス感染を伴う肺炎の発症における肺炎球菌の重要性、また反

対に、細菌性肺炎の発症に対するウイルス感染の寄与が確認された。

10PN-PD-DIT-028 試験を実施したアルゼンチン、コロンビアおよびパナマでの肺炎の発症

率は、110～200 エピソード／1000 人・年と推定されている[Rudan, 2008]。本試験の対照群

の全ワクチン接種集団における S-CAP 全エピソードの発現率（130 エピソード／1000 人・

年）もこれと同程度であった。10PN-PD-DIT-028 試験では、対照群の肺炎の発症率が試験非

参加者と同程度であったこと、肺炎に対する有効性が他の結合型肺炎球菌ワクチンと同程度

であったことを考えると、本試験の試験デザインおよび有効性データには臨床的意義があり、

十分な精度を持った結果を得たと判断できることから、本試験成績を世界の他の地域に外挿

できると考える。

2.5.4.10.1.8. 10PN-PD-DIT-028 試験結果の位置づけ

2.5.4.10.1.8.1. 試験デザインおよびデータの品質

以下の理由から、10PN-PD-DIT-028 試験の試験デザインおよびデータの品質は、有効性デ

ータを日本を含む世界の他の地域へ外挿するのに十分な水準を満たしていると判断した。

10PN-PD-DIT-028 試験を実施したアルゼンチン、パナマおよびコロンビアでは、公共の

医療機関および医療関係者が国際的な IPD サーベイランス（SIREVA）[Castañeda, 2009]

に参加しており、肺炎球菌性疾患のサーベイランスに習熟している。

10PN-PD-DIT-028 試験の試験デザインは、ラテンアメリカだけでなく世界の他の地域に

おいても公衆衛生上意義のある高品質のデータを得られるよう設定した。

試験実施施設の大部分は都市部にあり、社会経済的および公衆衛生的な指標（ワク

チン接種率が高く、医療機関への受診や抗菌薬を含む投薬治療が容易に受けられる

地域）に基づき選定された。

試験を実施した 3 ヵ国は世界銀行の分類では、「upper middle income economies」に

分類されている。このクラスの国は、ラテンアメリカ、欧州、アジア、中東および

北アフリカにも広く存在する。

試験への組み入れおよびワクチン接種は、プライマリーケア施設および予防接種セ

ンターで実施された。被験者の両親に対し、被験者が医療機関を受診する際には本

試験に参加していることを伝えるよう依頼した。CXR 画像の読影法、細菌培養法

および CRP 測定法は、世界的に認められた標準的な方法を用いた。

2.5.4.10.1.8.2. 肺炎球菌性肺炎の原因血清型についての疫学的検討

10PN-PD-DIT-028 試験で報告された肺炎球菌性肺炎の原因血清型と、本邦および世界の他

の地域における肺炎球菌性肺炎の原因血清型との類似性について検討した。現在、小児の肺

炎球菌性肺炎の原因血清型の分布に関する確定的なデータは、世界のいずれの地域でも得ら

れていない。例外的に肺胞浸潤を伴う肺炎患児に対し肺タッピングが実施された場合を除き、

通常、肺炎の原因菌の特定は行われておらず、血清型分布の地域間比較の上で十分なデータ

は得られていない。菌血症を伴う肺炎の場合は血液検体から原因血清型を特定することがで


2.5 - p. 249 Feb 23 2015 16:18:19

きるが、一方で血液から検出された血清型と肺から検出された血清型は必ずしも一致しない

との報告[Ideh, 2011]もある。

以上を受け、2008 年に Hausdorff および Dagan が、肺炎球菌性疾患における各血清型の相

対的な重要性の分類を試みている[Hausdorff, 2008]。Hausdorff および Dagan は、タンパク結

合型肺炎球菌ワクチンの導入以前に実施され、6 歳未満の小児における菌血症性肺炎の原因

菌の血清型／血清グループを評価した複数の試験について、その結果を比較検討した。検討

にあたっては、試験間比較の妥当性は限定的である点を十分考慮した。菌血症性肺炎におけ

る各血清型／血清グループの検出率は国ごとに異なっていたものの、検出率のもっとも高い

上位 5～6 種類の血清型／血清グループは、ほとんど一致していた。

各試験で菌血症性肺炎からもっとも多く検出された肺炎球菌血清型／血清グループとその

検出率を表 2.5.4-57 に示した。検討の結果、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に関

連する血清グループ（1、5、6、9、14、19 および 23）は、ロシア（65%）を除くすべての

地域で菌血症性肺炎の原因血清型／血清グループの 75%以上を占めていた。IPD の主要な原

因血清型は、肺炎球菌性疾患の発現にもっとも大きく寄与する血清型とその地理的分布を推

定する上で重要な材料となる。IPD に占める肺炎の割合は非常に低いものの、IPD の血清型

分布は、集団に常在する血清型のうちもっとも主要な血清型を示唆している可能性もある

[Johnson, 2010]。

表 2.5.4-57 各地域における菌血症性肺炎の原因血清型／血清グループ

Country Years Serotype/Serogroup Distribution

Colombia 1994–2004, N= 480 14 (39.6%), 1 (13.3%), 6B (9.8%), 5 (8.1%), 23F (7.1%) = 78%+

Brazil 1977–2000, N= 684 14 (38.6%), 1 (14.9%), 5 (8.7%), 6B (5.9%), 23F (4.0%), 19A (4.0%) = 76%+Belgium 2002–2003, N= 71 14 (29.6%, 1 (12.7%), 6B (9.9%), 23F (9.9%), 19A (8.5%), 5 (5.6%) = 76%+USAa 1993–2000, N= 133b 14 (32), 6 (19%), 19 (15%), 9 (8%), 23 (6%), 4 (6%), 1 (4%) = 90%+Russiaa N= 143 6 (21%), 19 (21%), 14 (11%), 1 (8%), 9 (4%), 15 (4%) = 69%+

Taiwana 1995–2003, N= 19 14 (63%), 23 (21%), 19 (11%), 9 (5%) = 100%a only serogroups reported.b pre-Prevenar.Data source: [Hausdorff, 2008]

5 歳未満の小児 IPD における、各結合型肺炎球菌ワクチンの血清型カバー率を図 2.5.4-24

に示した。


2.5 - p. 250 Feb 23 2015 16:18:19

Assumes serotype 6A/6B cross-protection, globally and by region. Error bars indicate the 95% CIs.PCV7 contains serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F. PCV10 contains serotypes: 1, 5, and 7F in addition to above. PCV13 contains serotypes: 3, 6A, and 19A in addition to aboveLAC: Latin America and Caribbean

図 2.5.4-24 各地域における 5 歳未満の小児 IPD に対する各結合型肺炎球菌ワクチンの

血清型カバー率

Data source: [Johnson, 2010]

これらの検討結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する血清型カバー率は、ラテン

アメリカと世界の他の地域で同程度であることが確認された。

一方で、菌血症を伴わない肺炎球菌性肺炎の血清型分布は、IPD よりも OM および鼻咽頭

保菌の血清型分布とより類似していることを示唆するエビデンスも得られている。これは、

肺炎と OM がともに粘膜感染により発生し、鼻咽頭に存在する血清型と密接に関連している

ことに起因すると考えられる[Syrjanen, 2005; Greenberg, 2011]。鼓膜穿刺によって肺炎球菌性

AOM の原因血清型を特定した少数の臨床試験では、肺炎球菌性 AOM の主要な原因血清型

は、ラテンアメリカの 3 ヵ国（アルゼンチン、ブラジルおよびコスタリカ）を含むすべての

試験実施地域で同様の傾向を示した（図 2.5.4-25）。ただし一部の試験では、抗菌薬治療失

敗例に対してのみ鼓膜穿刺を実施しており（フランスなど）、検出された血清型は抗菌薬耐

性株に偏っていたり、AOM 全体での血清型分布を反映していない可能性もある[Rodgers,

2009]。

なお、本邦における肺炎球菌性疾患の血清型分布は 2.5.1.1.2.1、2.5.1.1.2.2 および

2.5.1.1.2.3 に示した。

以上の検討結果に基づき、IPD および肺炎球菌性 AOM の原因血清型の分布は本邦を含む

世界の各地域でおおむね共通していることから、菌血症を伴わない肺炎球菌性肺炎について

も同様に、主要な原因血清型の分布は世界の各地域で類似したプロファイルを示すと予想さ

れる。


2.5 - p. 251 Feb 23 2015 16:18:19

For countries with more than one study available, the most recent one was selected.

図 2.5.4-25 各地域における AOM の原因血清型分布（13 種の肺炎球菌血清型）

Data source: [Rodgers, 2009]

10Pn-PD-DiT ワクチンを含む複数のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンについて、これまで

に肺炎に対する有効性試験が 5 試験実施されている。これらの試験では、実施国および肺炎

球菌血清型の分布状況が異なるにもかかわらず、同程度の有効性が示された（表 2.5.4-58）。

このことから、肺炎球菌性肺炎の主要な原因血清型は、いずれの国においても、複数のワク

チンに共通に含有される限られた血清型である可能性が示唆された。

WHO は、IPD の原因血清型の 60%以上をカバーし、血清型 1、5 および 14 を含有するタ

ンパク結合型肺炎球菌ワクチンの開発を推奨した[WHO, 2011]。10Pn-PD-DiT ワクチンは血

清型 1、5 および 14 を含有し、本邦を含む試験を実施したほぼすべての国で 5 歳未満の乳幼

児における IPD の原因血清型の 2/3 以上をカバーしている（2.5.1.1.2.1）。

2.5.4.10.1.8.3. 有効性の試験間比較

異なる環境下で実施したタンパク結合型ワクチンの有効性試験成績の比較には、十分は検

討が必要となる。試験結果として算出されるワクチン効果は、ワクチン組成や試験実施環境

の違いに加え、試験デザイン、症例定義およびサーベイランス方法など多くの因子の影響を

受ける。しかしながら、これらの有効性試験結果から、特定の時期の特定の環境における特

定の疾患の血清型分布についての重要な情報を得ることができる。

WHO は、異なる環境下で実施された肺炎に対する有効性試験間の比較を可能にするため、

C-CAP の症例定義を標準化した[WHO, 2001]。小児の肺炎に対する予防効果を検証する臨床

試験は、これまで様々な組成のタンパク結合型肺炎球菌ワクチン（7vCRM、9vCRM または


2.5 - p. 252 Feb 23 2015 16:18:20

PCV-11DT）について、米国[Black, 2002]、南アフリカ[Klugman, 2003; Madhi, 2007b]、ガンビ

ア[Cutts, 2005]およびフィリピン[Lucero, 2009]の 4 ヵ国で、4 つの有効性試験が実施された。

これら 4 試験は、試験実施環境、ワクチン接種スケジュールおよび被験者集団が異なり、ま

たワクチン接種後の免疫応答が国ごとに大きく異なるにもかかわらず、肺炎に対するワクチ

ン効果は同程度であった。

各試験の ATP 集団において、WHO の定義に基づく C-CAP に対するワクチン効果は 23～

37%の範囲内であった。10PN-PD-DIT-028 試験における 10Pn-PD-DiT ワクチンの C-CAP に

対するワクチン効果（26%）もこの範囲内であった。組成の異なる複数の肺炎球菌ワクチン

で C-CAP に対し同程度のワクチン効果が認められたことから、C-CAP の症例定義は肺炎球

菌性肺炎をよく反映していると考えられる。

また、B-CAP および S-CAP に対するワクチン効果についても、10PN-PD-DIT-028 試験の

結果は上述の 4 試験で得られた値と同程度であった（表 2.5.4-58）。

表 2.5.4-58 種々のタンパク結合型ワクチンの肺炎に対する有効性試験成績

Endpoint Cohort N. California (NCKP); USA1,2

SowetoS. Africa; (HIV negatives)3,4,5

Gambia6 Bohol;Philippines7

Latin America(Study 10PN-PD-DIT-028)

7vCRM, Wyeth Pharmaceuticals Inc., (Prevenar)

9vCRM, Wyeth Pharmaceuticals Inc.

9vCRM, Wyeth Pharmaceuticals Inc.,

PCV-11 DT, Aventis Pasteur

10Pn-PD-DiT

Setting Urban Urban Rural Rural UrbanS-CAP (clinical CAP)**

ITT 6% (-2,11) 7% (-1,14)5$ 6% (1,11) -0.8% (-10,7) 7% (2,12)ATP 4% (-4,12) 9% (-1,18)5$ 7% (1,12) 0.1% (-9,9) 7% (1,12)

CAP any abnormal CXR

ITT na na na na 10% (2,18)

ATP 13% (3,22)

B-CAP ITT na 22% (7,35)5 na na 18% (6,29)

ATP na 22% (8,34)

C-CAP (WHO)

ITT 26% (7,41)2* 20% (2,35)5 35% (26,43) 16% (-7,34) 23% (9,36)

ATP 30% (11,46)2* 25% (4,41)5 37% (27,45) 23% (-1,41) 26% (8,40)

1 Black, 2002; 2 Hansen, 2006; 3 Klugman, 2003; 4 Madhi, 2007b; 5 Madhi, 2005b; 6 Cutts, 2005; 7 Lucero, 2009ITT = intention to treat (total vaccinated cohort for study 10PN-PD-DIT-028); ATP = according to protocol * post-hoc analysis (ref. 2)** case definition varied according to study$ = hospitalisedData source:[Black, 2002], [Hansen, 2006] ,[Klugman, 2003], [Madhi, 2007b] [Madhi, 2005b],[Cutts, 2005], [Lucero, 2009], 10-PN-PD-DIT-028 試験中間報告書（5.3.5.1.51）Table 15, Table 17, Supplement 10, Supplement 12

2.5.4.10.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有効性

2.5.4.10.2.1. CAP に対するワクチン効果と OPA 力価の相関

CAP に対する有効性と相関する免疫学的指標は、10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する

有効性を検証した 10PN-PD-DIT-028 試験の結果に基づき探索した。


2.5 - p. 253 Feb 23 2015 16:18:20

10PN-PD-DIT-028 試験では、肺炎球菌に対する免疫学的指標として、抗肺炎球菌抗体の抗

体濃度および OPA 力価を評価した。これらの指標の CAP に対する有効性の代替指標として

の妥当性を確認するため、以下の検討を行った。なお、抗体濃度および OPA 力価は AOM

についての同様の検討に合わせ、計算式を用いて標準化を行った（2.5.4.5.2）。

全ワクチン接種集団を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の抗肺炎球菌抗

体の抗体濃度または OPA 力価について、ワクチン含有血清型および交差反応性血清型（6A

および 19A）を統合した GM を、C-CAP の発現有無別に算出した（表 2.5.4-59 または表

2.5.4-60）。同様に、ワクチン含有血清型および交差反応性血清型を統合した抗肺炎球菌抗

体の抗体濃度または OPA 力価の逆累積分布曲線を、C-CAP の発現有無別に示した（図

2.5.4-26 または図 2.5.4-27）。同様の検討は ATP 集団および B-CAP についても実施したが

［2.7.3.3.2.4（CAP）］、本項では、より症例数の多い全ワクチン接種集団、および、より

肺炎球菌性肺炎を反映すると考えられる C-CAP についての検討結果を主に示した。

全ワクチン接種集団では、抗体濃度の GM は C-CAP 発現例で 0.52、C-CAP 非発現例で

1.01（表 2.5.4-59）、OPA 力価の GM は C-CAP 発現例で 0.32、C-CAP 非発現例で 1.01 であ

った（表 2.5.4-60）。ATP 集団では、抗体濃度の GM は C-CAP 発現例で 0.52、C-CAP 非発

現例で 1.03、OPA 力価の GM は C-CAP 発現例で 0.32、C-CAP 非発現例で 1.03 であった

［2.7.3.3.2.4（CAP）］。10PN-PD-DIT-028 試験における免疫原性評価は一部の被験者のみ

を対象に実施したため、免疫原性データを有する C-CAP 発現例数は全ワクチン接種集団で

6 例と限定的であるが、抗体濃度および OPA 力価ともに、GM は C-CAP 発現例に比べ C-

CAP 非発現例で高値を示した。この GM の差は抗体濃度より OPA 力価で大きく、C-CAP 発

現例の約 3 倍の値を示した。

全ワクチン接種集団を対象とした逆累積分布曲線では、上述のとおり C-CAP の発現例数

が限定的であるものの、抗体濃度および OPA 力価とも C-CAP 発現例に比べ C-CAP 非発現

例で全体的に高値を示す傾向がみられた（図 2.5.4-26 または図 2.5.4-27）。この傾向は、抗

体濃度に比べ OPA 力価でより顕著にみられた。

以上の傾向は、ATP 集団および B-CAP についての検討でも同様に認められた［2.7.3.3.2.4

（CAP）］。


2.5 - p. 254 Feb 23 2015 16:18:20

表 2.5.4-59 10PN-PD-DIT-028 試験：C-CAP の発現有無別の抗肺炎球菌抗体濃度の

GM（有効性評価のための全ワクチン接種集団）

Antibody Group Timing N >= 0.0001 UG/ML GM Min Maxn % 95% CI value 95% CI

LL UL LL UL

PIII ELISA

Cases POS 6 6 100 54.1 100 0.5223 0.0876 3.1142 0.0634 11.1000Non-cases POS 468 468 100 99.2 100 1.0095 0.8630 1.1810 0.0001 52.6997

Cases = Consolidated_CAP_cases Non-cases = Non_Consolidated_CAP_cases GM = geometric mean [GM(standardized values)]n/% = number/percentage of subjects with value equal to or above specified value (cut-off defined in order to have 100% above in order to keep all the defined values)95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitMIN/MAX = Minimum/MaximumPIII = one month post-dose III vaccination blood sample

Dara source: 免疫原性追加解析報告書（B-CAP/C-CAP）(5.3.5.3.19), Table 5

表 2.5.4-60 10PN-PD-DIT-028 試験：C-CAP の発現有無別の抗肺炎球菌抗体の

OPA 力価の GM（有効性評価のための全ワクチン接種集団）

Antibody Group Timing N >= 0.0002 1/DIL GM Min Maxn % 95% CI value 95% CI

LL UL LL UL

PIII OPA Cases POS 6 6 100 54.1 100 0.3195 0.0545 1.8733 0.1026 9.0990Non-cases POS 454 454 100 99.2 100 1.0106 0.8861 1.1528 0.0004 27.0180

Cases = Consolidated_CAP_cases Non-cases = Non_Consolidated_CAP_cases GM = geometric mean [GM(standardized values)]n/% = number/percentage of subjects with value equal to or above specified value (cut-off defined in order to have 100% above in order to keep all the defined values)95% CI = 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitMIN/MAX = Minimum/MaximumPIII = one month post-dose III vaccination blood sample

Dara source: 免疫原性追加解析報告書（B-CAP/C-CAP）(5.3.5.3.19), Table 6


2.5 - p. 255 Feb 23 2015 16:18:21

Cases = Consolidated_CAP_cases Non-cases = Non_Consolidated_CAP_cases

図 2.5.4-26 10PN-PD-DIT-028 試験：C-CAP の発現有無別の抗肺炎球菌抗体濃度の

逆累積分布曲線（有効性評価のための全ワクチン接種集団）

Dara source: 免疫原性追加解析報告書（B-CAP/C-CAP）(5.3.5.3.19), Figure 5


2.5 - p. 256 Feb 23 2015 16:18:21

Cases = Consolidated_CAP_casesNon-cases = Non_Consolidated_CAP_cases

図 2.5.4-27 10PN-PD-DIT-028 試験：C-CAP の発現有無別の抗肺炎球菌抗体の

OPA 力価の逆累積分布曲線（有効性評価のための全ワクチン接種集団）

Dara source: 免疫原性追加解析報告書（B-CAP/C-CAP）(5.3.5.3.19), Figure 6

以上、10PN-PD-DIT-028 試験において、免疫原性データを有する C-CAP 発現例数は限定

的であるものの、C-CAP を発現しなかった被験者では、発現した被験者と比較して、各血

清型を統合した抗体濃度および OPA 力価がともに高値を示す傾向が確認された。とくに

OPA 力価は抗体濃度よりも C-CAP に対するワクチン効果との関連性が高く、入手可能な免

疫学的指標のうち、C-CAP に対するワクチン効果を説明する上で最適な指標になると予想

された。これは、CAP と同じ局所性の感染症である AOM における検討でも同様の傾向が示

された（2.5.4.9.5.1）ことからも裏付けられる。これらのことを総合的に勘案し、OPA 力価

は C-CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性を説明する最適な免疫学的代替指標にな

ると判断した。

2.5.4.10.2.2. 日本人乳児と海外乳児の肺炎球菌に対する免疫応答の比較

10 種のワクチン含有肺炎球菌血清型を統合した OPA 力価についての、10PN-PD-DIT-058

試験と 10PN-PD-DIT-028 試験との比較結果を 2.7.3.3.2.3.3.5（IPD）に示した。日本人乳児で

のワクチン含有肺炎球菌血清型を統合した OPA 力価は、10PN-PD-DIT-028 試験の海外乳児

と比較して高値となる傾向が認められた。


2.5 - p. 257 Feb 23 2015 16:18:21

2.5.4.10.2.2.1. 10PN-PD-DIT-058 試験と 10PN-PD-DIT-028 試験の免疫学的比較（機能

性抗体応答）

OPA 力価を指標とした 10PN-PD-DIT-058 試験と 10PN-PD-DIT-028 試験の免疫学的比較

（非劣性の検証）の結果は、2.5.4.9.5.4.1 に記載した。


10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの C-CAP に対する有効性が認められ

た。以下の理由から、日本人乳幼児においても、10PN-PD-DIT-028 試験の乳幼児と同程度以

上の C-CAP に対するワクチン効果が期待できると判断した。

10PN-PD-DIT-028 試験において、免疫原性データを有する C-CAP 発現例数は限定的で

あるものの、C-CAP を発現しなかった被験者では、発現した被験者と比較して、各血

清型を統合した OPA 力価が高値となる傾向が認められた。同様の傾向は、10PN-PD-

DIT-028 試験において肺炎球菌性 AOM を発現した被験者と発現しなかった被験者の間

にも認められた。さらに肺炎球菌性 AOM については、各血清型の OPA 力価が抗体濃

度よりも血清型別のワクチン効果と相関する傾向が認められた。これらのことから、

OPA 力価は抗体濃度と比較して、局所の肺炎球菌感染症に対する予防効果とより強く

相関する可能性が示唆された。これらのことから、OPA 力価は、C-CAP に対する 10Pn-

PD-DiT ワクチンの有効性を説明する最適な免疫学的代替指標になると判断した

（2.5.4.10.2.1）。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験での日本人乳幼児における初回免疫１ヵ月

後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価は、すべてのワクチン含有肺炎球

菌血清型について、C-CAP に対する有効性を検証した 10PN-PD-DIT-028 試験での、海

外乳幼児における OPA 力価に対し、非劣性であることが検証された（2.5.4.9.5.4.1）。

10PN-PD-DIT-028 試験の対照群で報告された肺炎球菌性 AOM および IPD のうち、多く

検出された血清型は、いずれもワクチン含有血清型であった。疾患にかかわらず、検出

された肺炎球菌血清型の傾向が類似していること、および鼻咽頭の保菌状況から、ラテ

ンアメリカの乳幼児における肺炎球菌感染症は、ワクチン含有血清型の関与が大きいと

推測される。これは、これまでに報告されている日本人乳幼児での肺炎を含む肺炎球菌

感染症の原因血清型プロファイルと大きな相違はない（2.5.1.1.2.3）。

以上、日本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価が海外乳幼児と比

較して同程度以上であることから、OPA 力価を有効性の代替指標とし、10PN-PD-DIT-028

試験での C-CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性データを日本人に外挿することは

可能であると判断した。

加えて、10PN-PD-DIT-028 試験と他のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの肺炎に対する有

効性試験との比較からも、10PN-PD-DIT-028 試験の有効性データの外挿の妥当性は支持され

る。以下に根拠を述べる（詳細は 2.5.4.10.1.8 を参照）。


2.5 - p. 258 Feb 23 2015 16:18:22

試験デザインおよびデータの品質

試験を実施したアルゼンチン、パナマおよびコロンビアでは国際的な肺炎球菌感染症の

サーベイランスが実施されており、医療機関のサーベイランス経験が豊富である。

試験実施施設の大部分は都市部にあり、社会経済的および公衆衛生的環境は高水準であ

る。

CXR 画像の読影法、細菌培養法および CRP 測定法などの試験の手法は、世界的に認め

られた標準的な方法を用いた。

疫学

10Pn-PD-DiT ワクチンは本邦を含む試験を実施したほぼすべての国で 5 歳未満の乳幼児

における IPD の原因血清型の 2/3 以上をカバーしている（2.5.1.1.2.1）。

小児肺炎の血清型分布のデータは非常に少ないが、他の肺炎球菌性疾患の血清型分布の

データから集団中に常在する血清型を推測することは可能である。肺炎球菌に起因する

菌血症性肺炎、IPD および肺炎球菌性 OM の主要な原因血清型は、世界の各地域でおお

むね共通していることが報告されている。したがって、菌血症を伴わない肺炎球菌性肺

炎についても同様に、主要な原因血清型の分布は世界の各地域でおおむね同様であると

予想される。

試験間の比較

10Pn-PD-DiT ワクチンのすべての臨床試験において、ワクチンの接種後に 10 種のワク

チン含有肺炎球菌血清型に対する良好な免疫応答が誘導された。日本人乳幼児でみられ

た免疫応答は、10PN-PD-DIT-028 試験の乳幼児を含む海外乳幼児でみられた免疫応答と

比較して同程度以上であった。

様々な組成のタンパク結合型肺炎球菌ワクチンの肺炎に対する有効性を評価した複数の

臨床試験では、各試験の実施場所、試験デザイン、試験方法および集団に常在する血清

型が異なるにもかかわらず、いずれも同程度のワクチン効果を示した。10PN-PD-DIT-

028 試験において 10Pn-PD-DiT ワクチンは、それら他の結合型肺炎球菌ワクチンの臨床

試験成績と同程度のワクチン効果を示した。

以上を考慮すると、10PN-PD-DIT-028 試験の試験デザイン、免疫原性および有効性データ

は臨床的に意義があり、世界の他の地域に外挿可能であると判断した。

2.5.4.10.3. CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの予防効果の結論

10PN-PD-DIT-028 試験の中間解析で得られた 10Pn-PD-DiT ワクチンの B-CAP 初回エピソ

ードに対する有効性は事前に規定した基準を満たしたため、本試験の第一の主要目的は達成

された。試験終了時解析でも、中間解析と同様の結果が得られた。また、公衆衛生上重要な

他の評価項目（S-CAP、CXR-CAP および C-CAP）についてもワクチン効果が認められた。

10Pn-PD-DiT ワクチンの C-CAP に対するワクチン効果は生後 3 年目まで持続することが

確認され、これは他のタンパク結合型肺炎球菌に関するこれまでの報告（米国およびフィリ


2.5 - p. 259 Feb 23 2015 16:18:22

ピンでの臨床試験）と異なっていた。一方、B-CAP では、生後 2 年目以降でワクチン効果

が低下する傾向が認められた。しかしながら、B-CAP よりも症例定義が厳格で、より肺炎

球菌性肺炎に対する有効性を反映すると推測される C-CAP では、生後 3 年目まで有効性が

持続していること、また生後 3 年目以降では、肺炎のエピソード数が激減しており、肺炎症

例の原因菌の分布に接種群間で偏りを生じた可能性があることを考慮すると、生後 2 年目以

降で肺炎球菌性肺炎に対するワクチン効果が減弱したとは結論づけられなかった。なお、

10Pn-PD-DiT ワクチンのワクチン効果は入院の有無および重症度によって大きく変わらなか

った。

また、ブラジルで実施した市販後調査では、10Pn-PD-DiT ワクチン導入直後に肺炎による

入院症例の減少が報告されている（2.5.1.2.1.4）

10PN-PD-DIT-028 試験において、免疫原性データを有する C-CAP 発現例数は限定的であ

るものの、C-CAP を発現しなかった被験者では、発現した被験者と比較して、抗体濃度お

よび OPA 力価がともに高値を示す傾向が確認された。とくに OPA 力価は抗体濃度よりも

C-CAP に対するワクチン効果との関連性が高く、入手可能な免疫学的指標のうち、C-CAP

に対するワクチン効果を推測する上で最適な指標になると予想された。これは、CAP と同

じ局所性の感染症である AOM における検討でも同様の傾向が示された（2.5.4.9.5.1）ことか

らも支持される。これらのことを総合的に勘案し、OPA 力価は C-CAP に対する 10Pn-PD-

DiT ワクチンの有効性を説明する最適な免疫学的代替指標になると判断した。

国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験での、日本人乳幼児における初回免疫１ヵ月

後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価は、すべてのワクチン含有肺炎球菌血

清型について、10PN-PD-DIT-028 試験の海外乳幼児における OPA 力価に対し非劣性である

ことが検証された。日本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価が海外

乳幼児と比較して同程度以上であることから、OPA 力価を有効性の代替指標とし、10PN-

PD-DIT-028 試験での C-CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性データを日本人に外挿

することは可能であると判断した。

10PN-PD-DIT-028 試験でみられた、WHO が定義する C-CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワク

チンのワクチン効果は、他の結合型肺炎球菌ワクチンの過去の試験結果と同程度であった。

このことから、10PN-PD-DIT-028 試験の有効性データは日本を含むラテンアメリカ以外の地

域にも外挿可能であることが示された。また、組成の異なる複数の肺炎球菌ワクチンで C-

CAP に対する同程度のワクチン効果が認められたことから、C-CAP の症例定義は肺炎球菌

性肺炎をよく反映しており、C-CAP に対するワクチン効果はすなわち肺炎球菌性肺炎に対

するワクチン効果を示していると考えられる。

これらのことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳幼児においても、肺炎球菌性肺炎に

対する予防効果が期待できると判断した。


2.5 - p. 260 Feb 23 2015 16:18:23

2.5.4.11. その他の免疫原性データ

2.5.4.11.1. 3+1 接種スケジュール

2.5.4.11.1.1. 3 回接種による初回免疫スケジュール

3 回接種による初回免疫後の 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性は、以下の 20 試験で評価

した。








これらの初回免疫試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンによる初回免疫（3 回接種）を 1 回以上接

種した被験者は合計 20,823 例であった。

これらの初回免疫試験でおもに用いた初回免疫スケジュールは以下のとおりである。

生後 1.5、3 および 6 ヵ月時

生後 2、3 および 4 ヵ月時




欧州で実施した主要な免疫原性試験である 10PN-PD-DIT-001 試験では、初回接種時期が

早く、かつ接種間隔が短い、もっともチャレンジングなスケジュール（生後 2、3 および 4

ヵ月時）で 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫を実施したが、初回免疫後に誘導された免疫応

答は、同試験で Prevenar の初回免疫を接種した被験者の免疫応答に対して非劣性であること

が検証された[Schmitt, 2003a; WHO, 2007b]。新規ワクチンの臨床評価に関する CHMP ガイド

ライン[CHMP, 2005]で認められているとおり、もっともチャレンジングなスケジュールで

Prevenar に対する非劣性が検証されたことから、この結果は他の様々な接種スケジュールに

も外挿可能と考えられる。

同様に、韓国で実施した 10PN-PD-DIT-036 試験でも、生後 2、4 および 6 ヵ月時に接種す

るスケジュールで 10Pn-PD-DiT ワクチンあるいは Prevenar の初回免疫を実施し、初回免疫

後の免疫応答について 10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した。

前述の接種スケジュールの他に、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-032 試験、10PN-

PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-037 試験の 4 試験では、WHO の拡大予防接種計画

（EPI）の接種スケジュール（生後 6、10 および 14 週時）で 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免

疫を実施した。

これらの初回免疫試験を通じて、国（地域）や接種スケジュールの違いによる、10Pn-PD-

DiT ワクチンならびに同時接種ワクチンの免疫原性への影響を検討した。各臨床試験の人口


2.5 - p. 261 Feb 23 2015 16:18:23

統計学的特性は 2.7.3.3.1.2（IPD）に、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の抗体産生

応答および機能性抗体応答は 2.7.3.3.2.4（IPD）に、同時接種ワクチンに対する免疫応答の詳

細は 2.7.3（別冊 1）に示した。

初回免疫試験では、接種スケジュールにかかわらず、また 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび対

照ワクチンである Prevenar とも、抗体産生応答がもっとも低かった血清型は 6B および 23F

であった。初回免疫後 1 ヵ月後の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、両ワクチン接種群の血清型 6B および 10Pn-PD-DiT 群

の血清型 23F を除き、93.8%以上であった。一方、血清型 6B に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL

に達した被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 62.1～96.3%、Prevenar 群で 68.9～98.4%、また血

清型 23F に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 74.9～

98.2%であった。Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（1、5 および 7F）に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 93.1%以上であった。

初回免疫 1 ヵ月後の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で血清型 4、

5、9V および 14 に対し 79.9～100%、血清型 6B、7F、18C、19F および 23F に対し 71.4～

100%であった。Prevenar 群ではすべての Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対し 81.5～100%で

あった。Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（1、5 および 7F）に対する OPA 力価が 8 に達した

被験者の割合は、Prevenar 群より 10Pn-PD-DiT 群で高かった。大部分の初回免疫試験におい

て、血清型 1 に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、他の血清型と比べて低かっ

た。血清型 1 に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、アジアまたはアフリカで実

施した初回免疫試験では 80.0～99.1%であったが、その他の地域で実施した初回免疫試験で

は 34.8～91.5%であった。アジアまたはアフリカで実施した初回免疫試験は以下の 8 試験で

ある。

10PN-PD-DIT-012 試験（10PnEPI 群）、10PN-PD-DIT-031 試験、



しかしながら、Prevenar 対照試験で初回免疫および追加免疫を接種した被験者においては、

血清型 1 に対する良好な追加免疫応答が認められた［2.7.3.3.2.5.1.1（IPD）］。

上述の初回免疫試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性プロファイルは、10PN-

PD-DIT-001 試験での 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar の免疫原性プロファイルと同様

であった。しかしながら、各血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT の値は、10Pn-PD-

DiT ワクチンおよび Prevenar ともに試験ごとにばらつきがみられた。

欧州ではいくつかの臨床試験で複数の初回免疫スケジュールを検討している。その結果、

欧州乳児での 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する抗体産生応答は、生後 2、4 および 6 ヵ月に接

種するスケジュールで若干高くなる傾向がみられたものの（10PN-PD-DIT-011 試験）、他の

初回免疫スケジュールでは大きな相違は認められなかった[Wysocki, 2009]。機能性抗体応答

については、接種スケジュールによるプロファイルの違いは認められなかった。


2.5 - p. 262 Feb 23 2015 16:18:23

欧州以外の国、とくにアジアで実施した臨床試験での抗体 GMC および OPA GMT は、欧

州で実施した臨床試験と比較して同程度または高値を示す傾向がみられた。この傾向は

OPA GMT に比べ、抗体 GMC でより顕著に認められた［2.5.4.11.1.9、2.7.3.3.3.2（IPD）］。

以上、DTPa 混合ワクチンまたは Hib ワクチンと同時接種した時の 10Pn-PD-DiT ワクチン

の免疫原性プロファイルは種々の 3 回接種スケジュールを通して類似しており、さらに

10Pn-PD-DiT ワクチンの承認の根拠となった主要な免疫原性試験である 10PN-PD-DIT-001 試

験での免疫原性プロファイルとも類似していることが確認された。

2.5.4.11.1.2. 3 回接種による初回免疫後の抗体の持続性

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 6～18 ヵ月後（追加免疫前）の、抗体 GMC、OPA GMT、

抗体濃度が 0.05 μg/mL 以上または 0.2 μg/mL 以上で持続した被験者の割合、ならびに OPA

力価が 8 以上で持続した被験者の割合を、2.7.3.5.1（IPD）に示した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫を接種した被験者では、追加免疫前の 10Pn-PD-DiT ワク

チン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が、大部分の血清型について、初回免疫後より低

下する傾向を示したが、追加免疫前の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.05 μg/mL 以上で持続した被験者の割合は 88.9%以上であった。

追加免疫前の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.05 μg/mL 以上で持続し

た被験者の割合は、大部分の血清型について、10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群で同程度であっ

た。

大部分の試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫を接種した被験者における追加免疫

前の血清型 6 に対する抗体濃度は、初回免疫後より上昇していた。Prevenar 群ではそのよう

な上昇はみられなかったが、Prevenar の初回免疫接種後 6 ヵ月で血清型 6B に対する抗体

GMC が上昇したとの報告もある[Ruggeberg, 2007]。

Prevenar を対照ワクチンとした臨床試験で、追加免疫前の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に

対する抗体濃度が 0.2 μg/mL 以上で持続した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 56.8%以上、

Prevenar 群で 25.6%以上であった。一方、追加免疫前の OPA 力価が 8 以上で持続した被験者

の割合は、血清型間で大きなばらつきがみられた。10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群のいず

れも、大部分の血清型について、OPA GMT は初回免疫後から追加免疫前にかけて低下する

傾向を示した。

日本人乳児を対象とした 10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫

12～14 ヵ月後（追加免疫前）の時点で抗体の持続性が確認された。追加免疫前の時点で、

10Pn-PD-DiT 群の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.05 μg/mL

以上で持続した被験者の割合は 97.2%以上で、0.2 μg/mL 以上で持続した被験者の割合は

87.8%以上であった。また、10Pn-PD-DiT 群の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に

対する OPA 力価が 8 以上で持続した被験者の割合は、65.0%以上であった。


2.5 - p. 263 Feb 23 2015 16:18:24

以上、追加免疫前の免疫原性の評価結果より 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する抗体の持続性

が確認された。10Pn-PD-DiT 群において、追加免疫前の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌

血清型に対する抗体濃度が 0.05 μg/mL 以上で持続した被験者の割合は 88.9%以上と高く、抗

体濃度が 0.2 μg/mL 以上で持続した被験者の割合は 36.3%以上であった。Prevenar 非含有肺

炎球菌血清型（1、5 および 7F）については、追加免疫前の抗体濃度が閾値に達した被験者

の割合は、Prevenar 群より 10Pn-PD-DiT 群で高かった。初回免疫 1 ヵ月後の血清型 6B およ

び 23F に対する抗体濃度は、Prevenar 群と比べて 10Pn-PD-DiT 群で若干低値を示す傾向にあ

ったが、10Pn-PD-DiT 群の追加免疫前の抗体の持続性は Prevenar 群と比べて必ずしも低値を

示すとは限らなかった。

2.5.4.11.1.3. 追加免疫

10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫後に同ワクチンの追加免疫を接種した時

の追加免疫応答は、以下の 18 試験で評価した。







これらの追加免疫試験で、10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種した被験者は合計 17,411

例であった。

各臨床試験の人口統計学的特性は 2.7.3.3.1.2（IPD）、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 1

ヵ月後の抗体産生応答および機能性抗体応答は 2.7.3.3.2.5.1（IPD）に示した。

10PN-PD-DIT-002 試験および 10PN-PD-DIT-007 試験の追加免疫後の免疫原性は、それぞ

れ 2.5.4.11.1.10 および 2.5.4.8.3.1 に示した。解熱剤の予防投与が追加免疫後の免疫原性に及

ぼす影響は、2.5.4.11.3 に示した。10PN-PD-DIT-016 試験で評価した早産児に対する追加免

疫後の免疫原性は、2.5.4.11.1.7 に示した。10PN-PD-DIT-034 試験で評価した HIV 感染乳幼

児に対する追加免疫後の免疫原性は、2.5.4.11.1.8 に示した。

すべての追加免疫試験を通して、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-

DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC は、試験間で若干のばらつきを認めた

ものの、血清型 6B および 23F を含むすべての血清型で追加免疫前および初回免疫後と比較

して大幅に上昇していた。追加免疫後の血清型 6B および 23F に対する抗体 GMC は、最大

で追加免疫前のそれぞれ 10.6 倍および 14.5 倍に上昇していた。

同様に、すべての追加免疫試験を通して、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 1 ヵ月後の

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT は、試験間で若干のばらつき

を認めたものの、血清型 1 および 5 を含むすべての血清型で追加免疫前と比較して顕著に上

昇していた。追加免疫後の血清型 1 および 5 に対する OPA GMT は、最大で追加免疫前のそ


2.5 - p. 264 Feb 23 2015 16:18:24

れぞれ 146.6 倍および 86.0 倍に上昇していた。大部分の試験で、追加免疫後の OPA GMT は

初回免疫後と比較して上昇していた。

以上、追加免疫試験の結果より、10Pn-PD-DiT ワクチンのブースター効果が確認された。

また、抗体産生応答および機能性抗体応答を指標としたブースター効果が認められたことか

ら、初回免疫後にはすべての 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対し適切に免疫が

獲得されていることが確認された。10Pn-PD-DiT ワクチンによる追加免疫は、すべての

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対し、初回免疫応答よりも高い抗体産生応答を

誘導し、同時に機能性抗体を上昇させた。

2.5.4.11.1.4. 3 回接種による初回免疫後の追加免疫時のワクチンの互換性

10PN-PD-DIT-007 試験では、Prevenar による初回免疫後に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免

疫接種した時の免疫応答を検討し、ワクチンの互換性を評価した。本試験では、283 例の被

験者に対し、Prevenar の 3 回接種による初回免疫後、10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種

した[Vesikari, 2009]。試験成績の詳細は 2.7.3.3.2.5.2（IPD）に示した。

Prevenar を初回免疫として 3 回接種した後、10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫した場合、

すべての Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対して免疫応答が誘導された。追加免疫後の抗体

GMC および OPA GMT は、同一のワクチンを 4 回接種した場合と比べて低値を示したが、

Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL、および OPA 力価が 8 に達した

被験者の割合はそれぞれ 97.0%および 94.9%であった。

Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（1、5 および 7F）については、追加免疫後の抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、Prevenar で初回免疫および追加免疫した被験者で 7.5%

未満であったのに対し、Prevenar による初回免疫後に 10Pn-PD-DiT ワクチンで追加免疫した

被験者では 85.0%以上を示した。Prevenar による初回免疫後に 10Pn-PD-DiT ワクチンで追加

免疫した被験者のうち、血清型 1、5 および 7F に対する追加免疫後の OPA 力価が 8 に達し

た被験者の割合は、それぞれ 31.4%、36.9%および 98.3%であった。血清型 1 および 5 につ

いては、追加免疫後の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT ワクチンを 4

回接種（初回免疫および追加免疫）した被験者と比べると有意に低かったが、Prevenar を 4

回接種（初回免疫および追加免疫）した被験者と比べると有意に高かった。これらの成績か

ら、Prevenar による初回免疫後に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種した場合、10Pn-PD-

DiT ワクチンを初回免疫および追加免疫として 4 回接種する場合と比べると低いものの、一

定の免疫応答が誘導されると考えられた。

これらの被験者における追加免疫 1 年後および 2 年後の抗体の長期持続性は、10PN-PD-

DIT-041 Y1 試験および 10PN-PD-DIT-041 Y2 試験で評価した。両試験の結果の詳細は

2.7.3.5.3.1（IPD）に示した。

以上、Prevenar を初回免疫として 3 回接種後に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種した

場合、Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する免疫応答は Prevenar を追加免疫接種した場合と


2.5 - p. 265 Feb 23 2015 16:18:24

同程度であった。Prevenar 非含有肺炎球菌血清型（1、5 および 7F）についても、WHO が推

奨する 3 回接種後の免疫応答を評価できないため IPD に対する予防効果は推測できないもの

の、一定の免疫応答が誘導されることが確認された。これらのことから、Prevenar による初

回免疫後に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種することは可能であると判断した。

2.5.4.11.1.5. 3+1 接種スケジュールによる免疫応答の長期持続性

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の抗体の長期持続性は、以下の臨床試験で評価した。

追加免疫 9 ヵ月後：10PN-PD-DIT-028 試験、10PN-PD-DIT-062 試験

追加免疫 10 ヵ月後：10PN-PD-DIT-053 試験

追加免疫 1 年後（12 ヵ月後）：10PN-PD-DIT-014 試験、10PN-PD-DIT-027 試験および

10PN-PD-DIT-041 Y1 試験

追加免疫 15 ヵ月後：10PN-PD-DIT-062 試験

追加免疫 2 年後（24 ヵ月後）：10PN-PD-DIT-041 Y2 試験、10PN-PD-DIT-042 試験およ

び 10PN-PD-DIT-046 試験

これらの臨床試験における、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体

GMC、OPA GMT、抗体濃度が 0.05 μg/mL 以上または 0.2 μg/mL 以上で持続した被験者の割

合、OPA 力価が 8 以上で持続した被験者の割合は、2.7.3.5.3（IPD）に示した。

10PN-PD-DIT-014 試験および 10PN-PD-DIT-042 試験では、解熱剤の予防投与の有無別に、

追加免疫後の抗体の長期持続性を評価した（2.5.4.11.3）。

なお本項では、追加免疫後の抗体の長期持続性に対する評価の主要な試験である 10PN-

PD-DIT-027 試験、10PN-PD-DIT-041 Y1 試験、10PN-PD-DIT-041 Y2 試験および 10PN-PD-

DIT-046 試験の試験成績を示す。

10PN-PD-DIT-027 試験、10PN-PD-DIT-041 Y1 試験および 10PN-PD-DIT-041 Y2 試験では、

10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者と Prevenar 接種した被験者で、追加免疫の約 12 ヵ

月後あるいは 24 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT の長期持続性を確認した。追加免疫

12 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は、すべての接種群で、すべての 10Pn-PD-DiT ワク

チン含有肺炎球菌血清型について、追加免疫 1 ヵ月後より低下した。追加免疫 24 ヵ月後の

抗体 GMC および OPA GMT は、血清型 6B および 4 を除くすべての血清型について、追加

免疫 12 ヵ月後と同程度で持続する傾向がみられた。血清型 6B については 10Pn-PD-DiT 群

および Pr-10Pn 群（Prevenar による初回免疫後、10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種）で

追加免疫 12 ヵ月後から 24 ヵ月後にかけて上昇、血清型 4 については 10Pn-PD-DiT 群および

Prevenar 群で追加免疫 12 ヵ月後から 24 ヵ月後にかけて低下した。

10PN-PD-DIT-046 試験では、10PN-PD-DIT-002 試験で初回免疫（3 回接種）および追加免

疫を接種した被験者における、追加免疫 24～36 ヵ月後の抗体の長期持続性を評価した。

追加免疫 24～36 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度は、

追加免疫 1 ヵ月後と比較して低下していたものの、96.6%以上の被験者で 0.05 μg/mL 以上で


2.5 - p. 266 Feb 23 2015 16:18:25

持続していた。追加免疫 24～36 ヵ月後の抗体濃度が 0.2 μg/mL 以上で持続した被験者の割

合は、血清型 1、4、5 および 23F 以外の血清型で、76.3%以上であった。

追加免疫 24～36 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価は、

追加免疫 1 ヵ月後と比較するとすべての血清型について低下していた。追加免疫 24～36 ヵ

月後の OPA 力価が 8 以上で持続した被験者の割合は、血清型 7F、9V および 14 で 98.1%以

上、血清型 6B、19F および 23F で 67.3%以上、血清型 1、4、5 および 18C で 21.4～38.2%で

あった。

追加免疫 24～36 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.05 μg/mL 以上で持続した被験者の割合および抗体 GMC は、本試験で設定した同じ年齢の

初回免疫未接種群の被験者と比較して高値であった。同様の傾向は OPA 力価が 8 以上で持

続した被験者の割合および OPA GMT についても認められたが、血清型 7F、9V、14 および

23F については初回免疫未接種群でも 67.3%以上の被験者で OPA 力価が 8 に達していた。

以上の結果、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 24 ヵ月後までの 10Pn-PD-DiT ワクチン含

有肺炎球菌血清型に対する抗体の長期持続性が確認された。また、10Pn-PD-DiT ワクチンの

追加免疫後に長期持続する抗体濃度／OPA 力価は、追加免疫前あるいは同年齢の初回免疫

未接種の被験者と比べて高い傾向がみられた。

2.5.4.11.1.6. 23vPS ワクチンによる追加免疫後の免疫応答の長期持続性および免疫記憶

WHO 勧告[WHO, 2005]に従い、10PN-PD-DIT-008 試験では、10PN-PD-DIT-003 試験で

10Pn-PD-DiT ワクチンあるいは Prevenar による初回免疫（3 回接種）を受けた被験者を対象

に 23vPS ワクチンを追加免疫し、接種後の免疫応答の評価に基づいて免疫記憶の形成を検討

した（2.5.4.8.4.1）。その結果、23vPS ワクチンによる追加免疫後の抗体濃度は初回免疫後と

比べて有意に上昇し、免疫記憶が適切に形成されていることが示された。一方で、23vPS ワ

クチンによる追加免疫後の OPA GMT は、10Pn-PD-DiT 群および Prevenar 群のいずれも、初

回免疫後と比べて有意な上昇はみられず、両タンパク結合型肺炎球菌ワクチンで追加免疫を

実施した場合とは対照的な結果であった（タンパク結合型肺炎球菌ワクチンを追加免疫接種

した場合の機能性抗体応答は、初回免疫後と比べて顕著な上昇がみられた）。これらの結果

から、10Pn-PD-DiT ワクチンで初回免疫接種した幼児に肺炎球菌ポリサッカライドワクチン

で追加免疫した場合は、機能性抗体は誘導されないことが示唆された。

したがって、10PN-PD-DIT-061 試験（10PN-PD-DIT-008 試験の継続試験）では、23vPS ワ

クチンの追加免疫後の抗体の長期持続性、ならびに 23vPS ワクチンの追加免疫から約 3 年後

に 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar を追加接種し、記憶免疫応答を評価した[Knuf,

2012]。生後 4 年目にタンパク結合型肺炎球菌ワクチンを追加接種した場合の抗体産生応答

および機能性抗体応答は 2.7.3.5.4（IPD）に示した。10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar

による初回免疫後に 23vPS ワクチンを追加免疫接種した場合は、追加免疫 3 年後に抗体濃度

が 0.05 μg/mL 以上で持続し血清抗体陽性であった被験者の割合は、いずれの接種群もすべ

ての血清型で 81.0%以上であり、追加免疫後約 3 年の時点でも抗体の持続性が確認された。


2.5 - p. 267 Feb 23 2015 16:18:25

結果の詳細は 2.7.3.5.4（IPD）に示した。なお、本結果の解釈については、サンプルサイズ

が小さいことを考慮する必要があると考える。

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar を追加接種したいずれの被験者でも、追加接種 1 ヵ

月後の抗体 GMC は追加接種前と比べて顕著に上昇した。また、10Pn-PD-DiT ワクチンを追

加接種した被験者では、追加接種 1 ヵ月後の各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に

対する抗体 GMC は、初回免疫 1 ヵ月後と比較して有意に高い、または高い傾向がみられた。

追加接種後の OPA GMT も、追加接種前と比較して顕著に上昇した。追加接種 1 ヵ月後の

Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT は、Prevenar 群の血清型 19F を除き、その

他のいずれの血清型も両群ともに初回免疫 1 ヵ月後と比較して有意に高い、または高い傾向

がみられた。Prevenar 非含有肺炎球菌血清型に対する OPA GMT は、追加接種前と比べて有

意に高く、初回免疫 1 ヵ月後と比べて高い傾向がみられた。10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接

種による免疫応答は、23vPS ワクチンによって誘導された追加免疫応答と比べて低くなる血

清型もあったが、これは両ワクチンの機能性抗体応答の違いによるものと考えられた。

以上、10PN-PD-DIT-061 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種により初回免疫応答

と同等または初回免疫より高い免疫応答を誘導することを確認した。このことから、10Pn-

PD-DiT ワクチンまたは Prevenar で初回免疫後に 23vPS ワクチンを追加免疫接種した被験者

に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加接種した場合でも、低応答性はみられないことが示された。

2.5.4.11.1.7. 早産児での免疫応答

10PN-PD-DIT-015 試験では、早産児に初回免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンを生後 2、4

および 6 ヵ月時に 3 回接種した時の免疫応答、安全性および副反応について評価をした。

接種群は以下の 3 群を設定した[Omenaca, 2011]。

早産児Ⅰ（PT1）群［在胎期間 27～30 週（189～216 日）で生まれた超早産児］

早産児Ⅱ（PT2）群［在胎期間 31～36 週（217～258 日）で生まれた軽度の早産

児］

正期産児（FT）群［在胎期間 36 週（258 日）を過ぎてから生まれた乳児］

本試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回以上接種した被験者は、早産児が 137 例、正期産児

が 149 例であった。

10PN-PD-DIT-016 試験では、10PN-PD-DIT-015 試験で初回免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンを 3 回接種した早産児を対象とし、生後 16～18 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免

疫接種した際の免疫応答、安全性および副反応について評価をした[Omenaca, 2011]。さらに、

初回免疫 10～12 ヵ月後の抗体の持続性についても評価した。本試験で 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンを追加免疫接種した被験者は、早産児が 116 例、正期産児が 129 例であった。

両試験の結果の詳細は 2.7.3.3.3.3（IPD）に示した。

初回免疫 1 ヵ月後、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、血清型 6B および 23F を含めて超早産児では 92.7%以上、

軽度の早産児では 95.1%以上であり、良好な免疫応答が誘導された。いくつかの血清型では、


2.5 - p. 268 Feb 23 2015 16:18:25

特に超早産児で初回免疫後の抗体濃度が低値となる傾向を示したが、早産児群と正期産児群

で抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差は小さかった。なお、早産児の 2 群

でみられた機能性抗体応答は、正期産児群と同程度であった。

抗体の持続性は、10 種すべての血清型で、接種群間に大きな差がなかった。早産児群の

抗体 GMC は、正期産児群と比べて低値傾向を示したが、統計学的に有意に低値を示した血

清型は、超早産児群の血清型 5 ならびに軽度の早産児群の血清型 9V のみであった（95% CI

は重ならない）。

10PN-PD-DIT-016 試験では、追加免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清

型に対する抗体 GMC が追加免疫前の 5.6～23.6 倍と、すべての群で追加免疫前から追加免

疫後にかけて顕著に上昇し、免疫記憶の形成が示唆された。追加免疫 1 ヵ月後の OPA GMT

も超早産児群および軽度の早産児群ともにすべての血清型で初回免疫後と比べて顕著に上昇

した。これらの結果より、早産児でも適切に免疫が獲得されていることが示された。

以上、早産児では、10Pn-PD-DiT ワクチンを 3+1 接種スケジュールで接種することにより、

適切に免疫応答が誘導されることが示された。早産児に 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接

種および追加免疫接種した際の抗体産生応答および機能性抗体応答のプロファイルは、正期

産児群ならびに 10Pn-PD-DiT ワクチンの他の臨床試験で得られた結果と大きな相違がなかっ

た。

本邦では、2007 年時点での早産児の割合が出生児の約 5.8%であり、1980 年（4.1%）に比

べて上昇傾向にある[Health and Welfare Statistics Association, 2009]。早産児として生まれた新

生児ではワクチンで予防可能な疾患も含めて感染リスクが上昇し、その結果、罹病および死

亡リスクが高まる。本邦では、早産児を対象とした既承認の肺炎球菌ワクチンが存在しない

ため、10Pn-PD-DiT ワクチンの 3+1 接種スケジュールによって早産児で誘導された免疫応答

は、メディカルニーズを満たすものと考えられる。

2.5.4.11.1.8. HIV 感染児での免疫応答

10PN-PD-DIT-034 試験では、HIV 感染が確認された乳児（HIV+/+）、HIV 感染した母親

から出生したが本人には感染が確認されなかった乳児（HIV+/-）、および HIV 感染してい

ない母親から出生し本人も未感染である乳児（HIV-）を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンを初

回免疫として 3 回接種（生後 6、10 および 14 週時）および追加免疫として 1 回接種（生後

9～10 ヵ月時）にした場合の、免疫原性、安全性および副反応を評価した。本試験では 484

例の被験者を組み入れ、以下の 5 つの並行群に 1：1：1：1：1 の割合で割り付けた。

HIV+/+(3+1)群：HIV+/+児を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回、

追加免疫として 1 回接種した。

HIV+/-(3+1)群：HIV+/-児を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回、

追加免疫として 1 回接種した。

HIV-/-児はランダムに以下の 3 群に割り付けた。

HIV-(3+1)群：10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回、追加免疫として 1 回

接種した。


2.5 - p. 269 Feb 23 2015 16:18:26

HIV-(EPI)群：10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種し、追加免疫接種

は行わなかった。

HIV-(2+1)群：10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 2 回（生後 6 および 14 週

時）、追加免疫として 1 回接種した。

本試験成績の詳細は、2.7.3.3.3.4（IPD）に示した。

初回免疫（3 回接種）1 ヵ月後の、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、HIV+/+群では血清型 6B（87.5%）および 23F

（90.3%）を除き 97.2%以上、HIV+/-群では血清型 6B（88.9%）および 23F（92.2%）を除き

97.2%以上であった。HIV-(3+1)群と HIV-(EPI)群の併合群では、血清型 6B（84.4%）および

23F（89.8%）を除き、すべての被験者で抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した。初回免疫（3 回接

種）1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は、HIV+/+群、HIV+/-群および HIV-(3+1)群と

HIV-(EPI)群の併合群で同程度であった。

追加免疫 1 ヵ月後の、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、HIV+/+群では血清型 6B（95.6%）および 23F（91.2%）

を除き 98.5%以上、HIV+/-群では血清型 23F（95.5%）を除き 97.7%以上、HIV-(3+1)群では

血清型 6B（93.5%）および 23F（92.5%）を除き 98.9%以上であった。追加免疫 1 ヵ月後の

抗体 GMC および OPA GMT は、大部分の血清型について HIV+/+群、HIV+/-群および HIV-

(3+1)群で同程度であった。

これらの結果より、初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫 1 ヵ月後の、10Pn-PD-DiT ワクチン

含有肺炎球菌血清型に対する免疫応答は、HIV 感染／曝露の状態にかかわらずおおむね類似

したプロファイルを示すことが確認された。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンは HIV 感染乳児に対し 3+1 接種スケジュールで接種するこ

とにより、適切に免疫応答を誘導することが示された。HIV 感染乳児に 10Pn-PD-DiT ワクチ

ンを初回免疫接種および追加免疫接種した際の抗体産生応答および機能性抗体応答のプロフ

ァイルは、HIV 未感染乳児ならびに 10Pn-PD-DiT ワクチンの他の臨床試験で得られた結果と

大きな相違がなかった。

2.5.4.11.1.9. 免疫応答の地域差

10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験は欧州、アジア、ラテンアメリカおよびアフリカで実施

された。アジアでは日本、韓国、台湾、インド、マレーシア、シンガポールおよびフィリピ

ン、ラテンアメリカではアルゼンチン、コロンビア、パナマ、チリおよびメキシコ、アフリ

カではマリ、ナイジェリアおよび南アフリカで臨床試験を実施した。

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT は、血清

型間および試験間で大きなばらつきがみられ、欧州以外の国、特にアジアの臨床試験での抗

体 GMC および OPA GMT は、すべての血清型について、欧州の臨床試験と比較して同程度

または高値となる傾向を示した。初回免疫試験の結果の詳細は 2.7.3.3.3.2（IPD）に示した。

このような傾向（欧州以外の国での抗体濃度が欧州より高値となる傾向）は、フィリピン

の乳児を対象にジフテリアトキソイド（DT）および破傷風トキソイド（TT）結合型 11 価肺


2.5 - p. 270 Feb 23 2015 16:18:26

炎球菌ワクチンを接種した試験[Puumalainen, 2003]、ガンビアの乳児を対象に PCV9 を接種

した試験[Obaro, 2000]、チリの乳児を対象にその他のワクチンを接種した試験[Lagos, 2005]

でも報告されている。また、10PN-PD-DIT-005 試験では、同時接種ワクチン抗原に対しても

類似の傾向が認められた［詳細は 2.7.3（別冊 1）参照］。

海外臨床試験のうち、アジア（台湾、韓国、インド、マレーシア、シンガポールおよびフ

ィリピン）で実施した臨床試験における 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する

抗体濃度は、すべての血清型で高値を示した。また、欧州で実施した臨床試験（10PN-PD-

DIT-001 試験および 10PN-PD-DIT-003 試験）とアジアで実施した臨床試験（10PN-PD-DIT-

036 試験）での Prevenar の免疫原性と比較すると、Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗

体 GMC は、血清型 19F を除き、すべての血清型でアジア人で高値を示す類似の傾向が示さ

れた[Kim, 2011]。

インフルエンザ菌[Siber, 1990; Santosham, 1992; Lee, 2010]や肺炎球菌[Puumalainen, 2003;

Kim, 2007]のポリサッカライドワクチンおよびタンパク結合型ワクチンの免疫原性には、世

界各地で地域差がみられることが一般的に認められている。韓国における Hib ワクチン[Lee,

2010]や Prevenar[Kim, 2007]の免疫応答について報告されているとおり、通常、アジア人では

高い免疫応答を示す。Prevenar や Prevenar13 の臨床試験でも、初回免疫後の抗体 GMC は、

欧州や米国の乳児と比べて、韓国、台湾および日本人の乳児で高値を示した[Kim, 2007; Shao,

2004; Nunes, 2011; Lee, 2012]。これらのことから、肺炎球菌ワクチンによって誘導される免

疫応答は民族依存的で、とくに東アジア人でもっとも高く、遺伝的要因、肺炎球菌への早期

曝露による自然免疫の増強や肺炎球菌の鼻咽頭保菌に関連する可能性が考えられる。現時点

では、これら民族差の臨床的な関連性は不明である。

一方、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した

被験者の割合および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合については、各血清型間でのばら

つきや、地域間での免疫応答に大きな差はみられなかった。なお、OPA（効果を予測する上

でもっとも正確な免疫学的指標になると考えられる）を指標とした機能性抗体応答について

は、抗体産生応答と比較してこのような民族差は小さかった。

以上、日本人乳児を含むアジア人乳児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫応答は、欧州

乳児、特に IPD に対する予防効果の承認の根拠となった 10PN-PD-DIT-001 試験（Prevenar に

対する非劣性試験）で得られた免疫応答に対し同等以上であり、その他の海外臨床試験で得

られた免疫応答と比べても同程度以上であった。これらのことから、欧州以外の地域間では、

10Pn-PD-DiT ワクチンによって誘導される免疫応答ならびに IPD、肺炎球菌性 AOM および

肺炎球菌性肺炎に対する予防効果は類似していると考えられた。

2.5.4.11.1.10. 2+1 接種スケジュール

10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 2 回接種後に追加免疫接種し、初回免疫および追

加免疫後に誘導される免疫応答、抗体の持続性ならびに免疫記憶について評価する海外臨床

試験を実施した。これらの試験における 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する

抗体濃度および OPA 力価は、2.7.3.3.2.6（IPD）に示した。


2.5 - p. 271 Feb 23 2015 16:18:26

ノルウェー、スウェーデン、スロバキア共和国およびデンマークで実施した 10PN-PD-

DIT-002 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回接種による初回免疫後の免疫応答を、3 回

接種した場合と比較した[Silfverdal, 2009]。本試験の主要目的は、10Pn-PD-DiT ワクチンを生

後 2、4 および 11 ヵ月の接種スケジュールで接種した場合の、2 回目接種後の免疫応答と、

生後 2、3、4 および 11 ヵ月の接種スケジュールで接種した場合の 3 回目接種後の免疫応答

との比較とした。

初回免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は、すべての血清型に対し、初回免疫 2

回接種群が初回免疫 3 回接種群と比べて低値を示した。抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験

者の割合の群間差は、血清型 6B、9V および 23F を除いたその他すべての血清型で 4%未満

であり、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合の群間差は、血清型 6B、18C および 23F を除

いたその他すべての血清型で 8.5%未満であった。

初回免疫 2 回接種群では、追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT はともに顕著

に上昇した。抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合の群間差は、血清型 6B を除いた

その他すべての血清型で 2%未満であった。しかし、追加免疫後の OPA GMT は、初回免疫

後と同様、大部分の血清型で、初回免疫 2 回接種群が初回免疫 3 回接種群と比べて低値を示

した。

10PN-PD-DIT-011 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar の 2 回目接種後の 7 種

の Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する免疫応答について事後的統計解析を行った。2 回目

接種 2 ヵ月後、Prevenar 含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者

の割合は、血清型 6B および 18C を除いたその他の血清型で、両群で同程度であった。血清

型 6B は 10Pn-PD-DiT 群、血清型 18C は Prevenar 群で高かった。2 回目接種 2 ヵ月後、OPA

GMT および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 6B および 19F を除いたその他

すべての血清型で、両群で同程度であった。血清型 6B および 19F は 10Pn-PD-DiT ワクチン

を接種した群で高かった。

10PN-PD-DIT-046 試験では、2+1 接種スケジュール（10PN-PD-DIT-002 試験）による

10Pn-PD-DiT ワクチンの最終接種 24～34 ヵ月後の免疫応答の長期持続性が確認された

[Silfverdal, 2011]。抗体産生応答および機能性抗体応答の持続性は、大部分の血清型で、3+1

接種スケジュール群に比べて 2+1 接種スケジュール群で低くなる傾向がみられたが、免疫応

答の低下の速度は両群で同程度であった。

10PN-PD-DIT-046 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 2 回接種または 3 回

接種した生後約 36～42 ヵ月の被験者に対して 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加接種した。その

結果、追加接種 7～10 日後に誘導された記憶免疫応答は、2 回接種または 3 回接種した被験

者ともに高く、両被験者で同程度であった。2+1 接種スケジュールによる初回免疫後および

追加免疫後の免疫応答低下に関する臨床的意義は不明であるが、2+1 接種スケジュールおよ

び 3+1 接種スケジュールともに免疫記憶が形成されることが示された。


2.5 - p. 272 Feb 23 2015 16:18:27

以上、Prevenar と同様、2 回接種による初回免疫後の免疫応答は、3 回接種と比べて低く

なる傾向が認められた[Givon-Lavi, 2008; Kayhty, 2005]。しかし、3+1 接種スケジュールに比

べ、2+1 接種スケジュールで免疫応答の低下が加速することはなく、両接種スケジュールと

も、追加免疫後の抗体の長期持続性は認められた。また、両接種スケジュールともに、生後

約 36～42 ヵ月時に迅速かつ顕著な記憶免疫応答が認められたことから、免疫記憶の形成は

示唆された。

これらの結果より、初回免疫および追加免疫完了後の予防効果は、両接種スケジュールで

同程度であることが示唆された。タンパク結合型 9 価肺炎球菌ワクチン（9v-CRM197 ワクチ

ン）の長期の免疫原性および有効性の検討より、予防効果の長期持続は、抗体の持続性より

も初回免疫から数年後の記憶免疫応答がみられるかどうかに依存することが示唆されている

[Madhi, 2007a; Madhi, 2009]。

10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar を直接比較した 10PN-PD-DIT-011 試験における、2 回接

種による初回免疫後の機能性抗体応答は、3 回接種後と比べて低いものの、Prevenar の 2 回

接種後と比較して同程度以上であった（10PN-PD-DIT-011 試験）。同様の結果は、

Prevenar13 と Prevenar を直接比較した場合でも確認された[Diez-Domingo, 2009]。IPD に対す

る Prevenar の有用性を評価した試験では、2+1 接種スケジュール後の免疫応答は低いものの、

ワクチンの有用性に大きな影響を及ぼさないことが示唆された[De Wals, 2007; Vestrheim,

2008; Kaye, 2008]。2+1 接種スケジュールの IPD に対する予防効果への直接的な影響を検討

した結果、10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回接種による予防効果は、Prevenar の 2 回接種と同等

以上であることが期待された[Hausdorff, 2009]。これらの結果より、10Pn-PD-DiT ワクチンは、

2+1 接種スケジュールを適用している国々、またはワクチンカバー率が高い国々で、IPD に

対し予防効果を示すことが期待された。

現在、2+1 接種スケジュールで 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した場合の IPD に対する有用

性に関する調査結果が得られている（2.5.1.2.1.4）。カナダのケベックは、10Pn-PD-DiT ワク

チンの大規模接種を導入した最初の州／国であり、10Pn-PD-DiT ワクチンの大規模接種導入

後の 1 年間で、IPD 全体の発症率が統計学的に有意に低下した[De Wals, 2011]。また、フィ

ンランドでは、2010 年 9 月から、乳児に対して 2+1 接種スケジュールによる 10Pn-PD-DiT

ワクチンの接種が National Vaccine Program に導入され、10Pn-PD-DiT ワクチンの大規模接種

導入後の 1 年間で、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型および交差反応性血清型（6A

および 19A）に起因する IPD を含めた IPD 全体の発症率が低下した[Jokinen, 2012a]。さらに、

フィンランドで実施した第Ⅲ／Ⅳ相臨床試験（10PN-PD-DIT-043 試験）では、生後 7 ヵ月未

満の乳児を対象に、2+1 接種スケジュール、あるいは 3+1 接種スケジュールで 10Pn-PD-DiT

ワクチンを接種し、培養により 10 種のワクチン血清型に起因することが確認された IPD に

対するワクチン効果を評価した[Palmu, 2012]。その結果、2+1 接種スケジュールでのワクチ

ン効果は 92%（95% CI：58～100%）と推定され、3+1 接種スケジュールでのワクチン効果

［100%（95% CI：83～100%）］と同程度であった。

これらの結果より、2+1 接種スケジュール後の免疫応答は、3+1 接種スケジュールと比べ

て低いものの、IPD に対する予防効果に対する影響はないと考えられた。


2.5 - p. 273 Feb 23 2015 16:18:27

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンの大規模接種導入後の IPD に対する影響に関する調査の結果、

および 10PN-PD-DIT-043 試験成績から、10Pn-PD-DiT ワクチンの 2+1 接種スケジュールに

より示された免疫応答は、IPD に対し十分な予防効果を示す水準と考えられた。

2.5.4.11.2. キャッチアップ免疫スケジュール

10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫スケジュールによる免疫原性は以下の合計 7

試験により評価した。

10PN-PD-DIT-013 試験（生後 7～11 ヵ月群、生後 12～23 ヵ月群、生後 24 ヵ月以上

群）

10PN-PD-DIT-009 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験（生後 2 年目、初回免疫未接

種群）

10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-PD-DIT-046 試験（生後 4 年目、初回免疫未接

種群）

10PN-PD-DIT-053 試験（生後 7～11 ヵ月群、生後 12～18 ヵ月群）

10PN-PD-DIT-062 試験（生後 2 年目、初回免疫未接種群）

これらの試験の成績は 2.7.3.2.3（IPD）に示した。なお本項では、キャッチアップ免疫に

対する評価の主要な試験である 10PN-PD-DIT-013 試験[Vesikari, 2011]、10PN-PD-DIT-046 試

験[Silfverdal, 2012]および 10PN-PD-DIT-062 試験の試験成績を示す。


10PN-PD-DIT-013 試験では、キャッチアップ免疫スケジュール後の免疫応答を、生後 6 ヵ

月未満の乳児に対する初回免疫（3 回接種）後と比較した。

生後 7～11 ヵ月群（7-11 Mo 群）：

生後 7～11 ヵ月の乳児に、10Pn-PD-DiT ワクチンを 4 週間以上の間隔で初回免疫として 2

回接種し、さらに生後 12～15 ヵ月時に追加免疫接種した。ただし、追加免疫接種は初回免

疫の最終接種から 3 ヵ月以上の間隔を開けた。

2 回接種による初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、血清型 6B（51.1%）および 23F（70.4%）を除

き、その他いずれの血清型も 95.6%以上であった。初回免疫後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有

肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 1（45.8%）、5

（76.1%）および 6B（33.3%）を除き 84.4%以上であった。

追加免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は 96.5%以上であった。追加免疫後の抗体 GMC は、すべて

の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型で、対照群（生後 6 ヵ月未満群）の初回免疫後

と比べて高値を示した。追加免疫後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、対照群（生後 6 ヵ月未満群）の初回免疫後と

比べて高く、追加免疫後と比べて同程度であった。追加免疫前後の抗体 GMC の増加率は、

他試験の 3+1 接種スケジュールと同様であった。


2.5 - p. 274 Feb 23 2015 16:18:27

追加免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する OPA 力価が 8 に

達した被験者の割合は、90.0%以上であった。OPA GMT は、すべての 10Pn-PD-DiT ワクチ

ン含有肺炎球菌血清型で、追加免疫前および初回免疫 1 ヵ月後と比べて上昇した。追加免疫

後の OPA GMT は、対照群（生後 6 ヵ月未満群）の初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫後（血

清型 4 および 23F を除く）と比べて高値を示した。追加免疫後の OPA GMT は、追加免疫前

の 1.6～23.6 倍に上昇し、他試験の 3+1 接種スケジュールの場合と同程度であった。

生後 12～23 ヵ月群（12-23 Mo 群）：

生後 12～23 ヵ月の乳児に、10Pn-PD-DiT ワクチンを 8 週間以上の間隔で 2 回接種した。

生後 12～23 ヵ月時に 2 回接種スケジュールでキャッチアップ免疫した時の免疫応答は、

すべての 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型で高かった。2 回接種によるキャッチア

ップ免疫 1 ヵ月後、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、血清型 6B（81.2%）および 23F（91.7%）を除き、その

他の血清型はいずれも 97.7%以上であった。10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対

する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、血清型 1（45.1%）、5（84.0%）および 6B

（75.5%）を除き、その他の血清型はいずれも 94.0%以上であった。抗体産生応答および機

能性抗体応答は、血清型 1 に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合を除き、対照群

（生後 6 ヵ月未満群）の初回免疫後と比べて、同程度、もしくは高かった。

10PN-PD-DIT-009 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験では、生後 2 年目に 2 回接種による

キャッチアップ免疫を実施し、10Pn-PD-DiT ワクチンの高い免疫原性が示された。両試験の

成績は、10PN-PD-DIT-013 試験で生後 2 年目に 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2 回接種した群での

成績（2 回目接種後の抗体 GMC および OPA GMT は、初回免疫 3 回接種後と比べて、同程

度もしくは高値を示した）とおおむね一致した。

10PN-PD-DIT-009 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験の詳細は、2.7.3.3.2.3.2（IPD）に示し

た。

生後 24 ヵ月以上群（≧24 Mo 群）：

生後 24 ヵ月以上から 5 歳までの幼児を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンを単回接種した。

10Pn-PD-DiT ワクチンに対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、対照群

（生後 6 ヵ月未満群）の初回免疫後と比べ、血清型 14 および 23F では低く、血清型 19F で

は高かった（95% CI は重ならない）。また、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に

対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、対照群（生後 6 ヵ月未満群）と比べて、血

清型 1、5 および 6B では低く、血清型 18C および 19F では高かった。

10PN-PD-DIT-013 試験の結果、生後 24 ヵ月以上の幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの

単回接種は、生後 6 ヵ月未満の乳児に対する 3 回接種による初回免疫と比べて、適切な免疫

応答が得られないことが示された。したがって、本年齢層で適切な予防効果を得るためには、

2 回の接種が必要であると考えられた。


2.5 - p. 275 Feb 23 2015 16:18:27

10PN-PD-DIT-042 試験、10PN-PD-DIT-046 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験では、キャ

ッチアップ免疫として 2 回接種した時の免疫応答を評価した。なお、10PN-PD-DIT-042 試験

結果の詳細は 2.7.3.3.2.7.5（IPD）に示した。


10PN-PD-DIT-046 試験では、初回免疫未接種の生後 4 年目の幼児を対象に、キャッチアッ

プ免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2 回接種した。

キャッチアップ免疫 2 回接種 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対す

る抗体濃度は、血清型 6B および 23F（いずれも 93.3%）を除き、その他の血清型はいずれ

も、すべての被験者で 0.2 μg/mL に達した。また、すべての被験者で、血清型 1（89.3%）、

5（98.2%）および 6B（93.0%）を除く血清型に対して、OPA 力価が 8 に達した。生後 4 年

目でのキャッチアップ免疫 2 回接種後、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する

抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、

対照群（10PN-PD-DIT-002 試験の初回免疫 3 回接種後）と比べて同程度もしくは高かった。

10PN-PD-DIT-042 試験では、上述の 10PN-PD-DIT-046 試験と同様の結果が得られた。

10PN-PD-DIT-042 試験の成績は 2.7.3.3.2.7.5（IPD）に示した。

生後 4 年目の 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫接種により誘導された免疫応答

は、10PN-PD-DIT-013 試験の結果から示唆された結論と一致し、2 歳以上の幼児に対して、

適切な免疫応答を誘導するためには、キャッチアップ免疫として 2 回接種が必要であること

が示唆された。


10PN-PD-DIT-062 試験では、初回免疫未接種の生後 2 年目の幼児を対象に、キャッチアッ

プ免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2+1 接種スケジュールで接種した。

キャッチアップ免疫の 2 回目接種 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に

対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、血清型 6B（88.6%）および血清型

23F（90.1%）を除き 94.4%以上であった。同様に、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、

血清型 6B（71.4%）および 1（79.4%）を除き 90.6%以上であった。

キャッチアップ免疫の 2 回目接種 4 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に

対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は血清型 6B（87.7%）を除き 93.8%以上

であり、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は血清型 1（45.3%）、6B（70.5%）および 5

（73.0%）を除き 87.1%以上であった。

キャッチアップ免疫 2 回目接種 1 ヵ月後の抗体 GMC は、前試験である 10PN-PD-DIT-037

試験での初回免疫 1 ヵ月後と比較して、血清型 5 および 9V で低値であり、血清型 18C、6A

および 19A で高値であった（95% CI は重ならない）。同様に、キャッチアップ免疫 2 回目

接種 1 ヵ月後の OPA GMT は、前試験である 10PN-PD-DIT-037 試験での初回免疫 1 ヵ月後

と比較して、血清型 4、7F、9V、14、18C、19F、6A および 19A で高値であった（95% CI

は重ならない）。


2.5 - p. 276 Feb 23 2015 16:18:28

キャッチアップ免疫 3 回目接種 1 ヵ月後の抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は

96.3%以上、OPA 力価が 8 以上に達した被験者の割合は 90.6%以上と高値を示し、良好なブ

ースター効果が認められた。

以上より、10Pn-PD-DiT ワクチンは、生後 2 年目の幼児にキャッチアップ免疫として 2+1

スケジュールに従い接種した場合、2 回接種後および 3 回接種後ともに高い免疫原性を示す

ことが確認された。キャッチアップ免疫 2 回接種後の免疫応答は対照群の初回免疫後とほぼ

同程度であり、またキャッチアップ免疫 3 回接種後に良好なブースター効果が認められたこ

とから、生後 2 年目の幼児に対する 2 回接種のキャッチアップ免疫によって十分な免疫が獲

得されたことが確認された。これらのことから、生後 2 年目の幼児に対しては、2 回接種に

よるキャッチアップ免疫が妥当であり、キャッチアップ免疫後の追加免疫接種は不要と考え

られた。

以上、生後 7～11 ヵ月の乳児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫 3 回接

種後、ならびに生後 12～23 ヵ月の幼児に対するキャッチアップ免疫 2 回接種後の免疫応答

は、生後 6 ヵ月未満の乳児に対する初回免疫 3 回接種後の免疫応答と比べて、同程度あるい

は高い傾向を示した。一方、生後 24 ヵ月以上の幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの単回

接種後の免疫応答は、生後 6 ヵ月未満の乳児に対する初回免疫 3 回接種と比べ、適切な免疫

応答が得られなかった。しかし、生後 2 年目または 4 年目の幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワク

チンの 2 回接種によるキャッチアップ免疫では、高い免疫原性が示され、2 回目接種後の抗

体 GMC および OPA GMT は、生後 6 ヵ月未満の乳児に対する 3 回接種による初回免疫後と

比べて同程度もしくは高値を示した。なお、10PN-PD-DIT-043 試験では生後 7～18 ヵ月の乳

幼児に対するキャッチアップ免疫後に、IPD に対する予防効果が認められた

（2.5.4.8.7.1.1.2）。

2.5.4.11.3. 解熱剤の予防投与による免疫原性への影響

10PN-PD-DIT-010 試験では、初回免疫期にパラセタモール（解熱剤）を予防投与した場合、

予防投与しない場合に比べて発熱反応（直腸温≧38°C）を減少させることが検証された

[Prymula, 2009]。本試験で安全性の評価は、2.5.5.6.5.1.1.1 に示した。初回免疫期（10PN-PD-

DIT-010 試験）および追加免疫期（10PN-PD-DIT-014 試験）での解熱剤予防投与による免疫

原性への影響、ならびに免疫記憶（10PN-PD-DIT-042 試験）に対する影響を検討した結果は、

2.7.3.3.3.1（IPD）に示した。また、解熱剤の免疫応答に対する影響についての事後的統計解

析および予想される未知の作用機序に関する考察は 2.7.3（別冊 2）に示した。

10PN-PD-DIT-010 試験では、解熱剤予防投与群の被験者にワクチン接種 1 回あたり解熱剤

を 3 回投与した（ワクチン接種時に 1 回、その後 6～8 時間の間隔で 2 回投与）。その結果、

3 回目のワクチン接種の 1 ヵ月後、解熱剤予防投与群では、10Pn-PD-DiT ワクチンおよび

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの数種の抗原に対する低い免疫応答が認められた［同時接種ワ

クチンに関する結果は、2.7.3（別冊 1）参照］。血清型 6B では、解熱剤予防投与の有無に

より抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合に統計学的有意差が認められた。解熱剤予

防投与群では、すべての 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型について抗体 GMC は低


2.5 - p. 277 Feb 23 2015 16:18:28

値であり、そのうち、血清型 1、5 および 6B では、さらに OPA 力価が 8 に達した被験者の

割合も低く、OPA GMT も低値を示した。

解熱剤の影響をさらに検討するため、10PN-PD-DIT-001 試験について事後的探索的統計解

析を行った。結果の詳細を 2.7.3（別冊 2）に示した。10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar

のいずれも、初回免疫 3 回の各接種日に解熱剤を投与した被験者で抗体濃度は低値を示した。

これら抗体濃度の低下は、10Pn-PD-DiT ワクチンでは統計学的有意差は認められなかったが、

Prevenar では、血清型 4、6B、9V および 18C で統計学的有意差が認められ（95% CI は重な

らない）、とくに血清型 6B に対する免疫応答への影響が大きく、抗体濃度が 0.2 μg/mL に

達した被験者の割合も有意に低かった（推測統計解析は未実施）。

10PN-PD-DIT-010 試験の追加免疫試験である 10PN-PD-DIT-014 試験では、10Pn-PD-DiT ワ

クチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度および OPA 力価が閾値を上回った被験者の割

合は、血清型 1 および 6B の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合を除き、追加免疫時の解

熱剤の予防投与の有無で相違はみられなかった。追加免疫後、数種の血清型で抗体 GMC お

よび OPA GMT に相違が認められたが、追加免疫後の免疫応答は、すべての血清型で初回免

疫後と比べて高かった。免疫応答の増加率（追加免疫後／追加免疫前、追加免疫後／初回免

疫後）は、解熱剤予防投与群および非予防投与群で同程度であり、解熱剤の予防投与はブー

スター効果に影響しないことが示唆された。以上、ブースター効果が保持されていることか

ら、解熱剤の予防投与は、免疫記憶に影響を与えないことが示唆された。

10PN-PD-DIT-042 試験では、初回免疫期（10PN-PD-DIT-010 試験）および追加免疫期

（10PN-PD-DIT-014 試験）に解熱剤を予防投与した被験者に 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接

種を実施し、免疫記憶に対する影響を検討した。その結果、解熱剤予防投与群および非予防

投与群のいずれも 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種後に記憶免疫応答が示され、免疫応答の

程度は 10PN-PD-DIT-010 試験および 10PN-PD-DIT-014 試験での解熱剤の予防投与群では、

非予防投与群と比較して低くなる傾向が示された。しかし、抗体 GMC および OPA GMT は

追加接種後に顕著に上昇し、追加接種前後の増加率は解熱剤投与の有無にかかわらず同程度

であったことから初回免疫を接種した解熱剤予防投与群の被験者すべてで免疫記憶が形成さ

れたことが示された。

以上、ワクチン接種時（あるいは直後）の解熱剤の予防投与は、10Pn-PD-DiT ワクチンの

免疫原性に影響を与える可能性が示唆された。さらに、このような免疫応答への影響は

10Pn-PD-DiT ワクチンのみならず、DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび Prevenar に含有され

る抗原の数種に対しても認められた。これは、10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免疫応答に特

有のものではなく、ワクチン全般に対する解熱剤の一般的な薬理効果を示していると考えら

れる。これらの結果の臨床的関連性については現在確認されていない。なお、これらの結果

に関する予想される作用機序の仮説を 2.7.3（別冊 2）に示した。

2.5.4.11.4. ロット間の同質性

10PN-PD-DIT-001 試験（初回免疫試験）では、免疫原性を指標とし、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンの 3 ロット間の同質性を事前に規定した基準を用いて検証した。同質性の基準は、CHMP

との合意を受け、各ペアとなるロット間の補正 GMC 比（補正はベースラインの抗体濃度お


2.5 - p. 278 Feb 23 2015 16:18:28

よび実施国に即して実施）の両側 95% CI が各 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型で

［0.4, 2.5］の場合、ロット間の同質性が示されたものとした。

各ロットの結果の詳細は、2.7.3.3.2.1（IPD）に示した。

2.5.4.11.5. 同時接種時の免疫原性に対する影響

国内外の臨床試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと、以下に示す小児定期接種ワクチンとの

同時接種時の免疫原性に対する影響を検討した[Knuf, 2009; Vesikari, 2010a; van den Bergh,

2011]。

DTPa ワクチン、DTPa 混合ワクチン（DTPa-IPV/Hib ワクチン、DTPa-HBV-IPV ワクチ

ン、DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン）、DTPw 混合ワクチン（DTPw-HBV/Hib ワクチン）、

MenC ワクチンあるいは Hib-MenC ワクチン（MenC-CRM197 ワクチン、MenC-TT ワク

チン、Hib-MenC-TT ワクチン）、HRV ワクチン、MMRV ワクチン、Hib-TT ワクチン、

IPV ワクチン、OPV ワクチン

同時接種時の各ワクチンの免疫原性の評価は、すべての接種スケジュールについては行っ

ていないが、国内外で同時接種される可能性がある大部分の小児定期接種ワクチンについて

行った。本邦では市販されていない DTPw ワクチンおよび MenC ワクチンを除き、同時接種

ワクチンの免疫原性については 2.7.3（別冊 1）に示した。

多数の国での初回免疫スケジュールを考慮すると通常診療で 10Pn-PD-DiT ワクチンを単独

接種する可能性がきわめて低いため、海外臨床試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンを単独で初

回免疫および追加免疫接種した場合の免疫原性および安全性については評価しなかった。し

かしながら、キャッチアップ免疫接種する場合は 10Pn-PD-DiT ワクチンを単独で接種する可

能性があるため、生後 6 ヵ月を超える乳幼児にキャッチアップ免疫した 10PN-PD-DIT-013

試験、10PN-PD-DIT-042 試験、10PN-PD-DIT-046 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験では、

10Pn-PD-DiT ワクチンの単独接種時の免疫原性および安全性を評価した。なお、10PN-PD-

DIT-009 試験では、1 回目のキャッチアップ免疫接種時に、DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンを

同時接種した。

2.5.4.11.5.1. DTPa ワクチンおよび Hib ワクチン：10PN-PD-DIT-058 試験

10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人乳児を対象に、治験ワクチンとして DTPa ワクチンと

10Pn-PD-DiT ワクチンを同時接種し（10Pn 群）、実薬対照群として DTPa ワクチンのみを接

種する群（DTPa 群）を設けた。さらに、Hib ワクチンは、任意で治験ワクチンとの同時接

種を可とした［2.7.3（別冊 1）］。10Pn 群の DTPa ワクチンおよび Hib ワクチンの抗原に対

する血清抗体保有率または血清抗体陽性率を表 2.5.4-66 に示した。

初回免疫期の 3 回すべての接種日に、Hib ワクチンを治験ワクチンと同時接種した被験者

の割合は、10Pn 群で 31.2%（237 例中 74 例）および DTPa 群で 28.5%（123 例中 35 例）で

あった。初回免疫期および追加免疫期に Hib ワクチンを 4 回同時接種した被験者の割合は、

10Pn 群で 23.2%（228 例中 53 例）および DTPa 群で 17.5%（120 例中 21 例）であった。初

回免疫後および追加免疫後ともに、10Pn 群および DTPa 群のすべての被験者で、DT および

TT に対する血清抗体保有（0.1 IU/mL 以上）ならびに百日咳トキソイド（PT）および線維状


2.5 - p. 279 Feb 23 2015 16:18:29

赤血球凝集素（FHA）に対する血清抗体陽性（5 EL.U/mL 以上）が認められた。海外臨床試

験成績と同様、初回免疫後および追加免疫後の DT および TT に対する免疫応答は、DTPa 群

に比べて 10Pn 群で高かった。10Pn 群でのこれらの抗原に対する高い免疫応答については、

10Pn-PD-DiT ワクチンの TT および DT のキャリアタンパクが、DTPa ワクチンの TT および

DT に対する免疫応答を増強している可能性が考えられた。PT および FHA に対する抗体

GMC は、初回免疫 1 ヵ月後は DTPa 群と 10Pn 群で同程度であったが、追加免疫 1 ヵ月後は、

10Pn 群と比べ DTPa 群で高値を示した。PT および FHA に対する抗体陽性率には両群で差が

みられず、抗体 GMC は、初回免疫 1 ヵ月後から追加免疫 1 ヵ月後にかけて上昇し、両群と

もにこれらの百日咳抗原に対する高いブースター効果が確認された。DTPa ワクチンの免疫

原性は、本邦での過去の試験成績と一致した[Kimura, 1995]。以上、日本人乳幼児に対する

10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンとの同時接種では、DTPa ワクチンの免疫原性に対

し、初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫 1 ヵ月後ともに臨床的に明らかなマイナスの干渉作用

は認められなかった。

さらに、10Pn 群と DTPa 群ともに、初回免疫期に Hib ワクチンを治験ワクチンと 3 回同時

接種したすべての被験者、および初回免疫期および追加免疫期を通して Hib ワクチンを治験

ワクチンと 4 回同時接種したすべての被験者で血清抗体保有（PRP に対する抗体濃度が

0.15 μg/mL 以上）が認められた。Hib ワクチンを 1 回以上接種した被験者では、血清抗体保

有率は 10Pn 群と DTPa 群で同程度であった。

以上、日本人乳幼児では、生後 3、4 および 5 ヵ月時に、DTPa ワクチンおよび Hib ワクチ

ンを 10Pn-PD-DiT ワクチンと初回免疫として 3 回同時接種後、生後 17～19 ヵ月時に追加免

疫として同時接種した場合に、DTPa ワクチンおよび Hib ワクチンに対する免疫応答が示さ

れた。10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種により、DTPa ワクチンあるいは Hib ワクチンに

含まれる抗原に対する免疫応答にマイナスの干渉作用は認められなかった。また、10Pn-PD-

DiT ワクチンとの同時接種時に DTPa ワクチンによって誘導された免疫応答は、本試験の

DTPa 群ならびに本邦で過去に実施した試験成績と一致した[Kimura, 1995]。したがって、日

本人乳幼児において 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンおよび Hib ワクチンの同時接種

同時接種が可能であると判断した。

2.5.4.11.5.2. Hib ワクチンおよび Hib 混合ワクチン：海外臨床試験

上述の 10PN-PD-DIT-058 試験に加え、以下に示す海外臨床試験でも、Hib 混合ワクチンま

たは Hib ワクチンを 10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種し、Hib ワクチンの免疫原性を評価し

た。Hib 混合ワクチンおよび Hib ワクチンは、すべて Hib-TT 結合型ワクチンを用いた。

Hib 混合ワクチンまたは Hib ワクチンを同時接種した海外臨床試験

DTPa-IPV/Hib ワクチン：



DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチン：




2.5 - p. 280 Feb 23 2015 16:18:29


10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-027 試験、10PN-PD-DIT-031 試験および


DTPw-HBV/Hib ワクチン：

10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-034 試験および


Hib ワクチン：10PN-PD-DIT-036 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験

すべての海外臨床試験を通して、10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種時に PRP 抗原に対す

る抗体濃度が 0.15 μg/mL に達し、抗体保有が認められた被験者の割合は、初回免疫（3 回接

種）後で 95.9%以上、追加免疫後（初回免疫として 3 回接種した場合）で 100%であった。

単独の Hib-TT ワクチンを 10Pn-PD-DiT ワクチンあるいは Prevenar と同時接種した試験では、

初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫 1 ヵ月後ともにすべての被験者で、PRP 抗原に対する血清

抗体保有が認められた。

TT 結合 PRP 抗原を含む DTPa 混合ワクチンあるいは単独の Hib-TT ワクチンを 10Pn-PD-

DiT ワクチンあるいは Prevenar と同時接種した試験では、PRP 抗原に対する抗体 GMC は、

Prevenar を同時接種した被験者と比べて、10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種した被験者で高

値を示した。この結果は、10Pn-PD-DiT ワクチンに含まれる血清型 18C のキャリアタンパク

である TT によって、PRP 抗原に対する免疫応答が向上したと考えられた。

Hib ワクチンを 10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種したいずれの試験でも、Hib ワクチンの

免疫原性に対するマイナスの干渉作用は認められず、高い血清抗体保有率が得られた。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンは、PRP 抗原に対する免疫応答を減弱させることはなく、

Hib 混合ワクチンまたは Hib ワクチンとの同時接種が可能であることが示された。

2.5.4.11.5.3. HRV ワクチン：海外臨床試験

10Pn-PD-DiT ワクチンが HRV ワクチンの免疫原性に及ぼす影響は、HRV ワクチンを

10Pn-PD-DiT ワクチン、および DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンまたは DTPw-HBV/Hib ワクチ

ンと同時接種した 4 試験（10PN-PD-DIT-010 試験、10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-DIT-

034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験）で評価した。各試験では、それぞれ生後 3 および 4

ヵ月時、生後 1.5 および 3 ヵ月時、生後 10 および 14 週時、生後 2 および 3 ヵ月時に HRV

ワクチンを 2 回接種した。これらの試験での HRV ワクチンの免疫原性の結果を表 2.5.4-71

に示した。

10PN-PD-DIT-010 試験では、HRV ワクチンの 2 回目接種 2 ヵ月後に HRV 抗原に対する抗

体濃度が 20 U/mL に達し、血清抗体陽性となった被験者の割合は 81.7%以上であり、ワクチ

ン接種前に血清抗体陰性であった被験者の 80.7%以上が血清抗体陽転となった。

10PN-PD-DIT-031 試験では、HRV ワクチンの 2 回目接種 4 ヵ月後に血清抗体陽性であっ

た被験者の割合は 86.3%であった。


た被験者の割合は 58.3%（HIV+/+群）から 80.3%［HIV-(3+1)群］の範囲であった。


2.5 - p. 281 Feb 23 2015 16:18:29


た被験者の割合は 81.9%以上であった。

これらの試験では、HRV ワクチンの 2 回接種後に高い血清抗体陽転率が示され、またワ

クチン接種後に血清抗体陽性を示した被験者では高い抗体 GMC が確認された。これらの結

果は、本邦で実施した HRV ワクチンの臨床試験を含む過去の試験成績と一致した[Salinas,

2005; Vesikari, 2010b; Kawamura, 2011]。さらに、これまで HRV ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワ

クチンとの同時接種が、肺炎球菌に対する抗体産生応答に干渉作用を及ぼすことを示唆する

エビデンスは得られていない。これらのことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは HRV ウイルス

に対する免疫応答を減弱させることなく、HRV ワクチンとの同時接種が可能であると考え

られた。

2.5.4.11.5.4. DTPa 混合ワクチン、IPV ワクチン、OPV ワクチンおよび MMRV ワクチ

ン：海外臨床試験

海外臨床試験を通して、10Pn-PD-DiT ワクチンを DTPa あるいは DTPw 混合ワクチンと初

回免疫として 3 回同時接種した後の DT、TT、無細胞百日咳抗原（Pa）、HBs 抗原および

PRP 抗原に対する血清抗体保有率または血清抗体陽性率は、10PN-PD-DIT-001 試験のフラン

スの被験者（87.9%）、10PN-PD-DIT-012 試験の EPI 群（90.7%）、10PN-PD-DIT-027 試験お

よび 10PN-PD-DIT-034 試験の HBs 抗原を除き、94.7%以上であった。これらの結果は、

DTPa 混合ワクチンの過去の試験成績と一致し、また、同時接種したタンパク結合型肺炎球

菌ワクチンの種類にかかわらず同程度であった。

Prevenar を対照とした臨床試験における、Hib-TT（PRP 抗原）および TT に対する抗体産

生応答は、Prevenar を同時接種した被験者と比べて、10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種した

被験者で高かった。この結果は、10Pn-PD-DiT ワクチンに含まれる TT キャリアタンパクに

よって、Hib-TT および TT に対する免疫応答が向上したことに起因すると考えられた。

3 種のポリオウイルス型に対する免疫応答は、試験間で異なる結果が得られた。Prevenar

を対照とした臨床試験において、DTPa 混合ワクチンを 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは

Prevenar と同時接種した時のポリオウイルス抗原に対する血清抗体保有率および抗体 GMT

は、10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群で同程度であった。IPV 混合ワクチンの過去の試験成績と

同様、不活化ポリオウイルス 2 型に対する免疫応答は、ポリオウイルス 1 型および 3 型に比

べて低くなる傾向がみられた。海外臨床試験でみられた不活化ポリオウイルス 2 型に対する

免疫応答では、初回免疫後の血清抗体保有率が 78.0～100%とばらつきが認められた。した

がって、不活化ポリオウイルスワクチンをタンパク結合型肺炎球菌ワクチンと同時接種した

場合、不活化ポリオウイルス 2 型に対する免疫応答にマイナスの干渉作用を及ぼす可能性は

否定できない。しかし、いずれの臨床試験のいずれの接種群でも、追加免疫によりポリオウ

イルス抗原に対する顕著な免疫応答の上昇が示された。

10PN-PD-DIT-012 試験では、生後 6、10 および 14 週時（EPI スケジュール）で OPV ワク

チンを接種した場合、生後 2、4 および 6 ヵ月時に IPV ワクチンを接種した場合と比べて、3

種のポリオウイルスに対する血清抗体保有率は低かった[Bermal, 2011]。OPV ワクチン接種

時に血清抗体保有が認められた被験者は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種者の 96.7%以上、


2.5 - p. 282 Feb 23 2015 16:18:30

Prevenar 接種者の 84.2%以上であり、IPV ワクチン接種時に血清抗体保有が認められた被験

者は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種者の 99.1%以上、Prevenar を接種したすべての被験者であ

った。10PN-PD-DIT-012 試験では、追加免疫後の DT、TT、HBs 抗原、百日咳抗原および

PRP 抗原に対する免疫応答は、過去の試験成績と一致し、また同時接種したタンパク結合型

肺炎球菌ワクチンの種類にかかわらず同程度であった。

10PN-PD-DIT-022 試験では、MMRV ワクチンのいずれの抗原に対する免疫応答について

も、10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種の影響はみられなかった[Vesikari, 2010a]。MMRV

ワクチン 1 回目接種後、風疹、麻疹および水痘に対する血清抗体陽転率は 97.6%以上で、ム

ンプスに対しては 89.8%以上であった。MMRV ワクチン 2 回目接種後の血清抗体陽転率は、

ムンプスに対して 97.1%以上および他の抗原に対しては 99.0%以上であった。

さらに、MMRV ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種が、肺炎球菌に対する抗

体産生応答に干渉作用を及ぼすことを示唆するエビデンスは得られていない。また、10Pn-

PD-DiT ワクチンと MMRV ワクチンとの同時接種は、両ワクチンのすべての抗原に対する免

疫応答に対し、明らかな干渉作用を認めなかった。

2.5.4.11.5.5. 同時接種ワクチンの免疫原性に関する結論

10Pn-PD-DiT ワクチンと小児定期接種ワクチンとの同時接種では、すべての抗原に対し、

高い血清抗体保有率または血清抗体陽性率を認めた。本申請資料概要で提示した臨床試験成

績より、10Pn-PD-DiT ワクチンと本邦で接種可能なワクチンとの同時接種は、同時接種ワク

チンの抗原（DTPa、HBs、OPV、PRP、HRV および MMRV）に対する免疫応答に、臨床的

意義のあるマイナスの干渉作用は及ぼさないと考えられ、同時接種が可能であると判断した。


2.5 - p. 283 Feb 23 2015 16:18:30

2.5.4.12. 用法・用量の設定根拠

2.5.4.12.1. 1 回接種量の設定根拠

2.5.4.12.1.1. 10Pn-PD-DiT ワクチンの組成の妥当性

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-PD ワクチンの 1 回接種量 0.5 mL あたりの組成を表

2.5.4-61 に示した。11Pn-PD ワクチンは、10Pn-PD-DiT ワクチンの前候補として開発され、

AOM の予防効果を評価した Undeca-Pn-010 試験で用いた。10Pn-PD-DiT ワクチンの組成は、

以下の結果に基づき決定した。詳細は 2.2.1.3.2 および 2.7.3.4.1.1（IPD）に示した。

血清型 1、4、7F、9V および 14

PD の結合条件を最適化した結果、血清型 1 および 14 に対する免疫応答は、Undeca-Pn-

010 試験で用いた 11Pn-PD ワクチンと同等であり、血清型 4、7F および 9V に対する免

疫応答は 11Pn-PD ワクチンより向上した。PD の結合条件の最適化により製造工程の一

貫性が向上すると考えられたため、10Pn-PD-DiT ワクチンにも適用した。

血清型 5、6B および 23F

様々な組成の 11Pn-PD ワクチンの免疫応答を検討するため第Ⅱ相試験を実施した。そ

の結果、血清型 5、6B および 23F については免疫応答の向上は認められなかった。ま

た、Undeca-Pn-010 試験では、血清型 6B および 23F に起因する AOM に対して高い予防

効果が認められていることを考慮し、10Pn-PD-DiT ワクチンでは、これらの血清型の組

成は変更しなかった。

血清型 18C および 19F

血清型 18C および 19F に対する免疫応答は、PD に代わりそれぞれ TT および DT を結

合させることにより向上した。10Pn-PD-DiT ワクチンは TT および DT ともに 3 μg を含

有することとした。

血清型 3

Undeca-Pn-010 試験では、被験者数が十分であったにもかかわらず、血清型 3 に起因す

る AOM に対して予防効果が認められなかったため、10Pn-PD-DiT ワクチンでは、血清

型 3 を除いた[Poolman, 2009]［詳細は 2.7.6（Undeca-Pn-010 試験）表 12 参照］。

10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床開発過程で、Undeca-Pn-010 試験で示された 11Pn-PD ワクチ

ンに対する免疫応答を、10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-DIT-010 試験および 10PN-PD-

DIT-014 試験で示された 10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免疫応答と比較する推測統計解析を

実施した。この比較結果に基づき、10Pn-PD-DiT ワクチンの予防効果は Undeca-Pn-010 試験

で示された 11Pn-PD ワクチンの予防効果と同程度であると考えられた。詳細は 2.7.3（別冊

4）に示した。


2.5 - p. 284 Feb 23 2015 16:18:30

表 2.5.4-61 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-PD ワクチンの組成

Each 0.5 mL dose contains:Capsular polysaccharide 10Pn-PD-DiT 11Pn-PD

1 1 μg -PD 1 μg -PD3 - 1 μg -PD4 3 μg -PD 1 μg -PD5 1 μg -PD 1 μg -PD6B 1 μg -PD 1 μg -PD7F 1 μg -PD 1 μg -PD9V 1 μg -PD 1 μg -PD14 1 μg -PD 1 μg -PD18C 3 μg -TT 1 μg -PD19F 3 μg -DT 1 μg -PD23F 1 μg -PD 1 μg -PDPS content 16 μg 11 μgAluminium (Al3+) content 0.5 mg 0.5 mgPD carrier content 9-16 μg 6-8 μgDT carrier content 3-6 μg -TT carrier content 5-10 μg -Pharmaceutical form: suspension for injection;PS = polysaccharidePD = protein DDT = diphtheria toxoidTT = tetanus toxoid- = not applicable

2.5.4.12.1.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験成績に基づく 1 回接種量の妥当性

すべての海外臨床試験は 10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回接種量を 0.5 mL として実施してお

り、欧州ではこれらの海外臨床試験の成績に基づき、1 回接種量を 0.5 mL として承認された。

これに従い、国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）でも 10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回接種

量を 0.5 mL とした。

10PN-PD-DIT-058 試験の初回免疫期は、日本人乳児に対し、1 回接種量 0.5 mL の 10Pn-

PD-DiT ワクチンを DTPa ワクチンと初回免疫として 3 回同時接種した。その結果、10Pn-

PD-DiT ワクチンの日本人乳児に対する免疫応答（抗体 GMC）は欧州乳児（10PN-PD-DIT-

001 試験）に対して免疫学的非劣性であることが検証された。追加免疫期では、10Pn-PD-

DiT ワクチンと DTPa ワクチンとの同時接種 1 ヵ月後に、高いブースター効果が確認された。

追加免疫後の抗体 GMC は、追加免疫前および初回免疫後と比べて上昇した。追加免疫後の

OPA GMT は、血清型 6B を除いたその他の血清型で、追加免疫前および初回免疫後と比べ

て上昇した。なお、血清型 6B に対する OPA GMT は、初回免疫後と追加免疫後で同程度で

あった。また、初回免疫期および追加免疫期ともに、日本人乳児と欧州乳児との間で、本剤

の安全性プロファイルに大きな相違は認められなかった。

以上より、日本人乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回接種量は海外と同量を設定

した。すなわち、日本人乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回接種量 0.5 mL は、初

回免疫として 3 回、追加免疫として 1 回の計 4 回接種することにより、10Pn-PD-DiT ワクチ

ン含有肺炎球菌血清型に対して良好な免疫応答が誘導され、免疫原性および安全性の面で適

切であると考えられた。


2.5 - p. 285 Feb 23 2015 16:18:31

詳細は 2.7.3.4.1.2（IPD）に示した。

2.5.4.12.2. 接種経路の設定根拠

10Pn-PD-DiT ワクチンの接種経路は筋肉内注射とした。筋肉内注射の推奨される注射部位

は、乳児では大腿前外側部、幼児では上腕伸側である[CDC, 2012a]。

10Pn-PD-DiT ワクチンは国内外のすべての臨床試験において、1 回 0.5 mL の筋肉内注射で

接種されており、その免疫原性および安全性が確認されている。

10Pn-PD-DiT ワクチンなど多くのワクチンはアルミニウムを含有しており、筋肉内注射し

ない場合は局所反応が起こりやすい[CDC, 2012a]。アルミニウムアジュバント含有ワクチン

を皮下注射した場合は筋肉内注射した場合と比べて注射部位での局所反応が強くなること、

また筋肉内注射した場合はより高い免疫原性が示されることが報告されている[Cook, 2008]。

The US Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP）は、アジュバント含有ワクチン

の場合は、皮下注射および皮内注射後に報告されている注射部位での副反応の発生頻度の増

加を避けるため、筋肉内注射することを推奨している[NCIRD, 2011]。また、CDC[CDC,

2012b]および ACIP の General Recommendations on Immunization[NCIRD, 2011]は、タンパク結

合型肺炎球菌ワクチンの接種経路として筋肉内注射を推奨している。

したがって、本邦における 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種経路は、海外と同様に筋肉内注射

とした。

2.5.4.12.3. 接種時期および接種スケジュール（接種回数および接種間隔）の設定根拠

2.5.4.12.3.1. 初回免疫

10PN-PD-DIT-001 試験では、接種開始時に生後 6～12 週であった欧州乳児を対象として、

本剤の初回免疫（3 回接種）後の免疫原性（抗体産生応答）が Prevenar に対して非劣性であ

ることが検証され、また初回免疫後に Prevenar と同程度の機能性抗体を誘導することも確認

された。海外で実施したその他の初回免疫試験は、初回接種時に生後 6～16 週と種々の年齢

の乳児を対象に、種々の初回免疫スケジュールで実施された。これらの臨床試験より得られ

た免疫原性プロファイルは、10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar ともに、10PN-PD-DIT-

001 試験と類似していた。

また、10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性を 3+1 接種スケジュールと 2+1 接種スケジュール

で比較した。初回免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は、3 回接種後が、2 回接種

後と比べて高い傾向がみられた（10PN-PD-DIT-002 試験）。追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC

および OPA GMT は、血清型 1 を除いたその他の血清型で、3+1 接種スケジュールで 2+1 接

種スケジュールと比べて高い傾向がみられた。OPA GMT は、両スケジュール間での差が大

きく、初回免疫としての 3 回接種が機能性抗体の向上に寄与している可能性が示唆された。

以上の海外臨床試験成績に基づき、海外では本剤の標準の接種開始時期を「6 週齢以上 7

ヵ月齢未満」、初回免疫の標準接種スケジュールを「1 ヵ月以上間隔をあけて 3 回接種」と

設定した。

10PN-PD-DIT-058 試験は、初回接種時に生後 90～118 日の健康な日本人乳児を対象に実施

した。10Pn-PD-DiT ワクチンは初回免疫として生後 3、4 および 5 ヵ月時に 28～56 日の間隔


2.5 - p. 286 Feb 23 2015 16:18:31

をあけて計 3 回接種した。その結果、10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗

体 GMC 比を指標とした場合、初回免疫後の日本人乳児に対する免疫応答は、欧州乳児

（10PN-PD-DIT-001 試験）に対して非劣性であることが検証された。また日本人乳児での初

回免疫後の機能性抗体応答は欧州乳児と同程度またはそれ以上であることが確認された。

10PN-PD-DIT-001 試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する免疫学的非劣性が検証

され、WHO 勧告に基づく CHMP 承認基準を満たし、10Pn-PD-DiT ワクチンは、10 種の

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対し免疫応答を誘導することが示された。これ

らの結果から、日本人乳児においても海外の標準の接種開始時期および初回免疫の標準接種

スケジュールを適用できると判断した。ただし、接種間隔については国内臨床試験と同様に

28 日以上とし、接種間隔に関する添付文書の用法・用量の記載は、本邦の他の小児用ワク

チンの添付文書の記載に合わせ「27 日間以上」とした。

したがって、本邦での 10Pn-PD-DiT ワクチンの標準の接種開始時期は「6 週齢以上 7 ヵ月

齢未満」、初回免疫の標準接種スケジュールは「27 日間以上間隔をあけて 3 回接種」と設

定した。

詳細は、2.7.3.4.3.1（IPD）に示した。

2.5.4.12.3.2. 追加免疫

10PN-PD-DIT-001 試験の追加免疫試験である 10PN-PD-DIT-007 試験では、追加免疫 1 ヵ

月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT が、

10Pn-PD-DiT ワクチン接種群、Prevenar 接種群ともに、初回免疫後および追加免疫前と比べ

て顕著に上昇した。また、追加免疫後、抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合、およ

び OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は、両群で同程度であった。初回免疫後から追加免

疫までの間隔を 6 ヵ月以上とした海外臨床試験では、免疫応答の誘導および免疫記憶の形成

が確認された。このような海外臨床試験成績に基づき、海外では、10Pn-PD-DiT ワクチンの

追加免疫スケジュールは「初回免疫の最終接種から 6 ヵ月以上あけて 1 回接種」とした。

10PN-PD-DIT-058 試験の追加免疫期では、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接種した日本

人幼児に対し、生後 17～19 ヵ月に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免疫接種した。追加免疫 1

ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT は、

血清型 6B に対する OPA GMT を除き、すべて、初回免疫後および追加免疫前と比べて上昇

した。血清型 6B に対する OPA GMT は、追加免疫後と初回免疫後で同程度であった。また、

日本人幼児での本剤の追加免疫後の抗体産生応答および機能性抗体応答のプロファイルが、

10PN-PD-DIT-007 試験を含む海外臨床試験と同様であることを確認した。

以上より、追加免疫スケジュールは、海外と同様「通常、1 回 0.5 mL を 1 回、筋肉内に注

射する。ただし、初回免疫の最終接種から 6 ヵ月以上の間隔をおく」とした。


2.5 - p. 287 Feb 23 2015 16:18:31

2.5.4.12.3.3. キャッチアップ免疫

10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-PD-DIT-046 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験では、種々

の年齢のワクチン未接種の生後 7 ヵ月以上の乳児を対象として、年齢に応じた接種スケジュ

ールで、キャッチアップ免疫接種した時の免疫応答を評価した。その結果、統計学的な比較

は行っていないものの、生後 6 ヵ月未満の乳児に対する 3 回接種による初回免疫後に匹敵す

る免疫応答が示された。記述統計解析の結果は 2.7.3.3.2.7（IPD）に示した。以下の試験成績

より、生後 7 ヵ月以上のワクチン未接種の日本人乳児でも、海外と同様の接種スケジュール

により、海外と同程度の免疫応答が得られることが期待される。

海外乳児を対象とした種々の接種スケジュールによるキャッチアップ免疫試験では、

抗体濃度および OPA 力価が閾値を超えた被験者の割合で比較すると、キャッチア

ップ免疫後の免疫応答は、3 回接種による初回免疫後に匹敵することが確認された。

種々の 3 回接種スケジュールによる初回免疫後の海外乳児に対する免疫応答は、接

種スケジュールにかかわらず同程度であった。

日本人乳児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫後の免疫応

答は、10PN-PD-DIT-001 試験での 3 回接種による初回免疫後の免疫応答に対して非

劣性であることが検証された。

以上より、接種もれ乳児に対する接種スケジュールは以下のとおり設定した。

7 ヵ月齢以上 12 ヵ月齢未満

初回免疫：1 回 0.5 mL ずつを 2 回、27 日間以上の間隔で筋肉内に注射する。

追加免疫：1 回 0.5 mL を 1 回、初回免疫の 2 回目接種から 60 日間以上の間隔で、

筋肉内に注射する。なお、12 ヵ月齢以上 24 ヵ月齢未満までに接種することが望ま

しい。

12 ヵ月齢以上 5 歳未満

1 回 0.5 mL ずつを 2 回、60 日間以上の間隔で筋肉内に注射する。

2.5.4.12.3.4. 早産児での接種スケジュールの設定根拠

10PN-PD-DIT-015 試験では、早産児への初回免疫後、血清型 6B および 23F を含めて

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する良好な免疫応答が確認された。早産児で

の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度は、とくに超早産児で低い傾

向がみられたものの、機能性抗体応答、および抗体濃度と OPA 力価を指標とした血清抗体

陽性率で臨床的に明らかに低値を示す傾向はみられなかった。

10PN-PD-DIT-015 試験の追加免疫試験である 10PN-PD-DIT-016 試験では、追加免疫後の

10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT が、早産児

および正期産児のいずれの群でも、初回免疫後と比べて大幅に上昇した。

以上より、早産児に対する接種スケジュールによる免疫応答は日本人乳児も含めた正期産

児と同様であることが期待された。したがって、本邦での早産児に対する接種スケジュール

は、海外と同様、初回免疫 3 回、追加免疫 1 回の計 4 回接種と設定した。接種開始時期は 2


2.5 - p. 288 Feb 23 2015 16:18:31

ヵ月齢以上とし、初回免疫では、いずれも 27 日間以上の間隔をあけて接種する。また、追

加免疫は、初回免疫の最終接種から 6 ヵ月間以上の間隔をあけて接種する。詳細は

2.7.3.4.3.4（IPD）に示した。

2.5.4.12.4. DTPa ワクチン、Hib ワクチンおよび HRV ワクチンとの同時接種

10PN-PD-DIT-058 試験において、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンおよび Hib ワク

チンとの同時接種により、同時接種ワクチンの免疫原性の低下はみられなかった。海外臨床

試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと数種の Hib 混合ワクチンあるいは単独の Hib ワクチンと

の同時接種を実施し、互いの免疫原性にマイナスの影響がないことが示された。詳細は

2.7.3（別冊 1）に示した。

さらに、10PN-PD-DIT-010 試験、10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-DIT-034 試験および

10PN-PD-DIT-048 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと HRV ワクチンの同時接種時の HRV ワ

クチンの免疫原性を評価した。これらの試験では、それぞれ生後 3 および 4 ヵ月時、生後

1.5 および 3 ヵ月時、生後 10 および 14 週時、生後 2 および 3 ヵ月時に、HRV ワクチンを

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンまたは DTPw-HBV/Hib ワクチン

と同時接種した。これらの試験でみられた HRV ワクチンの免疫原性は、国内で実施した

HRV ワクチンの臨床試験成績を含む、これまでに得られた HRV ワクチンの免疫原性と一致

していた[Salinas, 2005; Vesikari, 2010b; Kawamura, 2011]。日本人乳児と海外乳児で 10Pn-PD-

DiT ワクチンおよび HRV ワクチンに対する免疫応答が同程度であること、海外乳児では

10Pn-PD-DiT ワクチンと HRV ワクチンを同時接種した場合に互いの免疫原性に臨床的意義

のあるマイナスの影響を与えないことから、日本人乳児に対して、10Pn-PD-DiT ワクチンと

HRV ワクチンの同時接種は可能と判断した。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチン、Hib ワクチンおよび HRV ワクチンとの同

時接種時に、同時接種ワクチンの免疫原性の低下がみられなかったことから、日本人乳児に

対し、10Pn-PD-DiT ワクチンとこれらのワクチンとの同時接種は可能と判断した。詳細は

2.7.3.4.5（IPD）に示した。

2.5.4.12.5. IPD に対する予防効果に基づく推奨用法・用量の設定

上述のとおり、国内外の臨床試験の免疫原性の成績より、IPD の予防に対しては 10Pn-PD-

DiT ワクチンを 1 回接種量 0.5 mL で、初回免疫として 3 回接種、追加免疫として 1 回接種

する標準スケジュール、および年齢に応じたキャッチアップ免疫スケジュールが決定された。

その後、フィンランドで実施した 10PN-PD-DIT-043 試験（標準スケジュールおよびキャッ

チアップ免疫スケジュール）およびラテンアメリカで実施した 10PN-PD-DIT-028 試験（標

準スケジュール）において、これらのスケジュールにより IPD に対する 10Pn-PD-DiT ワク

チンの有用性が示され、同用法・用量の妥当性が裏付けられた。


2.5 - p. 289 Feb 23 2015 16:18:32

2.5.4.12.6. AOM に対する予防効果に基づく推奨用法・用量の設定

上述のとおり、国内外の臨床試験成績より、IPD の予防に対しては 10Pn-PD-DiT ワクチン

を 1 回接種量 0.5 mL で、初回免疫として 3 回接種、追加免疫として 1 回接種する標準スケ

ジュールが決定された。その後、ラテンアメリカで実施した 10PN-PD-DIT-028 試験におい

て、同接種スケジュールにより肺炎球菌性 AOM に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの統計学的

に有意な有効性が示され、同用法・用量の妥当性が裏付けられた。さらに、国内臨床試験で

同接種スケジュールにより得られた初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌

血清型に対する免疫応答は、10PN-PD-DIT-028 試験に対し非劣性であることが示された。こ

れに基づき、OPA 力価を有効性の代替指標として、海外臨床試験での肺炎球菌性 AOM に対

する有効性データを日本人に外挿することは可能であると判断した。

これらのことから、日本人乳幼児での肺炎球菌性 AOM の予防に対しても、10Pn-PD-DiT

ワクチンを 1 回接種量 0.5 mL で、初回免疫として 3 回、追加免疫として 1 回の計 4 回の接

種を実施する接種スケジュールが適用可能と判断した。

2.5.4.12.7. CAP に対する予防効果に基づく推奨用法・用量の設定

上述のとおり、国内外の臨床試験成績より、IPD の予防に対しては 10Pn-PD-DiT ワクチン

を 1 回接種量 0.5 mL で、初回免疫として 3 回接種、追加免疫として 1 回接種する標準スケ

ジュールが決定された。その後、ラテンアメリカで実施した 10PN-PD-DIT-028 試験におい

て、同接種スケジュールにより C-CAP に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの統計学的に有意な

有効性を検証され、同用法・用量の妥当性が裏付けられた。さらに、国内臨床試験で同接種

スケジュールにより得られた初回免疫 1 ヵ月後の 10Pn-PD-DiT ワクチン含有肺炎球菌血清型

に対する免疫応答は、10PN-PD-DIT-028 試験に対し非劣性であることが示された。これに基

づき、OPA 力価を有効性の代替指標として、海外臨床試験での C-CAP に対する有効性デー

タを日本人に外挿することは可能であると判断した。なお、組成の異なる複数の肺炎球菌ワ

クチンで C-CAP に対し同程度のワクチン効果が認められたことから、C-CAP の症例定義は

肺炎球菌性肺炎をよく反映していると考えられる。

これらのことから、日本人乳幼児での肺炎球菌性肺炎の予防に対しても、10Pn-PD-DiT ワ

クチンを 1 回接種量 0.5 mL で、初回免疫として 3 回、追加免疫として 1 回の計 4 回の接種

を実施する接種スケジュールが適用可能と判断した。


2.5 - p. 290 Feb 23 2015 16:18:32

2.5.4.13. 結論

10PN-PD-DIT-001 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の抗体産生応答が

Prevenar に対して非劣性であることを検証し、さらに 10Pn-PD-DiT ワクチンが Prevenar と同

程度の機能性抗体を誘導することを確認した。このことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは

WHO 勧告およびそれに基づいた CHMP の IPD に対する承認基準を満たすことが示された。

また、10PN-PD-DIT-008 試験および 10PN-PD-DIT-046 試験では、それぞれ 10Pn-PD-DiT

ワクチンの初回免疫後および追加免疫後に、免疫記憶が形成されることを確認した。

10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人乳児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の抗体産

生応答が、海外の主要な免疫原性試験である 10PN-PD-DIT-001 試験の欧州乳児での抗体産

生応答に対して非劣性であることを検証した。また日本人乳児では欧州乳児と同程度または

それ以上の機能性抗体応答を誘導することを確認した。このことから、海外臨床試験成績を

日本人に外挿することが可能であり、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児において IPD に対

する予防効果を示すことが期待される。

また、10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの

IPD に対する有用性が示された。

10PN-PD-DIT-028 試験において、10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM に対するワクチン効果

は統計学的に有意ではなかったものの一定の有効性が示唆され、さらに肺炎球菌性 AOM に

対し統計学的に有意なワクチン効果が示された。また、Undeca-Pn-010 試験では、11Pn-PD

ワクチンの C-AOM および肺炎球菌性 AOM に対する統計学的に有意なワクチン効果が示さ

れた。これら 2 つの大規模有効性試験の結果から、OPA 力価は 10Pn-PD-DiT ワクチンの肺

炎球菌性 AOM に対する有効性を説明する上で、最適な免疫学的代替指標になり得ることが

確認された。

10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人乳児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の OPA

力価が、10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験でみられた OPA 力価に対し非劣

性であることを検証した。このことから、OPA 力価を有効性の代替指標として海外臨床試

験の有効性データを日本人に外挿することは可能であると考えられ、10Pn-PD-DiT ワクチン

は日本人乳児において肺炎球菌性 AOM に対する予防効果を示すことが期待される。

10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの B-CAP および C-CAP に対する統計

学的に有意な有効性が検証された。なお、10Pn-PD-DiT ワクチン以外にも組成の異なる複数

の肺炎球菌ワクチンで C-CAP に対し同程度のワクチン効果が認められていることから、C-

CAP の症例定義は肺炎球菌性肺炎をよく反映していると考えられる。10PN-PD-DIT-028 試

験の結果から、OPA 力価は 10Pn-PD-DiT ワクチンの C-CAP に対する有効性を説明する上で、

最適な免疫学的代替指標になり得ることが確認された。

上述のとおり、日本人乳児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の OPA 力価が、

10PN-PD-DIT-028 試験でみられた OPA 力価に対し非劣性であることを検証した。このこと

から、OPA 力価を有効性の代替指標として 10PN-PD-DIT-028 試験の有効性データを日本人


2.5 - p. 291 Feb 23 2015 16:18:32

に外挿することは可能であると考えられ、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児において肺炎

球菌性肺炎に対する予防効果を示すことが期待される。

10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫後および追加免疫後の免疫原性は、それ

ぞれ 20 試験および 18 試験で評価した（表 2.5.4-1）。

欧州で実施した 10PN-PD-DIT-001 試験では、初回接種時期が早く、かつ接種間隔が短い

もっともチャレンジングなスケジュール（生後 2、3 および 4 ヵ月の 3 回接種）で 10Pn-PD-

DiT ワクチンの初回免疫を実施し、初回免疫 1 ヵ月後の免疫原性が Prevenar に対して非劣性

であることを検証した[Schmitt, 2003a; WHO, 2007b]。これにより、10Pn-PD-DiT ワクチンは

WHO 勧告に基づく CHMP 承認基準[CHMP, 2005]を満たしたため、IPD 予防の適応を取得し

た。

欧州の臨床試験では他の種々の初回免疫スケジュールを検討しており、初回免疫後の

10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性プロファイルは、いずれも 10PN-PD-DIT-001 試験と類似し

ていた。また、欧州以外の国での臨床試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性は、

10PN-PD-DIT-001 試験を含む欧州の臨床試験と同程度またはそれ以上に高かった。このこと

から、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本を含む欧州以外の地域の乳幼児においても、欧州と同じ

接種スケジュールで、欧州乳児と同様の免疫応答を誘導し、同様の予防効果を示すと考えら

れる。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、早産児に対して初回免疫として 3 回接種、その後に追加免疫接

種することで良好な免疫応答を誘導することが確認された（10PN-PD-DIT-015 試験および

10PN-PD-DIT-016 試験）。早産児での初回免疫後および追加免疫後の抗体産生応答ならびに

機能性抗体応答のプロファイルは、10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-PD-DIT-016 試験の

正期産児、ならびに 10PN-PD-DIT-001 試験でのプロファイルと類似していた。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、HIV 感染児に対して初回免疫として 3 回接種、その後に追加免

疫接種することで良好な免疫応答を誘導することが確認された（10PN-PD-DIT-034 試験）。

HIV 感染児での初回免疫後および追加免疫後の抗体産生応答ならびに機能性抗体応答のプロ

ファイルは、10PN-PD-DIT-034 試験の HIV 陰性児、ならびに 10PN-PD-DIT-001 試験でのプ

ロファイルとおおむね類似していた。

生後 7 ヵ月～5 歳の乳幼児へのキャッチアップ免疫後に誘導された免疫応答は、初回免疫

を完了した対照群と同程度またはそれ以上であり（10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-PD-DIT-

046 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験）、10PN-PD-DIT-001 試験で得られた免疫応答のプロ

ファイルと類似していた。

10PN-PD-DIT-058 試験では、日本人乳幼児を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫お

よび追加免疫時に DTPa ワクチンを同時接種した。また、任意で Hib ワクチンとの同時接種

も可とした。その結果、10Pn-PD-DiT ワクチンは初回免疫後および追加免疫後に良好な抗体

産生応答および機能性免疫応答を誘導し、日本人乳幼児に対する免疫原性が示された。


2.5 - p. 292 Feb 23 2015 16:18:33

DTPa ワクチンおよび Hib ワクチンはいずれも、10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種時にお

いても免疫原性を示し、同時接種によるマイナスの干渉作用は認められなかった。

さらに、10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種時の DTPa ワク

チンの免疫原性を検討した。その結果、初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫 1 ヵ月後の DTPa

ワクチンに対する免疫応答（血清抗体保有率または血清抗体陽性率）は、DTPa ワクチンの

みを接種した場合と同程度で、本邦での過去の成績と一致しており[Kimura, 1995]、臨床的

に明らかなマイナスの干渉作用は認められなかった。また、Hib ワクチンを 10Pn-PD-DiT ワ

クチンと同時接種した日本人乳幼児すべてで、PRP 抗原に対し血清抗体保有となり、マイナ

スの干渉作用は認められなかった。Hib ワクチンの免疫原性を評価した海外臨床試験でも、

用いた Hib ワクチンの種類にかかわらず、10Pn-PD-DiT ワクチンとの同時接種時にマイナス

の干渉作用は認められず、高い血清抗体保有率を示した。これらのことから、10Pn-PD-DiT

ワクチンは Hib 混合ワクチンまたは単独の Hib ワクチンとの同時接種が可能であることが裏

付けられた。10Pn-PD-DiT ワクチンが HRV ワクチンの免疫応答に及ぼす影響については、

海外臨床試験 4 試験で評価し、いずれの試験においても HRV ワクチンの 2 回接種後に高い

血清抗体陽転率が認められた。

これらの臨床試験成績から、10Pn-PD-DiT ワクチンは本邦の定期接種ワクチンである

DTPa ワクチンおよび Hib ワクチン、ならびに本邦で市販されている HRV ワクチンとの同

時接種が可能であると判断した。

以上より、10Pn-PD-DiT ワクチンは、生後 6 週から 7 ヵ月未満の日本人乳児に対する初回

免疫（3 回接種）および追加免疫、生後 7 ヵ月から 5 歳未満の乳幼児に対するキャッチアッ

プ免疫、および本邦の定期接種ワクチンである DTPa ワクチンおよび Hib ワクチン、ならび

に本邦で市販されている HRV ワクチンとの同時接種のいずれの接種方法においても、IPD、

肺炎球菌性 AOM および肺炎球菌性肺炎に対して、良好な予防効果を示すことが期待される。


2.5 - p. 293 Feb 23 2015 16:18:33

2.5.4.14. 付録

表 2.5.4-62 10PN-PD-DIT-058 試験：初回免疫 1 ヵ月後および追加免疫 1 ヵ月後の

抗肺炎球菌 IgG 抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合


Serotype 1 month after completion of the primary vaccination

1 month after completion of the booster vaccination

N Percentage of subjects1 (%) [95% CI] N Percentage of subjects1 (%) [95% CI]

1 231 100 [98.4, 100] 214 100 [98.3, 100]4 231 100 [98.4, 100] 213 100 [98.3, 100]5 231 100 [98.4, 100] 214 100 [98.3, 100]6B 231 92.6 [88.5, 95.7] 214 97.7 [94.6, 99.2]7F 231 100 [98.4, 100] 214 100 [98.3, 100]9V 231 99.6 [97.6, 100] 214 100 [98.3, 100]14 231 100 [98.4, 100] 214 100 [98.3, 100]18C 231 100 [98.4, 100] 213 100 [98.3, 100]19F 229 99.6 [97.6, 100] 214 100 [98.3, 100]23F 231 94.8 [91.1, 97.3] 214 99.1 [96.7, 99.9]6A2 230 70.0 [63.6, 75.8] 214 95.3 [91.6, 97.7]19A2 231 76.6 [70.6, 81.9] 214 95.8 [92.2, 98.1]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Percentage of subjects with anti-pneumococcal IgG antibody concentrations 0.2 µg/mL2: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）(5.3.5.1.10) Table 17, Table 19, 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）(5.3.5.1.43) Table 20, Table 21


抗肺炎球菌 IgG 抗体 GMC（ATP 免疫原性評価対象集団）

Serotype 1 month after completion of the primary vaccination 1 month after completion of the booster vaccination

N Anti IgG antibody GMC (μg/mL) [95% CI] N Anti IgG antibody GMC (μg/mL) [95% CI]

1 231 6.52 [5.85, 7.26] 214 7.81 [6.91, 8.82]4 231 6.54 [5.86, 7.30] 213 12.89 [11.41, 14.56]5 231 6.54 [5.94, 7.21] 214 8.81 [7.87, 9.86]6B 231 1.71 [1.43, 2.05] 214 3.66 [3.14, 4.27]7F 231 6.11 [5.50, 6.78] 214 10.68 [9.66, 11.81]9V 231 5.42 [4.81, 6.10] 214 12.79 [11.49, 14.23]14 231 10.03 [8.80, 11.43] 214 15.72 [13.97, 17.69]18C 231 16.59 [14.40, 19.13] 213 34.90 [31.05, 39.23]19F 229 17.39 [15.53, 19.48] 214 28.72 [25.29, 32.63]23F 231 2.17 [1.83, 2.57] 214 7.68 [6.68, 8.83]6A1 230 0.41 [0.34, 0.49] 214 2.72 [2.24, 3.30]19A1 231 0.48 [0.40, 0.57] 214 5.16 [4.18, 6.37]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)



2.5 - p. 294 Feb 23 2015 16:18:33


抗肺炎球菌 IgG 抗体の OPA 力価が 8 に達した被験者の割合




N Percentage of subjects1 (%) [95% CI] N Percentage of subjects1 (%) [95% CI]

1 223 99.1 [96.8, 99.9] 214 100 [98.3, 100]4 221 99.5 [97.5, 100] 214 100 [98.3, 100]5 224 99.6 [97.5, 100] 214 100 [98.3, 100]6B 222 95.9 [92.4, 98.1] 214 98.1 [95.3, 99.5]7F 216 100 [98.3, 100] 214 100 [98.3, 100]9V 219 100 [98.3, 100] 214 100 [98.3, 100]14 217 100 [98.3, 100] 213 100 [98.3, 100]18C 217 95.4 [91.7, 97.8] 214 100 [98.3, 100]19F 219 97.7 [94.8, 99.3] 212 99.5 [97.4, 100]23F 218 96.3 [92.9, 98.4] 214 99.1 [96.7, 99.9]6A2 206 85.0 [79.3, 89.5] 212 92.9 [88.6, 96.0]

19A2 213 61.5 [54.6, 68.1] 212 89.6 [84.7, 93.4]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Percentage of subjects with OPA titres 82: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)



抗肺炎球菌 IgG 抗体の OPA GMT（ATP 免疫原性評価対象集団）



N OPA GMT [95% CI] N OPA GMT [95% CI]

1 223 619.8 [511.9, 750.6] 214 2320.7 [1941.8, 2773.6]4 221 1184.6 [1043.7, 1344.5] 214 3863.1 [3319.7, 4495.5]5 224 335.1 [286.4, 392.1] 214 686.7 [583.8, 807.9]6B 222 1926.6 [1559.6, 2380.0] 214 1682.9 [1379.1, 2053.7]7F 216 7905.9 [6854.5, 9118.6] 214 14144.3 [12109.3, 16521.4]9V 219 4063.4 [3565.8, 4630.4] 214 4693.7 [4099.0, 5374.6]14 217 3392.4 [2962.5, 3884.8] 213 6209.0 [5299.3, 7274.8]18C 217 893.2 [727.7, 1096.2] 214 2181.0 [1900.1, 2503.4]19F 219 1254.6 [1031.1, 1526.5] 212 3496.3 [2938.8, 4159.6]23F 218 4312.1 [3401.5, 5466.5] 214 7057.2 [5896.6, 8446.1]6A1 206 339.6 [253.8, 454.4] 212 767.9 [593.1, 994.1]19A1 213 34.3 [26.2, 44.9] 212 431.4 [330.9, 562.4]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）(5.3.5.1.10) Table 18, Table 20, 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）(5.3.5.1.43) Table 24, Table 25


2.5 - p. 295 Feb 23 2015 16:18:34


同時接種した DTPa ワクチンおよび Hib ワクチンの含有抗原に対する

血清抗体保有率（または血清抗体陽性率）（ATP 免疫原性評価対象集団）

Antibody 1 month after completion of the primary vaccination


N Seroprotection/positive rates (%) [95% CI]

N Seroprotection/positive rates (%) [95% CI]

DTPaAnti-diphtheria antibody 229 1001 [98.4, 100] 214 1001 [98.3, 100]Anti-tetanus antibody 230 1001 [98.4, 100] 214 1001 [98.3, 100]Anti-PT antibody 231 1002 [98.4, 100] 213 1002 [98.3, 100]Anti-FHA antibody 231 1002 [98.4, 100] 214 1002 [98.3, 100]HibAnti-PRP antibody 73 1003 [95.1, 100] 51 1003 [93.0, 100]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Percentage of subjects with anti-diphtheria antibody concentration or anti-tetanus antibody concentration 0.1 IU/mL (Seroprotection rate)2: Percentage of subjects with anti-PT (Pertussis toxoid) antibody concentration or anti-FHA (Filamentous haemagglutinin) antibody concentration 5 EL.U/mL (Seropositive rate)3: Percentage of subjects with anti-PRP (Polyribosyl-ribitol phosphate) antibody concentration 1 µg/mL (Seroprotection rate)

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）(5.3.5.1.10) Table 26, Table 27, Table 30, 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免

疫期）(5.3.5.1.43) Table 33, Table 34, Table 35

表 2.5.4-67 10PN-PD-DIT-001 試験：初回免疫 1 ヵ月後の抗肺炎球菌 IgG 抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合


Serotype N Percentage of subjects 1 month after completion of the primary vaccination

(Antibody concentration) 1 (%) [95% CI]

N Percentage of subjects 1 month after completion of the primary vaccination

(OPA titre) 2 (%) [95% CI]

1 1100 97.3 [96.1, 98.2] 268 65.7 [59.7, 71.3]4 1106 97.1 [95.9, 98.0] 267 99.6 [97.9, 100]5 1104 99.0 [98.2, 99.5] 263 90.9 [86.7, 94.1]6B 1100 65.9 [63.0, 68.7] 262 92.4 [88.5, 95.3]7F 1107 99.5 [98.8, 99.8] 264 99.6 [97.9, 100]9V 1103 98.1 [97.1, 98.8] 268 100 [98.6, 100]14 1100 99.5 [98.9, 99.9] 267 99.6 [97.9, 100]18C 1102 96.0 [94.7, 97.1] 266 93.6 [90.0, 96.2]19F 1104 95.4 [94.0, 96.5] 268 87.7 [83.1, 91.4]23F 1102 81.4 [79.0, 83.7] 261 93.9 [90.2, 96.5]6A 3 279 22.2 [17.5, 27.6] 257 58.0 [51.7, 64.1]19A 3 279 22.6 [17.8, 27.9] 260 19.6 [15.0, 25.0]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Percentage of subjects with anti-pneumococcal IgG antibody concentrations ≥ 0.2 µg/mL2: Percentage of subjects with OPA titres ≥ 83: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)

Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Table 20 (Appendix table IIIA), Table 21 (Appendix table IIIA), Table 22 (Appendix table IIIA), Table 23 (Appendix table IIIA)


2.5 - p. 296 Feb 23 2015 16:18:34


抗肺炎球菌 IgG 抗体 GMC および OPA GMT（ATP 免疫原性評価対象集団）

Serotype N Anti IgG antibody GMC (μg/mL) [95% CI]

N Anti IgG antibody OPA GMT [95% CI]

1 1100 1.05 [1.00, 1.10] 268 25.3 [21.0, 30.6]4 1106 1.45 [1.38, 1.53] 267 734.9 [655.6, 823.9]5 1104 1.70 [1.62, 1.78] 263 59.9 [51.4, 69.7]6B 1100 0.33 [0.30, 0.36] 262 457.4 [373.7, 559.9]7F 1107 1.72 [1.64, 1.80] 264 2253.9 [1966.9, 2582.8]9V 1103 1.32 [1.25, 1.38] 268 1399.7 [1241.7, 1577.9]14 1100 2.90 [2.75, 3.05] 267 1061.0 [924.4, 1217.7]18C 1102 1.66 [1.56, 1.77] 266 130.1 [111.1, 152.4]19F 1104 1.84 [1.71, 1.98] 268 148.6 [117.8, 187.5]23F 1102 0.53 [0.50, 0.57] 261 1010.0 [820.6, 1243.1]6A 1 279 0.07 [0.06, 0.08] 257 40.9 [31.4, 53.3]19A 1 279 0.08 [0.07, 0.09] 260 8.6 [7.1, 10.5]CI: Confidence interval, N: Number of subjects1: Cross-reactive serotype (serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)

Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Table 20 (Appendix table IIIA), Table 21 (Appendix table IIIA), Table 22 (Appendix table IIIA), Table 23 (Appendix table IIIA)

表 2.5.4-69 10PN-PD-DIT-007 試験：追加免疫 1 ヵ月後の抗肺炎球菌 IgG 抗体濃度が

0.2 μg/mL に達した被験者の割合および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合


Serotype N Percentage of subjects 1 month after completion of the booster vaccination

(Antibody concentration) 1 (%) [95% CI]

N Percentage of subjects 1 month after completion of the booster vaccination (OPA

titre) 2 (%) [95% CI]

1 342 99.4 [97.9, 99.9] 301 91.0 [87.2, 94.0]4 343 99.7 [98.4, 100] 297 100 [98.8, 100]

5 342 99.4 [97.9, 99.9] 299 96.3 [93.5, 98.1]

6B 341 96.5 [93.9, 98.2] 295 96.6 [93.9, 98.4]7F 342 100 [98.9, 100] 296 99.7 [98.1, 100]

9V 340 100 [98.9, 100] 297 100 [98.8, 100]

14 339 99.1 [97.4, 99.8] 304 100 [98.8, 100]18C 343 100 [98.9, 100] 299 99.7 [98.2, 100]

19F 343 99.4 [97.9, 99.9] 293 94.9 [91.7, 97.1]

23F 341 97.4 [95.0, 98.8] 301 99.7 [98.2, 100]6A 3 340 84.4 [80.1, 88.1] 287 85.0 [80.4, 88.9]19A 3 333 83.8 [79.4, 87.6] 287 48.8 [42.9, 54.7]

CI: Confidence interval, N: Number of subjects with available results1: Percentage of subjects with anti-pneumococcal IgG antibody concentrations 0.2 µg/mL2: Percentage of subjects with OPA titres 83: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)Data source: 10PN-PD-DIT-007 試験 BST: 001 (5.3.5.1.4) Table 29 (Appendix table IIIA), Table 30 (Appendix table IIIA), Table 31 (Appendix table IIIA), Table 32 (Appendix table IIIA)


2.5 - p. 297 Feb 23 2015 16:18:34

表 2.5.4-70 10PN-PD-DIT-007 試験：追加免疫 1 ヵ月後の抗肺炎球菌 IgG 抗体 GMC

および OPA GMT（ATP 免疫原性評価対象集団）

Serotype N Anti IgG antibody GMC (μg/mL) [95% CI]

N Anti IgG antibody OPA GMT [95% CI]

1 342 1.53 [1.40, 1.68] 301 192.2 [157.5, 234.6]4 343 3.35 [3.06, 3.67] 297 1856.3 [1666.1, 2068.0]5 342 2.20 [2.00, 2.42] 299 144.1 [122.1, 170.0]6B 341 1.94 [1.74, 2.17] 295 981.2 [830.7, 1159.1]7F 342 3.50 [3.25, 3.76] 296 4330.3 [3836.0, 4888.3]9V 340 3.25 [2.99, 3.53] 297 2343.5 [2097.1, 2618.7]14 339 5.56 [5.01, 6.18] 304 2085.9 [1868.0, 2329.1]18C 343 5.01 [4.60, 5.46] 299 810.3 [712.4, 921.7]19F 343 6.05 [5.46, 6.71] 293 624.3 [509.7, 764.7]23F 341 2.38 [2.13, 2.66] 301 2830.1 [2487.2, 3220.3]6A 1 340 0.71 [0.61, 0.83] 287 254.8 [202.8, 320.1]19A 1 333 0.85 [0.73, 1.00] 287 29.2 [22.3, 38.3]CI: Confidence interval, N: Number of subjects with available results1: Cross-reactive serotype (Serotypes not included in 10Pn-PD-DiT)

Data source: 10PN-PD-DIT-007 試験 BST:001 (5.3.5.1.4) Table 29 (Appendix table IIIA), Table 30 (Appendix table IIIA), Table 31 (Appendix table IIIA), Table 32 (Appendix table IIIA)


2.5 - p. 298 Feb 23 2015 16:18:35

表 2.5.4-71 抗 HRV IgA 抗体の血清抗体陽性率および抗体 GMC


Study GroupPre-vacc

statusTiming N

20 U/mL GMC

n %95% CI

value95% CI

LL UL LL UL

010 10Pn-AP S- PRE 182 0 0.0 0.0 2.0 - - -PIII(M3) 176 142 80.7 74.1 86.2 156.3 120.1 203.4

S+ PRE 16 16 100 79.4 100 467.6 218.5 1000.8PIII(M3) 15 14 93.3 68.1 99.8 259.8 110.9 608.7

Total PRE 198 16 8.1 4.7 12.8 13.6 11.7 16.0PIII(M3) 191 156 81.7 75.4 86.9 162.7 126.6 208.9

10PnNAP S- PRE 200 0 0.0 0.0 1.8 - - -PIII(M3) 193 163 84.5 78.6 89.3 184.1 144.3 234.8

S+ PRE 17 17 100 80.5 100 306.2 140.9 665.8PIII(M3) 17 16 94.1 71.3 99.9 237.4 121.1 465.6

Total PRE 217 17 7.8 4.6 12.2 13.1 11.4 15.0PIII(M3) 210 179 85.2 79.7 89.7 187.9 149.4 236.3

031 10Pn - PIII(M5.5) 51 44 86.3 73.7 94.3 173.6 111.9 269.2048 Clin - PIII(M4) 105 86 81.9 73.2 88.7 141.1 103.0 193.4

Com - PIII(M4) 106 87 82.1 73.4 88.8 114.8 85.0 155.1Study 10PN-PD-DIT-010: 10Pn-AP = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV (2 doses) + Prophylactic antipyretic treatment; 10PnNAP = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV (2 doses)Study 10PN-PD-DIT-031: 10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib + HRV (2 doses)Study 10PN-PD-DIT-048: Clin = 10Pn-PD-DiT (phase III clinical lot) + DTPa-(HBV-)IPV/Hib + HRV; Com = 10Pn-PD-DiT (commercial lot) + DTPa-(HBV-)IPV/Hib + HRVS- = seronegative subjects (antibody concentration < 20 U/mL) prior to vaccinationS+ = seropositive subjects (antibody concentration 20 U/mL) prior to vaccinationTotal = subjects either seropositive or seronegative at pre-vaccinationGMC = geometric mean antibody concentrationN = number of subjects with pre-vaccination results availablen/% = number/percentage of subjects with concentration within the specified range95% CI = 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limitPRE = before first dose in 10PN-PD-DIT-010 試験

PIII(M3) = 1 month post-dose 3 of 10Pn-PD-DiT vaccine = 2 months post-dose 2 of HRV vaccine in 10PN-PD-DIT-010 試験

PIII(M5.5) = 1 month post-dose 3 of 10Pn-PD-DiT vaccine = 4 months post-dose 2 of HRV vaccine in 10PN-PD-DIT-031 試験

PIII(M4) = 1 month after dose 3 of 10Pn-PD-DiT vaccine = 3 months after dose 2 of HRV vaccine in 10PN-PD-DIT-048 試験- = not applicable

Data source: 10PN-PD-DIT-010 試験 (5.3.5.1.20/ref) Supplement 90 (Appendix table IIIA), 10PN-PD-DIT-031 試験 (5.3.5.2.2/ref)

Table 26, 10PN-PD-DIT-048 PRI 試験 (5.3.5.1.36/ref) Table 26


2.5 - p. 299 Feb 23 2015 16:18:35

2.5.5. 安全性の概括評価

2.5.5.1. 要約および結論

日本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性は、10PN-PD-DIT-058 試験で評価し、

日本人乳幼児での安全性プロファイルを、海外の乳幼児と比較した。

安全性の評価は、10Pn-PD-DiT ワクチンを標準接種スケジュールで接種した際の有害事象

プロファイルに基づいて行った。標準接種スケジュールでは、初回接種時に生後 6 週以上 7

ヵ月未満の乳児に対して 3 回接種による初回免疫後、追加免疫した。その他、海外臨床試験

において、早産児および HIV 陽性児に対する標準接種スケジュール、接種もれ者（初回免

疫未接種の生後 7 ヵ月以上の乳幼児）に対するキャッチアップ免疫接種スケジュール、およ

び他の小児用ワクチンとの同時接種時の有害事象プロファイルを評価した。また、10Pn-PD-

DiT ワクチンと Prevenar の安全性を比較した。

以下に要約を示す。

国内臨床試験

日本人乳児を対象に実施した 10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンを全被験

者累計で初回免疫として 705 回、追加免疫として 228 回接種した時の安全性を評価した。そ

の結果、10Pn-PD-DiT ワクチンの良好な安全性プロファイルが示された。

この 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性評価は、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンと同

時接種した群（10Pn-PD-DiT 群）、および DTPa ワクチンを単独で接種した群（DTPa 群）

との比較により行った。10Pn-PD-DiT ワクチン接種後にみられた有害事象は、海外臨床試験

でタンパク結合型ワクチン接種後に報告されている事象と同様であった。また、3 回接種に

よる初回免疫後に発現した局所性および全身性の特定有害事象では、いずれも 10Pn-PD-DiT

ワクチンの接種回数に伴う発現率の増加はみられなかった。局所性および全身性の特定有害

事象で、もっとも多く報告された事象はそれぞれ注射部位紅斑および易刺激性であり、発現

率は 10Pn-PD-DiT 群および DTPa 群の各接種部位で同程度であった。局所性特定有害事象の

発現率は、初回免疫後の注射部位疼痛が 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で高かったものの、

その他のいずれの事象も 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位および DTPa ワクチン接種部位で同

程度であった。グレード 3 の局所性特定有害事象が報告された接種の割合は、初回免疫後の

10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で注射部位腫脹および注射部位紅斑、追加免疫後の注射部位

疼痛が比較的高い発現率を示したことにより、10Pn-PD-DiT 群で高い傾向がみられたが、全

体的に低値であり、局所反応は大部分が軽度な事象であった。

特定外有害事象の発現率は、10Pn-PD-DiT 群および DTPa 群で同程度であった。

ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象は報告されなかった。また、有害事

象により試験を中止した被験者はごく少数例であった。

10Pn-PD-DiT 群での併用薬（解熱剤など）を使用した被験者の割合、医療機関への受診を

必要とした被験者の割合は、DTPa 群と比べて同程度であり、日本人乳児での 10Pn-PD-DiT

ワクチンの良好な忍容性が示唆された。


2.5 - p. 300 Feb 23 2015 16:18:35

海外臨床試験

10Pn-PD-DiT ワクチンは、海外臨床試験で累計 86,198 回（初回免疫、追加免疫、キャッチ

アップ免疫および追加接種）接種され、良好な安全性が示された。

海外臨床試験の安全性データベースは、データ量、世界的規模（20 ヵ国以上で臨床試験

を実施）、人種の多様性、ならびに接種スケジュールや同時接種ワクチンなどの試験デザイ

ンの多様性の観点から、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性を評価する上で十分な規模を有する

と判断した。

これまでに報告されている 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の有害事象プロファイルは

Prevenar と同様であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後および追加免疫後にもっとも多く報告された局所性特

定有害事象は注射部位紅斑および注射部位疼痛で、全身性特定有害事象は易刺激性であった。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の局所性特定有害事象の発現率は、初回免疫後では同時接種ワ

クチンの DTPa 混合ワクチン接種部位での発現率よりわずかに高かったが、追加免疫後では

DTPa 混合ワクチンおよび Prevenar の接種部位での発現率と同程度であった。また、3 回接

種による初回免疫期に発現した局所性および全身性の特定有害事象では、10Pn-PD-DiT ワク

チンの接種回数に伴う発現率の増加は認められなかった。10Pn-PD-DiT ワクチン接種後にワ

クチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象のうちもっとも多く報告された事象は、

初回免疫後は発熱［ただし、10PN-PD-DIT-028 試験のパナマにおける特定外有害事象には特

定有害事象（発熱や疼痛など）が含まれる。したがって、注射部位の特定外有害事象の発現

率が他の国よりも高くなる可能性がある］、追加免疫後は注射部位硬結であった。

早産児に対して 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種後、および追加免疫後の

副反応の発現率は、正期産児と同程度であり、早産児でも良好な忍容性が示された。

HIV 感染乳児、HIV に曝露したが未感染の乳児および HIV 曝露がなく未感染の乳児に対

して 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫および追加免疫接種した結果、HIV 陽性児でも良好な

忍容性が示された。

キャッチアップ免疫後の安全性プロファイルは、初回免疫後および追加免疫後と類似して

いた。年長（生後 24 ヵ月以上）の接種群では、Prevenar と同様、注射部位疼痛の発現率が

高かった。

10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar との安全性の比較

海外臨床試験では 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性について Prevenar と比較した。その結

果、特定有害事象の発現率は両ワクチンでほぼ同程度であった。また、もっとも多く報告さ

れた事象は両ワクチンともに易刺激性で、グレード 3 の発熱がごく少数例報告された。初回

免疫後および追加免疫後の発熱反応を指標とした非劣性解析により、発熱プロファイルは、

両ワクチンで類似していることが示された。また、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後また

は追加免疫後に、Prevenar と比べ、10Pn-PD-DiT ワクチンに特有の特定外有害事象の発現リ

スクの増加は認められなかった。10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験を通して、10Pn-PD-DiT

ワクチンの臨床使用上の安全性の懸念は確認されなかった。


2.5 - p. 301 Feb 23 2015 16:18:36

国内と海外の臨床試験成績での安全性の比較

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）で初回免疫後に報告された全身性特定有害事象の

プロファイルは、海外臨床試験と類似していた。海外臨床試験と比べて発現率が低かった事

象は、易刺激性、傾眠、食欲低下および発熱、ワクチン接種と関連ありと判断された易刺激

性、傾眠、食欲低下および発熱であった。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位での注射部位紅斑および注射部位腫脹（グレード 3 を含

む）の発現率は、初回免疫および追加免疫ともに、海外臨床試験と比べて 10PN-PD-DIT-058

試験で高い傾向を示した。DTPa ワクチン接種部位での注射部位紅斑および注射部位腫脹の

発現率も、海外臨床試験と比べて高い傾向がみられた。注射部位疼痛の発現率は、初回免疫

後は海外臨床試験と比べて低い傾向、追加免疫後は同程度であった。また、10PN-PD-DIT-

058 試験での特定有害事象の発現率は、海外臨床試験と同様、初回免疫後に比べ、追加免疫

後で高くなる傾向にあった。10PN-PD-DIT-058 試験で追加免疫後に報告された大腫脹反応の

発現率は、10Pn-PD-DiT 群で 16.2%（10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa ワクチンの両接種

部位で同程度の発現率）であり、海外臨床試験（10Pn-PD-DiT 群で 0.4%）と比べて高かっ

た。

重篤な有害事象および中止に至った有害事象

10PN-PD-DIT-058 試験では、ワクチン接種と関連なしと判断された死亡例が 1 例（10Pn-

PD-DiT 群の 1 例で発現した乳児突然死症候群）報告された。その他の重篤な有害事象につ

いてもワクチン接種と関連なしと判断され、いずれも後遺症なく消失した。海外臨床試験で

は、ワクチン接種と関連ありと判断された死亡例が 2 例（10PN-PD-DIT-034 試験の HIV+/-

群の 1 例で発現した乳児突然死症候群および HIV 曝露がなく未感染群の 1 例で発現した突

然死）報告された。これら全臨床試験から 2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントまで

に収集された重篤な有害事象を評価した結果、10Pn-PD-DiT ワクチンは良好な安全性プロフ

ァイルを有することが確認された。また、10PN-PD-DIT-058 試験から有害事象により試験を

中止した被験者は少数例（死亡を除く）であり（2.5.5.6.1.1.3.）、10Pn-PD-DiT 群 237 例中 2

例が重篤な有害事象により、1 例が非重篤な有害事象により中止した。

市販後使用経験

2012 年 12 月のデータロックポイントまでに、10Pn-PD-DiT ワクチンは全世界で約 9,960

万回接種分が出荷されており、2008 年の販売開始からデータロックポイントまでに、安全

性上の理由による製品回収、承認の取り消しや却下、販売の停止または製造販売承認の更新

失敗の措置が取られたことはない。市販後調査において収集された筋緊張低下－反応性低下

発作の症例について監視を続けた結果、GlaxoSmithKline（GSK）Biologicals 社は 10Pn-PD-

DiT ワクチン接種と筋緊張低下－反応性低下発作の関連性を示す十分な根拠があると判断し、

10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性参照情報に筋緊張低下－反応性低下発作を追記することを決

定した。なお、筋緊張低下－反応性低下発作は Prevenar や Prevenar 13 などの既承認のタン

パク結合型肺炎球菌ワクチンの添付文書にも記載されている。GSK Biologicals 社の全世界の

安全性データベース（データロックポイント：2012 年 4 月 24 日）からデータを検討した結


2.5 - p. 302 Feb 23 2015 16:18:36

果、自発報告にて 10Pn-PD-DiT ワクチン接種との関連の可能性があるアナフィラキシーが 3

例および血管浮腫が 9 例認められた。

アナフィラキシーの 3 例は、ワクチン接種とアナフィラキシーの発現に合理的な時間的関

連性があった。全ての症例は、アドレナリンおよび／または抗ヒスタミン薬とコルチコステ

ロイドの投与後に軽快あるいは回復した。本結果に基づき、GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-

DiT ワクチン接種とアナフィラキシーが関連する可能性が考えられる十分なデータがあると

判断した。

血管浮腫の 9 例は、いずれもワクチン接種と血管浮腫の発現に合理的な時間的関連性があ

った。全ての症例において、他に説明できる要因はなかった。症例の大半は、抗ヒスタミン

薬および／またはコルチコステロイドの投与後に軽快または改善した。本結果に基づき、

GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種と血管浮腫が関連する可能性が考えられる

十分なデータがあると判断した。

結論

10Pn-PD-DiT ワクチンの海外臨床試験および国内臨床試験より、乳幼児に対する 10Pn-PD-

DiT ワクチンの安全性、および他の小児用ワクチンとの同時接種時の安全性が確認された。

2.5.5.2. 安全性の評価に用いた臨床試験

10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性を、11 試験の評価試験および 26 試験の参考試験を用いて

評価した。10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験を除き、これらの試験では

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫接種時、追加免疫接種時およびキャッチアップ免疫接種時

の安全性を評価し、それぞれ安全性評価例数は 22,429 例、19,466 例および 1,579 例であった

（2012 年 12 月 10 日のデータロックポイント）。10PN-PD-DIT-043 試験で報告された安全

性情報は national post-immunisation surveillance system によるものであり、自発報告を含む。

安全性の併合解析に用いた初回免疫、追加免疫およびキャッチアップ免疫試験を以下に示す。

初回免疫試験

10PN-PD-DIT-001 試験*、10PN-PD-DIT-002 試験（初回免疫期）*、10PN-PD-DIT-

003 試験*、10PN-PD-DIT-005 試験、10PN-PD-DIT-010 試験、10PN-PD-DIT-011 試

験、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-013 試験（生後 6 ヵ月未満群）*、

10PN-PD-DIT-015 試験、10PN-PD-DIT-027 試験（初回免疫期）、10PN-PD-DIT-028

試験（初回免疫期）*、10PN-PD-DIT-029 試験、10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-

DIT-032 試験、10PN-PD-DIT-034 試験［HIV 陰性群（初回免疫期）］、10PN-PD-

DIT-036 試験、10PN-PD-DIT-037 試験、10PN-PD-DIT-048 試験、10PN-PD-DIT-053

試験［（生後 6 ヵ月未満群）（初回免疫期）］*、10PN-PD-DIT-058 試験（初回免

疫期）*、10PN-PD-DIT-066 試験

追加免疫試験

10PN-PD-DIT-002 試験（追加免疫期）*、10PN-PD-DIT-004 試験、

10PN-PD-DIT-007 試験*、10PN-PD-DIT-009 試験、

10PN-PD-DIT-013 試験（生後 6 ヵ月未満群）*、10PN-PD-DIT-014 試験、


2.5 - p. 303 Feb 23 2015 16:18:36


10PN-PD-DIT-022 試験、10PN-PD-DIT-027 試験（追加免疫期）、

10PN-PD-DIT-028 試験（追加免疫期）*、10PN-PD-DIT-034 試験［HIV 陰性群（追

加免疫期）］、10PN-PD-DIT-049 試験、

10PN-PD-DIT-053 試験（［生後 6 ヵ月未満群（追加免疫期）］*、

10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）*、10PN-PD-DIT-062 試験*、


キャッチアップ免疫試験

10PN-PD-DIT-013 試験*：生後 7～11 ヵ月群､生後 12～23 ヵ月群､生後 24 ヵ月以上

群

10PN-PD-DIT-053 試験*：生後 7～11 ヵ月群､生後 12～18 ヵ月群

10PN-PD-DIT-009 試験：初回免疫未接種群



10PN-PD-DIT-046 試験*：初回免疫未接種群

10PN-PD-DIT-062 試験*：初回免疫未接種群

*：評価試験

その他、10PN-PD-DIT-046 試験、10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-PD-DIT-061 試験で

は、初回免疫および追加免疫を終了した 3～4 歳の幼児に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加接種

し、10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫記憶（抗体の持続性）を評価した。これら免疫記憶を評価

した 3 試験でも 357 例を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種後の安全性を評価した。

10PN-PD-DIT-034 試験では、HIV 感染乳児に 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫および追加免

疫接種し、ワクチン接種後の安全性を評価した。

本項（安全性の概括評価）では、標準接種スケジュールで（生後 6 週齢以上 7 ヵ月未満の

乳児に対して 3 回接種による初回免疫後、追加免疫）の安全性を評価した初回免疫試験およ

び追加免疫試験、接種もれ者に対するキャッチアップ免疫時の安全性を評価したキャッチア

ップ免疫試験の成績を示した。

免疫記憶を評価した 3 試験での 10Pn-PD-DiT ワクチン追加接種後の安全性は、2.7.4.2.1 に

記載した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの評価に用いた臨床試験の概要を表 2.5.1-4～表 2.5.1-9 に示した。

日本人乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫および追加免疫時の安全性は、

10PN-PD-DIT-058 試験で DTPa ワクチンとの同時接種時のプロファイルに基づき評価した。

対照群（実薬）として DTPa ワクチンのみを接種する群を設定し、DTPa ワクチンの安全性

プロファイルと比較し、10Pn-PD-DiT ワクチン特有の安全性プロファイルを評価した。また、

日本人乳幼児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫または追加免疫時の安全性を、海外臨床


2.5 - p. 304 Feb 23 2015 16:18:37

試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回または追加免疫接種した群の安全性（併合成績）と比較

した。

海外臨床試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性は、世界で最初に承認されたタンパク

結合型肺炎球菌ワクチンである Prevenar の安全性および副反応プロファイルと比較し評価し

た。なお、Prevenar は、承認前および承認後に実施した臨床試験成績より、本邦での安全性

および忍容性が確認されている[Togashi, 2011]。

試験デザイン

10PN-PD-DIT-001 試験（ロット間の同質性評価）、10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-

PD-DIT-053 試験（クラスターランダム化を用いた試験）ならびに 10PN-PD-DIT-048 試験

（第Ⅲ相臨床試験使用ロットと市販ロットとのブリッジング）では、二重盲検法とした。

観察者盲検法により二重盲検とした臨床試験は、10PN-PD-DIT-005 試験、10PN-PD-DIT-

009 試験、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験の 5

試験とした。

その他、多くの臨床試験では、治験ワクチンの外観や包装形態の相違、接種群間の接種ス

ケジュールの相違のため、単盲検法または非盲検法とした。単盲検試験は、10PN-PD-DIT-

001 試験（免疫学的非劣性の検証）、10PN-PD-DIT-003 試験、10PN-PD-DIT-007 試験、

10PN-PD-DIT-027 試験、10PN-PD-DIT-036 試験（免疫学的非劣性の検証）、10PN-PD-DIT-

037 試験および 10PN-PD-DIT-063 試験の 7 試験、その他の臨床試験は非盲検とした。

安全性を主要評価項目とした試験

安全性を主要評価項目とした臨床試験を以下に示す。その他の臨床試験（10PN-PD-DIT-

043 試験を除く）では、安全性および副反応を副次評価項目とした。

1. 発熱反応

主要評価項目として、発熱反応の発現率を推測統計解析または記述統計解析により評

価した臨床試験は 8 試験であった。これら 8 試験では、被験者の親または保護者により

測定されたワクチン接種後 4 日間（10PN-PD-DIT-022 試験では 15 日間）の発熱反応を

評価し、バイアスを最小限として非盲検および単盲検下での客観性を維持することに努

めた。

[発熱反応を主要評価項目とした臨床試験]

10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-010 試験、10PN-PD-DIT-011 試験、10PN-

PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-014 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-

018 試験および 10PN-PD-DIT-022 試験

2. グレード 3 の特定有害事象または特定外有害事象

主要評価項目として、ワクチン接種後 4 日間に発現したグレード 3 の特定有害事象ま

たは特定外有害事象を評価した臨床試験は、5 試験であった。これら 5 試験のうち 2 試


2.5 - p. 305 Feb 23 2015 16:18:37

験は、副反応および安全性の評価についての客観性を維持するために観察者盲検とした。

その他の 3 試験は、単盲検（1 試験）または非盲検（2 試験）とした。

[グレード 3 の特定有害事象または特定外有害事象を主要評価項目とした臨床試験]

観察者盲検法：10PN-PD-DIT-005 試験および 10PN-PD-DIT-009 試験

単盲検法：10PN-PD-DIT-063 試験

非盲検法：10PN-PD-DIT-066 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験

3. 早産児での安全性

主要評価項目として、早産児での初回免疫および追加免疫時の安全性および副反応を

評価した試験は、それぞれ 10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-PD-DIT-016 試験であり、

これら 2 試験は非盲検とした。

2.5.5.3. 安全性の評価方法

安全性および副反応の評価方法の概略を以下に示す。詳細は 2.7.4.1.1.2 および 2.7.4.1.1.3

に記載した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの副反応および安全性は、ワクチンを接種したすべての被験者を対

象に評価した。

すべての臨床試験には、健康状態が良好な被験者が組み入れられた。

早産児（在胎期間 27～36 週に出生）を対象とした 10PN-PD-DIT-015 試験では、医学的に

問題のない被験者を組み入れることとした。医学的に問題のないとは、衰弱性疾患に対する

医療支援または継続的な管理を必要とせず、臨床経過が持続的に回復している状態と定義し

た。

現在までに、以下の乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種について検討する臨床試

験は実施されてない。

神経疾患や重度の慢性疾患を有する乳幼児

医原性の免疫抑制状態もしくは免疫抑制疾患を有する乳幼児

直近に免疫グロブリンを使用した乳幼児

しかし、不活化ワクチンはこれらの疾患や病状を有する乳幼児に対してさらなるリスクを

もたらす可能性が低いと考えられる。また、Centers for Disease Control and Prevention

（CDC）勧告では、これらの乳幼児に対しての不活化ワクチンの使用を容認している。これ

らのことから、10Pn-PD-DiT ワクチンをこれら乳幼児に対して積極的に使用していくことが

推奨される[CDC, 2006; Loutan, 1997]。

2.5.5.3.1. 有害事象

2.5.5.3.1.1. 特定有害事象（局所性および全身性の特定有害事象）

特定有害事象は、注射用小児ワクチン接種時によくみられる有害事象とし、ワクチン接種

後 4 日間に発現した局所症状および全身症状とした。

局所症状：注射部位疼痛、注射部位紅斑および注射部位腫脹

全身症状：発熱、易刺激性、傾眠および食欲低下


2.5 - p. 306 Feb 23 2015 16:18:37

観察期間は、Undeca-Pn-010 試験（大規模有効性試験）で、ワクチン接種後の特定有害事

象の発現率が 4 日間と 8 日間以内で相違がなかったことからワクチン接種後 4 日間とした

［2.7.4（別冊 1）］。

なお、10PN-PD-DIT-061 試験は倫理委員会、10PN-PD-DIT-058 試験は医薬品医療機器総合

機構の助言に従い、特定有害事象の観察期間を 8 日間とし、ワクチン接種後 4 日間および 8

日間に発現した事象を評価した。

10PN-PD-DIT-028 試験では、ワクチン接種後 4 日間に発現した局所性および全身性の特定

有害事象は、パナマおよびアルゼンチンの規定された実施医療機関で登録された被験者サブ

セットで評価した。

10PN-PD-DIT-043 試験では、10PN-PD-DIT-053 試験（ネステッド試験）に登録された被験

者を除いて特定有害事象は記録されなかった。

HRV ワクチンとの同時接種時の評価を行った 5 試験、および MMRV ワクチンとの同時接

種時の評価を行った臨床試験では、上述の特定有害事象に加え、それぞれ HRV ワクチンお

よび MMRV ワクチンに特異的な事象も特定有害事象として評価した。

HRV ワクチンとの同時接種を実施した試験：


PD-DIT-034 試験および 10PN-PD-DIT-048 試験では、ワクチン接種後 4 日間に発現

した嘔吐および下痢も評価した。

MMRV ワクチンとの同時接種を実施した試験：

10PN-PD-DIT-022 試験では、ワクチン接種後 43 日間に発現した発疹、耳下腺／唾

液腺腫脹および熱性痙攣を含む髄膜症も評価した。さらに、発熱反応をワクチン接

種後 15 日間までモニターし、発熱の発現の有無を 15～42 日後まで追跡調査した。

特定有害事象の評価は、被験者の親／保護者が重症度を 3 段階で評価し、日誌に記録した。

詳細は表 2.5.5-1 および 2.7.4.1.1.3.2.に示した。


2.5 - p. 307 Feb 23 2015 16:18:38

表 2.5.5-1 局所性および全身性の特定有害事象の重症度判定基準

Adverse Event Intensity grade Parameter

Symptoms solicited in all 10Pn-PD-DiT studies

注射部位疼痛 0 Absent

1 Mild: Minor reaction to touch2 Moderate: Cried/protested on touch3 Severe: Cried when limb was moved/was spontaneously

painful

注射部位紅斑 * Record greatest surface diameter in mm

注射部位腫脹* * Record greatest surface diameter in mm

発熱† † Record temperature in °C

易刺激性／ぐずり 0 Behaviour as usual

1 Mild: Cried more than usual/ no effect on normal activity2 Moderate: Cried more than usual/ interfered with normal

activity3 Severe: Cried and could not be comforted/ prevented

normal activity

傾眠 0 Behaviour as usual

1 Mild: Drowsiness easily tolerated2 Moderate: Drowsiness that interfered with normal activity3 Severe: Drowsiness that prevented normal activity

食欲低下 0 Normal

1 Mild: Ate less than usual/ no effect on normal activity2 Moderate: Ate less than usual/ interfered with normal

activity3 Severe: Did not eat at all

Additional symptoms solicited in studies 10PN-PD-DIT-010, -029, -031 and -048 due to co-administration of HRV vaccine

下痢 0 Normal (0-2 looser than normal stools/day)

1 3 looser than normal stools/day2 4-5 looser than normal stools/day3 6 looser than normal stools/day

嘔吐 0 Normal (no emesis)

1 1 episode of vomiting/day2 2 episodes of vomiting/day3 3 episodes of vomiting/day

Additional symptoms solicited in study 10PN-PD-DIT-022 due to co-administration of MMRV vaccine §

発疹 0 no lesion

1 1-50 lesions2 51-150 lesions3 > 150 lesions

耳下腺／唾液腺腫脹 0 Absent

1 Swelling without difficulty moving the jaw2 Swelling with difficulty moving the jaw3 Swelling with accompanying general symptoms

* The size of redness and swelling was graded at GSK Biologicals as follows: grade 0: absent, grade 1: > 0– 20 mm; grade 2: > 20 mm – 30 mm; 3: > 30 mm.† Fever was defined as rectal temperature 38C or axillary/oral/tympanic temperature 37.5C. Temperature was recorded in the evening. If temperature measurement was performed additionally at another time of day, the highest temperature was recorded. Grade 3 fever was defined as: rectal temperature >40.0C or axillary/oral/tympanic temperature >39.5C.§ Study 10PN-PD-DIT-022 included a solicited follow-up period of 43 days for the additional solicited symptoms.


2.5 - p. 308 Feb 23 2015 16:18:38

発熱反応

Prevenar は、DTPa/Hib ワクチン、IPV ワクチンまたは HBV ワクチンなどの小児用ワクチ

ンとの同時接種時に、これらのワクチンの単独接種時に比べて、発熱反応（直腸温≧38°C）

の発現率が有意に高くなることが報告されている[Black, 2000]。38°C 以上の発熱の発現率は、

初回免疫期の 3 回接種すべてで有意に高く、また 39°C を超える発熱の発現率は、2 回目接

種時で有意に高かった。ただし、追加免疫後では、38°C 以上、および 39°C を超える発熱の

発現に有意な差は認められていない。

ドイツで実施した 2 本の Prevenar の臨床試験でも同様の結果が得られた。両試験とも

Prevenar と DTPa-IPV/Hib ワクチンまたは DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンを同時接種した乳児

では、DTPa ワクチンを単独接種した乳児と比べて、発熱反応（直腸温≧38°C）の発現率が

統計学的に有意に高かった[Schmitt, 2003b; Tichmann-Schumann, 2005; Knuf, 2006a]。また、両

試験ともに、同時接種した群では、解熱剤の使用頻度が統計学的に有意に高かった。

上述の 3 本の臨床試験で報告された発熱反応の重症度は、大部分が中等度（直腸温≧

39°C）であった。また、グレード 3 の発熱反応（直腸温＞40°C）の発現頻度は低くまたは発

現件数は少なかったが、同時接種群と単独接種群の発現率に差がなく、臨床的に明らかな関

連性はみられなかった。

発熱反応の大部分は、ワクチン接種後 24 時間以内に発現し、持続時間は 72 時間未満であ

った。

これらの成績に基づき、10Pn-PD-DiT ワクチンと他の小児用ワクチンを同時接種した時の

発熱反応、および解熱剤の予防投与が発熱の発現率や重症度に及ぼす影響について検討した。

これらの検討を行った臨床試験を以下に示す。

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと同時接種時の発熱反応

主要評価項目に設定した臨床試験：10PN-PD-DIT-010 試験、



副次評価項目に設定した臨床試験：10PN-PD-DIT-001 試験

DTPw-HBV/Hib ワクチンおよび OPV ワクチン（または IPV ワクチン）と同時接種

時の発熱反応

10PN-PD-DIT-012 試験（初回免疫）[Bermal, 2009]、10PN-PD-DIT-018 試験（追加

免疫）[Bermal, 2011]

MMRV ワクチン*と同時接種時の発熱反応

10PN-PD-DIT-022 試験[Vesikari, 2010a]

*：MMRV ワクチンは、発熱作用を有することが確認されている[Knuf, 2006b]。

解熱剤（パラセタモール）を予防投与した時の初回免疫後および追加免疫後の発熱

反応（直腸温≧38°C）の減少

10PN-PD-DIT-010 試験（初回免疫）[Prymula, 2009]、10PN-PD-DIT-014 試験（追加

免疫）[Prymula, 2011]


2.5 - p. 309 Feb 23 2015 16:18:38

大腫脹反応

ワクチン接種部位の大腫脹反応（腕全体に及ぶ腫脹）は、DTPa ワクチン、DT ワクチン

および DTPw ワクチンならびに Prevenar など、小児用注射ワクチンの多くで、追加免疫後

に観察されることが知られている[Woo, 2003; Rennels, 2000]。しかしながら、その発症要因

については現在十分に解明されていない。また、大腫脹反応は重大な機能障害を随伴せず、

後遺症なく消失することも知られている[Scheifele, 2006]。

大腫脹反応を特定有害事象として評価した臨床試験および大腫脹反応の定義を以下に示す。

大腫脹反応を評価した臨床試験：

追加免疫接種後：10PN-PD-DIT-002 試験（追加免疫期）、10PN-PD-DIT-004

試験、10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-009 試験、10PN-PD-DIT-013 試験

（追加免疫期）、10PN-PD-DIT-014 試験、10PN-PD-DIT-016 試験、10PN-PD-

DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-022 試験、10PN-PD-DIT-

027 試験、10PN-PD-DIT-028 試験（追加免疫期）、10PN-PD-DIT-034 試験（追

加免疫期）、10PN-PD-DIT-049 試験、10PN-PD-DIT-053 試験（生後 6 ヵ月未

満群）、10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）、10PN-PD-DIT-062 試験（追

加免疫期）、10PN-PD-DIT-063 試験、10PN-PD-DIT-069 試験

キャッチアップ免疫接種後：10PN-PD-DIT-009 試験、


10PN-PD-DIT-053 試験（生後 7~11 ヵ月群、生後 12~18 ヵ月群）、


追加接種後：10PN-PD-DIT-042 試験、10PN-PD-DIT-046 試験、10PN-PD-DIT-

061 試験

大腫脹反応の定義：

直径が 50 mm を超える腫脹

顕著なびまん性腫脹または顕著な四肢周辺への拡大

なお、10PN-PD-DIT-028 試験では、大腫脹反応はパナマおよびアルゼンチンの規定された

実施医療機関で登録された被験者サブセットで記録された。

2.5.5.3.1.2. 特定外有害事象

国内外の臨床試験では、特定有害事象に加え、ワクチン接種後 31 日間に発現したすべて

の有害事象（重篤な有害事象を含む）を特定外有害事象として評価した。

重篤な有害事象は、あらゆる好ましくない医療上の出来事のうち、死亡、生命を脅かすも

の、入院または入院期間の延長が必要であるもの、永続的または顕著な障害・機能不全に陥

るものとした。なお、重篤な有害事象は医学的および科学的根拠に基づき、緊急報告の必要

性についても評価した。

特定外有害事象は国際医薬用語集（MedDRA）の器官別大分類（SOC）および基本語

（PT）に基づき分類した。また、治験責任医師は、試験期間中に報告された重篤な有害事


2.5 - p. 310 Feb 23 2015 16:18:38

象を含むすべての特定外有害事象の重症度を表 2.5.5-2 に示す基準に従って評価した。重症

度は発現期間を通して最も重い判定を当該事象の重症度とした。

表 2.5.5-2 特定外有害事象および重篤な特定外有害事象の重症度判定基準

Intensity Description

1 (mild) An AE which is easily tolerated by the subject, causing minimal discomfort and not interfering with everyday activities.

2 (moderate) An AE which is sufficiently discomforting to interfere with normal everyday activities.

3 (severe) An AE which prevents normal, everyday activities. Such an AE would prevent attendance at school / kindergarten / a day care centre and would cause the legally acceptable representatives to seek medical advice.

有害事象の臨床的意義および公衆衛生への影響を検討するため、医療機関への受診を要し

た有害事象の発現頻度も記録した。医療機関への受診は、理由にかかわらず、入院、緊急処

置室での処置、医師への受診または医師による往診と定義した。

10PN-PD-DIT-028 試験の特定外有害事象は、パナマで登録され、Visit 9（生後 24~27 ヵ

月）までにワクチン接種を開始した全ワクチン接種集団を解析対象とした。安全性の併合解

析には、各ワクチン接種後 31 日間に発現した特定外有害事象のみ含めた。

試験期間中（臨床データベース固定時まで）に発現した重篤な有害事象はすべて記録した。

ワクチン最終接種後の重篤な有害事象

以下の臨床試験では、長期安全性追跡調査期間を設定し、ワクチンの最終接種後 6 ヵ月間

または 1 年間に報告された重篤な有害事象についても評価した。

最終接種後 6 ヵ月間：


PD-DIT-011 試験、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-015 試験、10PN-PD-DIT-

016 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-022 試験

最終接種後 1 年間：


なお、10PN-PD-DIT-028 試験では、初回ワクチン接種から試験終了までの全試験期間のす

べての被験者を対象に重篤な有害事象の解析を実施し、最終ワクチン接種から最大 35 ヵ月

間追跡調査を行った。10PN-PD-DIT-034 試験の被験者では、追加免疫後 1 年以上安全性追跡

調査を行ったが、本申請資料概要では、生後 9～10 ヵ月の被験者に限り安全性のデータを示

した。10PN-PD-DIT-001 試験（初回免疫試験）の追加免疫試験である 10PN-PD-DIT-007 試

験および 10PN-PD-DIT-022 試験では、初回免疫試験終了から追加免疫試験開始までの期間

に発現した重篤な有害事象を評価するため、安全性追跡調査をレトロスペクティブに行った。

治験責任医師は、試験終了後にワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象が発

現した場合、治験依頼者へ報告することとした。


2.5 - p. 311 Feb 23 2015 16:18:39

試験終了後または長期安全性追跡調査期間中に報告された重篤な有害事象は、すべて安全

性データベースに記録した。

10PN-PD-DIT-043 試験（10PN-PD-DIT-053 試験に登録された被験者を除く）の安全性報告

は、ワクチン接種後の副反応の自発報告に基づき、フィンランドの定期安全性受動的サーベ

イランスにより行われた。治験責任医師および／または治験責任医師に指名された者

（designate）は、治験ワクチンの初回接種日から盲検解除までに知ったすべての重篤な有害

事象について、GSK Biologicals 社に報告することとした。盲検解除後は、個々の重篤な有害

事象の GSK への報告は不要とした。盲検解除後に安全性の受動的サーベイランスシステム

によりフィンランド国立健康福祉研究所（THL）に報告された重篤な有害事象については、

盲検解除後 18 ヵ月間に報告された症例がまとめられている。

重症度およびワクチン接種との関連性

有害事象の重症度およびワクチン接種との関連性の有無を、治験実施計画書で規定した基

準に従って評価した。複数のワクチンを同時接種した際の全身性の有害事象の関連性につい

ては、有害事象と個々のワクチンとの関連性ではなく、有害事象とワクチン接種との関連性

について評価した。局所性特定有害事象はいずれもワクチン接種と関連ありと判断した。有

害事象のワクチン接種との関連性は 2.7.4.1.1.3.4 に示す手順に従って評価した。

2.5.5.4. 統計解析

2.5.5.4.1. 安全性の主要評価項目

安全性の検討を主要目的とした臨床試験は 15 試験で、このうち発熱反応を主要評価項目

とした試験は 8 試験であった。また、グレード 3 の有害事象（特定有害事象および特定外有

害事象）の発現を主要評価項目とした試験は 5 試験であった。

安全性評価を主要目的とした臨床試験（15 試験）：

初回免疫試験：

10PN-PD-DIT-005 試験（グレード 3 の有害事象）

10PN-PD-DIT-010 試験（発熱反応）





追加免疫試験：









2.5 - p. 312 Feb 23 2015 16:18:39



以下に、各試験の主要目的（安全性の評価）および評価基準を示す。

初回免疫試験


ワクチン接種後 4 日間のグレード 3 の有害事象の発現率を 10Pn-PD-DiT ワクチン

接種後と HAV ワクチン接種後で比較した。[Lagos, 2011]。

発現率の群間差の標準化漸近 95% CI を算出した。解析は探索的に行い、非劣性の

基準は事前に規定しなかった。


10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび HRV ワクチンとの同

時接種後の発熱反応（直腸温≧38°C）に対する解熱剤の予防投与の影響を評価し

た[Prymula, 2009]。

発熱反応（直腸温≧38℃）が報告された被験者の割合の群間差（解熱剤非予防投与

群－解熱剤予防投与群）の標準化漸近 95% CI の下限が 0%を超えた場合、解熱剤

予防投与による発熱反応の減少が示されたものとした。


ワクチン接種後に発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合を指標と

し、10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した[Wysocki, 2009]。

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar のいずれも、DTPa-HBV-IPV ワクチンおよび

Hib-MenC ワクチンを同時接種した。

発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合の群間差（10Pn-PD-DiT ワク

チンと Hib-MenC ワクチンの同時接種群－Prevenar と Hib-MenC ワクチンの同時接

種群）の標準化漸近 95% CI の上限が 10%未満の場合、非劣性が検証されたものと

した。


ワクチン接種後に発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合を指標と

し、10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した[Bermal, 2009]。

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar のいずれも、DTPw-HBV/Hib ワクチンおよび

OPV ワクチン（生後 6、10 および 14 週時）または IPV ワクチン（生後 2、4 およ

び 6 ヵ月時）を同時接種した。

発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合の群間差（10Pn-PD-DiT 群－

Prevenar 群）の標準化漸近 95% CI の上限が 10%未満の場合、非劣性が検証された

ものとした。


2.5 - p. 313 Feb 23 2015 16:18:40


早産児において、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性および副反応を評価した。10Pn-

PD-DiT ワクチンは、初回免疫として 3 回、DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと同時接

種した［Omeñaca F, 2011］。

安全性および副反応の評価は記述統計解析により行った。


ワクチン接種後のグレード 3 の有害事象を指標とし、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全

性および副反応を評価した。10Pn-PD-DiT ワクチンは、生後 2、3 および 4 ヵ月時

に DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと同時接種した［Huu TN, 2013］。


追加免疫試験


追加免疫後に発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合を指標とし、

10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した[Vesikari, 2009]。


Prevenar 群）の標準化漸近 95% CI の上限が 10%未満の場合、非劣性が検証された

ものとした。


10Pn-PD-DiT ワクチンまたは HAV ワクチンを初回免疫接種した被験者を対象とし

て両ワクチンを追加免疫接種し、ワクチン接種後のグレード 3 の有害事象の発現率

を指標として両ワクチンの安全性および副反応を評価した。

初回免疫未接種の幼児を対象にキャッチアップ免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチン

と DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンを 2 回同時接種し、ワクチン接種後のグレード 3 の

有害事象の発現率を指標として 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性および副反応を評

価した[Lagos, 2011]。

安全性および副反応は記述統計解析により評価した。


追加免疫後の発熱反応（直腸温≧38°C）に対する解熱剤の予防投与の影響を評価

した[Prymula, 2009]。10Pn-PD-DiT ワクチンは、生後 12～15 ヵ月時に DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンと同時接種した。

発熱反応（直腸温≧38°C）が報告された被験者の割合の群間差（解熱剤非予防投

与群－解熱剤予防投与群）の標準化漸近 95% CI の下限が 0%を超えた場合、解熱

剤予防投与による発熱反応の減少が示されたものとした。


早産児において、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性および副反応を評価した。10Pn-

PD-DiT ワクチンは、生後 16～18 ヵ月時に追加免疫として、DTPa-IPV/Hib ワクチ

ンと同時接種した[Omeñaca F, 2011]。



2.5 - p. 314 Feb 23 2015 16:18:40



10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した[Wysocki, 2009]。10Pn-

PD-DiT ワクチンおよび Prevenar のいずれも、DTPa 混合ワクチンおよび Hib-MenC

ワクチンを生後 11～18 ヵ月時に同時接種した。

発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合の群間差（10Pn-PD-DiT ワク

チンと Hib-MenC ワクチンの同時接種群－Prevenar と Hib-MenC ワクチンの同時接

種群）が、Prevenar 群の発現率の半分の数値に 5%を加えた数値を上回るという帰

無仮説を棄却（片側 p 値＜2.5%）した場合、非劣性が検証されたものとした。



10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した[Bermal, 2011]。10Pn-

PD-DiT ワクチンおよび Prevenar のいずれも、生後 12～18 ヵ月時に DTPw-

HBV/Hib ワクチンおよび OPV ワクチンまたは IPV ワクチンを同時接種した。


Prevenar 群）が、Prevenar 群の発現率の半分の数値に 5%を加えた数値を上回ると

いう帰無仮説を棄却（片側 p 値＜2.5%）した場合、非劣性が検証されたものとし

た。


追加免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンと MMRV ワクチンを同時接種し、追加免疫

後の発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合を評価した[Vesikari,

2010a]。10Pn-PD-DiT ワクチンは、生後 2 年目に MMRV ワクチンと同時接種した。

発熱反応の評価は記述統計解析により行った。


追加免疫後のグレード 3 の有害事象の発現率を指標として、10Pn-PD-DiT ワクチン

の安全性および副反応を検討した[Kim, 2011]。10Pn-PD-DiT ワクチンは Hib ワクチ

ンと生後 12～18 ヵ月時に同時接種した。



追加免疫後のグレード 3 の有害事象の発現率を指標として、10Pn-PD-DiT ワクチン

の安全性および副反応を評価した。10Pn-PD-DiT ワクチンは生後 15～21 ヵ月時に

接種した[Dicko A, 2013]。

上述以外のその他すべての臨床試験（10PN-PD-DIT-043 試験を除く）は、国内臨床試験の

10PN-PD-DIT-058 試験を含め、安全性および副反応の評価を副次目的とした。


2.5 - p. 315 Feb 23 2015 16:18:40

2.5.5.4.2. 解析対象集団

安全性の主要な解析対象集団は、10PN-PD-DIT-058 試験を含むいずれの臨床試験も全ワク

チン接種集団とした。全ワクチン接種集団は、1 回以上ワクチン接種したすべての被験者と

した。安全性の解析はワクチンの接種群別に実施した。

2.5.5.4.3. 解析方法

特定有害事象および特定外有害事象が報告された被験者の割合および接種の割合とそれら

の正確 95% CI[Clopper, 1934]は、有害事象の種類、重症度およびワクチン接種との関連性で

層別し、ワクチンの接種群ごとに算出した。

特定有害事象の解析に用いた分母は、1 回以上接種した記録がある（有害事象記録用紙へ

の記録が完了している）被験者数または記録がある接種の回数とした。したがって、有害事

象記録用紙への記録が完了していない被験者または接種の記録がない場合は解析から除外し

た。一方、特定外有害事象の解析に用いた分母は、1 回以上接種した被験者数または接種の

回数とした。全試験期間中または試験終了後に報告された重篤な有害事象は安全性データベ

ースに記録した。

直腸温が 39°C を超える発熱、または直腸温が 38°C 以上の発熱、ならびにグレード 3 の有

害事象が報告された被験者の割合の群間差の標準化漸近 95% CI を StatXact 5.0～8.1 を用い

て算出した。これらの解析を行った臨床試験を以下に示す。

直腸温が 39°C を超える発熱：


PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験および 10PN-PD-

DIT-022 試験

直腸温が 38°C 以上の発熱：

10PN-PD-DIT-010 試験および 10PN-PD-DIT-014 試験

グレード 3 の有害事象：


PD-DIT-066 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験

発熱反応またはグレード 3 の有害事象の非劣性の検証は、対照ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワ

クチンを比較し、これらの有害事象の発現率の増加が、事前に規定した臨床的に許容できる

非劣性限界値を超えるか否かで結論付けた。詳細は 2.7.4.1.1 に示した。

2.5.5.4.4. 10Pn-PD-DiT ワクチンの併合解析

2.5.5.4.4.1. 特定有害事象

初回免疫後、追加免疫後およびキャッチアップ免疫後に特定有害事象が報告された被験者

の割合あるいは接種の割合（10PN-PD-DIT-034 試験の HIV 陽性群、10PN-PD-DIT-043 試験、

その他のキャッチアップ免疫群を除く）の併合解析を行い、発現率の平均を算出した。併合

解析のデータロックポイントは 2012 年 12 月 10 日とした。初回免疫試験および追加免疫試


2.5 - p. 316 Feb 23 2015 16:18:41

験の併合解析は、国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験を含めない併合解析および含

めた併合解析の 2 種行った。

併合解析に用いた初回免疫試験：



10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-013 試験（生後 6 ヵ月未満群）、



10PN-PD-DIT-034 試験（HIV 陰性群）、10PN-PD-DIT-036 試験、

10PN-PD-DIT-037 試験、10PN-PD-DIT-048 試験、10PN-PD-DIT-053 試験（生後 6 ヵ月未

満群）、10PN-PD-DIT-058 試験、10PN-PD-DIT-066 試験

併合解析に用いた追加免疫試験：





10PN-PD-DIT-028 試験、10PN-PD-DIT-034 試験（HIV 陰性群）、




併合解析に用いたキャッチアップ免疫試験：

初回接種年齢が生後 1 年目の試験群

10PN-PD-DIT-013 試験（生後 7~11 ヵ月群）、10PN-PD-DIT-053 試験（生後 7~11 ヵ月

群）

初回接種年齢が生後 2 年目の試験群

10PN-PD-DIT-009 試験、10PN-PD-DIT-013 試験（生後 12~23 ヵ月群）、10PN-PD-DIT-

069 試験、10PN-PD-DIT-053 試験（生後 12~18 ヵ月群）

その他のキャッチアップ免疫試験（生後 2 年目に 3 回接種または 2 歳を過ぎてからのキャ

ッチアップ免疫）については個々の試験結果を示す。

併合解析による被験者の割合の 95% CI は、正確な 95% CI により算出した[Clopper, 1934]。

また、初回免疫試験、生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の初回免疫接種および生後 2 年目

のキャッチアップ免疫群に特定有害事象が報告された接種の割合の併合解析も同様の手法を

用いた。

Prevenar を対照ワクチンとした臨床試験では、初回免疫後および追加免疫後に特定有害事

象が報告された被験者の割合について群間比較した。比較にあたっては試験間の不均質およ

びランダム化割付け比の違いを考慮し調整した。

10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群との比較解析（併合解析）に用いた臨床試験


2.5 - p. 317 Feb 23 2015 16:18:41

10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-DIT-003 試験、10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-

DIT-011 試験、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、


2.5.5.4.4.2. 特定外有害事象

初回免疫、追加免疫およびキャッチアップ免疫試験で、ワクチン接種後 31 日間に特定外

有害事象（重篤な有害事象も含む）が報告された被験者の割合および接種の割合（10PN-

PD-DIT-034 試験の HIV 陽性群、10PN-PD-DIT-043 試験、その他のキャッチアップ免疫群を

除く）の併合解析を行い、発現率の平均を算出した。特定外有害事象は、MedDRA による

SOC のみによる集計、および PT と SOC による集計を行った。

初回免疫試験および追加免疫試験の併合解析は、10PN-PD-DIT-058 試験を含めない併合解

析および含めた併合解析の 2 種行った。Prevenar を対照ワクチンとした臨床試験では、初回

免疫後および追加免疫後に特定外有害事象が報告された被験者の割合について群間比較した。

また、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar の接種後に報告された熱性痙攣の発現状況も評

価した。

2.5.5.4.4.3. 特定有害事象および特定外有害事象の比較解析

特定有害事象および特定外有害事象の個々事象の発現率について、10Pn-PD-DiT ワクチン

接種者の Prevenar 接種者に対する相対リスクを算出した。両ワクチンとも他の小児用ワクチ

ンと同時接種した。特定有害事象はワクチン接種後 4 日間の事象について、重篤な有害事象

および特定外有害事象はワクチン接種後 31 日間の事象について解析した。特定有害事象お

よび MedDRA により分類した特定外有害事象の相対リスクとその 95% CI は、試験効果で調

整した正確な条件付き尤度法により算出した。さらに、接種群間に差がないという帰無仮説

のもとで両側 p 値を算出した（多重性の調整せず）。また、無調整の CI および p 値を正し

く解釈するために並べ替え検定を行い、閾値 p 値による誤ったイベント特定の可能性を定量

化した。この検定は、特定有害事象および特定外有害事象別ならびに初回免疫期および追加

免疫期別に行った。

2.5.5.5. 曝露状況と人口統計学的特性

2012 年 12 月 10 日（データロック）時点での、ワクチン接種者数および接種回数を以下

に示す。

初回免疫

2 回または 3 回接種スケジュールによる初回免疫試験で、10Pn-PD-DiT ワクチンを接種し

た全臨床試験の併合の被験者は 22,429 例、接種回数は合計 63,905 回であった。そのうち、

10PN-PD-DIT-058 試験の被験者は 237 例、接種回数は合計 705 回、および全海外臨床試験の

併合の被験者は 22,192 例、接種回数は合計 63,200 回であった。


2.5 - p. 318 Feb 23 2015 16:18:41

追加免疫

生後 9～23 ヵ月の全臨床試験の併合の被験者 19,466 例に 10Pn-PD-DiT ワクチンを追加免

疫接種した。そのうち、10PN-PD-DIT-058 試験の被験者は 228 例および全海外臨床試験の併

合の被験者は 19,238 例であった。全臨床試験の併合の 19,466 例の内訳は以下の通りであっ

た。

17,239 例

10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種した後、4 回目の 10Pn-PD-DiT ワ

クチンを接種した被験者：これら被験者が組み入れられた追加免疫試験を以下に示

す。


10PN-PD-DIT-013 試験（生後 6 ヵ月未満）、10PN-PD-DIT-014 試験、10PN-

PD-DIT-016 試験、10PN-PD-DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-

DIT-022 試験、10PN-PD-DIT-027 試験、10PN-PD-DIT-028 試験、10PN-PD-DIT-

034 試験（HIV 陰性群）、10PN-PD-DIT-049 試験、10PN-PD-DIT-053 試験（生

後 6 ヵ月未満）、10PN-PD-DIT-058 試験、10PN-PD-DIT-062 試験、10PN-PD-

DIT-063 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験

1,547 例

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫として 2 回接種した後、3 回目の 10Pn-PD-DiT ワ

クチンを接種した被験者：10PN-PD-DIT-002 試験、10PN-PD-DIT-034 試験

（HIV 陰性群）および 10PN-PD-DIT-053 試験（生後 6 ヵ月未満）

283 例

Prevenar を初回免疫として 3 回接種した後、追加免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチン

を接種した被験者：10PN-PD-DIT-007 試験

397 例

11 価肺炎球菌ワクチンを初回免疫接種した後、追加免疫として 10Pn-PD-DiT ワク

チンを接種した被験者：10PN-PD-DIT-004 試験

キャッチアップ免疫

キャッチアップ免疫試験では、1,579 例の被験者に対し、10Pn-PD-DiT ワクチンを 3,403 回

接種した。初回接種年齢が生後 1 年目の試験群では 391 例の被験者に対し、10Pn-PD-DiT ワ

クチンを 1,142 回接種した。接種回数が 1 回、2 回および 3 回の被験者の割合は、それぞれ

2.8%、2.3%および 94.9%であった。初回接種年齢が生後 2 年目の試験群では 666 例の被験者

に対し、10Pn-PD-DiT ワクチンを 1,303 回接種した。接種回数が 1 回および 2 回の被験者の

割合は、それぞれ 4.4%および 95.6%であった。その他の試験群では 522 例の被験者に対し、

10Pn-PD-DiT ワクチンを 958 回接種した。接種回数が 1 回、2 回および 3 回の被験者の割合

は、それぞれ 30.1%、56.3%および 13.6%であった。


2.5 - p. 319 Feb 23 2015 16:18:41

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar を初回免疫接種、追加免疫接種した被験者、および

10Pn-PD-DiT ワクチンをキャッチアップ免疫接種した被験者の人口統計学的特性は 2.7.4.1.3

に示した。

2.5.5.6. 有害事象

有害事象の評価の概略を表 2.5.5-3 に示した。


2.5 - p. 320 Feb 23 2015 16:18:42

表 2.5.5-3 有害事象評価の概略

安全性評価区分

［モジュール］

評価内容（評価に用いた臨床試験）


評価項目

ワクチン接種

評価時期

(ワクチン接種

後)大項目小項目

6 週齢以上 7 ヵ月未満の乳児

に対する標準接種スケジュー

ルでの安全性［2.5.5.6.1.］

日本人乳児での安全性

（国内臨床試験：10PN-PD-DIT-058 試験）

［2.5.5.6.1.1.］

特定有害事象初回免疫、追加免疫 8 日間、4 日間

大腫脹反応追加免疫 8 日間

特定外有害事象

初回免疫、追加免疫 31 日間重篤な有害事象（死亡含

む）

海外乳児での安全性

（海外臨床試験）［2.5.5.6.1.2.］

特定有害事象初回免疫、追加免疫

4 日間大腫脹反応追加免疫


初回免疫、追加免疫 31 日間重篤な有害事象（死亡含

む）

10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar との安全

性の比較（海外臨床試験）［2.5.5.6.1.2.4.］

特定有害事象初回免疫、追加免疫

4 日間

特定外有害事象 31 日間

日本人と海外の乳児での安全性の比較

（国内および海外の臨床試験）

［2.5.5.6.1.3.］

特定有害事象初回免疫、追加免疫 4 日間

特定外有害事象初回免疫、追加免疫 31 日間

特殊集団に対する安全性

［2.5.5.6.2.］

早産児に対する標準接種スケジュールでの

安全性（海外臨床試験）［2.5.5.6.2.1.］

特定有害事象

初回免疫、追加免疫

4 日間


31 日間重篤な有害事象（死亡含

む）

HIV 陽性児に対する標準接種スケジュール

での安全性（海外臨床試験）［2.5.5.6.2.2.］

特定有害事象

初回免疫、追加免疫

4 日間


31 日間重篤な有害事象（死亡含

む）

接種もれ者に対するキャッチ

アップ免疫時の安全性

2.5.5.6.3.］

キャッチアップ免疫時の安全性

（海外臨床試験）［2.5.5.6.3.］

特定有害事象キャッチアップ免疫

4 日間大腫脹反応


重篤な有害事象（死亡含

む）

他の小児用ワクチンとの同時

接種時の安全性［2.5.5.6.4.］

他の小児用ワクチンとの同時接種時の安全

性（国内および海外の臨床試験）

［2.5.5.6.4.］

特定有害事象初回免疫、追加免疫 4 日間


2.5 - p. 321

Feb 23 2015 16:18:42

安全性評価区分


評価内容（評価に用いた臨床試験）


評価項目

ワクチン接種

評価時期

(ワクチン接種

後)大項目小項目

その他の安全性評価

［2.5.5.6.5.］

10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar との発熱

反応の比較（海外臨床試験）［2.5.5.6.5.1.］発熱反応

発熱反応に対する解熱剤予

防投与の影響

［2.5.5.6.5.1.2.1.］

初回免疫、追加免疫 4 日間

熱性痙攣の発現リスク

（国内および海外の臨床試験）

［2.5.5.6.5.2.］

熱性痙攣

（特定外有害事象）初回免疫、追加免疫 31 日間

10PN-PD-DIT-043 試験における有害事象

（海外臨床試験）［2.5.5.6.5.3.］重篤な有害事象

初回免疫、追加免

疫、キャッチアップ

免疫

10Pn-PD-DiT ワクチンのロット間の安全性に

関する同質性（海外臨床試験）

［2.5.5.6.5.4.］

特定有害事象

初回免疫

4 日間


11 価ワクチンの安全性

（海外臨床試験）［2.5.5.6.5.7..］

特定有害事象

特定外有害事象初回免疫、追加免疫

8 日間

31 日間


2.5 - p. 322

Feb 23 2015 16:18:42

2.5.5.6.1. 6 週齢以上 7 ヵ月未満の乳児を対象とした標準接種スケジュール（初回免疫

および追加免疫）での安全性

2.5.5.6.1.1. 国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）

2.5.5.6.1.1.1. 特定有害事象

2.5.5.6.1.1.1.1. 初回免疫

ワクチン接種後 8 日間

10PN-PD-DIT-058 試験でワクチン接種後 8 日間に局所性および全身性の特定有害事象が報

告された接種の割合を、それぞれ表 2.5.5-4 および表 2.5.5-5 に示した。なお、10Pn-PD-DiT

群の表中での表記は 10Pn とした。また、初回免疫期の各回ワクチン接種後 8 日間に局所性

および全身性の特定有害事象が報告された被験者の割合を、2.7.4 の表 2.7.4.7-15 および表

2.7.4.7-41 に示した。

局所性特定有害事象：

ワクチン接種後 8 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑

（10Pn-PD-DiT 群で 79.4%、DTPa 群で 68.2%）で、次いで注射部位腫脹（10Pn-PD-DiT

群で 60.7%、DTPa 群で 47.0%）であった。

局所性特定有害事象が報告された接種の割合は、注射部位疼痛を除き、10Pn-PD-DiT

群および DTPa 群の各接種部位で同程度であった。注射部位疼痛が報告された接種の割

合は、10Pn-PD-DiT 群の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で 27.0%であり、10Pn-PD-DiT

群の DTPa ワクチン接種部位（19.4%）および DTPa 群の DTPa ワクチン接種部位

（18.5%）に比べ、10Pn-PD-DiT 群の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で高い傾向がみら

れた。なお、DTPa ワクチン接種部位での局所性特定有害事象の発現率は、10Pn-PD-

DiT 群および DTPa 群で同程度であった。

ワクチン接種後 8 日間にグレード 3 の局所性特定有害事象が報告された接種の割合は、

両群のいずれのワクチン接種部位とも 0.0～9.8%であり、接種の割合がもっとも高かっ

た事象は、10Pn-PD-DiT 群の注射部位腫脹（9.8%）であった。グレート 3 の注射部位腫

脹および注射部位紅斑は、DTPa ワクチン接種部位（10Pn-PD-DiT 群および DTPa 群）

に比べ、10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位（10Pn-PD-DiT 群）で高い傾向がみられた。

全身性特定有害事象：

ワクチン接種後 8 日間にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性

（10Pn-PD-DiT 群で 38.0%、DTPa 群で 32.3%）であった。また、発熱が報告された接

種の割合は 10Pn-PD-DiT 群が 25.1%、DTPa 群が 17.1%、ワクチン接種と関連ありと判

断された発熱が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群が 10.2%、DTPa 群が 3.8%で

あり、いずれも 10Pn-PD-DiT 群の方が DTPa 群と比べて高かった。

グレード 3 の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群で

1.8%以下、DTPa 群 0.8%以下であった。ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード

3 の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 0.7%以下、


2.5 - p. 323 Feb 23 2015 16:18:43

DTPa 群で 0.5%以下であった。いずれも発現率がもっとも高かった事象は易刺激性であ

った。なお、グレード 3 の発熱が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 0.4%で、

DTPa 群では報告されなかった。

初回免疫期では、10Pn-PD-DiT ワクチンの接種回数に伴う局所性および全身性の特定有害

事象の発現率の増加はみられなかった。詳細は 2.7.4.2.1.1.1.1 および 2.7.4.2.1.1.2.1 に示した。


局所性特定有害事象

ワクチン接種後 4 日間に報告された局所性特定有害事象は、ワクチン接種後 8 日間と

同様であった（表 2.5.5-10 および 2.7.4.2.1.1.1.1）。ワクチン接種後 4 日間にもっとも多

く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり、発現率はワクチン接種後 8 日

間と同程度であった。次いで多く報告された局所性特定有害事象は注射部位腫脹であっ

た。

ワクチン接種後 8 日間では、注射部位疼痛の発現率が DTPa ワクチン接種部位と比べ

て 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で高い傾向がみられたが、発現率はワクチン接種後 4

日間とワクチン接種後 8 日間で同程度であった。

全身性特定有害事象

ワクチン接種後 4 日間に報告された全身性特定有害事象は、ワクチン接種後 8 日間と

同様であった（表 2.5.5-11 および 2.7.4.2.1.1.2.1）。ワクチン接種後 4 日間にもっとも多

く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり、発現率はワクチン接種後 8 日間と

同程度であった。ワクチン接種後 8 日間にみられた傾向と同様に、ワクチン接種後 4 日

間に発熱およびワクチン接種と関連ありと判断された発熱が報告された接種の割合は、

DTPa 群に比べ 10Pn-PD-DiT 群で高く、各群での発現率はワクチン接種後 4 日間と 8 日

間で同程度であった。また、ワクチン接種後 4 日間にグレード 3 およびワクチン接種と

関連ありと判断されたグレード 3 の全身性特定有害事象が報告された接種の割合がもっ

とも高かった事象は、ワクチン接種後 8 日間と同様、易刺激性であり、各群での発現率

はワクチン接種後 4 日間と 8 日間で同程度であった。


2.5 - p. 324 Feb 23 2015 16:18:43

表 2.5.5-4 局所性特定有害事象が発現した接種の割合：ワクチン接種後 8 日間

（全ワクチン接種集団） - 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）

10Pn DTPa95% CI 95% CI

Symptom Product Type N n % LL UL N n % LL UL

注射部位

疼痛

Total All 705 220 31.2 27.8 34.8 368 68 18.5 14.6 22.8Grade 3 705 2 0.3 0.0 1.0 368 0 0.0 0.0 1.0Medical advice

705 0 0.0 0.0 0.5 368 0 0.0 0.0 1.0

10Pn-PD-DiT All 705 190 27.0 23.7 30.4 - - - - -Grade 3 705 2 0.3 0.0 1.0 - - - - -Medical advice

705 0 0.0 0.0 0.5 - - - - -

DTPa All 705 137 19.4 16.6 22.5 368 68 18.5 14.6 22.8Grade 3 705 1 0.1 0.0 0.8 368 0 0.0 0.0 1.0Medical advice

705 0 0.0 0.0 0.5 368 0 0.0 0.0 1.0

注射部位

紅斑 (mm)

Total All 705 560 79.4 76.3 82.4 368 251 68.2 63.2 72.9>20 705 146 20.7 17.8 23.9 368 30 8.2 5.6 11.4>30 705 59 8.4 6.4 10.7 368 4 1.1 0.3 2.8Medical advice

705 2 0.3 0.0 1.0 368 1 0.3 0.0 1.5

10Pn-PD-DiT All 705 485 68.8 65.2 72.2 - - - - ->20 705 120 17.0 14.3 20.0 - - - - ->30 705 44 6.2 4.6 8.3 - - - - -Medical advice

705 2 0.3 0.0 1.0 - - - - -

DTPa All 705 478 67.8 64.2 71.2 368 251 68.2 63.2 72.9>20 705 68 9.6 7.6 12.1 368 30 8.2 5.6 11.4>30 705 24 3.4 2.2 5.0 368 4 1.1 0.3 2.8Medical advice

705 1 0.1 0.0 0.8 368 1 0.3 0.0 1.5

注射部位

腫脹 (mm)

Total All 705 428 60.7 57.0 64.3 368 173 47.0 41.8 52.3>20 705 161 22.8 19.8 26.1 368 18 4.9 2.9 7.6>30 705 69 9.8 7.7 12.2 368 5 1.4 0.4 3.1Medical advice

705 2 0.3 0.0 1.0 368 1 0.3 0.0 1.5

10Pn-PD-DiT All 705 345 48.9 45.2 52.7 - - - - ->20 705 139 19.7 16.8 22.8 - - - - ->30 705 61 8.7 6.7 11.0 - - - - -Medical advice

705 2 0.3 0.0 1.0 - - - - -

DTPa All 705 337 47.8 44.1 51.6 368 173 47.0 41.8 52.3>20 705 53 7.5 5.7 9.7 368 18 4.9 2.9 7.6>30 705 13 1.8 1.0 3.1 368 5 1.4 0.4 3.1Medical advice

705 1 0.1 0.0 0.8 368 1 0.3 0.0 1.5

10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccinesDTPa = DTPa vaccineN= number of documented vaccine dosesn/%= number/percentage of vaccine doses followed by at least one type of symptomTotal: n/%= number/percentage of vaccine doses followed by at least one local symptom whatever the number of injections.95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）(5.3.5.1.10) Table 39


2.5 - p. 325 Feb 23 2015 16:18:43

表 2.5.5-5 全身性特定有害事象が発現した接種の割合：ワクチン接種後 8 日間

（全ワクチン接種集団） - 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）


Symptom Type N n % LL UL N n % LL UL

傾眠 All 705 175 24.8 21.7 28.2 368 83 22.6 18.4 27.2Grade 3 705 5 0.7 0.2 1.6 368 0 0.0 0.0 1.0Related 705 65 9.2 7.2 11.6 368 25 6.8 4.4 9.9Grade 3 & Related 705 4 0.6 0.2 1.4 368 0 0.0 0.0 1.0Medical advice 705 2 0.3 0.0 1.0 368 3 0.8 0.2 2.4

発熱（腋窩）(°C) All 705 177 25.1 21.9 28.5 368 63 17.1 13.4 21.4>38.0 705 43 6.1 4.4 8.1 368 12 3.3 1.7 5.6>38.5 705 23 3.3 2.1 4.9 368 4 1.1 0.3 2.8>39.0 705 8 1.1 0.5 2.2 368 2 0.5 0.1 1.9>39.5 705 3 0.4 0.1 1.2 368 0 0.0 0.0 1.0Related 705 72 10.2 8.1 12.7 368 14 3.8 2.1 6.3>39.5 & Related 705 1 0.1 0.0 0.8 368 0 0.0 0.0 1.0Medical advice 705 30 4.3 2.9 6.0 368 9 2.4 1.1 4.6

易刺激性 All 705 268 38.0 34.4 41.7 368 119 32.3 27.6 37.4Grade 3 705 13 1.8 1.0 3.1 368 3 0.8 0.2 2.4Related 705 101 14.3 11.8 17.1 368 34 9.2 6.5 12.7Grade 3 & Related 705 5 0.7 0.2 1.6 368 2 0.5 0.1 1.9Medical advice 705 5 0.7 0.2 1.6 368 2 0.5 0.1 1.9

食欲低下 All 705 84 11.9 9.6 14.5 368 26 7.1 4.7 10.2Grade 3 705 0 0.0 0.0 0.5 368 0 0.0 0.0 1.0Related 705 16 2.3 1.3 3.7 368 3 0.8 0.2 2.4Grade 3 & Related 705 0 0.0 0.0 0.5 368 0 0.0 0.0 1.0Medical advice 705 5 0.7 0.2 1.6 368 4 1.1 0.3 2.8

10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccinesDTPa = DTPa vaccineN= number of documented vaccine dosesn/%= number/percentage of vaccine doses followed by at least one type of symptom95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit


2.5.5.6.1.1.1.2. 追加免疫


10PN-PD-DIT-058 試験で追加免疫後 8 日間に局所性および全身性の特定有害事象が報告さ

れた被験者の割合を、それぞれ表 2.5.5-6 および表 2.5.5-7 に示した。


追加免疫後 8 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑

（10Pn-PD-DiT 群で 86.4%、DTPa 群で 85.0%）で、次いで注射部位腫脹（10Pn-PD-DiT

群で 78.9%、DTPa 群で 75.0%）であった。10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa ワクチン

の接種部位に認められた局所性特定有害事象の発現率は同程度であった。注射部位紅斑

が発現した被験者の割合は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で 78.1%、10Pn-PD-DiT 群

の DTPa ワクチン接種部位で 80.5%および DTPa 群の DTPa ワクチン接種部位で 85.0%

であった。10Pn-PD-DiT 群の DTPa ワクチン接種部位で認められた局所性特定有害事象

の発現率は、DTPa 群と同程度であり、10Pn-PD-DiT ワクチンは DTPa ワクチン接種部

位での局所性特定有害事象の発現率に影響を与えないことが示唆された。


2.5 - p. 326 Feb 23 2015 16:18:44

追加免疫後 8 日間にグレード 3 の局所性特定有害事象が発現した被験者の割合は、

0.0%（DTPa 群の注射部位疼痛）から 31.6%（10Pn-PD-DiT 群の注射部位紅斑）であっ

た。

グレード 3 の注射部位紅斑の発現率は両群の各接種部位で同程度であり、10Pn-PD-

DiT 群の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で 22.8%、DTPa ワクチン接種部位で 19.0%で

あり、DTPa 群の DTPa ワクチン接種部位で 16.7%であった。また、グレード 3 の注射

部位腫脹の発現率は両群間および接種部位間では同程度であったが、グレード 3 の注射

部位疼痛の発現率は 10Pn-PD-DiT 群の 10Pn-PD-DiT 接種部位で 5.3%であり、10Pn-PD-

DiT 群の DTPa ワクチン接種部位（0.4%）および DTPa 群の DTPa ワクチン接種部位

（0.0%）と比べて高い傾向を示した。


追加免疫後 8 日間で、もっとも多く報告された全身性特定有害事象は、10Pn-PD-DiT

群では易刺激性および発熱、DTPa 群では易刺激性であった。これらの事象が報告され

た被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群の易刺激性および発熱ともに 39.5%、DTPa 群の易

刺激性は 29.2%であった。

発熱、およびワクチン接種と関連ありと判断された発熱の発現率は DTPa 群に比べ

10Pn-PD-DiT 群で高い傾向を示した。ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3

の発熱は、10Pn-PD-DiT 群の 1 例のみであった。ワクチン接種後 8 日間で、なんらかの

解熱剤の投与を受けた被験者の割合は両群で同程度（10Pn-PD-DiT 群 5.3%、DTPa 群

5.0%）であった。

追加免疫後 8 日間にグレード 3 の全身性特定有害事象を発現した被験者の割合は、

0.0%（DTPa 群の発熱）から 3.5%（10Pn-PD-DiT 群の易刺激性）であった。また、この

うち、ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の事象は、全体として少数例で

あり、10Pn-PD-DiT 群では 1.3%（易刺激性）以下、DTPa 群では報告されなかった。

両群とも、追加免疫後の局所性および全身性の特定有害事象の発現率は、初回免疫後に比

べ高い傾向が認められた。



追加免疫後 4 日間の局所性特定有害事象の発現状況は、追加免疫後 8 日間と同様であ

った（表 2.7.4.7-21）。もっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑、

次いで注射部位腫脹であり、両事象の発現率は追加免疫後 8 日間と同程度であった。追

加免疫後 8 日間と同様に、DTPa ワクチン接種部位に比べ、10Pn-PD-DiT ワクチン接種

部位でのグレード 3 の注射部位疼痛が高頻度で報告されたが、追加免疫後の発現率は、

4 日間および 8 日間で同程度であった。


2.5 - p. 327 Feb 23 2015 16:18:44


追加免疫後 4 日間の全身性特定有害事象の発現状況は、追加免疫後 8 日間と同様であ

った（表 2.7.4.7-48）。もっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性であり、

本事象の発現率は、追加免疫後 8 日間と同程度であった。全身性特定有害事象の発現率

は、追加免疫後 8 日間の発熱が 4 日間に比べて両群ともに高い傾向を示したが、その他

の事象は追加免疫後 4 日間と 8 日間で同程度であった。

グレード 3 の発熱は、追加免疫後 8 日間で 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者

の 2.6%、追加免疫後 4 日間で 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者の 0.4%で報告さ

れた。また、ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の発熱は報告されなかっ

た。もっとも多く報告されたグレード 3 の全身性特定有害事象およびワクチン接種と関

連ありと判断されたグレード 3 の全身性特定有害事象は、追加免疫後 8 日間と同様で、

10Pn-PD-DiT 群では 0.9%（易刺激性）以下、DTPa 群では報告されなかった。易刺激性

の発現率は追加免疫後 4 日間と 8 日間で同程度であった。


2.5 - p. 328 Feb 23 2015 16:18:44

表 2.5.5-6 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合：ワクチン接種後 8 日間

（全ワクチン接種集団） - 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）


Symptom Product Type N n % LL UL N n % LL UL

注射部位疼痛 Total All 228 134 58.8 52.1 65.2 120 47 39.2 30.4 48.5Grade 3 228 12 5.3 2.7 9.0 120 0 0.0 0.0 3.0Med adv 228 8 3.5 1.5 6.8 120 1 0.8 0.0 4.6

10Pn-PD-DiT All 228 114 50.0 43.3 56.7 - - - - -Grade 3 228 12 5.3 2.7 9.0 - - - - -Med adv 228 4 1.8 0.5 4.4 - - - - -

DTPa All 226 99 43.8 37.2 50.5 120 47 39.2 30.4 48.5Grade 3 226 1 0.4 0.0 2.4 120 0 0.0 0.0 3.0Med adv 226 6 2.7 1.0 5.7 120 1 0.8 0.0 4.6

注射部位紅斑(mm)

Total All 228 197 86.4 81.3 90.6 120 102 85.0 77.3 90.9>20 228 99 43.4 36.9 50.1 120 30 25.0 17.5 33.7>30 228 72 31.6 25.6 38.0 120 20 16.7 10.5 24.6Med adv 228 15 6.6 3.7 10.6 120 1 0.8 0.0 4.6

10Pn-PD-DiT All 228 178 78.1 72.1 83.3 - - - - ->20 228 64 28.1 22.3 34.4 - - - - ->30 228 52 22.8 17.5 28.8 - - - - -Med adv 228 4 1.8 0.5 4.4 - - - - -

DTPa All 226 182 80.5 74.8 85.5 120 102 85.0 77.3 90.9>20 226 71 31.4 25.4 37.9 120 30 25.0 17.5 33.7>30 226 43 19.0 14.1 24.8 120 20 16.7 10.5 24.6Med adv 226 12 5.3 2.8 9.1 120 1 0.8 0.0 4.6

注射部位腫脹(mm)

Total All 228 180 78.9 73.1 84.1 120 90 75.0 66.3 82.5>20 228 92 40.4 33.9 47.0 120 29 24.2 16.8 32.8>30 228 65 28.5 22.7 34.8 120 18 15.0 9.1 22.7Med adv 228 15 6.6 3.7 10.6 120 1 0.8 0.0 4.6

10Pn-PD-DiT All 228 154 67.5 61.0 73.6 - - - - ->20 228 57 25.0 19.5 31.1 - - - - ->30 228 41 18.0 13.2 23.6 - - - - -Med adv 228 6 2.6 1.0 5.6 - - - - -

DTPa All 226 160 70.8 64.4 76.6 120 90 75.0 66.3 82.5>20 226 66 29.2 23.4 35.6 120 29 24.2 16.8 32.8>30 226 45 19.9 14.9 25.7 120 18 15.0 9.1 22.7Med adv 226 11 4.9 2.5 8.5 120 1 0.8 0.0 4.6

10Pn = Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccinesDTPa = Primed and boosted with DTPa vaccineN= number of subjects with the documented dosen/%= number/percentage of subjects reporting the symptom at least onceTotal : n/%= number/percentage of subjects with at least one local symptom whatever the number of injections95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）(5.3.5.1.43) Table 86


2.5 - p. 329 Feb 23 2015 16:18:44

表 2.5.5-7 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合：ワクチン接種後 8 日間

（全ワクチン接種集団） - 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）


Symptom Type N n % LL UL N n % LL UL

傾眠 All 228 69 30.3 24.4 36.7 120 30 25.0 17.5 33.7Grade 3 228 3 1.3 0.3 3.8 120 3 2.5 0.5 7.1Related 228 19 8.3 5.1 12.7 120 7 5.8 2.4 11.6Grade 3 & Related 228 2 0.9 0.1 3.1 120 0 0.0 0.0 3.0Medical advice 228 7 3.1 1.2 6.2 120 0 0.0 0.0 3.0

発熱 (腋窩) (°C) All 228 90 39.5 33.1 46.1 120 24 20.0 13.3 28.3>38.0 228 42 18.4 13.6 24.1 120 13 10.8 5.9 17.8>38.5 228 24 10.5 6.9 15.3 120 7 5.8 2.4 11.6>39.0 228 13 5.7 3.1 9.6 120 4 3.3 0.9 8.3>39.5* 228 6 2.6 1.0 5.6 120 0 0.0 0.0 3.0Related 228 41 18.0 13.2 23.6 120 11 9.2 4.7 15.8>39.5* & Related 228 1 0.4 0.0 2.4 120 0 0.0 0.0 3.0Medical advice 228 29 12.7 8.7 17.8 120 6 5.0 1.9 10.6

易刺激性 All 228 90 39.5 33.1 46.1 120 35 29.2 21.2 38.2Grade 3 228 8 3.5 1.5 6.8 120 2 1.7 0.2 5.9Related 228 36 15.8 11.3 21.2 120 10 8.3 4.1 14.8Grade 3 & Related 228 3 1.3 0.3 3.8 120 0 0.0 0.0 3.0Medical advice 228 8 3.5 1.5 6.8 120 1 0.8 0.0 4.6

食欲低下 All 228 48 21.1 15.9 26.9 120 17 14.2 8.5 21.7Grade 3 228 4 1.8 0.5 4.4 120 1 0.8 0.0 4.6Related 228 12 5.3 2.7 9.0 120 2 1.7 0.2 5.9Grade 3 & Related 228 1 0.4 0.0 2.4 120 0 0.0 0.0 3.0Medical advice 228 6 2.6 1.0 5.6 120 0 0.0 0.0 3.0

10Pn = Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccinesDTPa = Primed and boosted with DTPa vaccineN= number of subjects with the documented dosen/%= number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit*One subject from 10Pn group had temperature of 40.6°C (on Day 7) which was assessed by the investigator to be causally related to vaccinationData source: 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）(5.3.5.1.43) Table 89

大腫脹反応

大腫脹反応は、10Pn-PD-DiT 群の 37 例（16.2%）および DTPa 群の 8 例（6.7%）で報告さ

れた。10Pn-PD-DiT 群の両接種部位での大腫脹反応の発現率は同程度で、10Pn-PD-DiT ワク

チン接種部位で 26 例（11.4%）、DTPa ワクチン接種部位で 21 例（9.2%）であった。

これらすべての症例の腫脹はワクチン接種後 3 日以内に発現し、回復まで 33 日を要した

1 例（10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位）と試験終了時に軽快した 1 例を除き、接種後 6 日以

内に回復した。これらの腫脹の多く（55 例中 44 例）は接種部位に限局的であった。びまん

性の腫脹のうち、隣接する関節まで達していない腫脹は 9 例（10Pn-PD-DiT 群の DTPa ワク

チン接種部位が 5 例、10Pn-PD-DiT 群の 10PN-PD-DiT ワクチン接種部位が 2 例、DTPa 群が

2 例）、隣接する関節まで達した腫脹が 2 例（10Pn-PD-DiT 群の DTPa ワクチン接種部位）

で認められた。

10PN-PD-DIT-058 試験で報告された大腫脹反応の詳細を 2.7.4.2.1.1.4 に示した。


2.5 - p. 330 Feb 23 2015 16:18:45

2.5.5.6.1.1.2. 特定外有害事象

2.5.5.6.1.1.2.1. 初回免疫

10PN-PD-DIT-058 試験でワクチン接種後 31 日間に発現したすべての特定外有害事象、グ

レード 3 の特定外有害事象およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外

有害事象を、SOC 別および PT 別に分類し、記述統計解析結果を 2.7.4.2.1.5.1.に示した。ま

た、ワクチン接種後 31 日間にワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告

された接種の割合を表 2.5.5-8 に示した。

ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群で

51.2%、DTPa 群で 49.6%、もっとも多く報告された特定外有害事象は、両群ともに上気道感

染であった（10Pn-PD-DiT 群で 12.5%、DTPa 群で 11.4%）。また、ワクチン接種と関連あり

と判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 9.9%、DTPa 群

で 8.4%と、両群で同程度であった。このうちもっとも多く報告された、ワクチン接種と関

連ありと判断された特定外有害事象は、注射部位硬結であった（10Pn-PD-DiT 群で 7.8%、

DTPa 群で 6.8%）。

グレード 3 の特定外有害事象の接種の割合は 3.0%以下、ワクチン接種と関連ありと判断

されたグレード 3 の特定外有害事象は報告されなかった。


2.5 - p. 331 Feb 23 2015 16:18:45

表 2.5.5-8 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が発現した接種の割合

（SOC/PT 別）：ワクチン接種後 31 日間（全ワクチン接種集団）

- 10PN-PD-DIT-058 試験（初回免疫期）

10PnN = 705

DTPaN = 369

95% CI 95% CIPrimary System Organ Class (CODE) Preferred Term (CODE) n % LL UL n % LL UL

At least one symptom 70 9.9 7.8 12.4 31 8.4 5.8 11.7

眼障害 (10015919) 結膜充血 (10051625) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

結膜炎 (10010741) 0 0.0 0.0 0.5 1 0.3 0.0 1.5

眼瞼紅斑 (10015237) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

胃腸障害 (10017947) 便秘 (10010774) 1 0.1 0.0 0.8 2 0.5 0.1 1.9

嘔吐 (10047700) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

一般・全身障害および投与部位の状

態 (10018065)

注射部位紅斑(10022061)

2 0.3 0.0 1.0 1 0.3 0.0 1.5

注射部位血腫(10022066)

2 0.3 0.0 1.0 1 0.3 0.0 1.5

注射部位出血(10022067)

2 0.3 0.0 1.0 3 0.8 0.2 2.4

注射部位硬結(10022075)

55 7.8 5.9 10.0 25 6.8 4.4 9.8

注射部位斑 (10067255) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

注射部位発疹(10022094)

2 0.3 0.0 1.0 0 0.0 0.0 1.0

注射部位腫脹(10053425)

0 0.0 0.0 0.5 2 0.5 0.1 1.9

免疫系障害 (10021428) ワクチンアレルギー(10055048)

1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

感染症および寄生虫症 (10021881) 気管支炎 (10006451) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

上気道感染 (10046306) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

代謝および栄養障害 (10027433) 食欲減退 (10061428) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

神経系障害 (10029205) 泣き (10011469) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

過眠症 (10020765) 1 0.1 0.0 0.8 0 0.0 0.0 1.0

皮膚および皮下組織障害 (10040785) 紅斑 (10015150) 1 0.1 0.0 0.8 1 0.3 0.0 1.5

発疹 (10037844) 2 0.3 0.0 1.0 0 0.0 0.0 1.0

10Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccinesDTPa = DTPa vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of administered dosesn/% = number/percentage of doses with the symptom95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit


2.5.5.6.1.1.2.2. 追加免疫

10PN-PD-DIT-058 試験での追加免疫後にみられたすべての特定外有害事象、グレード 3 の

特定外有害事象およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害事象を

SOC 別および PT 別に分類し、記述統計解析結果を 2.7.4.2.1.5.2.に示した。追加免疫後 31 日

間にワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合を表

2.5.5-9 に示した。

追加免疫後 31 日間に、特定外有害事象が報告された被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で

57.9%、DTPa 群で 55.0%であった。初回免疫期と同様、もっとも多く報告された特定外有害


2.5 - p. 332 Feb 23 2015 16:18:45

事象は上気道感染であり、発現率は両群で同程度であった（10Pn-PD-DiT 群で 14.9%、DTPa

群で 14.2%）。ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の

割合は、10Pn-PD-DiT 群で 17.5%、DTPa 群で 7.5%であった。ワクチン接種と関連ありと判

断された特定外有害事象のうち、両群ともにもっとも多く報告された事象は注射部位硬結で

あり、発現率は 10Pn-PD-DiT 群で 12.3%、DTPa 群で 7.5%であった。

グレード 3 の特定外有害事象が報告された被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で 2.2%、DTPa

群で 1.7%であった。ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害事象お

よびグレード 3 の注射部位硬結は報告されなかった。

表 2.5.5-9 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した

被験者の割合（SOC/PT 別）：ワクチン接種後 31 日間（全ワクチン接種集団）

- 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）

10PnN = 228

DTPaN = 120

95% CI 95% CIPrimary System Organ Class (CODE)

Preferred Term (CODE) n % LL UL n % LL UL

At least one symptom 40 17.5 12.8 23.1 9 7.5 3.5 13.8

一般・全身障害および投与部

位の状態 (10018065)

注射部位びらん (10022059) 1 0.4 0.0 2.4 1 0.8 0.0 4.6

注射部位出血 (10022067) 2 0.9 0.1 3.1 1 0.8 0.0 4.6

注射部位硬結 (10022075) 28 12.3 8.3 17.3 9 7.5 3.5 13.8

注射部位そう痒感(10022093)

7 3.1 1.2 6.2 1 0.8 0.0 4.6

注射部位発疹 (10022094) 1 0.4 0.0 2.4 0 0.0 0.0 3.0

皮膚および皮下組織障害(10040785)

湿疹 (10014184) 1 0.4 0.0 2.4 0 0.0 0.0 3.0

紅斑 (10015150) 1 0.4 0.0 2.4 0 0.0 0.0 3.0

10Pn = Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa vaccinesDTPa = Primed and boosted with DTPa vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of subjects with the administered dosen/% = number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Data source: 10PN-PD-DIT-058 試験（追加免疫期）(5.3.5.1.43) Table 93

2.5.5.6.1.1.3. 死亡およびその他の重篤な有害事象

2.5.5.6.1.1.3.1. 初回免疫

10PN-PD-DIT-058 試験の初回免疫期では、重篤な有害事象が報告された被験者（死亡を除

く）は、ワクチンを接種した 360 例の被験者のうち 15 例（4.2%）で、10Pn-PD-DiT 群 237

例中 8 例（3.4%）および DTPa 群 123 例中 7 例（5.7%）であった。死亡は、10Pn-PD-DiT 群

の 1 例で報告された。

10PN-PD-DIT-058 試験の初回免疫期で発現した重篤な有害事象のうち、死亡、ワクチン接

種と関連ありと判断された重篤な有害事象、生命を脅かす重篤な有害事象および永続的また

は顕著な障害・機能不全に至った重篤な有害事象は 2.7.4.2.1.2.および 2.7.4.2.1.3.に記載した。

また、これらの重篤な有害事象の症例の叙述は 2.7.4.2.2.に記載した。


2.5 - p. 333 Feb 23 2015 16:18:46

死亡

死亡は 1 例で報告された。

10Pn-PD-DiT 群 1 例：

乳児突然死症候群：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンの 2 回目の同時接

種 9 日後

本事象はワクチン接種と関連なしと判断された。

ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象および生命を脅かす重篤な有害事象

はなかった。

永続的または顕著な障害・機能不全に至った重篤な有害事象

永続的または顕著な障害・機能不全に至る重篤な有害事象が 1 例報告された。


横断性脊髄炎：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンの 3 回目の同時接種

10 ヵ月後

試験中止となったが、現在回復傾向にあると考えられる。本事象はワクチン接種と関連な

しと判断された。

10Pn-PD-DiT 群の 1 例は、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンの 1 回目の同時接種 3

日後に川崎病と診断され、その後治験責任医師の判断により試験が中止された。本事象は後

遺症なく消失した。本事象はワクチン接種と関連なしと判断された。臨床データから、本事

象は川崎病の診断基準を満たしていた[Newburger, 2004]。10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワ

クチンの接種から事象発現まで 3 日間で、時間的関連があった。被験者は生後 3 ヵ月で、川

崎病を有する生後 6 ヵ月未満の患者ではまれではあるが、冠動脈瘤のリスクが高くなる可能

性がある。免疫グロブリン、解熱剤および抗生物質による治療を入院後の早期段階で開始し

た。冠動脈造影は正常な冠状動脈を示した。被験者には本事象の発現時に咳嗽および鼻水の

症状がみられ、上気道感染の併発が示唆されていた。

以上、10Pn-PD-DiT 群ではワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象および生

命を脅かす重篤な有害事象はみられなかった。

2.5.5.6.1.1.3.2. 追加免疫

10PN-PD-DIT-058 試験の追加免疫期では、重篤な有害事象が報告された被験者は、10Pn-

PD-DiT 群で 228 例中 4 例（1.8%）、DTPa 群で 120 例中 1 例（0.8%）の計 5 例（1.4%）で 8

件報告され、試験の中止に至った重篤な有害事象はなかった。これらの事象はすべて後遺症

なく消失した。10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後に、死亡、ワクチン接種と関連ありと判

断された重篤な有害事象、生命を脅かす重篤な有害事象、あるいは永続的または顕著な障

害・機能不全に至った重篤な有害事象は報告されなかった。


2.5 - p. 334 Feb 23 2015 16:18:46

2.5.5.6.1.2. 海外臨床試験

2.5.5.6.1.2.1. 特定有害事象

2.5.5.6.1.2.1.1. 初回免疫

海外の初回免疫試験でワクチン接種後 4 日間に報告された局所性および全身性の特定有害

事象の併合解析結果を、それぞれ表 2.5.5-10 および表 2.5.5-11 に示した。

試験毎の成績を 2.7.4.7 に示した。局所性特定有害事象（全事象およびグレート 3）および

全身性特定有害事象（全事象）が報告された接種の割合は試験間でばらつきがみられた。グ

レード 3 の全身性特定有害事象が報告された接種の割合は、易刺激性を除き、試験間で類似

していた（2.7.4.2.1.1.1.1 および 2.7.4.2.1.1.2.1）。


ワクチン接種後 4 日間にもっとも多く報告された局所性特定有害事象は、10Pn-PD-

DiT ワクチン接種部位で注射部位紅斑（40.7%）および注射部位疼痛（39.4%）であった。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位での局所性特定有害事象（全事象およびグレード 3 の事

象）が報告された接種の割合は、同時接種した DTPa 混合ワクチン（DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチン、DTPa-HBV-IPV ワクチンおよび DTPa-IPV/Hib ワクチン）の接種部

位より高かった。


もっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性（59.9%）であった。

ワクチン接種後 4 日間に発熱が報告された接種の割合は 32.5%であった。グレード 3

の発熱（直腸温＞40°C）が報告された接種の割合は 0.1%（接種 22 回相当）と低かった。

また、ワクチン接種と関連ありと判断された発熱、およびワクチン接種と関連ありと判

断されたグレード 3 の発熱が報告された接種の割合は、それぞれ 31.4%および 0.1%

（総接種 30,259 回中 18 回）であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンと HRV ワクチンを同時接種した 10PN-PD-DIT-010 試験、

10PN-PD-DIT-029 試験、10PN-PD-DIT-031 試験、10PN-PD-DIT-034 試験および 10PN-

PD-DIT-048 試験では、HRV ワクチンの安全性プロファイルを評価するため、下痢およ

び嘔吐も特定有害事象として評価した。ワクチン接種後 4 日間に下痢および嘔吐が報告

された接種の割合は、それぞれ 6.8%および 7.9%であった。また、ワクチン接種と関連

ありと判断された下痢および嘔吐が報告された接種の割合は、それぞれ 6.3%および

6.6%であった。これらの結果は、HRV ワクチンの他の臨床試験でこれまでに得られた

安全性プロファイルと一致した[Vesikari, 2010b]。

ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の全身性特定有害事象が報告された

接種の割合は 3.8%（易刺激性）以下と低かった。

初回免疫期にワクチン接種回数に伴う局所性特定有害事象または全身性特定有害事象の発

現率の増加はみられなかった（2.7.4.2.1.1.1.1 および 2.7.4.2.1.1.2.1）。


2.5 - p. 335 Feb 23 2015 16:18:46

表 2.5.5-10 局所性特定有害事象が発現した接種の割合

（全海外臨床試験の併合解析、10PN-PD-DIT-058 試験、全臨床試験の併合解

析）：ワクチン接種後 4 日間（全ワクチン接種集団） - 初回免疫試験

10Pn-PD-DiT95% CI

Symptom STUDY Product Type N n % LL UL

注射部位疼痛 Total Overseas

Total All 30260 13019 43.0 42.5 43.6Grade 3 30260 1429 4.7 4.5 5.0

10Pn-PD-DiT vaccine All 30257 11932 39.4 38.9 40.0Grade 3 30257 1144 3.8 3.6 4.0

DTPa-based vaccine* All 16151 5432 33.6 32.9 34.4Grade 3 16151 568 3.5 3.2 3.8

DTPw-based vaccine** All 3975 2769 69.7 68.2 71.1Grade 3 3975 472 11.9 10.9 12.9

Hib-MenC vaccine All 1130 280 24.8 22.3 27.4Grade 3 1130 23 2.0 1.3 3.0

Hiberix vaccine All 1102 245 22.2 19.8 24.8Grade 3 1102 8 0.7 0.3 1.4

IPV vaccine All 895 397 44.4 41.1 47.7Grade 3 895 80 8.9 7.2 11.0

Meningitec vaccine All 757 205 27.1 23.9 30.4Grade 3 757 23 3.0 1.9 4.5

Neisvac-C vaccine All 756 217 28.7 25.5 32.1Grade 3 756 25 3.3 2.2 4.8

Pediacel vaccine All 779 316 40.6 37.1 44.1Grade 3 779 39 5.0 3.6 6.8

058 Total All 705 218 30.9 27.5 34.5Grade 3 705 2 0.3 0.0 1.0


Local DTPa vaccine*** All 705 135 19.1 16.3 22.3Grade 3 705 1 0.1 0.0 0.8

Total Total All 30965 13237 42.7 42.2 43.3Grade 3 30965 1431 4.6 4.4 4.9











注射部位紅斑 (mm) Total Overseas

Total All 30260 13928 46.0 45.5 46.6>20.0 30260 1681 5.6 5.3 5.8>30.0 30260 667 2.2 2.0 2.4

10Pn-PD-DiT vaccine All 30257 12311 40.7 40.1 41.2


2.5 - p. 336 Feb 23 2015 16:18:47

10Pn-PD-DiT95% CI


>20.0 30257 1328 4.4 4.2 4.6>30.0 30257 518 1.7 1.6 1.9

DTPa-based vaccine* All 16151 5665 35.1 34.3 35.8>20.0 16151 332 2.1 1.8 2.3>30.0 16151 122 0.8 0.6 0.9

DTPw-based vaccine** All 3975 1631 41.0 39.5 42.6>20.0 3975 231 5.8 5.1 6.6>30.0 3975 101 2.5 2.1 3.1

Hib-MenC vaccine All 1130 294 26.0 23.5 28.7>20.0 1130 8 0.7 0.3 1.4>30.0 1130 1 0.1 0.0 0.5

Hiberix vaccine All 1102 336 30.5 27.8 33.3>20.0 1102 35 3.2 2.2 4.4>30.0 1102 8 0.7 0.3 1.4

IPV vaccine All 895 317 35.4 32.3 38.7>20.0 895 28 3.1 2.1 4.5>30.0 895 20 2.2 1.4 3.4

Meningitec vaccine All 757 188 24.8 21.8 28.1>20.0 757 10 1.3 0.6 2.4>30.0 757 2 0.3 0.0 1.0

Neisvac-C vaccine All 756 203 26.9 23.7 30.2>20.0 756 8 1.1 0.5 2.1>30.0 756 3 0.4 0.1 1.2

Pediacel vaccine All 779 290 37.2 33.8 40.7>20.0 779 32 4.1 2.8 5.7>30.0 779 25 3.2 2.1 4.7

058 Total All 705 552 78.3 75.1 81.3>20.0 705 145 20.6 17.6 23.7>30.0 705 59 8.4 6.4 10.7

10Pn-PD-DiT vaccine All 705 485 68.8 65.2 72.2>20.0 705 120 17.0 14.3 20.0>30.0 705 44 6.2 4.6 8.3

Local DTPa vaccine*** All 705 468 66.4 62.8 69.9>20.0 705 67 9.5 7.4 11.9>30.0 705 24 3.4 2.2 5.0

Total Total All 30965 14480 46.8 46.2 47.3>20.0 30965 1826 5.9 5.6 6.2>30.0 30965 726 2.3 2.2 2.5






IPV vaccine All 895 317 35.4 32.3 38.7>20.0 895 28 3.1 2.1 4.5>30.0 895 20 2.2 1.4 3.4


2.5 - p. 337 Feb 23 2015 16:18:47

10Pn-PD-DiT95% CI






注射部位腫脹 (mm) Total Overseas

Total All 30260 11679 38.6 38.0 39.1>20.0 30260 2943 9.7 9.4 10.1>30.0 30260 1269 4.2 4.0 4.4






IPV vaccine All 895 197 22.0 19.3 24.9>20.0 895 37 4.1 2.9 5.7>30.0 895 21 2.3 1.5 3.6




058 Total All 705 419 59.4 55.7 63.1>20.0 705 160 22.7 19.7 26.0>30.0 705 69 9.8 7.7 12.2



Total Total All 30965 12098 39.1 38.5 39.6>20.0 30965 3103 10.0 9.7 10.4>30.0 30965 1338 4.3 4.1 4.6

10Pn-PD-DiT vaccine All 30962 10374 33.5 33.0 34.0>20.0 30962 2334 7.5 7.2 7.8


2.5 - p. 338 Feb 23 2015 16:18:47

10Pn-PD-DiT95% CI


>30.0 30962 936 3.0 2.8 3.2DTPa-based vaccine* All 16151 4723 29.2 28.5 30.0

>20.0 16151 677 4.2 3.9 4.5>30.0 16151 277 1.7 1.5 1.9




IPV vaccine All 895 197 22.0 19.3 24.9>20.0 895 37 4.1 2.9 5.7>30.0 895 21 2.3 1.5 3.6





10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineFor each dose and overall/dose: N= number of documented doses n/%= number/percentage of doses followed by at least one type of symptomFor overall/subject: N= number of subjects with at least one documented dose n/%= number/percentage of subjects reporting at least once the symptomTotal = n/%= number/percentage of subjects/doses with at least one local symptom whatever the number of injections95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit* Refers to GSK DTPa-combination co-administered vaccine (DTPa, DTPa-IPV/Hib, DTPa-HBV-IPV/Hib,…)** Refers to GSK DTPw-combination co-administered vaccine (DTPw-HBV/Hib,…) *** Refers to Local DTPa intradermally administeredData source: Pooled analysis 2013_Descriptive solicited for primary (5.3.5.3.2) Table 2


2.5 - p. 339 Feb 23 2015 16:18:48

表 2.5.5-11 全身性特定有害事象が発現した接種の割合

（全海外臨床試験の併合解析、10PN-PD-DIT-058 試験、全臨床試験の併合解

析）：ワクチン接種後 4 日間（全ワクチン接種集団） - 初回免疫試験

10Pn-PD-DiT95% CI

Symptom STUDY Type N n % LL UL

下痢 Total Overseas All 4917 336 6.8 6.1 7.6Grade 3 4917 66 1.3 1.0 1.7Related 4917 311 6.3 5.7 7.0Grade 3 Related 4917 65 1.3 1.0 1.7

Total All 4917 336 6.8 6.1 7.6Grade 3 4917 66 1.3 1.0 1.7Related 4917 311 6.3 5.7 7.0Grade 3 Related 4917 65 1.3 1.0 1.7

傾眠 Total Overseas All 30259 13180 43.6 43.0 44.1Grade 3 30259 294 1.0 0.9 1.1Related 30259 12296 40.6 40.1 41.2Grade 3 Related 30259 274 0.9 0.8 1.0

058 All 705 166 23.5 20.5 26.9Grade 3 705 4 0.6 0.2 1.4Related 705 65 9.2 7.2 11.6Grade 3 Related 705 3 0.4 0.1 1.2


易刺激性 Total Overseas All 30259 18117 59.9 59.3 60.4Grade 3 30259 1214 4.0 3.8 4.2Related 30259 17051 56.4 55.8 56.9Grade 3 Related 30259 1139 3.8 3.6 4.0



食欲低下 Total Overseas All 30259 7825 25.9 25.4 26.4Grade 3 30259 101 0.3 0.3 0.4Related 30259 7124 23.5 23.1 24.0Grade 3 Related 30259 93 0.3 0.2 0.4



体温/(Rectally) (°C) Total Overseas All 30259 9830 32.5 32.0 33.0>38.5 30259 3014 10.0 9.6 10.3>39.0 30259 807 2.7 2.5 2.9>39.5 30259 161 0.5 0.5 0.6>40.0 30259 22 0.1 0.0 0.1Related 30259 9505 31.4 30.9 31.9>40.0 Related 30259 18 0.1 0.0 0.1


2.5 - p. 340 Feb 23 2015 16:18:48

10Pn-PD-DiT95% CI


058 All 705 139 19.7 16.8 22.8>38.5 705 34 4.8 3.4 6.7>39.0 705 19 2.7 1.6 4.2>39.5 705 5 0.7 0.2 1.6>40.0 705 3 0.4 0.1 1.2Related 705 65 9.2 7.2 11.6>40.0 Related 705 1 0.1 0.0 0.8

Total All 30964 9969 32.2 31.7 32.7>38.5 30964 3048 9.8 9.5 10.2>39.0 30964 826 2.7 2.5 2.9>39.5 30964 166 0.5 0.5 0.6>40.0 30964 25 0.1 0.1 0.1Related 30964 9570 30.9 30.4 31.4>40.0 Related 30964 19 0.1 0.0 0.1

嘔吐 Total Overseas All 4917 389 7.9 7.2 8.7Grade 3 4917 46 0.9 0.7 1.2Related 4917 325 6.6 5.9 7.3Grade 3 Related 4917 36 0.7 0.5 1.0


10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineFor each dose and overall/dose: N= number of documented doses n/%= number/percentage of doses followed by at least one type of symptomFor overall/subject: N= number of subjects with at least one documented dose n/%= number/percentage of subjects reporting at least once the symptom95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limitData source: Pooled analysis 2013_Descriptive solicited for primary (5.3.5.3.2) Table 3

2.5.5.6.1.2.1.2. 追加免疫

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後 4 日間に報告された局所性および全身性の特定有害事

象の併合解析結果を、それぞれ表 2.5.5-12 および表 2.5.5-13 に示した。


追加免疫後 4 日間に、もっとも多く報告された局所性特定有害事象は、10Pn-PD-DiT

ワクチン接種部位で注射部位疼痛（50.5%）であった。10Pn-PD-DiT ワクチンの接種部

位での注射部位疼痛、注射部位紅斑および注射部位腫脹（全事象およびグレード 3 の事

象）が報告された接種の割合は、同時接種した DTPa 混合ワクチン（DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンまたは DTPa-IPV/Hib ワクチン）の接種部位での発現率と同程度であ

った（グレート 3 の注射部位紅斑を除く）（表 2.5.5-12）。10Pn-PD-DiT ワクチンの追

加免疫後に認められた注射部位反応の発現率は、初回免疫接種後と比べて高かった。


2.5 - p. 341 Feb 23 2015 16:18:48


もっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性で、発現率は 57.1%であった

（表 2.5.5-13）。初回免疫後に比べ、追加免疫後で発現率の増加がみられた事象は食欲

低下（初回免疫後で 25.9%、追加免疫後で 31.2%）であった。

ワクチン接種後 4 日間に発熱が報告された被験者の割合は 33.3%であった。グレード

3 の発熱（直腸温＞40°C）の発現率は 0.3%と低かった。ワクチン接種と関連ありと判

断された発熱およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の発熱の発現率は

それぞれ 31.2%および 0.3%であった。ワクチン接種と関連ありと判断されたその他の

グレード 3 の全身性特定有害事象の発現率は 2.9%（易刺激性）以下と低かった。

表 2.5.5-12 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合（全海外臨床試験の併合解析、

10PN-PD-DIT-058 試験、全臨床試験の併合解析）：

ワクチン接種後 4 日間（全ワクチン接種集団） - 追加免疫試験

10Pn-PD-DiT95% CI


注射部位疼痛 Total Overseas Total All 9498 5150 54.2 53.2 55.2Grade 3 9498 589 6.2 5.7 6.7







MMRV vaccine All 208 55 26.4 20.6 33.0Grade 3 208 0 0.0 0.0 1.8




058 Total All 228 134 58.8 52.1 65.2Grade 3 228 12 5.3 2.7 9.0



Total Total All 9726 5284 54.3 53.3 55.3Grade 3 9726 601 6.2 5.7 6.7





2.5 - p. 342 Feb 23 2015 16:18:49

10Pn-PD-DiT95% CI






MMRV vaccine All 208 55 26.4 20.6 33.0Grade 3 208 0 0.0 0.0 1.8




注射部位紅斑 (mm) Total Overseas Total All 9498 4972 52.3 51.3 53.4>20.0 9498 1207 12.7 12.0 13.4>30.0 9498 721 7.6 7.1 8.1






IPV vaccine All 276 107 38.8 33.0 44.8>20.0 276 5 1.8 0.6 4.2>30.0 276 4 1.4 0.4 3.7

MMRV vaccine All 208 77 37.0 30.4 44.0>20.0 208 9 4.3 2.0 8.1>30.0 208 1 0.5 0.0 2.6




058 Total All 228 196 86.0 80.8 90.2>20.0 228 99 43.4 36.9 50.1>30.0 228 72 31.6 25.6 38.0


Local DTPa vaccine*** All 226 181 80.1 74.3 85.1


2.5 - p. 343 Feb 23 2015 16:18:49

10Pn-PD-DiT95% CI


>20.0 226 71 31.4 25.4 37.9>30.0 226 43 19.0 14.1 24.8

Total Total All 9726 5168 53.1 52.1 54.1>20.0 9726 1306 13.4 12.8 14.1>30.0 9726 793 8.2 7.6 8.7






IPV vaccine All 276 107 38.8 33.0 44.8>20.0 276 5 1.8 0.6 4.2>30.0 276 4 1.4 0.4 3.7


MMRV vaccine All 208 77 37.0 30.4 44.0>20.0 208 9 4.3 2.0 8.1>30.0 208 1 0.5 0.0 2.6




注射部位腫脹 (mm) Total Overseas Total All 9498 4042 42.6 41.6 43.6>20.0 9498 1142 12.0 11.4 12.7>30.0 9498 646 6.8 6.3 7.3







2.5 - p. 344 Feb 23 2015 16:18:49

10Pn-PD-DiT95% CI


IPV vaccine All 276 83 30.1 24.7 35.9>20.0 276 13 4.7 2.5 7.9>30.0 276 7 2.5 1.0 5.2

MMRV vaccine All 208 33 15.9 11.2 21.6>20.0 208 3 1.4 0.3 4.2>30.0 208 0 0.0 0.0 1.8




058 Total All 228 178 78.1 72.1 83.3>20.0 228 92 40.4 33.9 47.0>30.0 228 65 28.5 22.7 34.8



Total Total All 9726 4220 43.4 42.4 44.4>20.0 9726 1234 12.7 12.0 13.4>30.0 9726 711 7.3 6.8 7.8






IPV vaccine All 276 83 30.1 24.7 35.9>20.0 276 13 4.7 2.5 7.9>30.0 276 7 2.5 1.0 5.2


MMRV vaccine All 208 33 15.9 11.2 21.6>20.0 208 3 1.4 0.3 4.2>30.0 208 0 0.0 0.0 1.8


Neisvac-C vaccine All 357 100 28.0 23.4 33.0>20.0 357 14 3.9 2.2 6.5


2.5 - p. 345 Feb 23 2015 16:18:50

10Pn-PD-DiT95% CI


>30.0 357 7 2.0 0.8 4.0Pediacel vaccine All 258 116 45.0 38.8 51.3

>20.0 258 16 6.2 3.6 9.9>30.0 258 9 3.5 1.6 6.5

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineFor each dose and overall/dose: N= number of documented doses n/%= number/percentage of doses followed by at least one type of symptomFor overall/subject: N= number of subjects with at least one documented dose n/%= number/percentage of subjects reporting at least once the symptomTotal = n/%= number/percentage of subjects/doses with at least one local symptom whatever the number of injections95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit* Refers to GSK DTPa-combination co-administered vaccine (DTPa, DTPa-IPV/Hib, DTPa-HBV-IPV/Hib,…)** Refers to GSK DTPw-combination co-administered vaccine (DTPw-HBV/Hib,…) *** Refers to Local DTPa intradermally administeredData source: Pooled analysis 2013_Descriptive solicited for booster (5.3.5.3.3) Table 2

表 2.5.5-13 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合（全海外臨床試験の併合解析、

10PN-PD-DIT-058 試験、全臨床試験の併合解析）：


10Pn-PD-DiT95% CI


傾眠 Total Overseas All 9495 3830 40.3 39.3 41.3Grade 3 9495 88 0.9 0.7 1.1Related 9495 3611 38.0 37.1 39.0Grade 3 Related 9495 83 0.9 0.7 1.1



易刺激性 Total Overseas All 9495 5417 57.1 56.0 58.0Grade 3 9495 280 2.9 2.6 3.3Related 9495 5123 54.0 52.9 55.0Grade 3 Related 9495 271 2.9 2.5 3.2



食欲低下 Total Overseas All 9495 2965 31.2 30.3 32.2Grade 3 9495 93 1.0 0.8 1.2Related 9495 2719 28.6 27.7 29.6Grade 3 Related 9495 82 0.9 0.7 1.1



2.5 - p. 346 Feb 23 2015 16:18:50

10Pn-PD-DiT95% CI



体温/(Rectally) (°C) Total Overseas All 9495 3158 33.3 32.3 34.2>38.5 9495 1167 12.3 11.6 13.0>39.0 9495 424 4.5 4.1 4.9>39.5 9495 130 1.4 1.1 1.6>40.0 9495 28 0.3 0.2 0.4Related 9495 2962 31.2 30.3 32.1>40.0 Related 9495 24 0.3 0.2 0.4

058 All 228 76 33.3 27.2 39.9>38.5 228 31 13.6 9.4 18.7>39.0 228 15 6.6 3.7 10.6>39.5 228 6 2.6 1.0 5.6>40.0 228 1 0.4 0.0 2.4Related 228 41 18.0 13.2 23.6>40.0 Related 228 0 0.0 0.0 1.6

Total All 9723 3234 33.3 32.3 34.2>38.5 9723 1198 12.3 11.7 13.0>39.0 9723 439 4.5 4.1 4.9>39.5 9723 136 1.4 1.2 1.7>40.0 9723 29 0.3 0.2 0.4Related 9723 3003 30.9 30.0 31.8>40.0 Related 9723 24 0.2 0.2 0.4

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineFor each dose and overall/dose: N= number of documented doses n/%= number/percentage of doses followed by at least one type of symptomFor overall/subject: N= number of subjects with at least one documented dose n/%= number/percentage of subjects reporting at least once the symptom95%CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limitData source: Pooled analysis 2013_Descriptive solicited for booster (5.3.5.3.3) Table 3

大腫脹反応

追加免疫後の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位では、大腫脹反応が 9,498 例中 35 例

（0.4%）で報告された。これらの腫脹は、ワクチン接種後 3 日以内に発現し、10PN-PD-

DIT-018 試験で回復に 32 日を要した 1 例を除き、全例が後遺症なく接種後 8 日以内に回復

し、多くは 4 日以内に消失した。これらの腫脹の多くは接種部位に限局的で、隣接する関節

まで達しないびまん性腫脹は 8 例に認められた。

さらに、すべての追加免疫試験を通じ、同時接種した DTPa 混合ワクチンの接種部位にお

いても 75 例で大腫脹反応が認められた。Prevenar の追加免疫を行った臨床試験では、

Prevenar を接種した 1,006 例中 9 例（0.9%）で大腫脹反応が報告された。このうち、2 例は

隣接する関節まで達しないびまん性腫脹で、1 例は 1 ヵ所以上の隣接する関節まで達するも

のであった。

追加免疫試験で報告された大腫脹反応の詳細を 2.7.4.2.1.1.4 に示した。


2.5 - p. 347 Feb 23 2015 16:18:50

2.5.5.6.1.2.2. 特定外有害事象

2.5.5.6.1.2.2.1. 初回免疫

海外の初回免疫試験で 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 31 日間に報告されたすべての特定外

有害事象、グレード 3 の特定外有害事象、ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害

事象およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害事象を、SOC 別

および PT 別に分類し、記述統計解析した結果を 2.7.4.2.1.5.1 に示した。本項では、10Pn-

PD-DiT ワクチン接種後 31 日間に発現したワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害

事象を併合解析し、報告された事象を表 2.5.5-14 に示した。

ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は 37.9%であり、もっ

とも多く報告された SOC および PT は、それぞれ感染症及び寄生虫症（20.6%）および鼻咽

頭炎（8.2%）であった。

ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 12.5%で

あり、もっとも多く報告された SOC は、PT として発熱（5.6%）、注射部位硬結（3.0%）、

注射部位疼痛（1.2%）および易刺激性（1.1%）などを含む一般・全身障害および投与部位

の状態（10.8%）であった。ワクチン接種と関連ありと判断された嘔吐および下痢が報告さ

れた接種の割合はいずれも 0.4%と低かった。ワクチン接種と関連ありと判断された皮膚お

よび皮下組織障害に分類が報告された接種の割合は 0.3%と低く、発疹（0.1%)、紅斑

（0.05%）および蕁麻疹（0.03%）であった。

グレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合は 2.5%と低く、このうち、もっと

も多く報告された SOC は、感染症および寄生虫症（1.5%）であった。

表 2.5.5-14 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が発現した接種の割

合（SOC/PT 別）（全海外臨床試験の併合解析）：ワクチン接種後 31 日間（全ワ

クチン接種集団）- 初回免疫試験

10Pn-PD-DiTN = 39691

95% CIPrimary System Organ Class (CODE) Preferred Term (CODE) n* n % LL UL

At least one symptom 6748 4955 12.48 12.16 12.81

心臓障害 (10007541) チアノーゼ (10011703) 1 1 0.00 0.00 0.01

眼障害 (10015919) 結膜炎 (10010741) 2 2 0.01 0.00 0.02

眼脂 (10015915) 1 1 0.00 0.00 0.01

流涙増加 (10023644) 1 1 0.00 0.00 0.01

眼充血 (10030041) 2 2 0.01 0.00 0.02

胃腸障害 (10017947) 腹部不快感 (10000059) 1 1 0.00 0.00 0.01

腹痛 (10000081) 7 7 0.02 0.01 0.04

上腹部痛 (10000087) 30 30 0.08 0.05 0.11

異常便 (10000133) 1 1 0.00 0.00 0.01

便秘 (10010774) 23 23 0.06 0.04 0.09

下痢 (10012735) 177 175 0.44 0.38 0.51

小腸炎 (10014866) 5 5 0.01 0.00 0.03

心窩部不快感 (10053155) 2 2 0.01 0.00 0.02


2.5 - p. 348 Feb 23 2015 16:18:51



変色便 (10016100) 3 3 0.01 0.00 0.02

鼓腸 (10016766) 68 65 0.16 0.13 0.21

排便回数増加 (10017367) 9 9 0.02 0.01 0.04

胃食道逆流性疾患 (10017885) 2 2 0.01 0.00 0.02

血便排泄 (10018836) 3 3 0.01 0.00 0.02

乳児仙痛 (10021746) 2 2 0.01 0.00 0.02

乳児吐出 (10063338) 2 2 0.01 0.00 0.02

粘液便 (10028140) 2 2 0.01 0.00 0.02

悪心 (10028813) 2 2 0.01 0.00 0.02

直腸しぶり (10057071) 1 1 0.00 0.00 0.01

吐き戻し (10067171) 46 46 0.12 0.08 0.15

流涎過多 (10039424) 1 1 0.00 0.00 0.01

嘔吐 (10047700) 162 159 0.40 0.34 0.47

一般・全身障害および投与部位の状

態 (10018065)

無力症 (10003549) 4 4 0.01 0.00 0.03

悪寒 (10008531) 2 2 0.01 0.00 0.02

泣き (10011469) 47 46 0.12 0.08 0.15

不快感 (10013082) 1 1 0.00 0.00 0.01

疲労 (10016256) 5 5 0.01 0.00 0.03

びくびく感 (10016338) 1 1 0.00 0.00 0.01

ゆったり感 (10016352) 1 1 0.00 0.00 0.01

硬結 (10060708) 6 6 0.02 0.01 0.03

炎症 (10061218) 2 2 0.01 0.00 0.02

インフルエンザ様疾患(10022004)

1 1 0.00 0.00 0.01

注射による四肢の運動低下(10057664)

1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位知覚消失 (10022046) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位変色 (10051572) 5 5 0.01 0.00 0.03

注射部位不快感 (10054266) 6 6 0.02 0.01 0.03

注射部位湿疹 (10066221) 3 3 0.01 0.00 0.02

注射部位びらん (10022059) 2 2 0.01 0.00 0.02

注射部位紅斑 (10022061) 319 316 0.80 0.71 0.89

注射部位肉芽腫 (10022065) 7 7 0.02 0.01 0.04

注射部位血腫 (10022066) 106 105 0.26 0.22 0.32

注射部位出血 (10022067) 103 103 0.26 0.21 0.31

注射部位硬結 (10022075) 1210 1201 3.03 2.86 3.20

注射部位炎症 (10022078) 87 87 0.22 0.18 0.27

注射部位損傷 (10066083) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位腫瘤 (10022081) 19 19 0.05 0.03 0.07

注射部位運動障害 (10056250) 4 4 0.01 0.00 0.03

注射部位結節 (10057880) 79 76 0.19 0.15 0.24

注射部位浮腫 (10022085) 117 117 0.29 0.24 0.35

注射部位疼痛 (10022086) 493 492 1.24 1.13 1.35

注射部位丘疹 (10066044) 4 4 0.01 0.00 0.03

注射部位そう痒感 (10022093) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位発疹 (10022094) 15 15 0.04 0.02 0.06

注射部位反応 (10022095) 10 10 0.03 0.01 0.05

注射部位痂皮 (10066210) 4 3 0.01 0.00 0.02

注射部位腫脹 (10053425) 128 126 0.32 0.26 0.38

注射部位蕁麻疹 (10022107) 6 6 0.02 0.01 0.03


2.5 - p. 349 Feb 23 2015 16:18:51



注射部位小水疱 (10022111) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位熱感 (10022112) 52 52 0.13 0.10 0.17

易刺激性 (10022998) 426 426 1.07 0.97 1.18

倦怠感 (10025482) 46 45 0.11 0.08 0.15

浮腫 (10030095) 1 1 0.00 0.00 0.01

末梢性浮腫 (10030124) 2 2 0.01 0.00 0.02

疼痛 (10033371) 19 19 0.05 0.03 0.07

発熱 (10037660) 2241 2232 5.62 5.40 5.85

突然死 (10042434) 1 1 0.00 0.00 0.01

腫脹 (10042674) 7 7 0.02 0.01 0.04

圧痛 (10043224) 8 7 0.02 0.01 0.04

口渇 (10043458) 1 1 0.00 0.00 0.01

ワクチン接種部位反応(10059080)

1 1 0.00 0.00 0.01

免疫系障害 (10021428) 過敏症 (10020751) 2 2 0.01 0.00 0.02

感染症および寄生虫症 (10021881) 細気管支炎 (10006448) 7 7 0.02 0.01 0.04

気管支炎 (10006451) 2 2 0.01 0.00 0.02

耳感染 (10014011) 3 3 0.01 0.00 0.02

胃腸炎 (10017888) 17 17 0.04 0.02 0.07

膿痂疹 (10021531) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位膿瘍 (10022044) 2 2 0.01 0.00 0.02

注射部位蜂巣炎 (10050057) 2 2 0.01 0.00 0.02

注射部位感染 (10022076) 2 2 0.01 0.00 0.02

喉頭炎 (10023874) 4 4 0.01 0.00 0.03

下気道感染 (10024968) 1 1 0.00 0.00 0.01

鼻咽頭炎 (10028810) 72 72 0.18 0.14 0.23

口腔カンジダ症 (10030963) 1 1 0.00 0.00 0.01

外耳炎 (10033072) 1 1 0.00 0.00 0.01

中耳炎 (10033078) 2 2 0.01 0.00 0.02

咽頭炎 (10034835) 3 3 0.01 0.00 0.02

咽頭扁桃炎 (10049140) 1 1 0.00 0.00 0.01

気道感染 (10062352) 1 1 0.00 0.00 0.01

鼻炎 (10039083) 30 30 0.08 0.05 0.11

敗血症 (10040047) 1 1 0.00 0.00 0.01

上気道感染 (10046306) 22 22 0.06 0.03 0.08

ウイルス感染 (10047461) 3 3 0.01 0.00 0.02

ウイルス性発疹 (10047476) 2 2 0.01 0.00 0.02

傷害、中毒および処置合併症(10022117)

ワクチン接種合併症(10046861)

1 1 0.00 0.00 0.01

臨床検査 (10022891) 体温上昇 (10005911) 2 2 0.01 0.00 0.02

代謝および栄養障害 (10027433) 食欲減退 (10061428) 29 29 0.07 0.05 0.10

食欲亢進 (10021654) 2 2 0.01 0.00 0.02

多飲症 (10036067) 1 1 0.00 0.00 0.01

筋骨格系および結合組織障害(10028395)

筋痙縮 (10028334) 2 2 0.01 0.00 0.02

筋攣縮 (10028347) 2 2 0.01 0.00 0.02

筋骨格硬直 (10052904) 2 2 0.01 0.00 0.02

四肢痛 (10033425) 2 2 0.01 0.00 0.02

神経系障害 (10029205) 痙攣 (10010904) 4 4 0.01 0.00 0.03

よだれ (10013642) 1 1 0.00 0.00 0.01

熱性痙攣 (10016284) 1 1 0.00 0.00 0.01


2.5 - p. 350 Feb 23 2015 16:18:51



頭痛 (10019211) 2 2 0.01 0.00 0.02

知覚過敏 (10020568) 2 2 0.01 0.00 0.02

過眠症 (10020765) 1 1 0.00 0.00 0.01

筋緊張低下 (10021118) 3 3 0.01 0.00 0.02

嗜眠 (10024264) 2 2 0.01 0.00 0.02

錯感覚 (10033775) 1 1 0.00 0.00 0.01

睡眠の質低下 (10062519) 4 4 0.01 0.00 0.03

失神寸前の状態 (10036653) 1 1 0.00 0.00 0.01

精神運動亢進 (10037211) 3 3 0.01 0.00 0.02

傾眠 (10041349) 76 75 0.19 0.15 0.24

振戦 (10044565) 4 4 0.01 0.00 0.03

精神障害 (10037175) 異常行動 (10061422) 1 1 0.00 0.00 0.01

激越 (10001497) 1 1 0.00 0.00 0.01

不安 (10002855) 1 1 0.00 0.00 0.01

無感情 (10002942) 1 1 0.00 0.00 0.01

活動性低下 (10011953) 4 4 0.01 0.00 0.03

摂食障害 (10014062) 1 1 0.00 0.00 0.01

恐怖 (10016275) 1 1 0.00 0.00 0.01

初期不眠症 (10022035) 2 2 0.01 0.00 0.02

不眠症 (10022437) 31 31 0.08 0.05 0.11

気力低下 (10024642) 2 2 0.01 0.00 0.02

反すう (10027387) 6 6 0.02 0.01 0.03

落ち着きのなさ (10038743) 27 27 0.07 0.04 0.10

睡眠障害 (10040984) 6 6 0.02 0.01 0.03

社会逃避行動 (10041243) 1 1 0.00 0.00 0.01

涙ぐむ (10043169) 5 4 0.01 0.00 0.03

腎および尿路障害 (10038359) ネフローゼ症候群 (10029164) 1 1 0.00 0.00 0.01

乏尿 (10030302) 2 2 0.01 0.00 0.02

尿路障害 (10046566) 1 1 0.00 0.00 0.01

呼吸器、胸郭および縦隔障害(10038738)

アレルギー性気管支炎(10052613)

1 1 0.00 0.00 0.01

乳幼児突発性危急事態(10065044)

1 1 0.00 0.00 0.01

咳嗽 (10011224) 13 13 0.03 0.02 0.06

発声障害 (10013952) 1 1 0.00 0.00 0.01

呼吸困難 (10013968) 4 4 0.01 0.00 0.03

鼻閉 (10028735) 14 14 0.04 0.02 0.06

湿性咳嗽 (10036790) 1 1 0.00 0.00 0.01

鼻漏 (10039101) 2 2 0.01 0.00 0.02

くしゃみ (10041232) 1 1 0.00 0.00 0.01

皮膚および皮下組織障害 (10040785) アレルギー性皮膚炎(10012434)

1 1 0.00 0.00 0.01

アトピー性皮膚炎 (10012438) 3 3 0.01 0.00 0.02

斑状出血 (10014080) 1 1 0.00 0.00 0.01

湿疹 (10014184) 5 5 0.01 0.00 0.03

紅斑 (10015150) 21 21 0.05 0.03 0.08

多汗症 (10020642) 5 5 0.01 0.00 0.03

乏汗症 (10021013) 1 1 0.00 0.00 0.01

丘疹 (10033733) 2 2 0.01 0.00 0.02

紫斑 (10037549) 1 1 0.00 0.00 0.01


2.5 - p. 351 Feb 23 2015 16:18:51



発疹 (10037844) 52 51 0.13 0.10 0.17

全身性皮疹 (10037858) 1 1 0.00 0.00 0.01

斑状皮疹 (10037867) 3 3 0.01 0.00 0.02

丘疹性皮疹 (10037876) 2 2 0.01 0.00 0.02

皮膚刺激 (10040880) 2 2 0.01 0.00 0.02

顔面腫脹 (10042682) 1 1 0.00 0.00 0.01

蕁麻疹 (10046735) 11 11 0.03 0.01 0.05

社会環境 (10041244) 運動不能 (10021417) 2 2 0.01 0.00 0.02

血管障害 (10047065) 蒼白 (10033546) 7 7 0.02 0.01 0.04

末梢冷感 (10034568) 2 2 0.01 0.00 0.02

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of administered dosesn* = number of events reportedn/% = number/percentage of doses with the symptom95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitFor study 10PN-PD-DIT-028 only subjects from Panama were consideredData source: Pooled analysis 2013_Descriptive unsolicited for primary excluding study 058 (5.3.5.3.5) Table 4

2.5.5.6.1.2.2.2. 追加免疫

海外の追加免疫試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後 31 日間に報告されたすべての

特定外有害事象、グレード 3 の特定外有害事象、ワクチン接種と関連ありと判断された特定

外有害事象、およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害事象の併

合解析結果を SOC 別および PT 別に分類し、記述統計解析結果を 2.7.4.2.1.5.2 に示した。本

項では、10Pn-PD-DiT ワクチンの接種後 31 日間に発現したワクチン接種と関連ありと判断

された特定外有害事象を併合解析し、報告された事象を表 2.5.5-15 に示した。

追加免疫後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 35.0%であり、もっと

も多く報告された SOC は感染症及び寄生虫症（21.3%）、もっとも多く報告された事象は鼻

咽頭炎（6.7%）であった。この結果は 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫接種後 31 日間のデ

ータと一致した（2.5.5.6.1.2.2.1）。グレード 3 の特定外有害事象の発現率は低く（3.1%）、

もっとも多く報告された SOC は感染症及び寄生虫症（1.9%）であった。

ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 8.0%で

あった（表 2.5.5-15）。初回免疫後と同様、ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有

害事象がもっとも多く報告された SOC は、PT として注射部位硬結（2.0%）、発熱（1.5%）

および注射部位疼痛（0.7%）を含む一般・全身障害および投与部位の状態（5.7%）であっ

た。ワクチン接種と関連ありと判断された嘔吐および下痢が報告された接種の割合はいずれ

も 0.4%および 0.5%と低かった。ワクチン接種と関連ありと判断された皮膚および皮下組織

障害が報告された接種の割合は 0.5%と低く、発疹（0.2%)、紅斑（0.09%）および蕁麻疹

（0.06%）であった。


2.5 - p. 352 Feb 23 2015 16:18:52

表 2.5.5-15 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を発現した

被験者の割合（SOC/PT 別）（全海外臨床試験の併合解析）：

ワクチン接種後 31 日間（全ワクチン接種集団）- 追加免疫試験




血液およびリンパ系障害 (10005329) リンパ節炎 (10025188) 1 1 0.01 0.00 0.05

リンパ節症 (10025197) 1 1 0.01 0.00 0.05

耳および迷路障害 (10013993) 耳痛 (10014020) 1 1 0.01 0.00 0.05

眼障害 (10015919) 眼脂 (10015915) 1 1 0.01 0.00 0.05

眼刺激 (10015946) 1 1 0.01 0.00 0.05

胃腸障害 (10017947) 上腹部痛 (10000087) 6 5 0.04 0.01 0.09

便秘 (10010774) 2 2 0.02 0.00 0.06

下痢 (10012735) 62 62 0.50 0.39 0.64

鼓腸 (10016766) 5 5 0.04 0.01 0.09

排便回数増加 (10017367) 1 1 0.01 0.00 0.05

悪心 (10028813) 2 2 0.02 0.00 0.06

吐き戻し (10067171) 3 3 0.02 0.01 0.07

生歯 (10043183) 2 2 0.02 0.00 0.06

嘔吐 (10047700) 53 53 0.43 0.32 0.56

一般・全身障害および投与部位の状態(10018065)

泣き (10011469) 11 11 0.09 0.04 0.16

疲労 (10016256) 2 2 0.02 0.00 0.06

歩行障害 (10017577) 10 10 0.08 0.04 0.15

硬結 (10060708) 1 1 0.01 0.00 0.05

炎症 (10061218) 1 1 0.01 0.00 0.05


3 3 0.02 0.01 0.07

注射部位湿疹 (10066221) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位びらん (10022059) 1 1 0.01 0.00 0.05

注射部位紅斑 (10022061) 40 40 0.32 0.23 0.44

注射部位血管外漏出(10022062)

1 1 0.01 0.00 0.05

注射部位血腫 (10022066) 48 48 0.39 0.29 0.52

注射部位出血 (10022067) 23 23 0.19 0.12 0.28

注射部位過敏反応 (10022071) 1 1 0.01 0.00 0.05

注射部位硬結 (10022075) 249 246 1.99 1.76 2.26

注射部位炎症 (10022078) 14 14 0.11 0.06 0.19

注射部位刺激感 (10022079) 1 1 0.01 0.00 0.05

注射部位腫瘤 (10022081) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位運動障害 (10056250) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位結節 (10057880) 36 35 0.28 0.20 0.39

注射部位浮腫 (10022085) 21 21 0.17 0.11 0.26

注射部位疼痛 (10022086) 82 82 0.66 0.53 0.82

注射部位丘疹 (10066044) 7 7 0.06 0.02 0.12

注射部位そう痒感 (10022093) 10 9 0.07 0.03 0.14

注射部位発疹 (10022094) 10 10 0.08 0.04 0.15

注射部位反応 (10022095) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位腫脹 (10053425) 15 15 0.12 0.07 0.20

注射部位蕁麻疹 (10022107) 1 1 0.01 0.00 0.05

注射部位熱感 (10022112) 21 21 0.17 0.11 0.26


2.5 - p. 353 Feb 23 2015 16:18:52



易刺激性 (10022998) 38 38 0.31 0.22 0.42

局所腫脹 (10024770) 1 1 0.01 0.00 0.05

倦怠感 (10025482) 3 3 0.02 0.01 0.07

末梢性浮腫 (10030124) 2 2 0.02 0.00 0.06

疼痛 (10033371) 4 4 0.03 0.01 0.08

発熱 (10037660) 189 189 1.53 1.32 1.77

腫脹 (10042674) 1 1 0.01 0.00 0.05

免疫系障害 (10021428) 過敏症 (10020751) 1 1 0.01 0.00 0.05

感染症および寄生虫症 (10021881) 気管支炎 (10006451) 1 1 0.01 0.00 0.05

胃腸炎 (10017888) 7 7 0.06 0.02 0.12

注射部位膿瘍 (10022044) 1 1 0.01 0.00 0.05

下気道感染 (10024968) 1 1 0.01 0.00 0.05

鼻咽頭炎 (10028810) 13 13 0.11 0.06 0.18

中耳炎 (10033078) 6 6 0.05 0.02 0.11

咽頭炎 (10034835) 2 2 0.02 0.00 0.06

気道感染 (10062352) 3 2 0.02 0.00 0.06

鼻炎 (10039083) 26 26 0.21 0.14 0.31

上気道感染 (10046306) 24 24 0.19 0.12 0.29

ウイルス感染 (10047461) 1 1 0.01 0.00 0.05

臨床検査 (10022891) 体温上昇 (10005911) 1 1 0.01 0.00 0.05

代謝および栄養障害 (10027433) 食欲減退 (10061428) 8 8 0.06 0.03 0.13


関節痛 (10003239) 1 1 0.01 0.00 0.05

筋力低下 (10028372) 1 1 0.01 0.00 0.05

筋骨格硬直 (10052904) 1 1 0.01 0.00 0.05

四肢痛 (10033425) 6 5 0.04 0.01 0.09

神経系障害 (10029205) 熱性痙攣 (10016284) 3 3 0.02 0.01 0.07

嗜眠 (10024264) 1 1 0.01 0.00 0.05

睡眠の質低下 (10062519) 3 3 0.02 0.01 0.07

失神寸前の状態 (10036653) 1 1 0.01 0.00 0.05

下肢静止不能症候群(10058920)

1 1 0.01 0.00 0.05

傾眠 (10041349) 6 6 0.05 0.02 0.11

振戦 (10044565) 3 3 0.02 0.01 0.07

精神障害 (10037175) 激越 (10001497) 1 1 0.01 0.00 0.05

活動性低下 (10011953) 1 1 0.01 0.00 0.05

不眠症 (10022437) 8 8 0.06 0.03 0.13

反すう (10027387) 1 1 0.01 0.00 0.05

落ち着きのなさ (10038743) 7 7 0.06 0.02 0.12

睡眠障害 (10040984) 2 2 0.02 0.00 0.06

涙ぐむ (10043169) 1 1 0.01 0.00 0.05


喘息 (10003553) 1 1 0.01 0.00 0.05

咳嗽 (10011224) 11 11 0.09 0.04 0.16

呼吸困難 (10013968) 1 1 0.01 0.00 0.05

鼻閉 (10028735) 2 2 0.02 0.00 0.06

鼻漏 (10039101) 5 5 0.04 0.01 0.09

低音性連続性ラ音 (10039109) 1 1 0.01 0.00 0.05

皮膚および皮下組織障害 (10040785) アトピー性皮膚炎 (10012438) 4 4 0.03 0.01 0.08

斑状出血 (10014080) 1 1 0.01 0.00 0.05

湿疹 (10014184) 5 5 0.04 0.01 0.09


2.5 - p. 354 Feb 23 2015 16:18:52



紅斑 (10015150) 11 11 0.09 0.04 0.16

乏汗症 (10021013) 1 1 0.01 0.00 0.05

発疹 (10037844) 23 23 0.19 0.12 0.28

紅斑性皮疹 (10037855) 1 1 0.01 0.00 0.05

全身性皮疹 (10037858) 2 2 0.02 0.00 0.06

斑状皮疹 (10037867) 4 4 0.03 0.01 0.08

皮膚変色 (10040829) 2 2 0.02 0.00 0.06

蕁麻疹 (10046735) 7 7 0.06 0.02 0.12

血管障害 (10047065) 潮紅 (10016825) 1 1 0.01 0.00 0.05

末梢冷感 (10034568) 1 1 0.01 0.00 0.05

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of subjects with at least one administered dosen* = number of events reportedn/% = number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitFor study 10PN-PD-DIT-028 only subjects from Panama were considered

Data source: Pooled analysis 2013_Descriptive unsolicited for booster excluding study 058 (5.3.5.3.7) Table 2、Pooled analysis2014_Descriptive unsolicited for booster excluding study 058 (5.3.5.3.20) Table 2

2.5.5.6.1.2.3. 死亡およびその他の重篤な有害事象

2.5.5.6.1.2.3.1. 初回免疫

海外の初回免疫試験では、重篤な有害事象が報告された被験者は、10Pn-PD-DiT ワクチン

を接種した 22,192 例中 2,507 例（11.3%）であった。Prevenar を対照ワクチンとした初回免

疫試験で重篤な有害事象が報告された被験者は、10Pn-PD-DiT 群で 3,960 例中 184 例

（4.6%）、Prevenar 群で 1,461 例中 48 例（3.3%）であった。死亡、ワクチン接種と関連あ

りと判断された重篤な有害事象、生命を脅かす重篤な有害事象および永続的または顕著な障

害・機能不全に至った重篤な有害事象は 2.7.4.2.1.2 および 2.7.4.2.1.3 に示し、これらの重篤

な有害事象の症例の叙述は 2.7.4.2.2.に示した。

死亡



乳児突然死症候群（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワク

チンの 2 回目の同時接種 16 日後（10PN-PD-DIT-001 試験）

脳新生物（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 2

回目の同時接種 14 日後（10PN-PD-DIT-001 試験）

息詰まりおよび誤嚥（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワ

クチンの 3 回目の同時接種 25 日後（10PN-PD-DIT-015 試験）

感電死（2 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回

目の同時接種 37 日後（酸塩基平衡異常および心肺停止を伴う）および 10Pn-

PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目の同時接種 5 ヵ月後

（いずれも 10PN-PD-DIT-028 試験）


2.5 - p. 355 Feb 23 2015 16:18:53

細気管支炎、院内肺炎および敗血症性ショック（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチ

ンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 7 日後（10PN-PD-DIT-

028 試験）

心肺停止（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3

回目の同時接種 8 ヵ月後（10PN-PD-DIT-028 試験）

重度の急性脱水、ショックおよび胃腸炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目の同時接種 98 日後（10PN-PD-DIT-028

試験）

脱水および胃腸炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワク

チンの 3 回目の同時接種 21 ヵ月後（10PN-PD-DIT-028 試験）

肺炎、胸水および敗血症性ショック（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-

HBV-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 9 日後（10PN-PD-DIT-028 試験）

心不全および心臓内腫瘤（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンの 2 回目の同時接種当日（10PN-PD-DIT-028 試験）

脳新生物および気管支吸引（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンの 3 回目の同時接種 8 ヵ月後（10PN-PD-DIT-028 試験）

百日咳、肺炎、全身性カンジダ症、急性肺損傷、敗血症性ショックおよび肺

敗血症（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 1 回

目の同時接種 7 日後（10PN-PD-DIT-028 試験）

気管支吸引（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの

1 回目の同時接種 28 日後（10PN-PD-DIT-028 試験）

間質性肺疾患および低酸素脳症（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-

HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目の同時接種 23 日後（10PN-PD-DIT-028 試験）

鼻咽頭炎および気管支肺炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンおよび HRV ワクチンの 2 回目の同時接種 1 日後（10PN-PD-

DIT-029 試験）

感染性クループ（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチン

の 3 回目の同時接種 119 日後（10PN-PD-DIT-034 試験）

痙攣（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 2 回目の

同時接種および HRV ワクチンの 1 回目接種の 12 日後（10PN-PD-DIT-034 試

験）

突然死（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 1 回目

の同時接種および OPV ワクチン投与の 1 日後（10PN-PD-DIT-034 試験）

誤嚥性肺炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 3


対照群 20 例（いずれも 10PN-PD-DIT-028 試験）：

肺炎球菌性髄膜炎（2 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目

の同時接種 82 日後（敗血症性ショックを併発）および 3 回目接種の 100 日後

（敗血症を併発）


2.5 - p. 356 Feb 23 2015 16:18:53

間質性肺疾患（2 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同

時接種 28 日後および 3 回目の同時接種 7 ヵ月後（敗血症性ショックを併発）

気管支吸引（3 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 2 回目の同時

接種 4 日後、3 回目の同時接種 92 日後および 1 回目の同時接種 9 日後

急性呼吸不全および誤嚥（1 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの

1 回目の同時接種 11 日後

急性肺水腫（1 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時

接種 15 日後

乳児突然死症候群（2 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目

の同時接種 17 日後および 3 回目の同時接種 4 ヵ月後

細気管支炎、気管支閉塞、肺炎および呼吸窮迫（1 例）：HBV ワクチンと

DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 3 日後

腸重積症、脱水、肺炎、呼吸窮迫症状および敗血症（1 例）：HBV ワクチン

と DTPa-IPV/Hib ワクチンの 2 回目の同時接種 10 日後

敗血症性ショック（2 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目

の同時接種 49 日後および 3 回目の同時接種 9 ヵ月後

肺炎および敗血症（1 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目

の同時接種 7 ヵ月後

肺炎（1 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 9

日後

窒息（1 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 60

日後

貧血、先天性心疾患、心不全、低カリウム血症、院内肺炎および肺水腫（1

例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 4 日後

膿瘍、頭蓋内圧上昇、孔脳症および院内感染（1 例）：HBV ワクチンと

DTPa-IPV/Hib ワクチンの 3 回目の同時接種 117 日後

Prevenar 群 1 例：

筋萎縮（生後 6 ヵ月）：Prevenar と DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの 3 回目の同

時接種 40 日後（10PN-PD-DIT-003 試験）

10PN-PD-DIT-034 試験の HIV 曝露がなく未感染の乳児群の 1 例（突然死）は、ワクチン

接種と関連ありと判断された。法医解剖の結果は得られていない。死亡症例一覧は 2.7.4 の

表 2.7.4.7-77 に、症例の叙述は 2.7.4.2.2.に示した。

ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象

ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象は 20 例で報告された。


泣き、ワクチン合併症、下気道感染、ネフローゼ症候群、熱性痙攣、乳幼児突発性

危急事態、注射部位膿瘍、突然死、敗血症、発熱および痙攣が報告された。これら

の重篤な有害事象は、10PN-PD-DIT-012 試験のネフローゼ症候群の 1 例、10PN-


2.5 - p. 357 Feb 23 2015 16:18:53

PD-DIT-034 試験の注射部位膿瘍の 1 例および突然死の 1 例、10PN-PD-DIT-036 試

験の発熱の 1 例および 10PN-PD-DIT-053 試験の敗血症の 1 例を除き、いずれも 1

週間以内に後遺症なく消失した。またこれらの事象がみられた試験は、10PN-PD-

DIT-053 試験（4 例）、10PN-PD-DIT-001 試験（2 例）、10PN-PD-DIT-012 試験（2

例）、10PN-PD-DIT-034 試験（2 例）、10PN-PD-DIT-036 試験（2 例）、10PN-PD-

DIT-002 試験（1 例）、10PN-PD-DIT-015 試験（1 例）および 10PN-PD-DIT-027 試

験（1 例）であった。


食欲減退および易刺激性（ワクチンの初回接種当日、10PN-PD-DIT-001 試験の 1

例）、発熱（ワクチンの 2 回目接種当日、10PN-PD-DIT-011 試験の 1 例）、食欲減

退を発現した 1 例（ワクチンの 2 回目接種当日、10PN-PD-DIT-036 試験の 1 例）で

報告された。これらの重篤な有害事象はいずれも後遺症なく消失した。

対照群 2 例：

乳幼児突発性危急事態（ワクチンの 2 回目接種当日、10PN-PD-DIT-028 試験）およ

び小発作てんかん（ワクチンの初回接種 2 日後、10PN-PD-DIT-053 試験）が報告さ

れた。2 例の重篤な有害事象はいずれも後遺症なく消失した。

生命を脅かす重篤な有害事象

生命を脅かす重篤な有害事象が 89 例（Prevenar 群で 1 例、10Pn-PD-DiT 群で 52 例、対照

群で 36 例）で報告された。このうち以下の 13 例は死亡例であった。

脳新生物（10PN-PD-DIT-001 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

筋萎縮（10PN-PD-DIT-003 試験の Prevenar 群）

肺炎、胸水および敗血症性ショック（10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

脳新生物および気管支吸引（10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

肺炎球菌性髄膜炎および敗血症性ショック（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

肺炎球菌性髄膜炎および敗血症（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

細気管支炎、気管支閉塞、肺炎および呼吸窮迫（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

脱水、腸重積症、肺炎、呼吸窮迫および敗血症（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

肺炎および敗血症（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

間質性肺疾患（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

敗血症性ショック（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

痙攣（10PN-PD-DIT-034 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

誤嚥性肺炎（10PN-PD-DIT-037 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

また、10PN-PD-DIT-027 試験の 1 例および 10PN-PD-DIT-028 試験の 1 例（乳幼児突発性

危急事態）は、ワクチン接種と関連ありと判断されたが、その他の事象は、ワクチン接種と

関連なしと判断された。また、試験終了時には回復した。



2.5 - p. 358 Feb 23 2015 16:18:54

永続的または顕著な障害・機能不全に至った重篤な有害事象が 9 例で報告された（10Pn-

PD-DiT 群で 4 例、対照群で 4 例、Prevenar 群で 1 例）。死亡およびワクチン接種と関連あ

りと判断された事象はなかった。

2.5.5.6.1.2.3.2. 追加免疫

海外の追加免疫試験では、重篤な有害事象が報告された被験者は、10Pn-PD-DiT ワクチン

を追加免疫接種した 19,238 例中 1,448 例（7.5%）であった。Prevenar を対照ワクチンとした

追加免疫試験で重篤な有害事象が報告された被験者は、10Pn-PD-DiT 群で 3,516 例中 43 例

（1.2%）、Prevenar 群で 1,011 例中 9 例（0.9%）であった。死亡、ワクチン接種と関連あり

と判断された重篤な有害事象、生命を脅かす重篤な有害事象、および永続的または顕著な障

害・機能不全に至った重篤な有害事象は 2.7.4.2.1.2 および 2.7.4.2.1.3 に示し、これらの重篤

な有害事象の症例の叙述は 2.7.4.2.2.に示した。

死亡



窒息（2 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目の同

時接種 36 日後および 47 日後（10PN-PD-DIT-028 試験）

熱傷（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目の同

時接種 20 ヵ月後（10PN-PD-DIT-028 試験）

肝不全、播種性血管内凝固、多臓器不全（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと

DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目の同時接種 5 ヵ月後（10PN-PD-DIT-028 試

験）

急性肺水腫（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回

目の同時接種 11 ヵ月後（10PN-PD-DIT-028 試験）

頭蓋脳損傷（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回

目の同時接種 2 年後（10PN-PD-DIT-028 試験）

心室性不整脈（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4


突然死（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 77 日後（10PN-PD-

DIT-053 試験）

対照群 6 例（いずれも 10PN-PD-DIT-028 試験）：

窒息（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目の同時接種 4

ヵ月後

交通事故（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目の同時接

種 21 ヵ月後

第 2 度熱傷、肺炎および敗血症（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワク

チンの 4 回目の同時接種 77 日後


2.5 - p. 359 Feb 23 2015 16:18:54

気管支肺炎および呼吸窮迫（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチン

の 4 回目の同時接種 37 日後

多発性外傷（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 4 回目の同時

接種 24 ヵ月後

脳浮腫および硬膜下血腫（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの

4 回目の同時接種 2 年後


急性呼吸窮迫症候群（生後 18 ヵ月）：Prevenar と DTPw 混合ワクチンの同時接種

66 日後（10PN-PD-DIT-018 試験）に死亡。同被験者では、追加免疫後 33 日目に脳

新生物、62 日目に内臓損傷も報告された。

いずれの死亡例も、ワクチン接種と関連なしと判断された。


ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象が 8 例で報告された。

10Pn-PD-DiT 群：7 例

熱性痙攣（ワクチン接種当日、10PN-PD-DIT-002 試験の 1 例）、発熱および注射部

位紅斑を伴う傾眠（10PN-PD-DIT-004 試験の 1 例）、熱性痙攣（ワクチン接種当日、

10PN-PD-DIT-004 試験の 1 例）、手の腫脹（ワクチン接種当日、10PN-PD-DIT-007

試験の 1 例）、発熱および咽頭炎（ワクチン接種当日、10PN-PD-DIT-018 試験の 1

例）、熱性痙攣（ワクチン接種 174 日後、10PN-PD-DIT-034 試験の 2 例）で報告さ

れた。これらの重篤な有害事象はいずれも後遺症なく消失した。

対照群：1 例

10PN-PD-DIT-053 試験の 1 例で、追加免疫接種当日に発熱が報告された。本事象は

ワクチン接種 6 日後に後遺症なく消失した。

Prevenar 群：報告なし

生命を脅かす重篤な有害事象

生命を脅かす重篤な有害事象が 27 例（Prevenar 群で 2 例、10Pn-PD-DiT 群で 15 例、対照

群で 10 例）で報告された。このうち 6 例は死亡例であった。

脳新生物、急性呼吸窮迫症候群および内臓損傷（10PN-PD-DIT-018 試験の

Prevenar 群）

窒息（10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

心室性不整脈（10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

肝不全、播種性血管内凝固および多臓器不全（10PN-PD-DIT-028 試験の 10Pn-PD-

DiT 群）

第 2 度熱傷、肺炎および敗血症（10PN-PD-DIT-028 試験の対照群）

突然死（10PN-PD-DIT-053 試験の 10Pn-PD-DiT 群）

ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった。


2.5 - p. 360 Feb 23 2015 16:18:54


永続的または顕著な障害・機能不全に至った重篤な有害事象が 7 例（Prevenar 群で 2 例、

10Pn-PD-DiT 群で 3 例、対照群で 2 例）で報告された。これらのうち死亡に至った事象は、

2 例であった。急性呼吸窮迫症候群（10PN-PD-DIT-018 試験の 1 例）は、生後 18 ヵ月で

Prevenar と DTPw 混合ワクチンの追加免疫 66 日後に急性呼吸窮迫症候群により死亡した。

突然死（10PN-PD-DIT-053 試験の 1 例）は、生後 13 ヵ月で 3 回目接種の 77 日後に突然死が

認められた。ワクチン接種と関連ありと判断された事象はなかった。

2.5.5.6.1.2.4. 10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar との安全性の比較

2.5.5.6.1.2.4.1. 特定有害事象

2.5.5.6.1.2.4.1.1. 初回免疫

Prevenar を対照ワクチンとした初回免疫試験で、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar 接

種後に発現した特定有害事象について比較解析した。局所性および全身性の特定有害事象を

発現した被験者の割合についての比較解析結果（併合解析）を、それぞれ表 2.5.5-16 および

表 2.5.5-17 に示した。詳細は 2.7.4.2.1.1 に示した。

なお、Prevenar を対照ワクチンとした初回免疫試験は、10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-

DIT-003 試験、10PN-PD-DIT-011 試験、10PN-PD-DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-027 試験およ

び 10PN-PD-DIT-036 試験であり、これらの臨床試験で用いた同時接種ワクチンおよび試験

デザインは表 2.5.1-6 に示した。

もっとも多く報告された局所性特定有害事象は、注射部位紅斑（10Pn-PD-DiT 群で 68.9%、

Prevenar 群で 68.2%）で、もっとも多く報告された全身性特定有害事象は易刺激性（10Pn-

PD-DiT 群で 83.4%、Prevenar 群で 81.5%）であり、両群の発現率は同程度であった。

局所性特定有害事象のうち、発現率に両群で差がみられた事象は、注射部位疼痛（10Pn-

PD-DiT 群で 62.6%、Prevenar 群で 57.8%）、グレード 3 の注射部位疼痛（10Pn-PD-DiT 群で

10.1%、Prevenar 群で 8.1%）および 20 mm を超える注射部位腫脹（10Pn-PD-DiT 群で 17.6%、

Prevenar 群で 14.5%）であったが、その差は小さく臨床的意義はないと考えられた

（2.7.4.2.1.1.1.1）。その他の局所性特定有害事象では、発現率に両群で差は認められなかっ

た。

全身性特定有害事象のうち、発現率に両群で差がみられた事象は、グレード 3 の易刺激性

（10Pn-PD-DiT 群で 11.7%、Prevenar 群で 8.9%）、グレード 3 のワクチン接種と関連ありと

判断された易刺激性（10Pn-PD-DiT 群で 11.1%、Prevenar 群で 8.5%）、38.5°C を超える発熱

（10Pn-PD-DiT 群で 25.2%、Prevenar 群で 21.0%）および 39°C を超える発熱（10Pn-PD-DiT

群で 7.5%、Prevenar 群で 5.7%）であったが、いずれも群間差は小さく臨床的意義はないと

考えられた。易刺激性（グレード 3、グレード 3 かつワクチン接種と関連あり）が報告され

た被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で高かったが、10PN-PD-DIT-027 試験でみられた差による

影響と考えられた（2.7.4.2.1.1.2.1）。また、38.5°C あるいは 39°C を超える発熱が報告され

た被験者の割合は 10Pn-PD-DiT 群で高かったが、10PN-PD-DIT-011 試験および 10PN-PD-

DIT-027 試験でみられた差による影響と考えられた（2.7.4.2.1.1.2.1）。


2.5 - p. 361 Feb 23 2015 16:18:55

以上、Prevenar を対照ワクチンとした初回免疫試験では、10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群で

発現率に差が認められた特定有害事象が確認されたものの、それらの差の臨床的意義はない

ものと考えられた。したがって、乳児に対して 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫接種した際

の副反応および安全性プロファイルは、Prevenar と同様であることが示唆された。

表 2.5.5-16 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合（いずれかの接種部位）

（併合解析：10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク）：

ワクチン接種後 4 日間（全ワクチン接種集団） - 初回免疫試験

Relative Risk(10Pn-PD-DiT overPrevenar)

10Pn-PD-DiT Prevenar 95% CISymptoms Study Type N n % N n % RR LL UL P-

value

注射部位疼痛 Total All 3932 2461 62.6 1453 840 57.8 1.08 1.00 1.17 0.0454

Grade 3 3932 397 10.1 1453 117 8.1 1.25 1.01 1.55 0.0361

注射部位紅斑(mm)

Total All 3932 2710 68.9 1453 991 68.2 1.01 0.94 1.09 0.7674>20.0 3932 460 11.7 1453 160 11.0 1.04 0.87 1.26 0.6849>30.0 3932 216 5.5 1453 78 5.4 1.02 0.78 1.34 0.9356

注射部位腫脹(mm)

Total All 3932 2299 58.5 1453 793 54.6 1.08 1.00 1.18 0.0560>20.0 3932 691 17.6 1453 210 14.5 1.20 1.03 1.41 0.0225>30.0 3932 357 9.1 1453 108 7.4 1.20 0.96 1.50 0.1119

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccinePrevenar = Prevenar7 vaccineN = Number of subjects with at least one documented dosen/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom95% CI = 95% confidence interval for relative risk (Exact Stratified Conditional to total number of cases), LL = Lower Limit, UL = Upper LimitP-value = 2-sided Exact Stratified Test conditional to number of casesData source: Pooled analysis 2012_Comparative solicited (5.3.5.3.15) Table 1


2.5 - p. 362 Feb 23 2015 16:18:55

表 2.5.5-17 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合


ワクチン接種後 4 日間（全ワクチン接種集団） - 初回免疫試験



value

傾眠 Total All 3932 2855 72.6 1453 1011 69.6 1.06 0.98 1.14 0.1310Grade 3 3932 125 3.2 1453 41 2.8 1.18 0.82 1.72 0.4200Related 3932 2637 67.1 1453 940 64.7 1.05 0.97 1.13 0.2001Grade 3 Related

3932 120 3.1 1453 39 2.7 1.18 0.82 1.75 0.4183

易刺激性 Total All 3932 3278 83.4 1453 1184 81.5 1.02 0.96 1.10 0.4964Grade 3 3932 462 11.7 1453 129 8.9 1.31 1.07 1.60 0.0068Related 3932 3062 77.9 1453 1113 76.6 1.02 0.95 1.09 0.6454Grade 3 Related

3932 436 11.1 1453 123 8.5 1.29 1.06 1.60 0.0117

食欲低下 Total All 3932 2060 52.4 1453 730 50.2 1.05 0.96 1.14 0.3150Grade 3 3932 38 1.0 1453 12 0.8 1.18 0.60 2.49 0.7471Related 3932 1872 47.6 1453 662 45.6 1.05 0.96 1.15 0.3020Grade 3 Related

3932 35 0.9 1453 12 0.8 1.09 0.55 2.32 0.9371

体温(Rectally) (°C)

Total All 3932 2373 60.4 1453 823 56.6 1.06 0.98 1.15 0.1493>38.5 3932 990 25.2 1453 305 21.0 1.18 1.04 1.35 0.0111>39.0 3932 295 7.5 1453 83 5.7 1.29 1.01 1.67 0.0453>39.5 3932 60 1.5 1453 19 1.3 1.17 0.68 2.08 0.6625>40.0 3932 5 0.1 1453 3 0.2 0.64 0.12 4.24 0.7943Related 3932 2289 58.2 1453 786 54.1 1.07 0.98 1.16 0.1133>40.0 Related 3932 4 0.1 1453 2 0.1 0.81 0.11 9.29 1.0000

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccinePrevenar = Prevenar7 vaccineN = Number of subjects with at least one documented dosen/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom95% CI = 95% confidence interval for relative risk (Exact Stratified Conditional to total number of cases), LL = Lower Limit, UL = Upper LimitP-value = exploratory 2-sided Exact Stratified Test conditional to number of casesData source: Pooled analysis 2012_Comparative solicited (5.3.5.3.15) Table 2

2.5.5.6.1.2.4.1.2. 追加免疫

Prevenar を対照とした初回免疫試験でワクチンを接種した被験者を対象とした追加免疫試

験で、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar 接種後に発現した特定有害事象について比較解

析した。局所性および全身性の特定有害事象を発現した被験者の割合についての比較解析結

果（併合解析）を、それぞれ表 2.5.5-18 および表 2.5.5-19 に示した。詳細は 2.7.4.2.1.1 に示

した。

なお、Prevenar を対照ワクチンとした追加免疫試験は、10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-

DIT-017 試験、10PN-PD-DIT-018 試験、10PN-PD-DIT-027 試験（追加免疫期）および 10PN-

PD-DIT-063 試験であった。これらの試験では、初回免疫試験で、10Pn-PD-DiT ワクチンま

たは Prevenar を初回免疫として 3 回接種した被験者に対して、同ワクチンを追加免疫として


2.5 - p. 363 Feb 23 2015 16:18:55

4 回目の接種を行い、副反応および安全性を評価した。各試験で用いた同時接種ワクチンお

よび試験のデザインを表 2.5.1-5 に示した。

もっとも多く報告された局所性特定有害事象は、10Pn-PD-DiT 群で注射部位疼痛

（59.9%）、Prevenar 群で注射部位紅斑（56.7%）で、注射部位紅斑の発現率は両群で同程度

であった（表 2.5.5-18）。発現率に両群で差がみられた局所性特定有害事象は、注射部位疼

痛であり、10Pn-PD-DiT 群での発現率がやや高いものの（10Pn-PD-DiT 群で 59.9%、Prevenar

群で 53.7%）、その差は小さく臨床的意義はないと考えられた。その他の局所性特定有害事

象では、発現率に両群で差は認められなかった。

もっとも多く報告された全身性特定有害事象は両群とも易刺激性で、本事象の発現率は、

10Pn-PD-DiT 群が 58.8%、Prevenar 群が 56.0%であった。発現率に両群で差がみられた全身

性特定有害事象は、グレード 3 の易刺激性（10Pn-PD-DiT 群で 3.7%、Prevenar 群で 2.0%）、

関連ありと判断されたグレード 3 の易刺激性（10Pn-PD-DiT 群で 3.6%、Prevenar 群で

1.9%）およびグレード 3 の食欲低下（10Pn-PD-DiT 群で 1.3%、Prevenar 群で 0.5%）であっ

たが、その差は小さく臨床的意義はないと考えられた。

以上、両ワクチン接種後にみられた特定有害事象の発現率の差の臨床的意義は小さく、乳

幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の副反応プロファイルは、Prevenar と同様

であることが示唆された。

表 2.5.5-18 局所性特定有害事象を発現した被験者の割合（接種部位を問わない）





value

注射部位疼

痛

Total All 3490 2092 59.9 1006 540 53.7 1.13 1.02 1.24 0.0148Grade 3 3490 346 9.9 1006 85 8.4 1.25 0.98 1.61 0.0690

注射部位紅

斑 (mm)

Total All 3490 1932 55.4 1006 570 56.7 0.97 0.88 1.07 0.5568>20.0 3490 505 14.5 1006 132 13.1 1.02 0.83 1.25 0.9233>30.0 3490 328 9.4 1006 78 7.8 1.12 0.86 1.45 0.4336

注射部位腫

脹 (mm)

Total All 3490 1588 45.5 1006 455 45.2 1.05 0.94 1.17 0.4207>20.0 3490 472 13.5 1006 121 12.0 1.10 0.89 1.36 0.3900>30.0 3490 273 7.8 1006 66 6.6 1.16 0.87 1.54 0.3360

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccinePrevenar = Prevenar7 vaccineN = Number of subjects with the documented dosen/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom95% CI = 95% confidence interval for relative risk (Exact Stratified Conditional to total number of cases), LL = Lower Limit, UL = Upper LimitP-value = 2-sided Exact Stratified Test conditional to number of casesData source: Pooled analysis 2012_Comparative solicited (5.3.5.3.15) Table 3


2.5 - p. 364 Feb 23 2015 16:18:56

表 2.5.5-19 全身性特定有害事象を発現した被験者の割合（接種部位を問わない）





value

傾眠 Total All 3489 1442 41.3 1006 400 39.8 1.04 0.93 1.17 0.4849Grade 3 3489 41 1.2 1006 8 0.8 1.65 0.75 4.13 0.2572Related 3489 1359 39.0 1006 374 37.2 1.04 0.92 1.17 0.5529Grade 3 Related

3489 40 1.1 1006 7 0.7 1.81 0.79 4.84 0.1963

易刺激性 Total All 3489 2050 58.8 1006 563 56.0 1.05 0.96 1.16 0.3114Grade 3 3489 130 3.7 1006 20 2.0 1.98 1.22 3.36 0.0037Related 3489 1923 55.1 1006 532 52.9 1.03 0.94 1.14 0.5312Grade 3 Related

3489 125 3.6 1006 19 1.9 1.97 1.20 3.40 0.0049

食欲低下 Total All 3489 1162 33.3 1006 349 34.7 0.98 0.87 1.11 0.7713Grade 3 3489 44 1.3 1006 5 0.5 2.83 1.11 9.18 0.0242Related 3489 1066 30.6 1006 325 32.3 0.95 0.84 1.08 0.4652Grade 3 Related

3489 39 1.1 1006 5 0.5 2.49 0.97 8.14 0.0602

体温/(Rectally) (°C)

Total All 3489 1292 37.0 1006 380 37.8 1.00 0.89 1.12 0.9952>38.5 3489 532 15.2 1006 140 13.9 1.10 0.91 1.34 0.3356>39.0 3489 176 5.0 1006 50 5.0 1.08 0.78 1.52 0.6878>39.5 3489 59 1.7 1006 18 1.8 1.08 0.62 1.97 0.8880>40.0 3489 12 0.3 1006 4 0.4 0.78 0.22 3.46 0.8738Related 3489 1221 35.0 1006 351 34.9 1.01 0.90 1.15 0.8708>40.0 Related

3489 10 0.3 1006 4 0.4 0.56 0.15 2.60 0.5303

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccinePrevenar = Prevenar7 vaccineN = Number of subjects with the documented dosen/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom95% CI = 95% confidence interval for relative risk (Exact Stratified Conditional to total number of cases), LL = Lower Limit, UL = Upper LimitP-value = 2-sided Exact Stratified Test conditional to number of casesData source: Pooled analysis 2012_Comparative solicited (5.3.5.3.15) Table 4

2.5.5.6.1.2.4.2. 特定外有害事象

2.5.5.6.1.2.4.2.1. 初回免疫

Prevenar を対照ワクチンとした初回免疫試験で、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar 接

種後 31 日間に発現した特定外有害事象について比較解析した。本項では、ワクチン接種と

関連ありと判断された特定外有害事象の比較解析結果（併合解析）を表 2.5.5-20 に示した。

詳細は 2.7.4.2.1.5.1.に示した。なお、Prevenar を対照とした初回免疫試験は、2.5.5.6.1.2.4.1.1.

に示した。

ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群

（53.1%）および Prevenar 群（53.7%）で同程度であった。また個々の事象の発現率も両群

で差は認められなかった。


2.5 - p. 365 Feb 23 2015 16:18:56

ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は、

10Pn-PD-DiT 群（8.8%）および Prevenar 群（8.3%）で同程度であり、個々の事象の発現率も

両群で差は認められなかった（表 2.5.5-20）。

以上より、乳児への 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫時の安全性プロファイルは、

Prevenar と同様であることが示唆された。


2.5 - p. 366 Feb 23 2015 16:18:56

表 2.5.5-20 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が発現した被験者の割合（SOC/PT 別）（併合解析：10Pn-PD-DiT 群

の Prevenar 群に対する相対リスク）：ワクチン接種後 31 日間（全ワクチン接種集団） - 初回免疫試験

10Pn-PD-DiTN = 3960

PrevenarN = 1461


95% CI 95% CI 95% CI*Primary System Organ Class (CODE) Preferred Term (CODE) n % LL UL n % LL UL RR LL UL P-

Value

At least one symptom 347 8.8 7.9 9.7 121 8.3 6.9 9.8 1.04 0.85 1.30 0.7245

血液およびリンパ系障害 (10005329) リンパ節症 (10025197) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.11 0.5030

眼障害 (10015919) 眼充血 (10030041) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

胃腸障害 (10017947) 腹痛 (10000081) 2 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.4 0.67 0.04 39.74 1.0000

上腹部痛 (10000087) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

便秘 (10010774) 0 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 0.00 0.00 1.79 0.1267

下痢 (10012735) 42 1.1 0.8 1.4 17 1.2 0.7 1.9 0.96 0.53 1.80 0.9766

小腸炎 (10014866) 4 0.1 0.0 0.3 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.25 INF 0.5582

心窩部不快感 (10053155) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

変色便 (10016100) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.11 0.5030

鼓腸 (10016766) 8 0.2 0.1 0.4 2 0.1 0.0 0.5 1.34 0.27 13.00 1.0000

排便回数増加 (10017367) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.06 INF 1.0000

胃食道逆流性疾患 (10017885) 1 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.41 0.01 32.83 1.0000

歯肉痛 (10018286) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.13 0.5039

粘液便 (10028140) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

悪心 (10028813) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

吐き戻し (10067171) 3 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.4 1.01 0.08 52.92 1.0000

嘔吐 (10047700) 40 1.0 0.7 1.4 11 0.8 0.4 1.3 1.52 0.76 3.31 0.2761

一般・全身障害および投与部位の状態 (10018065) 無力症 (10003549) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.11 0.5030

疲労 (10016256) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

熱感 (10016334) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.13 0.5039

びくびく感 (10016338) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

硬結 (10060708) 1 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.34 0.00 26.44 0.8808

インフルエンザ様疾患 (10022004) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位知覚消失 (10022046) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000


2.5 - p. 367

Feb 23 2015 16:18:57

10Pn-PD-DiTN = 3960

PrevenarN = 1461



Value

注射部位変色 (10051572) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.06 INF 1.0000

注射部位紅斑 (10022061) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位血腫 (10022066) 32 0.8 0.6 1.1 18 1.2 0.7 1.9 0.64 0.35 1.22 0.1856

注射部位出血 (10022067) 16 0.4 0.2 0.7 1 0.1 0.0 0.4 5.39 0.84 226.23 0.0964

注射部位硬結 (10022075) 100 2.5 2.1 3.1 34 2.3 1.6 3.2 1.04 0.70 1.59 0.9329

注射部位炎症 (10022078) 0 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 0.00 0.00 2.18 0.1680

注射部位腫瘤 (10022081) 10 0.3 0.1 0.5 2 0.1 0.0 0.5 1.69 0.36 15.88 0.7644

注射部位結節 (10057880) 33 0.8 0.6 1.2 10 0.7 0.3 1.3 1.11 0.53 2.53 0.9320

注射部位浮腫 (10022085) 1 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.34 0.00 26.40 0.8801

注射部位疼痛 (10022086) 3 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.14 INF 0.8386

注射部位発疹 (10022094) 7 0.2 0.1 0.4 1 0.1 0.0 0.4 2.78 0.35 125.83 0.5787

注射部位反応 (10022095) 3 0.1 0.0 0.2 3 0.2 0.0 0.6 0.34 0.05 2.51 0.3437

注射部位痂皮 (10066210) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位腫脹 (10053425) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位熱感 (10022112) 4 0.1 0.0 0.3 1 0.1 0.0 0.4 1.35 0.13 66.58 1.0000

易刺激性 (10022998) 2 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.4 0.67 0.03 39.65 1.0000

末梢性浮腫 (10030124) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

疼痛 (10033371) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.06 INF 1.0000

発熱 (10037660) 3 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.4 1.02 0.08 53.65 1.0000

圧痛 (10043224) 3 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.14 INF 0.8386

ワクチン接種部位反応 (10059080) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

感染症および寄生虫症 (10021881) 気管支炎 (10006451) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

胃腸炎 (10017888) 5 0.1 0.0 0.3 2 0.1 0.0 0.5 1.06 0.17 11.41 1.0000

喉頭炎 (10023874) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

鼻咽頭炎 (10028810) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.13 0.5037

外耳炎 (10033072) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

中耳炎 (10033078) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.13 0.5039

咽頭炎 (10034835) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

咽頭扁桃炎 (10049140) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000


2.5 - p. 368

Feb 23 2015 16:18:57

10Pn-PD-DiTN = 3960

PrevenarN = 1461



Value

気道感染 (10062352) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

鼻炎 (10039083) 2 0.1 0.0 0.2 2 0.1 0.0 0.5 0.34 0.02 4.64 0.5286

上気道感染 (10046306) 1 0.0 0.0 0.1 3 0.2 0.0 0.6 0.11 0.00 1.41 0.1050

ウイルス感染 (10047461) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.02 INF 1.0000

ウイルス性発疹 (10047476) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.06 INF 1.0000

傷害、中毒および処置合併症 (10022117) ワクチン接種合併症 (10046861) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

代謝および栄養障害 (10027433) 食欲減退 (10061428) 1 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 0.17 0.00 3.26 0.3199

多飲症 (10036067) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

筋骨格系および結合組織障害 (10028395) 筋痙縮 (10028334) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

筋骨格硬直 (10052904) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

四肢痛 (10033425) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

神経系障害 (10029205) 痙攣 (10010904) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.06 INF 1.0000

泣き (10011469) 8 0.2 0.1 0.4 2 0.1 0.0 0.5 1.53 0.30 15.03 0.9063

熱性痙攣 (10016284) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

筋緊張低下 (10021118) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

精神障害 (10037175) 異常行動 (10061422) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

無感情 (10002942) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

活動性低下 (10011953) 3 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.14 INF 0.8378

初期不眠症 (10022035) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

不眠症 (10022437) 3 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.14 INF 0.8372

気力低下 (10024642) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

落ち着きのなさ (10038743) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.00 0.00 13.13 0.5039

睡眠障害 (10040984) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.06 INF 1.0000

社会逃避行動 (10041243) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

腎および尿路障害 (10038359) ネフローゼ症候群 (10029164) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

呼吸器、胸郭および縦隔障害 (10038738) 乳幼児突発性危急事態 (10065044) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

咳嗽 (10011224) 1 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 0.17 0.00 3.23 0.3168

鼻閉 (10028735) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

くしゃみ (10041232) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000


2.5 - p. 369

Feb 23 2015 16:18:57

10Pn-PD-DiTN = 3960

PrevenarN = 1461



Value

皮膚および皮下組織障害 (10040785) アレルギー性皮膚炎 (10012434) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

アトピー性皮膚炎 (10012438) 3 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.14 INF 0.8386

湿疹 (10014184) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

紅斑 (10015150) 2 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.4 0.67 0.04 39.67 1.0000

多汗症 (10020642) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

紫斑 (10037549) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

発疹 (10037844) 6 0.2 0.1 0.3 6 0.4 0.2 0.9 0.36 0.10 1.35 0.1419

斑状皮疹 (10037867) 1 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.34 0.00 26.41 0.8802

丘疹性皮疹 (10037876) 1 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.34 0.00 26.43 0.8806

皮膚刺激 (10040880) 1 0.0 0.0 0.1 0 0.0 0.0 0.3 INF 0.01 INF 1.0000

蕁麻疹 (10046735) 0 0.0 0.0 0.1 2 0.1 0.0 0.5 0.00 0.00 1.79 0.1265

血管障害 (10047065) 蒼白 (10033546) 1 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.4 0.41 0.01 32.80 1.0000

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccinePrevenar = Prevenar7 vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of subjects with at least one administered dosen/% = number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit95% CI* = 95% confidence interval for relative risk (Exact Stratified Conditional to total number of cases)P-Value = 2-sided Exact Stratified Test conditional to number of caseData source: Pooled analysis 2012_Comparative unsolicited (5.3.5.3.16) Table 2


2.5 - p. 370

Feb 23 2015 16:18:57

2.5.5.6.1.2.4.2.2. 追加免疫

Prevenar を対照ワクチンとした追加免疫試験で、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar 接

種後 31 日間に発現した特定外有害事象について比較解析した。本項では、ワクチン接種と

関連ありと判断された特定外有害事象の比較解析結果（併合解析）を表 2.5.5-21 に示した。

詳細は 2.7.4.2.1.5.2.に示した。なお、Prevenar を対照とした追加免疫試験は、2.5.5.6.1.2.4.1.2.

に示した。

追加免疫後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群

（26.7%）および Prevenar 群（29.5%）で同程度であった。

ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合は、

10Pn-PD-DiT 群（3.6%）および Prevenar 群（3.8%）で同程度であった。

追加免疫後の特定外有害事象の発現率は、注射部位硬結を除き、各ワクチン接種群での発

現率および個々の事象の発現率ともに両群で差は認められなかった。注射部位硬結の発現率

は、10Pn-PD-DiT 群で 0.3%、Prevenar 群で 0.8%であり、ワクチン接種と関連ありと判断さ

れた注射部位硬結は 10Pn-PD-DiT 群で 0.3%、Prevenar 群で 0.7%であり、Prevenar 群での発

現率が高かった。しかし、両群の差は小さく臨床的意義はないと考えられた。

以上、乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の安全性プロファイルは

Prevenar と同様であることが示唆された。


2.5 - p. 371 Feb 23 2015 16:18:58

表 2.5.5-21 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が発現した被験者の割合（SOC/PT 別）併合解析：

10Pn-PD-DiT 群の Prevenar 群に対する相対リスク）：ワクチン接種後 31 日間（全ワクチン接種集団） - 追加免疫試験

10Pn-PD-DiTN = 3516

PrevenarN = 1011



Value

At least one symptom 128 3.6 3.0 4.3 38 3.8 2.7 5.1 0.80 0.54 1.19 0.2809

血液およびリンパ系障害 (10005329) リンパ節症 (10025197) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

胃腸障害 (10017947) 上腹部痛 (10000087) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

下痢 (10012735) 12 0.3 0.2 0.6 2 0.2 0.0 0.7 1.33 0.27 12.77 1.0000

胃炎 (10017853) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.5 0.00 0.00 12.89 0.4969

悪心 (10028813) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

嘔吐 (10047700) 14 0.4 0.2 0.7 5 0.5 0.2 1.2 0.80 0.26 2.90 0.8524

一般・全身障害および投与部位の状態 (10018065) 歩行不能 (10049460) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.5 0.00 0.00 13.18 0.5053

歩行障害 (10017577) 5 0.1 0.0 0.3 2 0.2 0.0 0.7 0.63 0.10 6.89 0.8737

注射部位びらん (10022059) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位血管外漏出 (10022062) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位血腫 (10022066) 12 0.3 0.2 0.6 6 0.6 0.2 1.3 0.50 0.16 1.70 0.2932

注射部位出血 (10022067) 3 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.5 0.67 0.04 40.01 1.0000

注射部位過敏反応 (10022071) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

注射部位硬結 (10022075) 9 0.3 0.1 0.5 7 0.7 0.3 1.4 0.13 0.04 0.40 0.0006

注射部位腫瘤 (10022081) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.06 INF 1.0000

注射部位運動障害 (10056250) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.06 INF 1.0000

注射部位結節 (10057880) 17 0.5 0.3 0.8 5 0.5 0.2 1.2 0.86 0.30 3.05 0.9475

注射部位丘疹 (10066044) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.03 INF 1.0000

注射部位そう痒感 (10022093) 5 0.1 0.0 0.3 1 0.1 0.0 0.5 1.45 0.16 69.81 1.0000

注射部位発疹 (10022094) 5 0.1 0.0 0.3 1 0.1 0.0 0.5 1.83 0.19 89.00 0.9950

注射部位反応 (10022095) 1 0.0 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.5 0.17 0.00 16.48 0.6212

注射部位熱感 (10022112) 4 0.1 0.0 0.3 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.09 INF 1.0000

局所腫脹 (10024770) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

末梢性浮腫 (10030124) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

疼痛 (10033371) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000


2.5 - p. 372

Feb 23 2015 16:18:58

10Pn-PD-DiTN = 3516

PrevenarN = 1011



Value

発熱 (10037660) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.06 INF 1.0000

感染症および寄生虫症 (10021881) 胃腸炎 (10017888) 1 0.0 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.5 0.41 0.01 32.85 1.0000

鼻咽頭炎 (10028810) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

咽頭炎 (10034835) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.03 INF 1.0000

気道感染 (10062352) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

鼻炎 (10039083) 2 0.1 0.0 0.2 1 0.1 0.0 0.5 0.30 0.01 20.32 0.7417

上気道感染 (10046306) 4 0.1 0.0 0.3 2 0.2 0.0 0.7 0.56 0.08 6.42 0.8028

筋骨格系および結合組織障害 (10028395) 筋力低下 (10028372) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

四肢痛 (10033425) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.02 INF 1.0000

神経系障害 (10029205) 泣き (10011469) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

振戦 (10044565) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

精神障害 (10037175) 激越 (10001497) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

活動性低下 (10011953) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

不眠症 (10022437) 4 0.1 0.0 0.3 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.12 INF 0.9505

呼吸器、胸郭および縦隔障害 (10038738) 咳嗽 (10011224) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

鼻漏 (10039101) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.01 INF 1.0000

皮膚および皮下組織障害 (10040785) アトピー性皮膚炎 (10012438) 2 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.03 INF 1.0000

紅斑 (10015150) 4 0.1 0.0 0.3 1 0.1 0.0 0.5 0.51 0.05 27.20 0.9359

発疹 (10037844) 8 0.2 0.1 0.4 1 0.1 0.0 0.5 2.66 0.33 122.26 0.6265

斑状皮疹 (10037867) 3 0.1 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.06 INF 1.0000

蕁麻疹 (10046735) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

血管障害 (10047065) 蒼白 (10033546) 0 0.0 0.0 0.1 1 0.1 0.0 0.5 0.00 0.00 19.50 0.6667

末梢冷感 (10034568) 1 0.0 0.0 0.2 0 0.0 0.0 0.4 INF 0.00 INF 1.0000

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccinePrevenar = Prevenar7 vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of subjects with the administered dosen/% = number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper Limit95% CI* = 95% confidence interval for relative risk (Exact Stratified Conditional to total number of cases)P-Value = 2-sided Exact Stratified Test conditional to number of cases, Data source: Pooled analysis 2012_Comparative unsolicited (5.3.5.3.16) Table 12


2.5 - p. 373

Feb 23 2015 16:18:58

2.5.5.6.1.3. 国内と海外の臨床試験での安全性の比較

2.5.5.6.1.3.1. 特定有害事象

2.5.5.6.1.3.1.1. 初回免疫

海外臨床試験では、ワクチン接種後 4 日間に報告された特定有害事象を評価した。一方、

10PN-PD-DIT-058 試験では、ワクチン接種後 8 日間および 4 日間に報告された特定有害事象

を評価した結果、両期間の特定有害事象の発現状況は類似していた（2.5.5.6.1.1.1.1.）。本項

では、ワクチン接種後 4 日間の特定有害事象発現状況について、国内臨床試験と海外臨床試

験で比較した。ワクチン接種後 4 日間に局所性および全身性の特定有害事象が報告された接

種の割合を、それぞれ表 2.5.5-10 および表 2.5.5-11 に示した。なお、局所性および全身性

の特定有害事象ともに、全海外臨床試験の併合解析、10PN-PD-DIT-058 試験、ならびに（国

内外の）全臨床試験の併合解析の成績を示した。

海外臨床試験と同様、10PN-PD-DIT-058 試験でもっとも多く報告された局所性特定有害事

象は注射部位紅斑であった。10PN-PD-DIT-058 試験で注射部位紅斑が報告された接種の割合

は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位、DTPa ワクチンまたは DTPa 混合ワクチン接種部位と

もに、海外臨床試験と比べて高かった。本事象が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT ワ

クチン接種部位または DTPa 混合ワクチン接種部位が海外臨床試験で 40.7%、10PN-PD-DIT-

058 試験で 68.8%であり、DTPa ワクチン接種部位または DTPa 混合ワクチン接種部位が海外

臨床試験で 35.1%（DTPa 混合ワクチン、筋肉内注射）、10PN-PD-DIT-058 試験で 66.4%

（DTPa ワクチン、皮下注射）であった。同様の傾向は、グレード 3 の注射部位紅斑および

注射部位腫脹（全事象およびグレード 3 の事象）でもみられた（表 2.5.5-10）。しかし

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位および DTPa ワクチン接種部位

の注射部位疼痛（全事象およびグレード 3 の事象）の発現率は、海外臨床試験と比べて低い

傾向がみられた。

海外臨床試験と同様、10PN-PD-DIT-058 試験でもっとも多く報告された全身性特定有害事

象は易刺激性であった。本事象が報告された接種の割合は、海外臨床試験で 59.9%、10PN-

PD-DIT-058 試験で 34.9%であった。10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に全身性特定有害事象が報

告された接種の割合は、海外臨床試験と比べて 10PN-PD-DIT-058 試験で低かった。10PN-

PD-DIT-058 試験および海外臨床試験で各事象が報告された接種の割合は、易刺激性がそれ

ぞれ 34.9%および 59.9%、傾眠がそれぞれ 23.5%および 43.6%、発熱がそれぞれ 19.7%およ

び 32.5%、食欲低下がそれぞれ 10.2%および 25.9%であった。グレード 3 の発熱が報告され

た接種の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験では 0.4%、海外臨床試験では 0.1%であった。ワク

チン接種と関連ありと判断された発熱が報告された接種の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験が

9.2%、海外臨床試験が 31.4%であった。

局所性および全身性の特定有害事象の発現傾向は、全海外臨床試験の併合成績と、10PN-

PD-DIT-058 試験を含む全臨床試験の併合成績で類似しており、10PN-PD-DIT-058 試験でみ

られた 10Pn-PD-DiT ワクチンの副反応プロファイルは、海外臨床試験と同様であった。


2.5 - p. 374 Feb 23 2015 16:18:59

以上、局所性および全身性特定有害事象の発現率は、海外臨床試験に比べ 10PN-PD-DIT-

058 試験で低い傾向が示された。ただし、注射部位紅斑および注射部位腫脹の発現率は、海

外臨床試験に比べ 10PN-PD-DIT-058 試験で高い傾向がみられた。この傾向は 10Pn-PD-DiT

ワクチンおよび DTPa ワクチンの両ワクチンの接種部位でも同様に認められた。このことか

ら、日本人乳児で注射部位紅斑および注射部位腫脹の発現率が高かったことは、接種したワ

クチンによるものではなく、接種を受けた被験者集団の特性に依存することが示唆された。

2.5.5.6.1.3.1.2. 追加免疫

海外臨床試験では、ワクチン接種後 4 日間に報告された特定有害事象を評価した。一方、

10PN-PD-DIT-058 試験では、ワクチン接種後 8 日間および 4 日間に報告された特定有害事象

を評価し、両期間の特定有害事象の発現状況は類似していた（2.5.5.6.1.1.1.2）。本項では、

ワクチン接種後 4 日間の特定有害事象について、国内臨床試験と海外臨床試験を比較した。

ワクチン接種後 4 日間に局所性および全身性の特定有害事象が報告された被験者の割合を、

それぞれ表 2.5.5-12 および表 2.5.5-13 に示した。なお、局所性および全身性の特定有害事

象ともに、全海外臨床試験の併合解析、10PN-PD-DIT-058 試験、ならびに（国内外の）全臨

床試験の併合解析の成績を示した。

もっとも多く報告された局所性特定有害事象は、海外臨床試験では注射部位疼痛で、

10PN-PD-DIT-058 試験では注射部位紅斑（10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で 78.1%、DTPa

ワクチン接種部位で 80.1%）であった。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位で、注射部位疼痛が報告された被験者の割合は、10PN-PD-

DIT-058 試験（50.0%）と海外臨床試験（50.5%）で同程度であったが、注射部位腫脹および

注射部位紅斑は、海外臨床試験と比べて 10PN-PD-DIT-058 試験で高かった。注射部位腫脹

が報告された被験者の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験が 67.1%、海外臨床試験が 37.5%、注

射部位紅斑が報告された被験者の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験が 78.1%、海外臨床試験が

47.4%であった。また、10PN-PD-DIT-058 試験の DTPa ワクチン接種部位でみられた注射部

位腫脹および注射部位紅斑の発現率は、海外臨床試験の DTPa 混合ワクチン接種部位での発

現率に比べ高い傾向がみられた。

グレード 3 の注射部位疼痛の発現率は、10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位（10PN-PD-DIT-

058 試験で 5.3%、海外臨床試験で 5.0%）が DTPa ワクチンまたは DTPa 混合ワクチン接種部

位（10PN-PD-DIT-058 試験で 0.4%、海外臨床試験で 4.7%）と比べ高い傾向がみられた。し

かし、10PN-PD-DIT-058 試験でみられたすべての局所性特定有害事象およびグレード 3 の局

所性特定有害事象の発現率は、海外臨床試験と同様に、10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位と

DTPa ワクチン接種部位で同程度であった。

海外臨床試験と同様、10PN-PD-DIT-058 試験でもっとも多く報告された全身性特定有害事

象は易刺激性であった。本事象が報告された被験者の割合は、海外臨床試験が 57.1%、

10PN-PD-DIT-058 試験が 35.5%であった。10PN-PD-DIT-058 試験で 10Pn-PD-DiT ワクチン接

種後に全身性特定有害事象が報告された被験者の割合は、海外臨床試験と比べて低かった


2.5 - p. 375 Feb 23 2015 16:18:59

（発熱を除く）。10PN-PD-DIT-058 試験および海外臨床試験で各事象が報告された被験者の

割合は、易刺激性がそれぞれ 35.5%および 57.1%、傾眠がそれぞれ 28.9%および 40.3%、発

熱がそれぞれ 33.3%および 33.3%、食欲低下がそれぞれ 18.4%および 31.2%であった。グレ

ード 3 の発熱が報告された被験者の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験と海外臨床試験で同程度

で、その発現率は低かった。ワクチン接種と関連ありと判断された発熱が報告された被験者

の割合は 10PN-PD-DIT-058 試験（18.0%）が、海外臨床試験（31.2%）に比べて低い傾向が

みられた。

大腫脹反応の発現率は、海外臨床試験に比べて 10PN-PD-DIT-058 試験で高く、その発現

率は、海外臨床試験の 10Pn-PD-DiT 群で 0.4%であったのに対し、10PN-PD-DIT-058 試験の

10Pn-PD-DiT 群では 16.2%であった。海外臨床試験成績と同様に、10PN-PD-DIT-058 試験の

腫脹の大部分はワクチン接種後 3 日以内に発現し、接種後 8 日以内に回復した。また、多く

の腫脹は接種部位に限局的であった。なお、10PN-PD-DIT-058 試験の DTPa ワクチン接種部

位では隣接する関節まで達する腫脹が 2 例［10Pn-PD-DiT 群の DTPa ワクチン接種部位）に、

海外臨床試験では 3 例 10PN-PD-DIT-004 試験の 10V（11Pn-PD-DiT ワクチンで初回免疫、

10Pn-PD-DiT ワクチンで追加免疫した）群の DTPa ワクチン接種部位で 1 例、10PN-PD-DIT-

007 試験の 10Pn-PD-DiT 群の DTPa ワクチン接種部位で 1 例および 10PN-PD-DIT-017 試験の

Prevenar 群の Prevenar 接種部位で 1 例］に認められた。全臨床試験を通して、10Pn-PD-DiT

ワクチン接種部位では隣接する関節まで達する腫脹は報告されなかった。

以上、初回免疫期と同様に、局所性（注射部位紅斑および注射部位腫脹を除く）および全

身性の特定有害事象の発現率は、海外臨床試験に比べ 10PN-PD-DIT-058 試験で低い傾向が

示された。ただし、注射部位紅斑および注射部位腫脹の発現率は、10Pn-PD-DiT ワクチン接

種部位および DTPa ワクチン接種部位ともに、海外臨床試験に比べ 10PN-PD-DIT-058 試験で

高い傾向がみられた。

日本人乳児でみられた局所性および全身性の特定有害事象の発現率は、海外臨床試験と同

様、初回免疫後に比べ追加免疫後で高い傾向がみられた。

したがって、10PN-PD-DIT-058 試験の追加免疫期の特定有害事象の結果より、海外試験と

同様に、日本人幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の良好な忍容性が示された。

2.5.5.6.1.3.2. 特定外有害事象

2.5.5.6.1.3.2.1. 初回免疫

10PN-PD-DIT-058 試験を含めたすべての初回免疫試験でワクチン接種後 31 日間に発現し

たすべての特定外有害事象、グレード 3 の特定外有害事象、ワクチン接種と関連ありと判断

された特定外有害事象およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害

事象を、SOC 別および PT 別に分類し、併合解析した結果を 2.7.4.2.1.5.1 に示した。10PN-

PD-DIT-058 試験でみられたワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告さ

れた接種の割合を表 2.5.5-8 に、10PN-PD-DIT-058 試験を除く海外の初回免疫試験でみられ


2.5 - p. 376 Feb 23 2015 16:19:00

た、ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象の併合解析結果を表 2.5.5-14 に示

した。

10PN-PD-DIT-058 試験で特定外有害事象が報告された接種の割合は、10Pn-PD-DiT 群が

51.2%、DTPa 群が 49.6%であった。海外臨床試験の 10Pn-PD-DiT 群で特定外有害事象が報告

された接種の割合は 37.9%であった。ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象

の接種の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験が 9.9%、海外臨床試験が 12.5%であった。ワクチン

接種と関連ありと判断された特定外有害事象の発現率は海外臨床試験と 10PN-PD-DIT-058

試験で同程度であった（表 2.5.5-8 および表 2.5.5-14）。

もっとも多く報告されたワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象は、10PN-

PD-DIT-058 試験では注射部位硬結で、海外臨床試験では発熱であった。注射部位硬結が報

告された接種の割合は、10PN-PD-DIT-058 試験のいずれの接種群（10Pn-PD-DiT 群で 7.8%、

DTPa 群で 6.8%）でも、海外臨床試験の 10Pn-PD-DiT 群（3.0%）と比較して高かった。（表

2.5.5-8 および表 2.5.5-14）。10PN-PD-DIT-058 試験および海外臨床試験ともに、ワクチン接

種部位に発現したワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の

割合は全般的に低く、10PN-PD-DIT-058 試験の DTPa 群の DTPa ワクチン接種部位の発現率

と同程度であった。これらの事象が報告された接種の割合は、注射部位紅斑が 10PN-PD-

DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群で 0.3%、DTPa 群で 0.3%、海外臨床試験で 0.8%であり、注

射部位血腫が 10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群で 0.3%、DTPa 群で 0.3%、海外臨床

試験で 0.3%であり、注射部位出血が 10PN-PD-DIT-058 試験の 10Pn-PD-DiT 群で 0.3%、

DTPa 群で 0.8%、海外臨床試験で 0.3%であった。

ワクチン接種と関連ありと判断された下痢（胃腸障害）または発疹（皮膚および皮下組織

障害）は、海外臨床試験での報告は少数であり、10PN-PD-DIT-058 試験では発疹のみ 2 例報

告された。

10PN-PD-DIT-058 試験を含むすべての臨床試験でみられたワクチン接種と関連ありと判断

された特定外有害事象の併合解析結果を表 2.5.5-22 に示した。

初回免疫期に特定外有害事象が報告された接種の割合は 38.2%であり、そのうちもっとも

多く報告された事象は鼻咽頭炎（8.1%）であった。ワクチン接種と関連ありと判断された特

定外有害事象が報告された接種の割合は 12.4%であり、もっとも多く報告された SOC は、

一般・全身障害および投与部位の状態（10.7%）で、もっとも多く報告された事象は、発熱

（5.5%）であった。次いで多く報告された事象は注射部位硬結（3.1%）であった。

以上、特定外有害事象の発現状況は、全海外臨床試験の併合成績と、10PN-PD-DIT-058 試

験を含む全臨床試験の併合成績で類似していた。よって、10PN-PD-DIT-058 試験の結果はこ

れまでに得られた 10Pn-PD-DiT ワクチンの特定外有害事象についての安全性プロファイルと

同様であることが示された。


2.5 - p. 377 Feb 23 2015 16:19:00

表 2.5.5-22 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が発現した接種の割

合（SOC/PT 別）（全臨床試験の併合解析）：ワクチン接種後 31 日間（全ワクチ

ン接種集団） - 初回免疫試験




心臓障害 (10007541) チアノーゼ (10011703) 1 1 0.00 0.00 0.01

眼障害 (10015919) 結膜充血 (10051625) 1 1 0.00 0.00 0.01

結膜炎 (10010741) 2 2 0.00 0.00 0.02

眼瞼紅斑 (10015237) 1 1 0.00 0.00 0.01

眼脂 (10015915) 1 1 0.00 0.00 0.01

流涙増加 (10023644) 1 1 0.00 0.00 0.01

眼充血 (10030041) 2 2 0.00 0.00 0.02

胃腸障害 (10017947) 腹部不快感 (10000059) 1 1 0.00 0.00 0.01

腹痛 (10000081) 7 7 0.02 0.01 0.04

上腹部痛 (10000087) 30 30 0.07 0.05 0.11

異常便 (10000133) 1 1 0.00 0.00 0.01

便秘 (10010774) 24 24 0.06 0.04 0.09

下痢 (10012735) 177 175 0.43 0.37 0.50

小腸炎 (10014866) 5 5 0.01 0.00 0.03

心窩部不快感 (10053155) 2 2 0.00 0.00 0.02

変色便 (10016100) 3 3 0.01 0.00 0.02

鼓腸 (10016766) 68 65 0.16 0.12 0.21

排便回数増加 (10017367) 9 9 0.02 0.01 0.04

胃食道逆流性疾患 (10017885) 2 2 0.00 0.00 0.02

血便排泄 (10018836) 3 3 0.01 0.00 0.02

乳児仙痛 (10021746) 2 2 0.00 0.00 0.02

乳児吐出 (10063338) 2 2 0.00 0.00 0.02

粘液便 (10028140) 2 2 0.00 0.00 0.02

悪心 (10028813) 2 2 0.00 0.00 0.02

直腸しぶり (10057071) 1 1 0.00 0.00 0.01

吐き戻し (10067171) 46 46 0.11 0.08 0.15

流涎過多 (10039424) 1 1 0.00 0.00 0.01

嘔吐 (10047700) 163 160 0.40 0.34 0.46

一般・全身障害および投与部位の

状態 (10018065)

無力症 (10003549) 4 4 0.01 0.00 0.03

悪寒 (10008531) 2 2 0.00 0.00 0.02

泣き (10011469) 48 47 0.12 0.09 0.15

不快感 (10013082) 1 1 0.00 0.00 0.01

疲労 (10016256) 5 5 0.01 0.00 0.03

びくびく感 (10016338) 1 1 0.00 0.00 0.01

ゆったり感 (10016352) 1 1 0.00 0.00 0.01

硬結 (10060708) 6 6 0.01 0.01 0.03

炎症 (10061218) 2 2 0.00 0.00 0.02

インフルエンザ様疾患(10022004)

1 1 0.00 0.00 0.01


1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位知覚消失 (10022046) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位変色 (10051572) 5 5 0.01 0.00 0.03

注射部位不快感 (10054266) 6 6 0.01 0.01 0.03


2.5 - p. 378 Feb 23 2015 16:19:00



注射部位湿疹 (10066221) 3 3 0.01 0.00 0.02

注射部位びらん (10022059) 2 2 0.00 0.00 0.02

注射部位紅斑 (10022061) 321 318 0.79 0.70 0.88

注射部位肉芽腫 (10022065) 7 7 0.02 0.01 0.04

注射部位血腫 (10022066) 108 107 0.26 0.22 0.32

注射部位出血 (10022067) 105 105 0.26 0.21 0.31

注射部位硬結 (10022075) 1267 1256 3.11 2.94 3.28

注射部位炎症 (10022078) 87 87 0.22 0.17 0.27

注射部位損傷 (10066083) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位斑 (10067255) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位腫瘤 (10022081) 19 19 0.05 0.03 0.07

注射部位運動障害 (10056250) 4 4 0.01 0.00 0.03

注射部位結節 (10057880) 79 76 0.19 0.15 0.24

注射部位浮腫 (10022085) 117 117 0.29 0.24 0.35

注射部位疼痛 (10022086) 493 492 1.22 1.11 1.33

注射部位丘疹 (10066044) 4 4 0.01 0.00 0.03

注射部位そう痒感 (10022093) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位発疹 (10022094) 17 17 0.04 0.02 0.07

注射部位反応 (10022095) 10 10 0.02 0.01 0.05

注射部位痂皮 (10066210) 4 3 0.01 0.00 0.02

注射部位腫脹 (10053425) 128 126 0.31 0.26 0.37

注射部位蕁麻疹 (10022107) 6 6 0.01 0.01 0.03

注射部位小水疱 (10022111) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位熱感 (10022112) 52 52 0.13 0.10 0.17

易刺激性 (10022998) 426 426 1.05 0.96 1.16

倦怠感 (10025482) 46 45 0.11 0.08 0.15

浮腫 (10030095) 1 1 0.00 0.00 0.01

末梢性浮腫 (10030124) 2 2 0.00 0.00 0.02

疼痛 (10033371) 19 19 0.05 0.03 0.07

発熱 (10037660) 2241 2232 5.53 5.30 5.75

突然死 (10042434) 1 1 0.00 0.00 0.01

腫脹 (10042674) 7 7 0.02 0.01 0.04

圧痛 (10043224) 8 7 0.02 0.01 0.04

口渇 (10043458) 1 1 0.00 0.00 0.01

ワクチン接種部位反応(10059080)

1 1 0.00 0.00 0.01

免疫系障害 (10021428) ワクチンアレルギー (10055048) 1 1 0.00 0.00 0.01

過敏症 (10020751) 2 2 0.00 0.00 0.02

感染症および寄生虫症 (10021881) 細気管支炎 (10006448) 7 7 0.02 0.01 0.04

気管支炎 (10006451) 3 3 0.01 0.00 0.02

耳感染 (10014011) 3 3 0.01 0.00 0.02

胃腸炎 (10017888) 17 17 0.04 0.02 0.07

膿痂疹 (10021531) 1 1 0.00 0.00 0.01

注射部位膿瘍 (10022044) 2 2 0.00 0.00 0.02

注射部位蜂巣炎 (10050057) 2 2 0.00 0.00 0.02

注射部位感染 (10022076) 2 2 0.00 0.00 0.02

喉頭炎 (10023874) 4 4 0.01 0.00 0.03

下気道感染 (10024968) 1 1 0.00 0.00 0.01

鼻咽頭炎 (10028810) 72 72 0.18 0.14 0.22


2.5 - p. 379 Feb 23 2015 16:19:01



口腔カンジダ症 (10030963) 1 1 0.00 0.00 0.01

外耳炎 (10033072) 1 1 0.00 0.00 0.01

中耳炎 (10033078) 2 2 0.00 0.00 0.02

咽頭炎 (10034835) 3 3 0.01 0.00 0.02

咽頭扁桃炎 (10049140) 1 1 0.00 0.00 0.01

気道感染 (10062352) 1 1 0.00 0.00 0.01

鼻炎 (10039083) 30 30 0.07 0.05 0.11

敗血症 (10040047) 1 1 0.00 0.00 0.01

上気道感染 (10046306) 23 23 0.06 0.04 0.09

ウイルス感染 (10047461) 3 3 0.01 0.00 0.02

ウイルス性発疹 (10047476) 2 2 0.00 0.00 0.02

傷害、中毒および処置合併症(10022117)

ワクチン接種合併症 (10046861) 1 1 0.00 0.00 0.01

臨床検査 (10022891) 体温上昇 (10005911) 2 2 0.00 0.00 0.02

代謝および栄養障害 (10027433) 食欲減退 (10061428) 30 30 0.07 0.05 0.11

食欲亢進 (10021654) 2 2 0.00 0.00 0.02

多飲症 (10036067) 1 1 0.00 0.00 0.01


筋痙縮 (10028334) 2 2 0.00 0.00 0.02

筋攣縮 (10028347) 2 2 0.00 0.00 0.02

筋骨格硬直 (10052904) 2 2 0.00 0.00 0.02

四肢痛 (10033425) 2 2 0.00 0.00 0.02

神経系障害 (10029205) 痙攣 (10010904) 4 4 0.01 0.00 0.03

よだれ (10013642) 1 1 0.00 0.00 0.01

熱性痙攣 (10016284) 1 1 0.00 0.00 0.01

頭痛 (10019211) 2 2 0.00 0.00 0.02

知覚過敏 (10020568) 2 2 0.00 0.00 0.02

過眠症 (10020765) 2 2 0.00 0.00 0.02

筋緊張低下 (10021118) 3 3 0.01 0.00 0.02

嗜眠 (10024264) 2 2 0.00 0.00 0.02

錯感覚 (10033775) 1 1 0.00 0.00 0.01

睡眠の質低下 (10062519) 4 4 0.01 0.00 0.03

失神寸前の状態 (10036653) 1 1 0.00 0.00 0.01

精神運動亢進 (10037211) 3 3 0.01 0.00 0.02

傾眠 (10041349) 76 75 0.19 0.15 0.23

振戦 (10044565) 4 4 0.01 0.00 0.03

精神障害 (10037175) 異常行動 (10061422) 1 1 0.00 0.00 0.01

激越 (10001497) 1 1 0.00 0.00 0.01

不安 (10002855) 1 1 0.00 0.00 0.01

無感情 (10002942) 1 1 0.00 0.00 0.01

活動性低下 (10011953) 4 4 0.01 0.00 0.03

摂食障害 (10014062) 1 1 0.00 0.00 0.01

恐怖 (10016275) 1 1 0.00 0.00 0.01

初期不眠症 (10022035) 2 2 0.00 0.00 0.02

不眠症 (10022437) 31 31 0.08 0.05 0.11

気力低下 (10024642) 2 2 0.00 0.00 0.02

反すう (10027387) 6 6 0.01 0.01 0.03

落ち着きのなさ (10038743) 27 27 0.07 0.04 0.10

睡眠障害 (10040984) 6 6 0.01 0.01 0.03

社会逃避行動 (10041243) 1 1 0.00 0.00 0.01


2.5 - p. 380 Feb 23 2015 16:19:01



涙ぐむ (10043169) 5 4 0.01 0.00 0.03

腎および尿路障害 (10038359) ネフローゼ症候群 (10029164) 1 1 0.00 0.00 0.01

乏尿 (10030302) 2 2 0.00 0.00 0.02

尿路障害 (10046566) 1 1 0.00 0.00 0.01


アレルギー性気管支炎(10052613)

1 1 0.00 0.00 0.01

乳幼児突発性危急事態(10065044)

1 1 0.00 0.00 0.01

咳嗽 (10011224) 13 13 0.03 0.02 0.06

発声障害 (10013952) 1 1 0.00 0.00 0.01

呼吸困難 (10013968) 4 4 0.01 0.00 0.03

鼻閉 (10028735) 14 14 0.03 0.02 0.06

湿性咳嗽 (10036790) 1 1 0.00 0.00 0.01

鼻漏 (10039101) 2 2 0.00 0.00 0.02

くしゃみ (10041232) 1 1 0.00 0.00 0.01

皮膚および皮下組織障害(10040785)

アレルギー性皮膚炎 (10012434) 1 1 0.00 0.00 0.01

アトピー性皮膚炎 (10012438) 3 3 0.01 0.00 0.02

斑状出血 (10014080) 1 1 0.00 0.00 0.01

湿疹 (10014184) 5 5 0.01 0.00 0.03

紅斑 (10015150) 22 22 0.05 0.03 0.08

多汗症 (10020642) 5 5 0.01 0.00 0.03

乏汗症 (10021013) 1 1 0.00 0.00 0.01

丘疹 (10033733) 2 2 0.00 0.00 0.02

紫斑 (10037549) 1 1 0.00 0.00 0.01

発疹 (10037844) 54 53 0.13 0.10 0.17

全身性皮疹 (10037858) 1 1 0.00 0.00 0.01

斑状皮疹 (10037867) 3 3 0.01 0.00 0.02

丘疹性皮疹 (10037876) 2 2 0.00 0.00 0.02

皮膚刺激 (10040880) 2 2 0.00 0.00 0.02

顔面腫脹 (10042682) 1 1 0.00 0.00 0.01

蕁麻疹 (10046735) 11 11 0.03 0.01 0.05

社会環境 (10041244) 運動不能 (10021417) 2 2 0.00 0.00 0.02

血管障害 (10047065) 蒼白 (10033546) 7 7 0.02 0.01 0.04

末梢冷感 (10034568) 2 2 0.00 0.00 0.02

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of administered dosesn* = number of events reportedn/% = number/percentage of doses with the symptom95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitFor study 10PN-PD-DIT-028 only subjects from Panama were consideredData source: Pooled analysis 2013_Descriptive unsolicited for primary (5.3.5.3.6) Table 4

2.5.5.6.1.3.2.2. 追加免疫

10PN-PD-DIT-058 試験を含めたすべての追加免疫試験でワクチン接種後 31 日間に発現し

たすべての特定外有害事象、グレード 3 の特定外有害事象、ワクチン接種と関連ありと判断

された特定外有害事象およびワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の特定外有害

事象を、SOC 別および PT 別に分類し、併合解析した結果を 2.7.4.2.1.5.2 に示した。ワクチ

ン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された被験者の割合について、10PN-


2.5 - p. 381 Feb 23 2015 16:19:01

PD-DIT-058 試験の結果を表 2.5.5-9 に、10PN-PD-DIT-058 試験を除く海外の追加免疫試験の

併合解析結果を表 2.5.5-15 に示した。

追加免疫後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者の割合は、10PN-PD-DIT-058 試

験の 10Pn-PD-DiT 群で 57.9%、DTPa 群で 55.0%であり、海外臨床試験の 10Pn-PD-DiT 群で

は 35.0%であった。10PN-PD-DIT-058 試験でもっとも多く報告された特定外有害事象は上気

道感染であり、10PN-PD-DIT-058 試験での発現率（10Pn-PD-DiT 群で 14.9%、DTPa 群で

14.2%）は、海外臨床試験（10Pn-PD-DiT 群で 3.7%）に比べて高かった。海外臨床試験でも

っとも多く報告された特定外有害事象は鼻咽頭炎（6.7%）であった。ワクチン接種と関連あ

りと判断された特定外有害事象の発現率は、海外臨床試験と比べて 10PN-PD-DIT-058 試験

で高い傾向（10PN-PD-DIT-058 試験で 17.5%、海外臨床試験で 8.0%）がみられたものの、発

現プロファイルは国内外で類似していた（表 2.5.5-9 および表 2.5.5-15）。10Pn-PD-DiT ワ

クチンを接種した被験者におけるグレード 3 の特定外有害事象の発現率は国内外で同程度で

あった（10PN-PD-DIT-058 試験で 2.2%、海外臨床試験で 3.1%）。

10PN-PD-DIT-058 試験、海外臨床試験ともに、ワクチン接種と関連ありと判断された特定

外有害事象のうちもっとも多く報告された事象は注射部位硬結であり、その発現率は海外臨

床試験（10Pn-PD-DiT 群で 2.0%）と比較して 10PN-PD-DIT-058 試験の両群で高い傾向が認

められた（10Pn-PD-DiT 群で 12.3%、DTPa 群で 7.5%）。

10PN-PD-DIT-058 試験を含むすべての臨床試験でみられたワクチン接種と関連ありと判断

された特定外有害事象の併合解析結果を表 2.5.5-23 に示した。

追加免疫期に特定外有害事象が報告された被験者の割合は 35.4%であり、そのうちもっと

も多く報告された事象は鼻咽頭炎（6.7%）であった。ワクチン接種と関連ありと判断された

特定外有害事象が報告された被験者の割合は 8.1%であり、もっとも多く報告された SOC は、

一般・全身障害および投与部位の状態（5.9%）で、もっとも多く報告された事象は、注射部

位硬結（2.2%）であった。

以上、10PN-PD-DIT-058 試験および海外臨床試験でみられた特定外有害事象のプロファイ

ルは類似していることが確認された。10PN-PD-DIT-058 試験でワクチン接種と関連ありと判

断された特定外有害事象の発現率は、海外臨床試験と比べて高かったものの、グレード 3 の

事象は数例であり、ワクチン接種と関連ありと判断されたグレード 3 の事象はなかった。こ

れらの結果より、日本人乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の忍容性は良好

と考えられた。


2.5 - p. 382 Feb 23 2015 16:19:02

表 2.5.5-23 ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が発現した被験者の

割合（SOC/PT 別）（全臨床試験の併合解析）：ワクチン接種後 31 日間（全ワク

チン接種集団）- 追加免疫試験




血液およびリンパ系障害 (10005329) リンパ節炎 (10025188) 1 1 0.01 0.00 0.04

リンパ節症 (10025197) 1 1 0.01 0.00 0.04

耳および迷路障害 (10013993) 耳痛 (10014020) 1 1 0.01 0.00 0.04

眼障害 (10015919) 眼脂 (10015915) 1 1 0.01 0.00 0.04

眼刺激 (10015946) 1 1 0.01 0.00 0.04

胃腸障害 (10017947) 上腹部痛 (10000087) 6 5 0.04 0.01 0.09

便秘 (10010774) 2 2 0.02 0.00 0.06

下痢 (10012735) 62 62 0.49 0.38 0.63

鼓腸 (10016766) 5 5 0.04 0.01 0.09

排便回数増加 (10017367) 1 1 0.01 0.00 0.04

悪心 (10028813) 2 2 0.02 0.00 0.06

吐き戻し (10067171) 3 3 0.02 0.00 0.07

生歯 (10043183) 2 2 0.02 0.00 0.06

嘔吐 (10047700) 53 53 0.42 0.32 0.55

一般・全身障害および投与部位の状態(10018065)

泣き (10011469) 11 11 0.09 0.04 0.16

疲労 (10016256) 2 2 0.02 0.00 0.06

歩行障害 (10017577) 10 10 0.08 0.04 0.15

硬結 (10060708) 1 1 0.01 0.00 0.04

炎症 (10061218) 1 1 0.01 0.00 0.04


3 3 0.02 0.00 0.07

注射部位湿疹 (10066221) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位びらん (10022059) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位紅斑 (10022061) 40 40 0.32 0.23 0.43

注射部位血管外漏出(10022062)

1 1 0.01 0.00 0.04

注射部位血腫 (10022066) 48 48 0.38 0.28 0.51

注射部位出血 (10022067) 25 25 0.20 0.13 0.29

注射部位過敏反応 (10022071) 1 1 0.01 0.00 0.04

注射部位硬結 (10022075) 278 274 2.18 1.93 2.45

注射部位炎症 (10022078) 14 14 0.11 0.06 0.19

注射部位刺激感 (10022079) 1 1 0.01 0.00 0.04

注射部位腫瘤 (10022081) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位運動障害 (10056250) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位結節 (10057880) 36 35 0.28 0.19 0.39

注射部位浮腫 (10022085) 21 21 0.17 0.10 0.26

注射部位疼痛 (10022086) 82 82 0.65 0.52 0.81

注射部位丘疹 (10066044) 7 7 0.06 0.02 0.11

注射部位そう痒感 (10022093) 17 16 0.13 0.07 0.21

注射部位発疹 (10022094) 11 11 0.09 0.04 0.16

注射部位反応 (10022095) 2 2 0.02 0.00 0.06

注射部位腫脹 (10053425) 15 15 0.12 0.07 0.20

注射部位蕁麻疹 (10022107) 1 1 0.01 0.00 0.04

注射部位熱感 (10022112) 21 21 0.17 0.10 0.26


2.5 - p. 383 Feb 23 2015 16:19:02



易刺激性 (10022998) 38 38 0.30 0.21 0.42

局所腫脹 (10024770) 1 1 0.01 0.00 0.04

倦怠感 (10025482) 3 3 0.02 0.00 0.07

末梢性浮腫 (10030124) 2 2 0.02 0.00 0.06

疼痛 (10033371) 4 4 0.03 0.01 0.08

発熱 (10037660) 189 189 1.50 1.30 1.73

腫脹 (10042674) 1 1 0.01 0.00 0.04

免疫系障害 (10021428) 過敏症 (10020751) 1 1 0.01 0.00 0.04

感染症および寄生虫症 (10021881) 気管支炎 (10006451) 1 1 0.01 0.00 0.04

胃腸炎 (10017888) 7 7 0.06 0.02 0.11

注射部位膿瘍 (10022044) 1 1 0.01 0.00 0.04

下気道感染 (10024968) 1 1 0.01 0.00 0.04

鼻咽頭炎 (10028810) 13 13 0.10 0.06 0.18

中耳炎 (10033078) 6 6 0.05 0.02 0.10

咽頭炎 (10034835) 2 2 0.02 0.00 0.06

気道感染 (10062352) 3 2 0.02 0.00 0.06

鼻炎 (10039083) 26 26 0.21 0.14 0.30

上気道感染 (10046306) 24 24 0.19 0.12 0.28

ウイルス感染 (10047461) 1 1 0.01 0.00 0.04

臨床検査 (10022891) 体温上昇 (10005911) 1 1 0.01 0.00 0.04

代謝および栄養障害 (10027433) 食欲減退 (10061428) 8 8 0.06 0.03 0.13


関節痛 (10003239) 1 1 0.01 0.00 0.04

筋力低下 (10028372) 1 1 0.01 0.00 0.04

筋骨格硬直 (10052904) 1 1 0.01 0.00 0.04

四肢痛 (10033425) 6 5 0.04 0.01 0.09

神経系障害 (10029205) 熱性痙攣 (10016284) 3 3 0.02 0.00 0.07

嗜眠 (10024264) 1 1 0.01 0.00 0.04

睡眠の質低下 (10062519) 3 3 0.02 0.00 0.07

失神寸前の状態 (10036653) 1 1 0.01 0.00 0.04

下肢静止不能症候群(10058920)

1 1 0.01 0.00 0.04

傾眠 (10041349) 6 6 0.05 0.02 0.10

振戦 (10044565) 3 3 0.02 0.00 0.07

精神障害 (10037175) 激越 (10001497) 1 1 0.01 0.00 0.04

活動性低下 (10011953) 1 1 0.01 0.00 0.04

不眠症 (10022437) 8 8 0.06 0.03 0.13

反すう (10027387) 1 1 0.01 0.00 0.04

落ち着きのなさ (10038743) 7 7 0.06 0.02 0.11

睡眠障害 (10040984) 2 2 0.02 0.00 0.06

涙ぐむ (10043169) 1 1 0.01 0.00 0.04


喘息 (10003553) 1 1 0.01 0.00 0.04

咳嗽 (10011224) 11 11 0.09 0.04 0.16

呼吸困難 (10013968) 1 1 0.01 0.00 0.04

鼻閉 (10028735) 2 2 0.02 0.00 0.06

鼻漏 (10039101) 5 5 0.04 0.01 0.09

低音性連続性ラ音 (10039109) 1 1 0.01 0.00 0.04

皮膚および皮下組織障害 (10040785) アトピー性皮膚炎 (10012438) 4 4 0.03 0.01 0.08

斑状出血 (10014080) 1 1 0.01 0.00 0.04

湿疹 (10014184) 6 6 0.05 0.02 0.10


2.5 - p. 384 Feb 23 2015 16:19:02



紅斑 (10015150) 12 12 0.10 0.05 0.17

乏汗症 (10021013) 1 1 0.01 0.00 0.04

発疹 (10037844) 23 23 0.18 0.12 0.27

紅斑性皮疹 (10037855) 1 1 0.01 0.00 0.04

全身性皮疹 (10037858) 2 2 0.02 0.00 0.06

斑状皮疹 (10037867) 4 4 0.03 0.01 0.08

皮膚変色 (10040829) 2 2 0.02 0.00 0.06

蕁麻疹 (10046735) 7 7 0.06 0.02 0.11

血管障害 (10047065) 潮紅 (10016825) 1 1 0.01 0.00 0.04

末梢冷感 (10034568) 1 1 0.01 0.00 0.04

10Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT vaccineAt least one symptom = at least one symptom experienced (regardless of the MedDRA Preferred Term)N = number of subjects with at least one administered dosen* = number of events reportedn/% = number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95% CI= exact 95% confidence interval; LL = Lower Limit, UL = Upper LimitFor study 10PN-PD-DIT-028 only subjects from Panama were considered

Data source: Pooled analysis 2013_Descriptive unsolicited for booster (5.3.5.3.8) Table 2、Pooled analysis 2014_Descriptive unsolicited for booster (5.3.5.3.21) Table 2

2.5.5.6.2. 特殊集団での安全性

2.5.5.6.2.1. 早産児での安全性

10PN-PD-DIT-015 試験および 10PN-PD-DIT-016 試験では、それぞれ早産児に対して 10Pn-

PD-DiT ワクチンを初回免疫接種および追加免疫接種した[Omeñaca, 2011]。両試験では、早

産児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後および追加免疫後の安全性および副反応を、

正期産児と比較することにより評価した。両試験とも早産児群および正期産児群は、以下の

とおりとした。

早産児群：超早産児群および軽度の早産児群の併合

超早産児：在胎期間 27～30 週で出生した乳児

軽度の早産児：在胎期間 31～36 週で出生した乳児

正期産児群：在胎期間 36 週を過ぎて出生した乳児

10PN-PD-DIT-015 試験では、生後 2、4 および 6 ヵ月時の初回免疫時に DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンと同時接種し、10PN-PD-DIT-016 試験では、生後 16～18 ヵ月の追加免疫時

に DTPa-IPV/Hib ワクチンと同時接種した。

10PN-PD-DIT-015 試験では、早産児群および正期産児群ともに、発熱反応（直腸温＞

39°C）の発現率は 2.1%以下と低く、早産児群ではグレード 3 の発熱は報告されなかった。

10PN-PD-DIT-016 試験では、追加免疫後の発熱反応（直腸温＞39°C）の発現率は、早産児群

で 7.1%、正期産児群で 4.9%と、初回免疫後より高かったものの、10PN-PD-DIT-015 試験と

同様、発現率はいずれの群でも低かった。

両試験ともに、早産児での局所性特定有害事象（全事象およびグレード 3）の発現率は、

グレード 3 の注射部位疼痛を除き、正期産児より低い傾向がみられた。これは Prevenar の試

験で、早産児に対して Prevenar を約 7,000 回接種した結果、局所症状の発現率は正期産児と

比較して早産児で低かったことと一致した[Adam, 2008]。


2.5 - p. 385 Feb 23 2015 16:19:03

追加免疫後の大腫脹反応は正期産児群の 6 例で報告された。

両試験の早産児群で報告された発熱および他の全身性特定有害事象の発現率は、正期産児

群と同程度であった。本結果は、正期産児を対象とした 10Pn-PD-DiT ワクチンを DTPa 混合

ワクチンと同時接種した他の初回免疫試験および追加免疫試験の結果と類似していた。

両試験で、初回免疫期および追加免疫期にもっとも多く報告された全身性特定有害事象は

易刺激性で、グレード 3 の全身性特定有害事象の発現率は低かった。

初回免疫期に特定外有害事象が報告された接種の割合は、早産児群が 12.4%、正期産児群

が 19.0%であった。もっとも多く報告された特定外有害事象は、早産児群が上気道感染、正

期産児群が注射部位結節および上気道感染であった。

10PN-PD-DIT-015 試験では死亡が 1 例報告された。これは超早産児群の被験者で、ワクチ

ンの 3 回目接種 25 日後に死亡した。死亡原因は誤嚥による息詰まりと診断され、ワクチン

接種と関連なしと判断された（2.7.4.2.1.2.1）。その他の重篤な有害事象は、早産児群で 18

例（13.1%）、正期産児群で 13 例（8.7%）の合計 31 例で報告された。これらの重篤な有害

事象は、無呼吸（2.5.5.6.5.5..）、細気管支炎、気管炎、気管支痙攣、息こらえおよび息詰ま

りなどであった。ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象は、早産児群の 1 例

で報告された発熱であった。すべての重篤な有害事象は後遺症なく消失した。

10PN-PD-DIT-016 試験では追加免疫後に重篤な有害事象が報告された被験者の割合は、早

産児群が 14.7%、正期産児群が 18.6%であった。グレード 3 の特定外有害事象は 1 例（正期

産児群）報告されたが、重篤な有害事象はなかった。

以上、早産児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後または追加免疫後の副反応の発

現率は、正期産児と比較して高くなる傾向はみられなかった。また、早産児に対する 10Pn-

PD-DiT ワクチンの安全性プロファイルは、正期産児と同様に良好な忍容性を有し、10Pn-

PD-DiT ワクチンの他の臨床試験でみられた安全性プロファイルとも類似していた。これら

のことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは早産児に対して良好な忍容性を有すると判断された。

2.5.5.6.2.2. HIV 陽性児での安全性

10PN-PD-DIT-034 試験に登録された被験者のうち、HIV 感染乳児（HIV+/+）および HIV

に曝露したが未感染の乳児（HIV+/-）の安全性データは安全性の併合解析に含めなかった。

本項では、侵襲性肺炎球菌感染症のリスクが高いこれらの試験群の安全性データの概要を示

す。詳細は、2.7.4.2.1.1.1.6、2.7.4.2.1.1.2.6 および 2.7.4.2.1.5.6 に示した。

両群で、10Pn-PD-DiT ワクチンの各初回免疫接種および追加免疫接種後 4 日間にもっとも

多く報告された局所性特定有害事象は、注射部位疼痛であった。初回免疫接種後にすべての

ワクチン接種部位で本事象が報告された接種の割合は、HIV+/+群で 77.3%（10Pn-PD-DiT ワ

クチン接種部位：75.3%、DTPw ワクチン接種部位：69.5%）、HIV+/-群で 80.1%（10Pn-PD-

DiT ワクチン接種部位：78.3%、DTPw ワクチン接種部位：73.8%）であり、追加免疫接種後

にすべてのワクチン接種部位で本事象が報告された被験者の割合は HIV+/+群で 53.8%、

HIV+/-群で 61.5%であった。


2.5 - p. 386 Feb 23 2015 16:19:03

両群で、10Pn-PD-DiT ワクチンの各初回免疫接種および追加免疫接種後 4 日間にもっとも

多く報告された全身性特定有害事象は、易刺激性であった。初回免疫接種後に本事象が報告

された接種の割合は、HIV+/+群で 56.3%、HIV+/-群で 59.8%であり、追加免疫接種後に本事

象が報告された被験者の割合は HIV+/+群で 34.6%、HIV+/-群で 36.3%であった。

初回免疫後の易刺激性が HIV 陰性の被験者で多く報告されたことを除き、局所性および

全身性特定有害事象の発現状況は、HIV 陰性の被験者と HIV+/+および HIV+/-の被験者で類

似していた。

各初回免疫接種後 4 日間にグレード 3 の特定有害事象が報告された接種の割合は、

0.0~16.2%（HIV+/+群の注射部位腫脹）であった。追加免疫接種後 4 日間に報告されたグレ

ード 3 の特定有害事象の発現率は、6.4%（HIV+/+群の注射部位腫脹および注射部位紅斑）

以下であった。10PN-PD-DIT-034 試験での 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫接種後、Visit 6

までの間に大腫脹反応は報告されなかった。

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割

合は、HIV+/+群で 54.9%、HIV+/-群で 60.2%、追加免疫後に特定外有害事象が報告された接

種の割合は、HIV+/+群で 47.5%、HIV+/-群で 47.8%と、いずれも両群で同程度であった。両

群とも、初回免疫および追加免疫接種後にもっとも多く報告された特定外有害事象は、咳嗽

であった。

初回免疫期に、ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象を 1 件以上発現した

接種の割合は、HIV+/+群で 0.4%、HIV+/-群で 2.1%であった。追加免疫期では、ワクチン接

種と関連ありと判断された特定外有害事象はなかった。

初回免疫接種後にグレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合は、HIV+/+群で

3.5%、HIV+/-群で 2.4%であった。追加免疫接種後に報告されたグレード 3 の特定外有害事

象はなかった。

10PN-PD-DIT-034 試験の初回免疫期に、1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は

HIV+/+群で 27 例（31.0%）、HIV+/-群で 13 例（13.4%）であった。そのうち、死亡に至っ

た重篤な有害事象 8 例を以下に示す。

HIV+/+群 5 例：

気管支肺炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 3

回目の同時接種 76 日後

痙攣（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 1 回目の

同時接種 10 日後

突然死（2 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 1 回目

の同時接種 27 日後および 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチン

の 3 回目と HRV ワクチンの 2 回目の同時接種 82 日後

原因不明の死亡（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチン

の 3 回目と HRV ワクチンの 2 回目の同時接種 30 日後および漢方薬による治

療開始 4 日後


2.5 - p. 387 Feb 23 2015 16:19:03

HIV+/-群 3 例：

乳児突然死症候群（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチ

ンの 1 回目の同時接種 3 日後

麻疹、気管支肺炎および熱性痙攣（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-

HBV/Hib ワクチンの 3 回目と HRV ワクチンの 2 回目の同時接種 11 日後

下痢（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンの 3 回目と

HRV ワクチンの 2 回目の同時接種 50 日後

HIV+/-群の 1 例で発現した乳児突然死症候群は、ワクチン接種と関連ありと判断された。

また、その他の重篤な有害事象の 1 件（HIV+/+群の胃腸炎：10Pn-PD-DiT ワクチンと

DTPw-HBV/Hib ワクチンの 3 回目と HRV ワクチンの 2 回目の同時接種 4 日後）は、HRV ワ

クチン接種と関連ありと判断された。

追加免疫期に、1 件以上の重篤な有害事象が報告された被験者は、HIV+/-群で 4 例

（1.1%）であった。これらの重篤な有害事象は、いずれも死亡に至った重篤な有害事象では

なく、ワクチン接種と関連なしと判断された。

10PN-PD-DIT-034 試験では、様々なスケジュールで 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-

HBV/Hib ワクチンおよび HRV ワクチンを同時接種し、いずれも良好な忍容性が示された。

初回免疫期の死亡に至った重篤な有害事象およびワクチン接種と関連ありと判断された重

篤な有害事象の症例の叙述は 2.7.4.2.2.に示した。

2.5.5.6.3. 接種もれ者に対するキャッチアップ免疫の安全性

種々の年齢の乳幼児に対して 10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫を行い、安全性

プロファイルを評価した。

本項では、安全性プロファイルについて、以下のように分類して示す。

生後 7~11 ヵ月（391 例）：初回免疫として 2 回接種後、追加免疫として 1 回接種

（10PN-PD-DIT-013 試験および 10PN-PD-DIT-053 試験）

生後 12~23 ヵ月（666 例）：2 回接種（10PN-PD-DIT-009 試験、10PN-PD-DIT-013

試験、10PN-PD-DIT-053 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験）

その他のキャッチアップ免疫群（522 例）：生後 2 年目に初回免疫として 2 回接種

後、追加免疫として 1 回接種（10PN-PD-DIT-062 試験）、2 歳を過ぎてから 1 回接

種（10PN-PD-DIT-013 試験）、2 歳を過ぎてから 2 回接種（10PN-PD-DIT-042 試験

および 10PN-PD-DIT-046 試験）

評価試験である 10PN-PD-DIT-013 試験、10PN-PD-DIT-046 試験、10PN-PD-DIT-062 試験

および 10PN-PD-DIT-053 試験の概略を以下に示す。


本試験では、種々の年齢の被験者に対し、それぞれ異なる接種スケジュールで 10Pn-PD-

DiT ワクチンのキャッチアップ免疫を実施し、安全性および副反応を評価した[Vesikari,

2011]。被験者は初回接種時の年齢に基づき、10Pn-PD-DiT ワクチンをキャッチアップ免疫


2.5 - p. 388 Feb 23 2015 16:19:04

として 1 回接種する群、2 回接種する群、3 回接種する群または対照群のいずれかに割付け

られた。

生後 6 ヵ月未満群（対照群）

10Pn-PD-DiT ワクチンを生後 3、4 および 5 ヵ月時に初回免疫として 3 回接種し、生後

12～15 ヵ月時に追加免疫として 1 回接種した。いずれの接種時も DTPa-IPV/Hib ワクチ

ンを同時接種した。なお、本対照群から得られた安全性データは、他の初回免疫試験の

安全性データと併合解析して 2.5.5.6.1.2.1.1.および 2.5.5.6.1.2.2.1.に示した。

生後 7～11 ヵ月群

10Pn-PD-DiT ワクチンを 4 週間以上の間隔をあけて初回免疫として 2 回接種し、生後

12～15 ヵ月時に追加免疫として 1 回接種した。

生後 12～23 ヵ月群

10Pn-PD-DiT ワクチンを 8 週間以上の間隔をあけて 2 回接種した。

生後 24 ヵ月以上群

10Pn-PD-DiT ワクチンを 5 歳までに 1 回接種した。

安全性の解析対象集団は全ワクチン接種集団とした。対照群の被験者 150 例は初回免疫の

全ワクチン接種集団として、その他 3 群の被験者 450 例はキャッチアップ免疫の全ワクチン

接種集団として評価した。接種群間の特定および特定外有害事象の比較に際しては、ワクチ

ン接種スケジュール（接種回数、初回接種年齢など）の相違を考慮する必要がある。


本試験は、10PN-PD-DIT-002 試験で 2＋1 接種スケジュール（10Pn_2d 群）または 3＋1 接

種スケジュール（10Pn_3d 群）で 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した生後 36～46 ヵ月の被験

者、および、同年齢層で肺炎球菌ワクチンの接種歴がない被験者（初回免疫未接種群）を対

象に実施した[Silfverdal, 2011; Silfverdal, 2012]。初回免疫未接種群では、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンを生後 4 年目にキャッチアップ免疫として 2 回接種した場合の安全性を評価した。

安全性の解析対象集団は全ワクチン接種集団とした。初回免疫未接種群の被験者 62 例は

キャッチアップ免疫の全ワクチン接種集団として、その他 2 群の被験者 110 例は追加接種の

全ワクチン接種集団として評価した。


本試験は、10PN-PD-DIT-037 試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種した

被験者および初回免疫未接種の被験者を対象に実施した。初回免疫接種後の被験者では生後

9～18 または 15～18 ヵ月時のいずれかに追加免疫接種し、初回免疫未接種の被験者では

10Pn-PD-DiT ワクチンを生後 12～24 ヵ月の間にキャッチアップ免疫（2+1 接種スケジュー

ル）として接種し、安全性および副反応を評価した。

安全性の解析対象集団は全ワクチン接種集団とした。追加免疫接種した 2 群の被験者 195

例は追加免疫の全ワクチン接種集団として、初回免疫未接種群の被験者 87 例はキャッチア

ップ免疫の全ワクチン接種集団として評価した。


2.5 - p. 389 Feb 23 2015 16:19:04


本試験は、生後 18 ヵ月未満の乳幼児を対象に、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは対照ワクチ

ンを接種し、安全性および副反応を評価した。被験者は初回接種時の年齢に基づき、次のい

ずれかの接種スケジュールに従って 10Pn-PD-DiT ワクチンまたは対照ワクチンを接種した。

生後 6 ヵ月未満

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは HBV ワクチンを初回免疫として 4 週以上の間隔で 3 回

（10Pn3+1 群または Ctrl3+1 群）、または 8 週以上の間隔で 2 回（10Pn2+1 群または

Ctrl2+1 群）接種した。その後、可能であれば前回接種から 6 ヵ月の間隔（最低でも 4

ヵ月）を空けて、初回免疫時と同じワクチンを追加免疫として 1 回接種した。なお、本

スケジュールで接種した被験者の安全性データは、他の初回免疫試験および追加免疫試

験の安全性データと併合解析し、2.5.5.6.1.2.1.および 2.5.5.6.1.2.2.に示した。

生後 7~11 ヵ月（キャッチアップ免疫）

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは HBV ワクチンを初回免疫として 4 週以上の間隔で 2 回接

種し、その後、可能であれば前回接種から 6 ヵ月の間隔（最低でも 4 ヵ月）を空けて、

初回免疫時と同じワクチンを追加免疫として 1 回接種した。

生後 12~18 ヵ月（キャッチアップ免疫）

10Pn-PD-DiT ワクチンまたは HAV ワクチンを、可能であれば 6 ヵ月以上の間隔で 2 回

接種した。

安全性の主要解析の対象集団は、全ワクチン接種集団とした。初回接種時の年齢が生後 6

ヵ月未満の被験者（10Pn3+1 群：1,849 例、Ctrl3+1 群：1,069 例、10Pn2+1 群：1,316 例、

Ctrl2+1 群：859 例）は初回免疫および追加免疫の全ワクチン接種集団として、初回接種時の

年齢が生後 7~11 ヵ月の被験者（10Pn：241 例、Ctrl：204 例）および生後 12~18 ヵ月の被験

者（10Pn：368 例、Ctrl：271 例）はそれぞれキャッチアップ免疫の全ワクチン接種集団とし

て評価した。

2.5.5.6.3.1. 特定有害事象

ワクチン接種後 4 日間の局所性および全身性の特定有害事象の併合解析について、初回接

種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の初回免疫後の結果を表 2.7.4.7-26 および表

2.7.4.7-51 に、初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の追加免疫後の結果を表

2.7.4.7-27 および表 2.7.4.7-52 に、初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群の結果

を表 2.7.4.7-28 および表 2.7.4.7-53 に示した。その他のキャッチアップ免疫群のワクチン接

種後 4 日間の局所性および全身性の特定有害事象の詳細は、それぞれ 2.7.4.2.1.1.1.3 および

2.7.4.2.1.1.2.3 に示した。

初回接種年齢が生後 1 年目のキャッチアップ免疫の初回免疫後（併合解析）を除き、すべ

てのキャッチアップ免疫群（併合解析および併合解析対象外試験のキャッチアップ免疫群）

でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は、注射部位疼痛であった。10Pn-PD-DiT ワ

クチン接種部位で本事象が報告された接種の割合は、生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の


2.5 - p. 390 Feb 23 2015 16:19:04

追加免疫後（併合解析）で 51.8%、生後 2 年目のキャッチアップ免疫群（併合解析）で

58.9%、10PN-PD-DIT-042 試験で 60.9%、10PN-PD-DIT-046 試験で 62.1%、10PN-PD-DIT-062

試験で 20.4%、10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群で 68.9%であった。初回接種年齢

が生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の初回免疫後（併合解析）では、10Pn-PD-DiT ワクチ

ン接種部位でもっとも多く報告された局所性特定有害事象は注射部位紅斑であり、本事象が

報告された接種の割合は 54.4%であった。これらの結果は、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免

疫後の併合解析結果および Prevenar において 2 歳を超える幼児で注射部位疼痛が高頻度にみ

られること[Aristegui, 2005]と一致している。

初回免疫および追加免疫の併合解析結果と同様に、10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-

PD-DIT-062 試験を除き、すべてのキャッチアップ免疫群（併合解析および併合解析対象外

の試験のキャッチアップ免疫群）で初回免疫接種後 4 日間にもっとも多く報告された全身性

特定有害事象は、易刺激性であった。ワクチン接種と関連ありと判断された易刺激性が報告

された接種の割合は、生後 1 年目のキャッチアップ免疫群での初回免疫後および追加免疫後

でそれぞれ 60.6%および 53.7%、生後 2 年目のキャッチアップ免疫群で 48.9%、10PN-PD-

DIT-046 試験で 21.0%、10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群で 41.9%であった。

10PN-PD-DIT-042 試験および 10PN-PD-DIT-062 試験では、もっとも多く報告された全身性

特定有害事象はそれぞれ傾眠および発熱で、報告された接種の割合はそれぞれ 31.2%および


グレード 3 の局所性特定有害事象は、初回免疫および追加免疫試験と比較して、10PN-

PD-DIT-062 試験のキャッチアップ免疫群を除くキャッチアップ免疫後に多く報告される傾

向がみられた。しかし、グレード 3 の局所性特定有害事象の報告頻度は、キャッチアップ免

疫後では低かった。10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群で報告されたグレード 3 の

注射部位疼痛（16.2%）および 10PN-PD-DIT-046 試験で報告された 30 mm を超える注射部位

紅斑（13.7%）を除きグレード 3 の全身性特定有害事象の発現はまれであり、報告された接

種の割合は 2.2%（生後 2 年目のキャッチアップ免疫群の易刺激性）以下であった。キャッ

チアップ免疫試験では、発熱の報告頻度は初回免疫または追加免疫後よりも低かった。ワク

チン接種と関連ありと判断された発熱が報告された接種の割合は、生後 1 年目のキャッチア

ップ免疫群での初回免疫後および追加免疫後でそれぞれ 19.1%および 20.2%、生後 2 年目の

キャッチアップ免疫群で 19.1%、10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群で 6.8%、

10PN-PD-DIT-042 試験で 4.5%、10PN-PD-DIT-046 試験で 5.6%および 10PN-PD-DIT-062 試験

で 12.7%であった。グレード 3 の発熱はまれであり、生後 1 年目のキャッチアップ免疫群の

初回免疫後（併合解析）、10PN-PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群、10PN-PD-DIT-046

試験および 10PN-PD-DIT-062 試験では、グレード 3 の発熱の報告はなかった。

キャッチアップ免疫群で、注射部位疼痛（全事象およびグレード 3）以外の副反応の発現

率は、全体として異なる年齢群で同程度であった。10Pn-PD-DiT ワクチンの接種回数に伴う

局所性または全身性の特定有害事象の発現率の増加はみられなかった。


2.5 - p. 391 Feb 23 2015 16:19:04

大腫脹反応

キャッチアップ免疫試験では、大腫脹反応は 41 例で報告された。10Pn-PD-DiT ワクチン

接種部位で 39 件（ただし、10PN-PD-DIT-053 試験の 10Pn-PD-DiT ワクチン接種群からの報

告は注射部位の特定をしていない）、他のワクチン接種部位で 6 件であった。4 例では異な

る複数の接種部位で大腫脹反応が認められた。大腫脹反応は、10PN-PD-DIT-053 試験の発現

日不明の 1 例を除くすべての被験者においてワクチン接種後 2 日以内に発現し、8 件を除く

すべての症例でワクチン接種後 7 日以内に消失した。これらの大腫脹反応の多くは局所性で

接種部位に限局的であった。びまん性であったが隣接する関節までは及ばない大腫脹反応は

3 例で報告された（10PN-PD-DIT-009 試験の 1 例および 10PN-PD-DIT-053 試験の 2 例、いず

れも 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位）。また、種類の特定されない大腫脹反応が 16 例で報

告された。キャッチアップ免疫群で報告された大腫脹反応の詳細は、2.7.4.2.1.1.4 に示した。

2.5.5.6.3.2. 特定外有害事象

ワクチン接種後 31 日間にみられたすべての特定外有害事象、ワクチン接種と関連ありと

判断された特定外有害事象およびグレード 3 の特定外有害事象の SOC および PT での記述統

計解析の結果を 2.7.4.2.1.5.3 に示した。キャッチアップ免疫試験の併合解析において、ワク

チン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種または被験者の割合は、

2.7.4 の表 2.7.4.7-210、表 2.7.4.7-222、表 2.7.4.7-228、表 2.7.4.7-240、表 2.7.4.7-252 および表

2.7.4.7-264 に示した。

生後 7～11 ヵ月（2＋1 接種スケジュール）

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は

50.3%で、もっとも多く報告された事象は上気道感染（9.7%）であった。ワクチン接種と関

連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は 17.5%で、もっとも多く報告

された事象は注射部位硬結（6.5%）であった。グレード 3 の特定外有害事象が報告された接

種の割合は 7.0%で、もっとも多く報告された事象は中耳炎（1.7%）であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は

30.7%であった。ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の

割合は 8.6%で、グレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合は 4.6%であった。

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後 31 日間にもっとも多く報告された事象は上気道感染

（6.7%）、ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象でもっとも多く報告された

事象は注射部位硬結（3.0%）であり、初回免疫後と同様の傾向がみられた。もっとも多く報

告されたグレード 3 の特定外有害事象は、喉頭炎（0.8%）であった。

生後 12～23 ヵ月（2 回接種）

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は 42.8%

であり、ワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象が報告された接種の割合は

13.8%であった。そのうちもっとも多く報告された事象は注射部位硬結（6.5%）であった。


2.5 - p. 392 Feb 23 2015 16:19:05

グレード 3 の特定外有害事象が報告された接種の割合は 4.7%であり、もっとも多く報告さ

れた事象は中耳炎（1.0%）であった。

その他のキャッチアップ免疫

10PN-PD-DIT-062 試験では、特定外有害事象が報告された接種の割合は 2.5%と低く、ワ

クチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象は報告されなかった。

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 31 日間に特定外有害事象が報告された接種の割合は、10PN-

PD-DIT-013 試験の生後 24 ヵ月以上群の初回接種後で 36.0%、10PN-PD-DIT-042 試験で

19.1%および 10PN-PD-DIT-046 試験で 40.3%であった。ワクチン接種と関連ありと判断され

た特定外有害事象が報告された接種の割合は、10PN-PD-DIT-013 試験で 11.3%、10PN-PD-

DIT-042 試験で 0.2%および 10PN-PD-DIT-046 試験で 8.1%であった。ワクチン接種と関連あ

りと判断された特定外有害事象のうち、もっとも多く報告された事象は、10PN-PD-DIT-013

試験および 10PN-PD-DIT-042 試験では頭痛（報告された接種の割合は 2.7%および 0.4%）、

10PN-PD-DIT-046 試験では悪心、嘔吐、注射部位血腫、発熱および鼻炎（いずれも報告され

た接種の割合は 1.6%）であった。なお、頭痛および悪心は生後 24 ヵ月以上の幼児に特有で

あった。

2.5.5.6.3.3. 死亡およびその他の重篤な有害事象

10Pn-PD-DiT ワクチンのキャッチアップ免疫試験群の被験者 1,579 例のうち、重篤な有害

事象が報告された被験者は 57 例（3.6%）であった。その内訳は、初回接種年齢が生後 1 年

目のキャッチアップ免疫群で 30 例、初回接種年齢が生後 2 年目のキャッチアップ免疫群で

25 例、10PN-PD-DIT-046 試験で 1 例および 10PN-PD-DIT-062 試験で 1 例であった。死亡お

よびワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象は報告されなかった。

これらの重篤な有害事象の症例の叙述は 2.7.4.2.2.に示した。

2.5.5.6.4. 他の小児用ワクチンとの同時接種時の安全性

安全性評価に用いた 35 試験のうち、10Pn-PD-DiT ワクチンと小児用ワクチンを同時接種

した臨床試験を以下に示す。

初回免疫試験：10PN-PD-DIT-053 試験を除く全試験

追加免疫試験：10PN-PD-DIT-009 試験、10PN-PD-DIT-034 試験、10PN-PD-DIT-053

試験、10PN-PD-DIT-062 試験および 10PN-PD-DIT-069 試験を除く全試験

キャッチアップ免疫試験：10PN-PD-DIT-009 試験

これらの臨床試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種した小児用ワクチンを以下に示す

[Chevallier, 2009]。これらの小児用ワクチンと 10Pn-PD-DiT ワクチンを同時接種した際の安

全性の概略を 2.7.4.2.1.6 に示した。また、これらの臨床試験で報告された有害事象は 2.7.4.2.

に示した。

DTPa 混合ワクチン

DTPw 混合ワクチン


2.5 - p. 393 Feb 23 2015 16:19:05

Hib ワクチン

HBV ワクチン

IPV/OPV ワクチン

HRV ワクチン

MMRV ワクチン

C 群髄膜炎菌ワクチン

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）：

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン（筋肉内注射）および DTPa ワク

チン（皮下注射）を同時接種する群、および DTPa ワクチン（皮下注射）を単独接種す

る群を設定し安全性を評価した。その結果、同時接種した DTPa ワクチン接種部位と対

照群の DTPa ワクチン接種部位の局所性特定有害事象の発現には両群で相違がなかった。

また、同時接種した DTPa ワクチン接種部位と対照群の DTPa ワクチン接種部位の注射

部位腫脹および注射部位紅斑の発現率は両群で同程度であった。一方、全身性特定有害

事象の発現率は、単独接種群と比較して同時接種群で高い傾向を示した。特定外有害事

象の発現率には両群で相違がなかった。

海外臨床試験：

海外臨床試験では、Prevenar と DTPa 混合ワクチンを同時接種した場合、それぞれを

単独で接種した時に比べて軽度の発熱および解熱剤の使用頻度が増加することが報告さ

れている[Black, 2000; Tichmann-Schumann, 2005; Knuf, 2006a; Schmitt, 2003b; Olivier,

2008]。また、一部の臨床試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと他の小児用ワクチンとの

同時接種により全身性特定有害事象が増加することが確認されている。このことから、

10Pn-PD-DiT ワクチンは他の小児用ワクチンとの同時接種により、発熱の発現率に影響

を及ぼす可能性が考えられた。

DTPa 混合ワクチンとの同時接種を行っていない場合の試験成績は、10PN-PD-DIT-

002 試験の 2 回目接種時（3 回接種群）、10PN-PD-DIT-036 試験（単独の Hib ワクチン

との同時接種群、初回免疫期）および 10PN-PD-DIT-063 試験（10PN-PD-DIT-036 試験

の追加免疫期）と限定的ではあるものの、これら臨床試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワ

クチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンとの同時接種後の発熱の発現率は、10Pn-PD-DiT

ワクチンの単独接種後あるいは Hib ワクチン（単独）との同時接種後と比較して高くな

る傾向が認められた。この傾向は、Prevenar でも認められている。

また、10PN-PD-DIT-005 試験では、10Pn-PD-DiT 群（DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと

の同時接種）の発熱の発現率が HAV ワクチン接種群（DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと

の同時接種）と比較して高くなる傾向が示された。この傾向は、Prevenar でも認められ

ている。

さらに、10PN-PD-DIT-022 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと MMRV ワクチンの同

時接種後 15 日間の発熱の発現率および重症度を検討した。その結果、MMRV ワクチン

との同時接種群では、DTPa-HBV/IPV-Hib ワクチンとの同時接種群に比較して発熱の発


2.5 - p. 394 Feb 23 2015 16:19:05

現率および重症度が高くなる傾向がみられた。しかし、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 4

日間の発熱の発現率は、MMRV ワクチンとの同時接種による影響を受けなかった。

10PN-PD-DIT-001 試験、10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-011 試験、10PN-PD-

DIT-012 試験、10PN-PD-DIT-017 試験および 10PN-PD-DIT-018 試験の 6 試験は、十分な

検出力が得られるようデザインされた初回免疫試験および追加免疫試験である。これら

6 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと他の小児用ワクチンを同時接種時する群と、同じ

小児用ワクチンを Prevenar と同時接種時する群を比較した。その結果、10Pn-PD-DiT 群

では Prevenar 群と比較して、39°C（他のワクチンで臨床的に忍容されている発熱の範

囲）を超える発熱の発現率が増加する傾向は示されなかった。詳細は 2.5.5.6.5.1.に示し

た。

以上、臨床試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種ワクチンは、互いの安全性

プロファイルに影響を及ぼさないことが示された。他の小児用ワクチンとの同時接種後の副

反応および安全性プロファイルは、10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar で相違がないことが確

認された。また、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa 混合ワクチンとの同時接種後の全身性特定

有害事象の発現率は、これまでに報告されている Prevenar と 6 種混合ワクチンとの同時接種

後の発現率と同程度であった[Tichmann-Schumann, 2005; Olivier, 2008]。さらに、Hib-MenC-

TT ワクチンとの同時接種後の全身性特定有害事象の発現率は、10Pn-PD-DiT ワクチンと

Prevenar で同程度であった[Nolan, 2007]。10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチン

の同時接種後の局所性および全身性の特定有害事象の発現率は、DTPw 混合ワクチン単独接

種時と同程度であった[Gatchalian, 2005; Bravo, 1998]。これらのことから、10Pn-PD-DiT ワク

チンと他の小児用ワクチンとの同時接種は、臨床使用上の安全性に問題はないと考えられた。

2.5.5.6.5. その他の安全性評価

2.5.5.6.5.1. 10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種ワクチンの発熱反応の検討

2.5.5.6.5.1.1. 初回免疫

Prevenar の初回免疫後には発熱反応が高頻度で発現することが知られている[WHO, 2003]。

Prevenar を DTPa/Hib ワクチン、IPV ワクチンまたは HBV ワクチンなどの小児用ワクチンと

同時接種した場合に、これらのワクチンを単独で接種した場合と比べて、発熱反応（直腸温

≧38°C）の発現率が有意に高くなることが報告されている[Black, 2000]。10Pn-PD-DiT ワク

チンでも 10PN-PD-DIT-005 試験で同様の傾向がみられた。10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-

HBV-IPV/Hib ワクチンとの同時接種後に発熱反応（直腸温≧38°C）が報告された接種の割

合は 35.2%（95% CI：30.2～40.5%）であったのに対し、DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンと

HAV ワクチンとの同時接種後では 23.8%（95% CI：19.5～28.6%）であった。詳細は

2.7.4.2.1.1.2.1 に示した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの発熱プロファイルを評価するため、10PN-PD-DIT-001 試験、

10PN-PD-DIT-012 試験および 10PN-PD-DIT-011 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫

後の発熱反応（直腸温＞39°C）の発現状況を Prevenar と比較した。10PN-PD-DIT-011 試験お


2.5 - p. 395 Feb 23 2015 16:19:06

よび 10PN-PD-DIT-012 試験では主要評価項目、10PN-PD-DIT-001 試験では副次評価項目と

して発熱反応を評価した。なお、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の発熱反応を主要評価

項目として評価した試験の結果は 2.5.5.6.5.1.2.に記載した。

10PN-PD-DIT-011 試験および 10PN-PD-DIT-012 試験の主要目的および 10PN-PD-DIT-001

試験の副次目的は、ワクチン接種後に発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合

を指標とした 10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性の検証とした。

10PN-PD-DIT-001 試験および 10PN-PD-DIT-011 試験では、両ワクチンの各回接種後の発

熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合は、10Pn-PD-DiT 群で 1.8～2.9%、

Prevenar 群で 1.0～2.9%であり、両群間で同程度であった。また、ワクチン接種回数に伴う

発現率の増加は認められなかった。10PN-PD-DIT-012 試験では、両ワクチンの各回接種後に

発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合は、3.0～7.1%（2 種のワクチン接種

スケジュールの併合）であった。

各回接種後、および初回免疫のいずれかの接種後に発熱反応（直腸温＞39°C）が報告され

た被験者の割合の群間差の標準化漸近 95% CI 上限は、いずれの試験でも事前に規定した値

（10%）を下回り、Prevenar に対する非劣性が検証された（表 2.5.5-24、表 2.5.5-25 および

表 2.5.5-26）。

表 2.5.5-24 発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合（群間比較解析）：

ワクチン接種後 4 日間（全ワクチン接種集団） - 10PN-PD-DIT-001 試験

Fever > 39°C (Rectal temperature) Difference in percentage(10Pn-PD-DiT minus Prevenar)

10Pn-PD-DiT Prevenar % 95% CIN n % N n % LL UL

Dose 1 1230 25 2.0 415 6 1.4 0.59 -1.19 1.84Dose 2 1217 27 2.2 414 10 2.4 -0.20 -2.28 1.30Dose 3 1216 22 1.8 411 10 2.4 -0.62 -2.70 0.82Overall per subject 1230 68 5.5 415 24 5.8 -0.25 -3.16 2.11Group 10Pn-PD-DiT received 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib; Group Prevenar received Prevenar + DTPa-HBV-IPV/Hib. N = Number of subjects with at least one documented dose, i.e. returned symptom sheet; n/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom; 95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Data source: 10PN-PD-DIT-001 試験 (5.3.5.1.1) Table 34


2.5 - p. 396 Feb 23 2015 16:19:06



Fever > 39°C (Rectal temperature) Difference in percentage (10Pn-PD-DiT minus Prevenar)


Dose 1 381 9 2.4 386 4 1.0 1.33 -0.57 3.51Dose 2 379 11 2.9 385 11 2.9 0.05 -2.49 2.60Dose 3 370 9 2.4 375 11 2.9 -0.50 -3.04 1.98Overall per subject 381 23 6.0 386 24 6.2 -0.18 -3.68 3.32Group 10Pn-PD-DiT received 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT; Group Prevenar received Prevenar + DTPa-HBV-IPV + Hib-MenC-TT; N = Number of subjects with at least one documented dose, i.e. returned symptom sheet; n/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom; 95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Data source: 10PN-PD-DIT-011 試験 (5.3.5.1.21/ref) Table 16(Appendix table IIB)



Fever > 39°C (Rectal temperature) Difference in percentage (10Pn-PD-DiT minus Prevenar)


Dose 1 598 31 5.2 199 6 3.0 2.17 -1.51 4.88Dose 2 594 30 5.1 199 13 6.5 -1.48 -6.05 1.92Dose 3 594 42 7.1 199 8 4.0 3.05 -1.02 6.19Overall per subject 599 88 14.7 199 23 11.6 3.13 -2.65 8.0110Pn-PD-DiT = 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV (6-10-14 weeks of age EPI schedule and 2-4-6 months of age schedule); Prevenar = Prevenar + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV (6-10-14 weeks of age EPI schedule and 2-4-6 months of age schedule); N = Number of subjects with at least one documented dose, i.e. returned symptom sheet; n/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom; 95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper LimitData source: 10PN-PD-DIT-012 試験 (5.3.5.1.22/ref) Table 16(Appendix table IIB)

以上の結果に加え、直腸温が 38°C 以上、39°C あるいは 40°C を超える発熱反応の発現率

（表 2.5.5-17）から、10Pn-PD-DiT ワクチンおよび Prevenar の発熱プロファイルは同様であ

ることが示された。

2.5.5.6.5.1.1.1. 発熱反応に対する解熱剤予防投与の影響

10PN-PD-DIT-010 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび

HRV ワクチンとの同時接種後の発熱反応（直腸温≧38°C）に対する解熱剤の予防投与の影

響を検討した[Prymula, 2009]。

被験者を解熱剤（パラセタモール）を予防投与する群（解熱剤予防投与群）と予防投与し

ない群（解熱剤非予防投与群）にランダムに割り付け、解熱剤予防投与群では、パラセタモ

ール（最大 1 日投与量：60 mg/kg）を以下の方法で投与した。


2.5 - p. 397 Feb 23 2015 16:19:06

体重 1 日投与量体重 1 kg あたりの 1 日投与量

4.5 kg 以上 7 kg 未満 1 回 80 mg を 1 日 3 回投与 53.3～34.3 mg

7 kg 以上 1 回 125 mg を 1 日 3 回投与 53.6 mg 以下

初回の解熱剤投与は、ワクチン接種直後に治験実施施設で医療従事者が行い、2 回目およ

び 3 回目の解熱剤投与は、直前の投与から 6～8 時間ごとに被験者宅で保護者が行った。

発熱反応（直腸温≧38°C）が報告された被験者の割合は、その群間差（解熱剤非予防投与

群－解熱剤予防投与群）の 95% CI の下限が事前に規定した値（0%）を超え、解熱剤予防投

与群で有意に低く、解熱剤予防投与による発熱反応の減少が示された（表 2.5.5-27）。

また、直腸温が 38.5°C を超える発熱およびワクチン接種と関連ありと判断された発熱が

報告された被験者の割合も、解熱剤予防投与群で顕著に低かった。同様に、解熱剤予防投与

群では各回接種後 24 時間以内に発熱が報告された被験者の割合およびいずれかの接種後に

発熱が報告された被験者の割合も低く、発熱の持続時間も短かった。なお、ワクチン接種後

4 日間に発熱のため医療機関への受診を要した被験者の割合は、解熱剤予防投与群で 1.3%、

解熱剤非予防投与群で 1.7%であり、群間差は認められなかった。

表 2.5.5-27 発熱反応（直腸温≧38°C）が報告された被験者の割合（群間比較解析）：


Fever (rectal temperature 38°C)Difference in percentage (without minus with prophylactic paracetamol)

Without prophylactic paracetamol

With prophylactic paracetamol %

95% CI

N n % N n % LL UL

Dose 1 233 117 50.2 226 50 22.1 28.09 19.52 36.27Dose 2 232 96 41.4 225 53 23.6 17.82 9.30 26.11Dose 3 232 59 25.4 224 31 13.8 11.59 4.35 18.82Overall per subject 233 154 66.1 226 94 41.6 24.50 15.49 33.11Both groups received 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib at 3, 4 and 5 months of age + HRV at 3 and 4 months of age. N = Number of subjects with at least one documented dose, i.e. returned symptom sheet n/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom 95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper LimitData Source: 10PN-PD-DIT-010 試験 (5.3.5.1.20/ref) Table 21(Appendix table IIB)

10PN-PD-DIT-010 試験でみられたその他の局所性および全身性の特定有害事象の詳細につ

いては 2.7.4.2.1.1.3.に示した。

以上、10PN-PD-DIT-010 試験では、解熱剤の予防投与により、10Pn-PD-DiT ワクチンと

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび HRV ワクチンとの同時接種後の発熱反応が軽減される

ことが確認された。しかし、医療機関への受診を要する発熱やその他の症状の発現には解熱

剤予防投与の影響はみられなかった。これらの結果から、解熱剤の予防投与により、医療機

関への受診を要する発熱やその他の臨床的に重要な症状の発現を抑えることは困難であると

考えられることから、解熱剤予防投与の臨床的意義は大きくないと考えられた。

なお、解熱剤予防投与群でみられた免疫応答の低下については 2.5.4.5.4.に示した。


2.5 - p. 398 Feb 23 2015 16:19:07

2.5.5.6.5.1.2. 追加免疫

10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-017 試験および 10PN-PD-DIT-018 試験では、追加

免疫後の発熱反応を主要評価項目とし、10Pn-PD-DiT ワクチンと Prevenar を比較した。また

10PN-PD-DIT-022 試験では、MMRV ワクチンとの同時接種による 10Pn-PD-DiT ワクチンの

追加免疫後の発熱反応を主要評価項目とした。各試験で用いた同時接種ワクチンおよび試験

のデザインを表 2.5.1-5 に示した。10PN-PD-DIT-007 試験、10PN-PD-DIT-017 試験および

10PN-PD-DIT-018 試験では、主要目的として、10Pn-PD-DiT ワクチンの 4 回目接種後（追加

免疫後）に発熱反応（直腸温＞39°C）が報告された被験者の割合を指標とし、10Pn-PD-DiT

ワクチンの Prevenar に対する非劣性を検証した。各試験での群間差の標準化漸近 95% CI の

上限は、10PN-PD-DIT-007 試験で 10%未満（表 2.5.5-28）、10PN-PD-DIT-017 試験で 6.15%

未満（表 2.5.5-29）、10PN-PD-DIT-018 試験で 10.3%未満（表 2.5.5-30）であり、事前に規

定した基準を満たしたため、10Pn-PD-DiT ワクチンの Prevenar に対する非劣性が検証された。

これらの試験成績より、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の発熱反応（直腸温＞39°C）

の発現率は、Prevenar と大きな相違がないことが示された。

表 2.5.5-28 発熱反応（直腸温＞39°C）の発現率（群間比較解析）：


Fever > 39°C (rectal temperature) Difference in percentage(10Pn-PD-DiT minus Prevenar)

10Pn-PD-DiT Prevenar 95% CIN n % N n % % LL UL

Overall per subject 735 24 3.3 91 7 7.7 -4.43 -11.85 -0.21Group 10Pn-PD-DiT received a fourth dose of 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib Group Prevenar received a fourth dose of Prevenar + DTPa-HBV-IPV/Hib. N = Number of subjects with at least one documented dose n/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom 95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Data Source: 10PN-PD-DIT-007 試験 (5.3.5.1.4) Table 17(Appendix table IIB)



Fever > 39°C (rectal temperature) Difference in percentage(10Pn-PD-DiT minus Prevenar)

10Pn-PD-DiT Prevenar 95% CIN n % N n % % LL UL

Overall per subject 355 11 3.1 355 8 2.3 0.85 -1.67 3.48Group 10Pn-PD-DiT received a fourth dose of 10Pn-PD-DiT + DTPa-(HBV)-IPV/Hib + Hib-MenCGroup Prevenar received a fourth dose of Prevenar + DTPa-(HBV)-IPV/Hib + Hib-MenC. N = Number of subjects with at least one documented dose n/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom 95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper LimitData Source: 10PN-PD-DIT-017 試験 (5.3.5.1.27/ref) Table 17(Appendix table IIB)


2.5 - p. 399 Feb 23 2015 16:19:07



Differencein percentage(10Pn minus

Prev)10Pn Prev 95% CI

Symptoms Type N n % N n % % LL UL P-value*

Fever/(Rectally) (°C) > 39.0°C 558 64 11.5 189 20 10.6 0.89 -4.82 5.59 <0.00110Pn = 10Pn-PD-DiT + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV (6-10-14 weeks+ 12-18 months and 2-4-6 months + 12-18 months of age schedule)Prev = Prevenar + DTPw-HBV/Hib + OPV or IPV (6-10-14 weeks+ 12-18 months and 2-4-6 months + 12-18 months of age schedule)N = Number of subjects with the documented dosen/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval , LL = Lower Limit, UL = Upper Limit*p-value = one-sided p-value computed using Kem Philips’ approach [Phillips, 2003] for ruling out an increase in the percentage of subjects reporting fever with rectal temperature greater than 39.0°C (10Pn groups as compared to Prev groups) above the boundary expressed as follows :5%+0.5*rate in the control group. This boundary is based on the hypothesis that a 3-fold increase and a 10% increase for an incidence of 2% and 10% respectively, were considered as acceptable.

Data Source: 10PN-PD-DIT-018 試験 (5.3.5.1.28/ref) Table 18

MMRV ワクチンは接種後に発熱反応を引き起こすことが知られており、10Pn-PD-DiT ワ

クチンと発熱のプロファイルが異なる。10PN-PD-DIT-022 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン

と MMRV ワクチンを同時接種し、接種後の発熱反応を評価した[Vesikari, 2010a]。本試験で

は以下の 3 つの接種群を設け、MMRV ワクチンを 2 ヵ月の間隔をあけて 2 回接種した。

10Pn-MV 群：生後 12～14 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫接種と MMRV ワ

クチンの初回接種を同時に行い、生後 14～16 ヵ月時に MMRV ワクチンの 2 回目接種

と DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの追加免疫接種を同時に行った。

Hx-MV 群：生後 12～14 ヵ月時に MMRV ワクチンの初回接種と DTPa-HBV-IPV/Hib ワ

クチンの追加免疫接種を同時に行い、生後 14～16 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンの追

加免疫接種と MMRV ワクチンの 2 回目接種を同時に行った。

10Pn-Hx 群：生後 12～14 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫接種と DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンの追加免疫接種を同時に行った。

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの発熱プロファイルは、ワクチ

ン接種後早期に発現し、持続期間が短いという特徴がみられる。一方、MMRV ワクチン接

種後の発熱は、通常、ワクチン接種から 7～10 日後に発現する[Knuf, 2006b]。このように同

時接種したワクチンの発熱プロファイルが異なる点を考慮し、本項では、ワクチン接種後 4

日間および 15 日間の両期間に認められた発熱について示す。

10PN-PD-DIT-022 試験でワクチンの各回接種後に認められた発熱反応の発現率を表

2.5.5-31 に示した。

ワクチン接種後 4 日間については、初回および 2 回目のワクチン接種後のすべての発熱お

よび 39°C を超える発熱の発現率は、10Pn-Hx 群と比べて MMRV ワクチンを接種した 2 群

（10Pn-MV 群および Hx-MV 群）で低い傾向がみられた。また、初回接種後のすべての発熱

の発現率は、10Pn-Hx 群に比べて 10Pn-MV 群で有意に低かった。


2.5 - p. 400 Feb 23 2015 16:19:07

ワクチン接種後 15 日間については、MMRV ワクチンを 2 回接種した 2 群では初回接種後

のすべての発熱および 39°C を超える発熱の発現率は、2 回目接種後と比べて高かった。

MMRV ワクチンの 2 回目接種後の発熱の発現率は、10Pn-Hx 群の 1 回目のワクチン接種後

と同程度であった。

表 2.5.5-31 発熱反応の発現率：ワクチン接種後 4 日間または 15 日間

（全ワクチン接種集団） - 10PN-PD-DIT-022 試験

Fever(rectal Temperature)

10Pn-MV group Hx-MV group 10Pn-Hx group

N n %95% CI

N n %95% CI

N n %95% CI

LL UL LL UL LL UL

Dose 1 10Pn-PD-DiT + MMRV DTPa-HBV-IPV/Hib + MMRV 10Pn-PD-DiT+DTPa-HBV-IPV/Hib4-day follow-up period

38.0C 109 26 23.9 16.2 33.0 101 26 25.7 17.6 35.4 112 48 42.9 33.5 52.6

>39.0C 109 0 0.0 0.0 3.3 101 2 2.0 0.2 7.0 112 5 4.5 1.5 10.1

>40.0C 109 0 0.0 0.0 3.3 101 0 0.0 0.0 3.6 112 1 0.9 0.0 4.9

15-day follow-up period

38.0C 109 85 78.0 69.0 85.4 101 70 69.3 59.3 78.1 112 57 50.9 41.3 60.5

>39.0C 109 31 28.4 20.2 37.9 101 33 32.7 23.7 42.7 112 9 8.0 3.7 14.7

>40.0C 109 4 3.7 1.0 9.1 101 3 3.0 0.6 8.4 112 1 0.9 0.0 4.9

Dose 2 DTPa-HBV-IPV/Hib + MMRV 10Pn-PD-DiT + MMRV4-day follow-up period

38.0C 108 40 37.0 27.9 46.9 99 27 27.3 18.8 37.1

>39.0C 108 5 4.6 1.5 10.5 99 3 3.0 0.6 8.6

>40.0C 108 0 0.0 0.0 3.4 99 1 1.0 0.0 5.5

15-day follow-up period

38.0C 108 56 51.9 42.0 61.6 99 43 43.4 33.5 53.8

>39.0C 108 10 9.3 4.5 16.4 99 5 5.1 1.7 11.4

>40.0C 108 0 0.0 0.0 3.4 99 1 1.0 0.0 5.5

10Pn -MV = Dose 1:10Pn-PD-DiT + MMRV/Dose 2:MMRV + Infanrix hexaHx-MV = Dose 1: Infanrix hexa + MMRV/Dose 2:MMRV + 10Pn-PD-DiT10Pn-Hx = Dose 1:10Pn-PD-DiT + Infanrix hexaN= number of subjects with at least one documented dosen/%= number/percentage of subjects reporting the symptom at least once95% CI= Exact 95% confidence interval; LL = lower limit, UL = upper limit

Data Source: 10PN-PD-DIT-022 試験 (5.3.5.1.7/ref) Table 23 and 24(Appendix table IIB)

初回および 2 回目のワクチン接種後 43 日間に認められた 39°C を超える発熱の発現状況を、

それぞれ図 2.5.5-1 および図 2.5.5-2 に示した。初回接種後では、10Pn-PD-DiT ワクチン、

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび MMRV ワクチンの発熱プロファイルに違いが認められ

たが、2 回目のワクチン接種後では認められなかった。この結果は、おもに初回接種後に発

熱を引き起こすとされる麻疹ウイルス含有ワクチンの安全性プロファイル[Knuf, 2006b]と一

致している。


2.5 - p. 401 Feb 23 2015 16:19:08

図 2.5.5-1 発熱反応（直腸温＞39°C）の発現状況：初回接種後 43 日間

（全ワクチン接種集団）

Data Source: [Vesikari, 2010a]

図 2.5.5-2 発熱反応（直腸温＞39°C）の発現状況：2 回目接種後 43 日間

（全ワクチン接種集団）

Data Source: [Vesikari, 2010a]


2.5 - p. 402 Feb 23 2015 16:19:08

10PN-PD-DIT-022 試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンと MMRV ワクチンの同時接種

後では、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの同時接種後と比較して、ワ

クチン接種後 15 日間のすべての発熱の発現率および重症度が増加することが示された。こ

の増加は MMRV ワクチンの影響によるものであり、このような傾向は麻疹ウイルス含有ワ

クチンの安全性プロファイル[Knuf, 2006b]とも一致していた。一方、10Pn-PD-DiT ワクチン

の接種後 4 日間にみられた発熱反応については、MMRV ワクチンの同時接種による増加は

認められなかった。

2.5.5.6.5.1.2.1. 発熱反応に対する解熱剤予防投与の影響

10PN-PD-DIT-014 試験は、初回免疫試験である 10PN-PD-DIT-010 試験の追加免疫試験で

あり[Prymula, 2009]、主要目的は、解熱剤を予防投与した場合の発熱反応を予防投与しなか

った場合と比較し、解熱剤予防投与により発熱反応が減少することを確認することであった。

追加免疫後に発熱反応（直腸温≧38°C）が報告された被験者の割合は、その群間差（解熱剤

非予防投与群－解熱剤予防投与群）の 95% CI の下限（11.8%）が事前に規定した値（0%）

を超え、解熱剤予防投与群で有意に低く、解熱剤予防投与による発熱反応の減少が示された

（表 2.5.5-32）。

また、直腸温が 38.5°C を超える発熱およびワクチン接種と関連ありと判断された発熱が

報告された被験者の割合も、解熱剤予防投与群で低かった。

表 2.5.5-32 発熱反応（直腸温≧38°C）が報告された被験者の割合（群間比較解析）：


Fever (rectal temperature 38°C)Difference in percentage(NAP-pre minus AP-AP)

NAP-pre AP-AP 95% CISymptoms N n % N n % % LL UL

Fever (rectal temperature 38.0°C) 172 100 58.1 178 64 36.0 22.18 11.78 32.11

AP-AP = Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib with prophylactic antipyretic treatment NAP-pre = Primed and boosted with 10Pn-PD-DiT + DTPa-HBV-IPV/Hib without prophylactic antipyretic treatment (enrolled before amendment 3 dated 24-SEP-2007)N = Number of subjects with the documented dosen/% = number/percentage of subjects reporting a specified symptom95% CI = Standardized asymptotic 95% confidence interval, LL = Lower Limit, UL = Upper Limit

Data Source: 10PN-PD-DIT-014 試験 (5.3.5.1.23/ref) Table 21

10PN-PD-DIT-014 試験でみられたその他の局所性および全身性特定有害事象の詳細につい

ては 2.7.4.2.1.1.3.に示した。

なお、解熱剤予防投与群でみられた免疫応答の低下については 2.5.4.5.4.に示した。

2.5.5.6.5.2. 熱性痙攣

Prevenar の経験から、Prevenar を DTPa ワクチン（乳幼児定期接種ワクチン）と同時接種

した場合、DTPa ワクチン単独またはその他のワクチン（肺炎球菌を含まない）と同時接種

時と比べて、接種後の熱性痙攣の発現率が高くなることが報告されている[Black, 2000]。


2.5 - p. 403 Feb 23 2015 16:19:08

10Pn-PD-DiT ワクチンについては、10PN-PD-DIT-005 試験および Undeca-Pn-010 試験（11Pn-

PD ワクチン）から同様の結果が得られた。

初回免疫試験、追加免疫試験およびキャッチアップ免疫試験から報告された重篤な熱性痙

攣（重篤な有害事象として報告された熱性痙攣）の発現例数を表 2.5.5-33 に示した。詳細を

2.7.4.2.1.5 に、国内および海外臨床試験で報告された熱性痙攣および非熱性痙攣の一覧を

2.7.4 の表 2.7.4.7-329、表 2.7.4.7-330、表 2.7.4.7-331、表 2.7.4.7-332、表 2.7.4.7-333、表

2.7.4.7-334 および表 2.7.4.7-335 に示した。

表 2.5.5-33 重篤な熱性痙攣が報告された被験者数（全臨床試験の併合解析）

- 初回免疫試験、追加免疫試験およびキャッチアップ免疫試験

Primary Vaccination Booster Vaccination Catch-up Vaccination10Pn-PD-DiT(N = 22429)

Prevenar(N = 1461)

10Pn-PD-DiT(N = 19466)

Prevenar(N = 1011)

10Pn-PD-DiT(N = 1579)

n n n n n

Within 31 days post-vaccination

8* 1 12** 1 1

More than 31 days post-vaccination

49 3 77 2 3

N = number of subjects with at least one administered dosen = number of subjects reporting febrile convulsions*One of these cases (subject number 551 in study 012) was assessed by the investigator to be causally related to vaccination**Two of these cases (subject number 5810 in study 10PN-PD-DIT-004 and subject number 3 in study 10PN-PD-DIT-002) were assessed by the investigator to be causally related to vaccinationData Source: Pooled analysis 2013_Listings SAE_09AUG2013 (5.3.5.3.12) Table 21-30

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）：

初回免疫期では、ワクチンの 3 回接種後 31 日目以降に、2 例（生後 49 週および生後

52 週）で熱性痙攣が報告された。いずれも重篤な有害事象として報告され、ワクチン

接種と関連なしと判断された。また、追加免疫期では、ワクチン接種後 31 日間に、1

例でグレード 3 の熱性痙攣が報告された。本事象は医療機関への受診を必要としたが、

重篤な有害事象としては報告されなかった。

海外の初回免疫試験：

各回ワクチン接種後 31 日間に、10Pn-PD-DiT 群の 22,192 例中 8 例および Prevenar 群

の 1,461 例中 1 例で、重篤な熱性痙攣が報告された。このうち 10Pn-PD-DiT 群の 1 例

（10PN-PD-DIT-012 試験、被験者番号 551）は 2 回目のワクチン接種当日に熱性痙攣を

発現し、ワクチン接種と関連ありと判断された。10Pn-PD-DiT 群の 13,996 例中 4 例で

非重篤な熱性痙攣が報告された。これらは、いずれもワクチン接種と関連なしと判断さ

れた。初回免疫接種後 31 日目以降に、10Pn-PD-DiT 群の 47 例および Prevenar 群の 3 例

で重篤な熱性痙攣が報告された。これらの多くは 3 回目接種後に発現し、いずれもワク

チン接種と関連なしと判断された。全臨床試験（10PN-PD-DIT-028 試験はパナマの被験

者のみ）を考慮した追加解析では、13,996 例中 8 例で重篤または非重篤な熱性痙攣が報

告された。


2.5 - p. 404 Feb 23 2015 16:19:09

海外の追加免疫試験：

追加免疫後 31 日間に、10Pn-PD-DiT 群の 19,238 例中 12 例および Prevenar 群の 1,011

例中 1 例で、重篤な熱性痙攣が報告された。このうち 10Pn-PD-DiT ワクチン群の 2 例

（10PN-PD-DIT-002 試験の被験者番号 3 および 10PN-PD-DIT-004 試験の被験者番号

5810）は追加免疫接種当日に熱性痙攣が報告され、いずれもワクチン接種と関連ありと

判断された。10Pn-PD-DiT 群の 12,333 例中 6 例で非重篤な熱性痙攣が報告された。こ

れらは、1 例（10PN-PD-DIT-028 試験の被験者番号 50132）を除き、いずれもワクチン

接種と関連なしと判断された。また、追加免疫後 31 日目以降に、10Pn-PD-DiT 群の 77

例および Prevenar 群の 2 例で重篤な熱性痙攣が報告された。このうち、10Pn-PD-DiT 群

の 2 例（10PN-PD-DIT-034 試験の被験者番号 112 および 242）は追加免疫接種 174 日後

に熱性痙攣を発現し、ワクチン接種と関連ありと判断された。全臨床試験（10PN-PD-

DIT-028 試験はパナマの被験者のみ）を考慮した解析では、12,333 例中 15 例で重篤ま

たは非重篤な熱性痙攣が報告された。

海外のキャッチアップ免疫試験：

キャッチアップ免疫接種後 31 日間に、10PN-PD-DIT-053 試験の 1 例（生後 12~23 ヵ

月）で熱性痙攣が報告された。本症例では、ワクチン接種後 31 日間以降にも熱性痙攣

が報告された。さらに、ワクチン接種後 31 日間以降に、10Pn-PD-DiT 群の 2 例［10PN-

PD-DIT-053 試験（生後 12~23 ヵ月）および 10PN-PD-DIT-062 試験］および対照群の 2

例［10PN-PD-DIT-053 試験（生後 7~11 ヵ月および 12~23 ヵ月））で熱性痙攣が報告さ

れた。いずれもワクチン接種と関連なしと判断された。

他の小児用ワクチンとの同時接種：

10Pn-PD-DiT ワクチンと以下に示す小児用ワクチンとの同時接種時に熱性痙攣が報告

された。

DTPa 混合ワクチン

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび Hib-MenC-TT ワクチン

DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンおよび MMRV ワクチン

Trintarix-HepB/Hib ワクチンおよび IPV ワクチン（または OPV ワクチンまたは

HRV ワクチン）

Hib ワクチン

その他、熱性痙攣は、Prevenar 接種後、あるいは MenACWY-TT ワクチンと DTPa-HBV-

IPV/Hib ワクチンの同時接種後、肝炎ワクチンの単独接種後または肝炎ワクチンと DTPa-

(HBV)-IPV/Hib ワクチンの同時接種後でも報告されている。

全体として国内および海外臨床試験から、10Pn-PD-DiT 群では、追加免疫後 31 日間に

19,466 例中 12 例（0.06%）で重篤な熱性痙攣が報告されたのに対し、初回免疫後 31 日間に


2.5 - p. 405 Feb 23 2015 16:19:09

報告された重篤な熱性痙攣は 22,429 例中 8 例（0.04%）であった。本結果は、熱性痙攣が主

に生後 3 ヵ月以降から発現し、ピークは生後 18 ヵ月になるとの報告と一致する[Fetveit,

2008]。その期間に報告されたワクチン接種と関連ありと判断された熱性痙攣は 5 例のみで

あった。

以上、10Pn-PD-DiT ワクチンまたは Prevenar と DTPa 混合ワクチンとの同時接種による初

回免疫期および追加免疫期の熱性痙攣の発現率は両群で大きな差はなかった。両ワクチンの

熱性痙攣に対するリスクは同程度であると推測された。

2.5.5.6.5.3. 10PN-PD-DIT-043 試験における有害事象

10PN-PD-DIT-043 試験では、安全性に関する報告はフィンランドのワクチン接種後サーベ

イランスシステムにより実施され、自発報告のみであったため、10PN-PD-DIT-043 試験の安

全性データは初回免疫期および追加免疫期の安全性の併合解析には含めなかった。10PN-

PD-DIT-043 試験で報告された死亡およびワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害

事象は 2.7.4.2.1.2.5 および 2.7.4.2.1.3.1.5 に示し、これらの重篤な有害事象の症例の叙述は

2.7.4.2.2 に示した。

死亡

10PN-PD-DIT-043 試験の 35,561 例（10PN-PD-DIT-053 試験に登録された被験者を除く）

のうち、死亡は 12 例で報告された。

10Pn-PD-DiT 群（3+1 接種スケジュール）4 例：

クラッベ病（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 61 日後

乳児突然死症候群（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回目接種の 24 日後

原因不明の死亡（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 4 回目接種の 10 ヵ月後

エンテロウイルスによる敗血症（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 4 回目接種

の 68 日後

10Pn-PD-DiT 群（2+1 接種スケジュール）4 例：

心筋炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 6 ヵ月後

突然死（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 71 日後

喉頭内異物および喉頭炎（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回目接種の 4 ヵ

月後

ゴーシェ病（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 2 回目接種の 6 ヵ月後

対照群 4 例：

窒息（2 例）：HBV ワクチンの 3 回目接種の 5 ヵ月後および生後 12~18 ヵ月

のキャッチアップ免疫としての HAV ワクチンの 1 回目接種の 18 日後

ライ症候群（1 例）：HBV ワクチンの 4 回目接種の 6 ヵ月後

自動車事故による死亡（1 例）：HBV ワクチンの 3 回目接種の 41 日後

ワクチン接種と関連ありと判断された死亡例はなかった。


2.5 - p. 406 Feb 23 2015 16:19:09


ワクチン接種と関連ありと判断された重篤な有害事象は 10 例で報告された。


熱性痙攣（2 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回目接種の 1 日後および 10Pn-

PD-DiT ワクチンの 3 回目接種と MMR ワクチンの同時接種 2 日後

川崎病（2 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回目接種と DTPa-IPV/Hib ワクチ

ンの 3 回目接種の同時接種 7 日後および 10Pn-PD-DiT ワクチンの 1 回目接種

の 1 日後

注射部位反応および易刺激性（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと RV ワクチン

の 1 回目の同時接種 4 時間後

嘔吐、発熱および下痢（1 例）：10Pn-PD-DiT ワクチンと RV ワクチンの 1 回

目の同時接種 4 時間後

治験責任医師は発熱はワクチン接種による可能性があると判断した。

対照群 4 例：

失神および痙攣（1 例）：HBV ワクチンと MMR ワクチンの 2 回目の同時接

種 8 時間後

熱性痙攣（1 例）：HAV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接

種当日

筋緊張低下-反応性低下発作（1 例）：HBV ワクチンと RV ワクチン、DTPa-

IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種 25 時間後

痙攣（1 例）：HBV ワクチンと DTPa-IPV/Hib ワクチンの 1 回目の同時接種当

日

2.5.5.6.5.4. ロット間の同質性

10PN-PD-DIT-001 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチン（3 ロットを使用）接種後の局所性お

よび全身性の特定有害事象ならびに特定外有害事象について評価した。各ロットのワクチン

接種後の副反応プロファイルはほぼ同様であった。また、ワクチン接種後の特定外有害事象

（全事象、グレード 3 の事象およびワクチン接種と関連ありと判断された事象）についても、

ロット間で明らかな差は認められなかった。これらの結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンのロ

ット間での臨床的同質性が裏付けられた。

2.5.5.6.5.5. 無呼吸

明確ではないが、早産児の無呼吸は早産新生児において最も多くみられる疾患である。早

産児の無呼吸は、早産児の神経系および呼吸器系の未発達によるものであり、そのリスクは

乳児の未発達の程度に関連すると考えられる。ただし、予防接種による早産児の無呼吸に至

るメカニズムは不明である[Cooper, 2008]。10PN-PD-DIT-015 試験では、在胎期間 28 週で出

生した超早産児に 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後、重篤な無呼吸が 1 例報告された。無呼吸は

ワクチン接種後 7 時間で発現した。なお、被験者は上気道感染症を合併していた。さらに、

10Pn-PD-DiT ワクチンを接種された 2 例で重篤な有害事象として息こらえが報告された。こ


2.5 - p. 407 Feb 23 2015 16:19:10

れら 2 例はそれぞれ在胎期間 34 週および 35 週であった。その発現はそれぞれワクチン接種

後 8 日および 43 日であり、ワクチン接種により早産児に起こる典型的な無呼吸発作ではな

かった。さらに、1 例では事象発現時にすでに生後 6 ヵ月に達しており（2 回目接種後であ

り、初回接種後には事象の発現はなかった）、胃食道逆流が要因であると診断された。なお、

市販後においても自発報告として無呼吸および関連事象が報告されている（2.5.5.7.）。集積

された症例の多くは 10Pn-PD-DiT ワクチンと他のワクチンを同時接種しており、10Pn-PD-

DiT ワクチン接種との関連性を判断することは困難であるが、ワクチン接種後早期に発現し

ていることからワクチン接種との時間的関連性は否定できない。

超早産児（在胎期間 28 週以下）、特に呼吸器未発達の既往がある早産児への初回免疫接

種に関しては、無呼吸の潜在的リスクや 48～72 時間の呼吸器モニタリングの必要性を考慮

すべきである。また、これらの早産児へのワクチン接種はベネフィットが高いため、ワクチ

ン接種を中止または延期すべきではない。

2.5.5.6.5.6. 川崎病

川崎病の病因は不明であり、世界的に議論されており、感染原因説および自己免疫説が提

唱されているが、未だ確認されていない。現在利用可能なデータに最も適する川崎病の病因

説では、感染性病原体が大抵の場合無症候性感染となるところ、遺伝的に罹りやすい一部の

患者では川崎病の発症原因となると言われている。また、川崎病の IgA 抗体は自己抗原では

なく微生物抗原を標的としていることが示されている。

文献において、Prevenar13、RV ワクチンおよび黄熱病ワクチンを含むワクチン接種と川

崎病の関連性が報告されている。Prevenar13 が米国の小児予防接種プログラムに導入された

直後よりコホート試験デザインを用いたサーベイランスシステムが設定され、Prevenar13 の

安全性は監視されている。対象には米国におけるワクチン安全性データリンクプロジェクト

に参加している 8 つの管理医療団体より、2010 年 4 月から 2012 年 1 月までに Prevenar13 を

接種した生後 1 ヵ月から 2 歳までの乳幼児が接種集団に含まれた。非接種集団として、2007

年（調査対象の結果によっては 2005 年）から 2009 年の間に Prevenar を接種した同年齢の乳

幼児を設定した。Prevenar13 の Prevenar に対するワクチン接種後 0～28 日間に発現する川崎

病の相対リスクは 1.94（95％CI：0.79-4.86）であった。本報告によると、Prevenar13 と川崎

病の関連性については、より詳細な調査を実施すべきであると思われる[Tseng, 2013]。

2013 年 7 月 31 日までに終了した 10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験において 10Pn-PD-DiT

群に 18 例、対照群に 3 例の川崎病が報告された。症例の内訳を表 2.5.5-34 に示した。全臨

床試験の安全性データには、初回免疫として健康な乳児約 22,500 例および早産児 137 例に

対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの約 64,000 回接種分が、さらに生後 12 ヵ月以上 24 ヵ月未満

の追加免疫として健康な乳幼児約 19,500 例および早産児 116 例に対する 10Pn-PD-DiT ワク

チンの接種が含まれている。なお、10PN-PD-DIT-043 試験における安全性報告は、national

post-immunisation surveillance system に基づき行われ、自発報告のみが含まれており、この安

全性データの集計には含まれていない（2.5.5.2.）。ただし、10PN-PD-DIT-043 試験に登録さ

れた被験者のうち 2 例は、重篤な自発報告として川崎病が報告されており、その集団のキャ

ッチアップ免疫には 10Pn-PD-DiT 群 9,938 例、対照群 4,832 例の被験者が含まれている。


2.5 - p. 408 Feb 23 2015 16:19:10

表 2.5.5-34 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した臨床試験ごとの川崎病症例数

プロトコル ID 10Pn-PD-DiT ワクチン接

種群の川崎病症例数

対照群の川崎病症例数ランダム比率

10Pn-PD-DiT ワクチン接種群／

対照群

10PN-PD-DIT-001 1 0 3:110PN-PD-DIT-011 1 0 3:110PN-PD-DIT-028 9 3 1:110PN-PD-DIT-031 1 0 1:010PN-PD-DIT-043 2 0 2:110PN-PD-DIT-048 2 0 1:010PN-PD-DIT-058 1 0 2:110PN-PD-DIT-066 1 0 2:1

総計 18 3

大半の症例は 10PN-PD-DIT-028 試験で報告されたが、ワクチン接種と時間的関連性はな

かった（ワクチン接種後 35 日～20 ヵ月後に発現）。大部分の被験者は、複数のワクチンを

同時接種していた。

10Pn-PD-DiT 群において、10Pn-PD-DiT ワクチン接種後 31 日間に発現した 5 つの臨床試

験の 6 例は、ワクチン接種後の発現時期のクラスタリングは特に認めなかった（6 例のうち

5 例はワクチン接種後 7 日以内に発現した）。これら時間的関連性がある 6 例のうち 4 例は

男児および 2 例は女児であった。2 例は初回接種後（初回免疫）および 2 例はキャッチアッ

プ免疫接種後（10PN-PD-DIT-043 試験）に発現した。時間的関連性がある 6 例のうち 4 例の

川崎病発現時期はいずれも生後 6 ヵ月未満であった。

対照群の 3 例全て（10PN-PD-DIT-028 試験）は、ワクチン接種後長期間経過しており生後

1 歳以降に発現した（ワクチン接種後 7～20 ヵ月後に発現）。治験責任医師によりワクチン

接種と関連ありと判断された症例はなかった。

10Pn-PD-DiT 群の 18 例のうち 2 例は治験責任医師により 10Pn-PD-DiT ワクチンを含むワ

クチン接種と関連ありと判断された。この 2 例は 10PN-PD-DIT-043 試験（R0006042A、

R0006130A）で報告され、それぞれ生後 12 ヵ月および 8 ヵ月の男児であった。1 例

（R0006130A）は川崎病の診断基準[Newburger, 2004]を満たし、もう 1 例（R0006042A）は

診断基準を満たしていなかった。2 例ともワクチン接種と時間的関連性があるが（ワクチン

接種後翌日および 7 日後に発現）、川崎病の誘因と考えられる感染症の併発がみられた。2

例ともにアセチルサリチル酸および免疫グロブリンが奏効し回復した。臨床試験における本

事象の発現率は予測される自然発症率を下回った[Palmu, 2013]。なお、10PN-PD-DIT-043 試

験における被験者の安全性報告は、受動的サーベイランスを介した予防接種後の重篤な有害

事象の自発報告に基づき行われた（その他の全臨床試験に適用された通常の報告規定と異な

った試験デザインである）。

治験責任医師により 10Pn-PD-DiT ワクチンを含むワクチン接種と関連なしと判断された

16 例のうち 4 例は、ワクチン接種と時間的関連性があった［ワクチン接種当日～15 日後に

発現：B0405384A－フィンランド、R0000101A－台湾、R0004904A－シンガポールおよび

R0009855A－日本（2.5.5.6.1.1.3.1.）］。2 例（B0405384A、R009855A）は川崎病の診断基準

を満たし、他の 2 例（R0000101A、R0004904A）は診断基準を満たしていなかった。これら


2.5 - p. 409 Feb 23 2015 16:19:10

の症例は、生後 3 ヵ月から 5 ヵ月の男児 2 例および女児 2 例であった。幾つかの症例におい

て臨床像が不完全だったのは若年齢による可能性がある。1 例（R0000101A）は、2 回目接

種後であるが、ワクチン接種同日に事象が発現しており、ワクチン接種により川崎病が誘発

されるにはあまりに急性であると考えられる。この症例は川崎病の主な治療法であるアセチ

ルサリチル酸および免疫グロブリン静注による処置を受けていなかったと報告されている。

これら時間的関連性がある症例のうち 3 例は、川崎病の誘因と考えられる感染症の併発（呼

吸器）の徴候が認められた（B0405384A、R0000101A および R0009855A）。残りの 1 例

（R0004904A/10PN-PD-DIT-048 試験）のみ、感染性の病因または徴候／症状は認められなか

った。3 例（R0000101A、R0004904A および R0009855A）は回復となり、1 例

（B0405384A）は回復したが後遺症となった（心エコー検査において冠動脈拡張境界域であ

った）。

したがって、時間的関連性がある 6 例のうち 5 例で感染症の併発の可能性のある徴候が認

められた。

10Pn-PD-DiT ワクチンが接種された残りの 12 例は時間的関連性はなく、治験責任医師に

よりワクチン接種と関連なしと判断された。12 例すべてが回復であった。うち 2 例

（R0017270A、A0750987A）の発現は時間的関連性の境界にあり、ワクチン接種後 32 日お

よび 35 日に発現し、後者の症例は肺炎および胃腸症状を併発していた。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、重症感染症を予防することと比較すると、副反応のリスクが低

いワクチンである。しかしながら、10Pn-PD-DiT ワクチンと川崎病の潜在的な因果関係につ

いて完全には除外できない。

2.5.5.6.5.7. 11 価ワクチンの安全性

11 価ワクチンを用いた臨床試験（5 試験）は、10Pn-PD-DiT ワクチンの組成の妥当性を検

討するために用いた評価試験である。これらの臨床試験の概要を表 2.5.1-12 に示した。

11 価ワクチンは 10Pn-PD-DiT ワクチンの前候補品で組成が類似しているため、11 価ワクチ

ンの安全性成績は 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性プロファイルを補完できると判断した。い

ずれの 5 試験も 2 歳未満の乳幼児を対象とし、安全性評価を主要または副次目的とした。初

回免疫試験の 4 試験は、Prevenar を対照ワクチンとして、11 価ワクチンの安全性および副反

応を主要評価項目とした。また、11 価ワクチンの安全性および副反応は記述統計解析によ

り評価した。

11 価ワクチンの臨床試験

初回および追加免疫試験：Undeca-Pn-010 試験（観察者盲検法）

初回免疫試験：11Pn-PD&Di-001 試験（非盲検法）、11Pn-PD&Di-007 試験（

単盲検法）、11PN-PD-DIT-001 試験（単盲検法）および 11PN-PD-DIT-002 試

験（単盲検法）

11 価ワクチンの臨床試験（5 試験）で報告された有害事象および重篤な有害事象を含む安

全性成績は 2.7.4（別冊 1）に、またこれらの試験の要約は 2.7.4.1.1.6.に示した。


2.5 - p. 410 Feb 23 2015 16:19:11

11 価ワクチンを 1 回以上接種した被験者は 5,009 例、そのうち 3 回接種者は 4,945 例

（98.7%）であった。初回免疫の接種回数は、合計 14,923 回であった。また、Undeca-Pn-010

試験で 11 価ワクチンを追加免疫接種した被験者は 2,461 例であった。

Undeca-Pn-010 試験で、ワクチン接種後 8 日間に特定有害事象が報告された接種の割合ま

たは被験者の割合は、HAV ワクチン接種群（HAV 群）に比べ 11 価ワクチン接種群（11Pn-

PD 群）で高かった。初回免疫期の各回接種後 8 日間でもっとも多く報告された局所性特定

有害事象は両群とも注射部位紅斑で、発現率は 11Pn-PD 群で 36.9%、HAV 群で 34.0%であ

った。追加免疫後 8 日間の局所性特定有害事象で、もっとも多く報告された事象は、11 価

ワクチン接種部位の注射部位紅斑（28.9%）であった。また、グレード 3 の事象の発現率は

低く、そのうちもっとも多く報告された事象は、11 価ワクチン接種部位の注射部位腫脹で

あった。

ワクチン接種後 8 日間でもっとも多く報告された全身性特定有害事象は、両群とも易刺激

性であった（11Pn-PD 群で 41.3%、HAV 群で 33.6%）。全身性特定有害事象の発現率は、両

群とも初回免疫後に比べ追加免疫後で低かった。しかし、本結果については、追加免疫時に

他の小児用ワクチンとの同時接種を行っていないことを考慮する必要がある。

グレード 3 の局所性および全身性の特定有害事象は、ごく少数例のみで報告された。局所

性および全身性の特定有害事象の大部分はワクチン接種後 3 日間に発現した。ワクチン接種

後 31 日間に特定外有害事象が報告された被験者および接種の割合は、両群で同程度であっ

た。

Undeca-Pn-010 試験およびその他の 11 価ワクチンの臨床試験の結果（詳細は 2.7.4（別冊

1）を参照）から、11 価ワクチン接種後に特定外有害事象（全事象、グレード 3 の事象およ

びワクチン接種と関連ありと判断された事象）が報告された被験者の割合は、Prevenar を含

む他の小児用ワクチン（対照ワクチン）の接種後と同程度であった。11 価ワクチンに関す

る上述の傾向は、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫および追加免疫後の特定外有害事象の発

現率が Prevenar と同程度であったこととも一致した。

2.5.5.7. 市販後使用経験

10Pn-PD-DiT ワクチン（Synflorix）の海外での承認後に重大な安全性上の問題は認められ

ていない。2008 年の販売開始後、安全性上の理由による製品回収、承認の取り消しや却下、

販売の停止または製造販売承認の更新失敗の措置が取られたことはない。

販売開始後、GSK Biologicals 社は予防的措置として市販後調査（Post-marketing

surveillance）を通じて収集された筋緊張低下－反応性低下発作の症例について監視している。

その結果、GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性参照情報（Reference Safety

Information）の改訂の必要性について評価するため、収集された全世界のデータのレビュー

を行った。これらのデータに基づき、GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種と筋

緊張低下－反応性低下発作の関連性を示す十分な根拠があると判断し、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンの安全性参照情報に筋緊張低下－反応性低下発作を追記することを決定した。なお、筋緊


2.5 - p. 411 Feb 23 2015 16:19:11

張低下－反応性低下発作は Prevenar や Prevenar 13 などの既承認のタンパク結合型肺炎球菌

ワクチンの添付文書にも記載されている。

また、GSK Biologicals 社の全世界の安全性データベースのデータ（データロックポイン

ト：2012 年 4 月 24 日）をレビューした結果、10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性参照情報

（Reference Safety Information）を改訂し、以下 2 つの事象を追記した。

GSK Biologicals 社の全世界の安全性データベース（データロックポイント：2012 年 4

月 24 日）からデータを検討の結果、自発報告にて 10Pn-PD-DiT ワクチン接種との関連

の可能性があるアナフィラキシーが 3 例認められた。これらの報告において、被接種者

が接種後にアナフィラキシー（Brighton Collaboration 基準の診断基準レベル 2 に合致す

る）を発現した。これらの 3 例は、ワクチン接種とアナフィラキシーの発現に合理的な

時間的関連性があった。3 例のうち 2 例は、ワクチン接種後数分で発現し、ワクチンの

影響として妥当な時間間隔であり、他に説明できる要因はなかった。全ての症例は、ア

ドレナリンおよび／または抗ヒスタミン薬とコルチコステロイドの投与後に軽快あるい

は回復した。いずれの被接種者もアレルギーの既往または既接種ワクチンの副反応は報

告されていないが、1 名の被接種者の父親に不特定のアレルギーが報告されていた。本

結果に基づき、GSK Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種とアナフィラキシーが

関連する可能性が考えられる十分なデータがあると判断した。

GSK Biologicals 社の全世界の安全性データベース（データロックポイント：2012 年 4

月 24 日）からデータを検討の結果、自発報告にて 10Pn-PD-DiT ワクチン接種との関連

の可能性がある血管浮腫が 9 例認められた。これらの症例はいずれもワクチン接種と血

管浮腫の発現に合理的な時間的関連性があった。全ての症例において、他に説明できる

要因はなかった。症例の大半は、抗ヒスタミン薬および／またはコルチコステロイドの

投与後に軽快または改善した。主な発現部位は顔面、口唇、手および足であった。2 名

の被接種者は全身症状（蕁麻疹／発疹）がみられた。2 名の被接種者にアレルギーの既

往歴が報告されており、牛乳と卵のアレルギーであった。本結果に基づき、GSK

Biologicals 社は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種と血管浮腫が関連する可能性が考えられる十

分なデータがあると判断した。

GSK Biologicals 社は市販後調査として、以下の事象につき監視活動を続けている。

痙攣（熱性または非熱性）

発熱に関連する神経系事象

無呼吸（早産児／低出生体重児および正期産児）

感染の大流行／ワクチン接種無効／効果不十分（免疫抑制状態の被接種者、鎌状赤血球

症、無脾、ネフローゼ症候群および脳血管漏出の被接種者の症例を含む）

心臓関連事象

過敏症およびアレルギー反応

2 歳から 5 歳児の重篤症例

特発性血小板減少性紫斑病

血小板減少症


2.5 - p. 412 Feb 23 2015 16:19:11

ヘノッホ・シェーンライン紫斑病

発熱

類天疱瘡

現在の曝露のパターンは予測されたものや欧州製品概要の適応症および禁忌と相違はない。

2012 年 12 月 10 日のデータロックポイントまでに、10Pn-PD-DiT ワクチンは全世界で約

9,960 万回接種分が出荷されている。

販売開始（2008 年 12 月 11 日）からデータロックポイント（2012 年 12 月 10 日）までに

収集された自発報告で、重篤、非重篤を問わず 10Pn-PD-DiT ワクチンで報告頻度の高い 10

事象は、発熱（報告頻度：0.79/10 万接種）、泣き、筋緊張低下－反応性低下発作、蒼白、

嘔吐、注射部位紅斑、注射部位疼痛、熱性痙攣、紅斑および注射部位腫脹であった。

販売開始から 2012 年 12 月 10 日までに、痙攣に関連する症例（MedDRA 標準検索式の痙

攣で抽出）が 161 例（うち 74.5%は熱性痙攣*）報告され、10 万接種あたりの自発報告頻度

は 0.162 であった。

（*熱性痙攣として集計した症例には、MedDRA 用語の基本語（PT）で「熱性痙攣」に分類

された症例ならびに MedDRA 用語の基本語（PT）で「痙攣」および「発熱」が別々に報告

された症例を含む。）

また、販売開始から 2012 年 12 月 10 日までに、無呼吸に関連する症例として無呼吸 15 例、

無呼吸発作 13 例、乳児無呼吸発作 2 例が報告され、10 万接種あたりの自発報告頻度は

0.030 であった。

現在までに、安全性に関して講じられた措置はない。

市販後調査の詳細については 2.7.4.6 に示した。

2.5.5.8. 結論

10Pn-PD-DiT ワクチンの海外臨床試験および国内臨床試験結果より、乳幼児に対する

10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性、および他の小児用ワクチンとの同時接種時の安全性が確認

された。


2.5 - p. 413 Feb 23 2015 16:19:11

2.5.6. ベネフィットとリスクに関する結論

本邦におけるタンパク結合型 10 価肺炎球菌ワクチン（10Pn-PD-DiT ワクチン）のベネフ

ィット／リスクバランスは以下のとおりと考える。

＜ベネフィット＞

10Pn-PD-DiT ワクチンは、生後 6 週から 5 歳未満の日本人乳幼児に対し 3+1 接種スケジ

ュール（初回免疫として 3 回接種後に、追加免疫として 1 回接種）またはキャッチアッ

プ免疫スケジュールで筋肉内注射した場合に、侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）、肺炎球

菌性急性中耳炎（AOM）および肺炎球菌性肺炎に対し予防効果を有すると考えられる

（2.5.6.2.1.1.3、2.5.6.2.2.2 および 2.5.6.2.3.2）。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、日本人早産児においても IPD、肺炎球菌性 AOM および肺炎

球菌性肺炎に対し予防効果を有すると考えられる（2.5.6.2.1.1.3、2.5.6.2.2.2 および

2.5.6.2.3.2）。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、日本人 HIV 感染児においても IPD、肺炎球菌性 AOM および

肺炎球菌性肺炎に対し予防効果を有すると考えられる（2.5.6.2.1.1.3、2.5.6.2.2.2 および

2.5.6.2.3.2）。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、日本人乳幼児において国内の DTPa ワクチンおよび Hib ワク

チンと同時接種した場合、また複数の海外臨床試験において本邦で市販されている

HRV ワクチンと同時接種した場合に、免疫原性に対する臨床的意義のあるマイナスの

干渉作用は認められていない（2.5.6.2.4）。

＜リスク＞

国内臨床試験では、日本人乳幼児に対し 10Pn-PD-DiT ワクチンを 3+1 接種スケジュー

ルによる筋肉内注射で DTPa ワクチンと同時接種した場合に、特定有害事象として局所

性の有害事象（注射部位疼痛、注射部位紅斑および注射部位腫脹）および全身性の有害

事象（発熱、易刺激性、傾眠および食欲低下）がみられた。国内外の臨床試験でみられ

た 10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性プロファイルは同様で、忍容可能であった

（2.5.6.3）。

海外臨床試験の結果、パラセタモールの予防投与によって 10Pn-PD-DiT ワクチンおよ

び他の小児用ワクチンに対する免疫応答が減弱する可能性がある（臨床的な相関は不

明）（2.5.6.3）。

10Pn-PD-DiT ワクチンは販売開始後に世界中で 1 億 6,000 万回接種分以上が出荷された

が、安全性に関する臨床使用上の問題は認められていない（2.5.6.3）。

2.5.6.1. 10Pn-PD-DiT ワクチンの位置づけ

10Pn-PD-DiT ワクチンに含有される血清型は、本邦でとくに 5 歳未満の乳幼児の小児肺炎

球菌感染症の原因となる血清型の大部分をカバーしている。IPD の罹患率および死亡率に関

する 2000 年の推定研究によると、10Pn-PD-DiT ワクチンは 5 歳未満の乳幼児に対し、世界

中で 1,000 万人の IPD 症例および 60 万人の死亡例の原因となる血清型をカバーしている

[Johnson, 2010]。一方で、より軽症の肺炎球菌性感染症である AOM についても、10Pn-PD-


2.5 - p. 414 Feb 23 2015 16:19:12

DiT ワクチン含有血清型は 5 歳未満の肺炎球菌性中耳炎患児からの分離菌の約 75%を占めて

いたことが報告されている[Hausdorff, 2002 ]。

複数の抗菌薬に対し耐性を有する肺炎球菌株の検出率は、世界的に、また本邦においても、

急激に増加している[Appelbaum, 1996; Whitney, 2000; McCormick, 2003, 千葉, 2003; Chiba,

2005; 神谷, 2007; 砂川, 2010]（2.5.1.1.1.5）。本邦では、細菌性髄膜炎患児から分離された原

因菌株に対する抗菌薬感受性試験の結果、2007 年には肺炎球菌分離株の 72%、2008 年には

56.5%がペニシリン非感受性であった[砂川, 2010]。アジアでは、Asian Network for

Surveillance of Resistant Pathogens が実施した国際サーベイランスの結果、多くのアジア諸国

において肺炎球菌分離株における抗菌薬耐性が増加し、また耐性レベルの上昇も明らかとな

った。本サーベイランスで認められた検出率および耐性状況は、今日までに世界中で報告さ

れた数値のなかでもっとも高い値である[Song, 2004; Kim, 2012]。ワクチンに含有される血清

型の大部分はいずれも抗菌薬耐性である可能性が高く、また先進国において AOM は抗菌薬

処方の理由として主要な疾患である。したがって、それらの血清型を含有する 10Pn-PD-DiT

ワクチンは、日本人乳幼児または小児での抗菌薬耐性肺炎球菌の減少に寄与すると考えられ

る。

タンパク結合型 7 価肺炎球菌ワクチン（Prevenar）およびタンパク結合型 13 価肺炎球菌ワ

クチン（Prevenar 13）がキャリアタンパクとして含有する無毒性変異ジフテリア毒素

（CRM197）あるいは同様のジフテリア由来のタンパクは小児用ワクチンに広く使用されて

いる。このため、両ワクチンは、同じくジフテリアトキソイドおよび CRM197 を含有するワ

クチンとの同時接種時に、干渉作用を発生する懸念がある。また、同一抗原の反復接種は干

渉作用の原因となり、各ワクチンの予防効果を減弱させる可能性もある[Dagan, 1998; Dagan,

2010]。10Pn-PD-DiT ワクチンでは、含有する肺炎球菌血清型の大部分について他のワクチ

ンにはない新規の無莢膜型インフルエンザ菌（NTHi）由来のプロテイン D をキャリアタン

パクとして使用し、ジフテリアトキソイドおよび破傷風トキソイドの使用を制限（それぞれ

1 血清型についてのみ使用）していることから、高い免疫原性を有しつつ、同時接種ワクチ

ンとの干渉作用のリスクを最小限に抑える効果が期待される。

複数のワクチンの同時接種は、接種するワクチンの数が多く接種スケジュールが過密で、

かつ接種部位の限られている乳幼児において、接種率を上げるためには重要な医療行為であ

る。10Pn-PD-DiT ワクチンは、海外の多数の臨床試験において DTPa ワクチン、Hib ワクチ

ン、HRV ワクチンおよび他の小児用ワクチンとの同時接種時の安全性および免疫原性への

干渉作用のリスクについて評価されている。また、日本人乳幼児でも国内の DTPa ワクチン

および Hib ワクチンとの同時接種時の安全性および免疫原性への干渉作用について評価を行

った（2.5.4.11.5 および 2.5.5.6.4）。

本邦では、添付文書で早産児に対する接種を許可している肺炎球菌ワクチンは存在しない。

新生児、とくに早産児は感染症のリスクが高く、結果として有病率および死亡率のリスクが


2.5 - p. 415 Feb 23 2015 16:19:12

増加することが知られている。このことから、通常、乳幼児予防接種プログラムにおいては、

早産児に対し在胎期間による補正なしに予防接種を実施することが推奨されている。また、

早産児でもワクチン接種後に抗体濃度が感染予防レベルに達することが報告されている

[Saari, 2003]。本邦では 2007 年の出生人口の 5.8%が早産児であったと報告されている。また、

早産児のリスクファクターに関する知見は増えているにもかかわらず、早産児の割合は増加

していることが報告されている[Health and Welfare Statistics Assoiation, 2009]。10Pn-PD-DiT

ワクチンは、早産児において生後 2 ヵ月から接種開始する 3+1 接種スケジュールにより良好

な免疫原性および忍容性を示した。早産児における初回免疫および追加免疫 1 ヵ月後の免疫

応答は正期産児での免疫応答に比べて大きな相違はみられなかった（2.5.4.11.1.7 および

2.5.5.6.2.1）。早産児では感染症のリスクが高いことを考えると、そのようなハイリスクな

乳児での肺炎球菌感染症の予防はきわめて重要であり、10Pn-PD-DiT ワクチンは、本邦にお

いて早産児の IPD、肺炎球菌性 AOM および肺炎球菌性肺炎の予防に貢献すると考えられる。

本邦では、添付文書上でヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染児に対する接種を許可してい

る結合型肺炎球菌ワクチンは存在しない。10Pn-PD-DiT ワクチンの 3+1 接種スケジュールに

おいて、HIV 感染児は、HIV 未感染児と同様、良好な免疫原性および忍容性を示し、大きな

相違はみられなかった（2.5.4.11.1.8 および 2.5.5.6.2.2）。HIV 感染児は重篤な肺炎球菌感染

症のリスクが増大することが知られている[O’Brien, 2009; Roca, 2006]。本邦における HIV 感

染児はいまだ少数例ではあるものの、グローバル化に伴い将来的には移民の母子感染の増加

を考慮すれば、意義ある結果と考えられる[IASR Vol. 33 p. 70-71: March 2012]。

本邦では、ほぼすべての小児用ワクチンが原則皮下注射で接種される（2.5.1.2.3）。一方、

海外の大部分の国では、原則筋肉内注射でワクチン接種が実施される。筋肉内注射によるワ

クチン接種は、皮下注射と比較して局所反応が少なく、免疫原性は同等以上であると報告さ

れており、また皮下注射に比べて接種部位が広いと考えられることから、同時接種が容易と

なる[Japan Pediatric Society, 2011]。10Pn-PD-DiT ワクチンは筋肉内注射用のワクチンである

ことから、局所反応の軽減、および接種可能部位を広げ同時接種を容易にすることでワクチ

ン接種率の向上に寄与することが期待される。

2.5.6.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンのベネフィット

2.5.6.2.1. 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性（IPD）

2.5.6.2.1.1. 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性

2.5.6.2.1.1.1. 海外臨床試験成績

2.5.6.2.1.1.1.1. 初回免疫

2.5.4.8.1.1 に示したとおり、10Pn-PD-DiT ワクチンは Prevenar に対する抗体産生応答の非

劣性を検証し、また世界保健機関（WHO）が推奨する機能性抗体の誘導を証明した[WHO,

2005]ことから、WHO 勧告に基づいた Committee for Medicinal Products for Human Use

（CHMP）承認基準に従って欧州での承認を取得した。


2.5 - p. 416 Feb 23 2015 16:19:12

10PN-PD-DIT-001 試験では、抗体濃度［22F 阻害酵素免疫測定法（ELISA 法）］が閾値で

ある 0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標として Prevenar と比較を行い、10 種のワクチン

含有肺炎球菌血清型のうち 8 種（1、4、5、7F、9V、14、18C および 19F）について、10Pn-

PD-DiT ワクチンの非劣性が検証された。血清型 6B および 23F については非劣性が検証さ

れなかったが、10Pn-PD-DiT ワクチン接種者の大部分はこれらの血清型に対する抗体濃度が

閾値に達しており、承認基準を満たすと判断した。また、血清型 6B および 23F に対するオ

プソニン貪食活性（OPA）力価が 8 に達した被験者の割合は、両ワクチンの接種者間で同程

度であった[Vesikari, 2009]（2.5.4.8.1.1）。

10PN-PD-DIT-036 試験（韓国）では、抗体濃度（22F 阻害 ELISA 法）が閾値濃度である

0.2 μg/mL に達した被験者の割合を指標として Prevenar と比較を行い、10 種のワクチン含有

肺炎球菌血清型すべてで、10Pn-PD-DiT ワクチンの非劣性が検証された[Kim, 2011]

（2.5.4.8.1.2.1）。

10Pn-PD-DiT ワクチンは世界各国で採用されているさまざまな接種スケジュールを用いて

臨床試験を実施した。その結果、接種スケジュール（3 回接種）および初回接種年齢にかか

わらず、DTPa 混合ワクチンあるいは Hib ワクチンとの同時接種時の 10Pn-PD-DiT ワクチン

の免疫原性プロファイルは同程度であり、いずれの接種スケジュールでもワクチン含有肺炎

球菌血清型に対して高い抗体産生を認めた（2.5.4.11）。このことから、10Pn-PD-DiT ワクチ

ンは各国のさまざまな乳幼児予防接種プログラムに導入が可能であると考えられる。

また、交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対しても抗体産生および機能性抗体の

誘導が確認された（2.5.4.8.6）。これは、近縁の血清型である 6A および 19A の莢膜組織に

対する抗 6B 抗体および抗 19F 抗体の交差免疫反応によるものと考えられる[Schiffman, 1981]。

10Pn-PD-DiT ワクチンの全臨床試験を通じて、もっとも抗体産生応答が低い血清型は 6B

および 23F であった。ただし、この所見は、10PN-PD-DIT-001 試験および Prevenar を対照ワ

クチンに設定したその他の臨床試験で Prevenar を接種した被験者でも同様に認められた。ま

た、10Pn-PD-DiT ワクチンは 6B および 23F を含むすべてのワクチン含有肺炎球菌血清型に

対する機能性抗体を誘導しており、血清型 6B および 23F に対する OPA 力価が閾値に達し

た被験者の割合（OPA 血清抗体陽性率）は Prevenar と同程度であった。

10PN-PD-DIT-043 試験および 10PN-PD-DIT-028 試験では、試験環境が大きく異なるにも

かかわらず、ワクチン含有肺炎球菌血清型に起因する IPD に対し、いずれも 100%の予防効

果が認められた。とくに血清型 6B については、抗体の幾何平均濃度（GMC）が他の血清型

に比べて低値であった一方、両試験とも血清型 6B に起因する IPD に対し 100%のワクチン

効果が認められ、10PN-PD-DIT-043 試験では統計学的に有意であった。［2.7.3.3.2.8.1.3.3

（IPD）および 2.7.3.3.2.8.2.2（IPD）］。血清型 23F に起因する IPD については、十分な症

例数が得られず評価できなかった。


2.5 - p. 417 Feb 23 2015 16:19:13

また、10PN-PD-DIT-053 試験では、血清型 6B および 23F の鼻咽頭保菌に対し、全 Visit を

通じて、それぞれ 42.2%および 36.3%の統計学的に有意なワクチン効果が認められた

［2.7.3.3.2.3.3（AOM）］。

プロテイン D 結合型 11 価肺炎球菌ワクチン（11Pn-PD ワクチン）を使用した Undeca-Pn-

010 試験では、血清型 6B および 23F に対する抗体 GMC が他の血清型より低いにもかかわ

らず、両血清型に起因する AOM に対し有意な有効性を示した[Prymula, 2006]。これは、

11Pn-PD ワクチンが両血清型に対する十分な機能性抗体を誘導したことを示す。2 種類のタ

ンパク結合型 7 価肺炎球菌ワクチン［Prevenar および B 群髄膜炎菌外膜タンパク複合体

（OMPc）結合型 7 価肺炎球菌ワクチン］を接種した被験者では、血清型 6B および 23F に

対する抗体 GMC が全血清型中でもっとも低値を示した一方、両血清型に起因する AOM に

対して有意な有効性を示した[Eskola, 2001; Kilpi, 2003]。このことから、両血清型に対する抗

体濃度は他の血清型より低値であっても十分な予防効果を発揮することが示された。

また、10Pn-PD-DiT ワクチンの臨床試験の大部分において、初回免疫 1 ヵ月後の血清型 1

および 5 に対する OPA 血清抗体陽性率は他の血清型より低値を示した。これは、血清型 1

および 5 を含有する他の肺炎球菌ワクチンでも同様にみられる傾向である。にもかかわらず、

他の肺炎球菌ワクチンの試験では、両血清型に対する起因する IPD に対し予防効果が認めら

れた[Klugman, 2011]。このことから、両血清型に対する機能性抗体応答は他の血清型より低

値であっても、IPD に対する予防効果を十分に有するものと考えられる。さらに、日本人乳

幼児では 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に両血清型に対し海外乳幼児よりも高い機能性抗体応

答が誘導された。血清型 1 および 5 に対する機能性抗体応答についての詳細は 2.5.4.8.5 に示

した。

早産児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答は、同じ試験の正期

産児群および 10PN-PD-DIT-001 試験を含むその他の試験でみられた免疫応答と比較して大

きな相違が認められなかった。このことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは早産児に対して免疫

原性を示すことが確認された（2.5.4.11.1.7）。

HIV 感染児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答は、同じ試験の

HIV 未感染児および 10PN-PD-DIT-001 試験を含むその他の試験でみられた免疫応答と比較

して概ね類似したプロファイルを示した。このことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは HIV 感染

児に対しても免疫原性を示すことが確認された（2.5.4.11.1.8）。

2.5.6.2.1.1.1.2. 追加免疫

幼少期のタンパク結合型ワクチンの接種では、長期の免疫獲得を目的に、初回免疫に加え

て追加免疫を実施する必要があると報告されている。また、海外の報告では、小児用タンパ

ク結合型ワクチンに関し、追加免疫の未実施が免疫の減衰を引き起こすとしている[Quataert,

1995; Ramsay, 2003; Von Kries, 1997; Kayhty, 1994; Trotter, 2004]。


2.5 - p. 418 Feb 23 2015 16:19:13

10Pn-PD-DiT ワクチンは初回免疫以降追加免疫前までに、大部分の血清型で抗体濃度の低

下を認めたが、追加免疫前の時点で抗体濃度が 0.05 μg/mL 以上で持続した被験者の割合は

すべての血清型で高値であった（2.5.4.11.1.2）。

10PN-PD-DIT-001 試験の追加免疫試験である 10PN-PD-DIT-007 試験では、10Pn-PD-DiT ワ

クチンあるいは Prevenar による初回免疫を受けた被験者の両方で、追加免疫前後で抗体

GMC および OPA 幾何平均抗体価（GMT）に大きな増加が認められた。追加免疫 1 ヵ月後

の抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合

は、10Pn-PD-DiT 群と Prevenar 群で同程度であった（2.5.4.8.3.1）。

17 の海外臨床試験ではさまざまなタイミングで 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫を実施

し、追加免疫を含めた合計 4 回接種の接種スケジュールに対する免疫応答を評価した。追加

免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は試験間でばらつきを認めたが、追加免疫 1 ヵ

月後の値は全試験で追加免疫前より増加しており、大部分の試験で初回免疫 1 ヵ月後より高

値を示した（2.5.4.11.1.3）。これらの試験では、血清型 6B および 23F についても、試験間

でばらつきを認めたものの、追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC が追加免疫前および初回免疫 1

ヵ月後と比較して大きく増加した。同様に血清型 1 および 5 についても、試験間でばらつき

を認めたものの、追加免疫 1 ヵ月後の OPA GMT が追加免疫前と比較して大きく増加した。

交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A でも、追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC に追加免

疫前および初回免疫 1 ヵ月後と比較して増加を認めた（2.5.4.8.6）。

早産児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 1 ヵ月後の免疫応答（抗体 GMC および OPA

GMT）は、同じ試験の正期産児および 10PN-PD-DIT-007 試験を含むその他の試験で認めら

れた免疫応答と比較して大きな相違はなかった（2.5.4.11.1.7）。

HIV 感染児での 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫 1 ヵ月後の免疫応答（抗体 GMC および

OPA GMT）は、同じ試験の HIV 未感染児および 10PN-PD-DIT-007 試験を含むその他の試験

で認められた免疫応答と比較して類似したプロファイルを示した（2.5.4.11.1.8）。

以上、追加免疫後に高い抗体産生応答および機能性抗体応答が認められたことから、3 回

接種の初回免疫によって適切な免疫が誘導されたことが示され、10Pn-PD-DiT ワクチンの 4

回接種は IPD の予防を達成する最適なスケジュールと考えられる。

2.5.6.2.1.1.1.3. キャッチアップ免疫

肺炎球菌感染症の有病率がもっとも高いのは 5 歳未満の乳幼児であることから、この年齢

層へのワクチン接種が重要となる。キャッチアップ免疫による免疫応答は、WHO 勧告で評

価基準とされている生後 6 ヵ月未満の乳児における初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答と比較した

（2.5.4.11.2）。


2.5 - p. 419 Feb 23 2015 16:19:13

生後 7～11 ヵ月時に初回免疫として 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2 回接種し、その後追加免疫

を実施するキャッチアップ免疫スケジュールでは、初回免疫（2 回接種）1 ヵ月後に 6B お

よび 23F を除くすべての血清型で高い抗体産生応答を誘導し、また追加免疫 1 ヵ月後にも抗

体 GMC および OPA GMT の著しい増加が確認された。合計 3 回接種によるキャッチアップ

免疫スケジュール終了後には、すべての血清型で高い免疫応答が示され、とくに追加免疫 1

ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は、生後 6 ヵ月未満の対照群における初回免疫 1 ヵ月

後の値よりも高かった。

生後 12～23 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2 回接種するキャッチアップ免疫スケジュ

ールでは、すべての血清型で免疫応答の誘導が確認された。本キャッチアップ免疫スケジュ

ール後の抗体産生応答および機能性抗体応答は、生後 6 ヵ月未満の対照群における初回免疫

1 ヵ月後と比較して、血清型 1 に対する OPA 力価が 8 に達した被験者の割合を除き、すべ

ての血清型で同程度あるいは高値を示した。また、2 回接種のキャッチアップ免疫後に追加

免疫を実施した際に良好なブースター効果が認められたことから、2 回接種のキャッチアッ

プ免疫によって十分な免疫が獲得されたことが確認された。

生後 24 ヵ月～5 歳時に 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回接種するキャッチアップ免疫スケジ

ュールでは、一部のワクチン含有肺炎球菌血清型で十分な免疫応答が確認されなかった。ま

た、その抗体産生応答は、生後 6 ヵ月未満の対照群における初回免疫 1 ヵ月後と比較して低

かった。一方で、機能性抗体応答が低値であったのは血清型 5 についてのみであった。

生後 36～46 ヵ月時に 10Pn-PD-DiT ワクチンを 2 回接種するキャッチアップ免疫スケジュ

ールでは、抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合および OPA 力価が 8 に達した被験

者の割合が、対照群（生後 6 ヵ月未満の乳児に対する 3 回接種の初回免疫 1 ヵ月後）と比較

して同程度あるいは高値を示した。

免疫機能は 2 歳前後で成熟するとされていることから[Plotkin, 2008]、2～4 歳の幼児でみ

られた免疫応答は 4～5 歳の幼児でも同様と考えられ、年少の幼児の試験結果を年長の幼児

に外挿することは可能と判断した。したがって、2～5 歳未満の小児に対しては、10Pn-PD-

DiT ワクチンの 2 回接種が最適な免疫原性を示すキャッチアップ免疫スケジュールであると

判断した。なお、初回免疫と同様、これらのキャッチアップ免疫では、交差反応性肺炎球菌

血清型 6A および 19A に対する抗体産生および機能性抗体の誘導が確認された（2.5.4.8.6）。

2.5.6.2.1.1.1.4. 予防効果の持続期間および免疫記憶

10Pn-PD-DiT ワクチンに対する免疫応答の持続期間を評価した試験では、すべての接種群

において、ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA GMT に経時的な低

下を認めたが、追加免疫 9～24 ヵ月後の時点でも抗体は持続していた。また、追加免疫後の

ワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体の持続性は初回免疫後の持続性と比較して高い傾

向を示した。詳細は 2.5.4.11.1.2 および 2.5.4.11.1.5 に示した。


2.5 - p. 420 Feb 23 2015 16:19:14

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンに関する最初の WHO 勧告[WHO, 2005]で示されたとお

り、免疫記憶の形成は、10Pn-PD-DiT ワクチンによる初回免疫を受けた乳幼児に 23 価肺炎

球菌ポリサッカライドワクチン（23vPS ワクチン）を接種した際の免疫応答に基づいて評価

した。10PN-PD-DIT-008 試験では、10PN-PD-DIT-003 試験で 10Pn-PD-DiT ワクチンあるいは

Prevenar による初回免疫を受けた被験者を対象に、生後 11～14 ヵ月時に 23vPS ワクチンを

1 回接種した[Knuf, 2012]。その結果、23vPS ワクチンによる追加免疫 1 ヵ月後の抗体濃度は、

10PN-PD-DIT-003 試験での初回免疫 1 ヵ月後よりも高値を示した。このことから、10Pn-PD-

DiT ワクチンは初回免疫によりワクチン含有肺炎球菌血清型すべてに対し適切に免疫記憶を

誘導することが示唆された（2.5.4.8.4.1）。

WHO 勧告は 2009 年に改定され[WHO, 2009]、肺炎球菌ポリサッカライドワクチンの代わ

りにタンパク結合型肺炎球菌ワクチンを使用して免疫記憶を評価することが推奨された。

3+1 接種スケジュールで 10Pn-PD-DiT ワクチンを接種した被験者に対し、生後 4 年目（追加

免疫 24 ヵ月後）に 10Pn-PD-DiT ワクチンを 1 回追加接種した 10PN-PD-DIT-046 試験では、

追加接種 7～10 日後の時点でワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体 GMC および OPA

GMT が増加することが確認された（2.5.4.8.4.2）。これは、同年齢のワクチン接種経験のな

い被験者に対しワクチンを 1 回接種したのちに認められる免疫応答と比較して、大幅かつ急

速な増加であった。交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A についても同様の免疫応答が

みられ、10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種 7～10 日後の両血清型に対する抗体 GMC および

OPA GMT は、追加免疫 1 ヵ月後より高値であった（2.5.4.8.6.3）。以上の追加接種後の免疫

応答より、10Pn-PD-DiT ワクチンは初回免疫および追加免疫（3+1 接種スケジュール）完了

後に免疫記憶を形成することが示唆された。

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの接種後は、IgG 抗体濃度が比較的迅速に低下するが、

予防効果が急激に減弱することはないと考えられている[Pelton, 2010]。免疫記憶の形成は、

タンパク結合型肺炎球菌ワクチンにより誘導された免疫応答の重要な特性であり[Frasch,

1995]、IPD に対し予防効果を長期間維持するために必要である[Makela, 2004; Rose, 2005;

Madhi, 2007a; Madhi, 2009]。

2.5.6.2.1.1.2. 国内臨床試験成績

2.5.6.2.1.1.2.1. 初回免疫

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）では、抗体 GMC を指標として、日本人乳児にお

ける 3 回接種による初回免疫 1 ヵ月後の免疫原性が 10PN-PD-DIT-001 試験の欧州の乳児に

対し非劣性であることを検証した（主要目的）。また、機能性抗体応答についてもすべての

ワクチン含有肺炎球菌血清型で 10PN-PD-DIT-001 試験の結果と同程度であることが確認さ

れた（2.5.4.8.2）。

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後にワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃

度が 0.2 μg/mL に達した被験者の割合は、92.6%以上、OPA 力価が 8 に達した被験者の割合


2.5 - p. 421 Feb 23 2015 16:19:14

は 95.4%以上であった。さらに、交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対しても初回

免疫後に高い抗体産生応答および機能性抗体応答が誘導された（2.5.4.8.6）。

以上の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンの 3 回接種による初回免疫は日本人乳児に対して

ワクチン含有肺炎球菌血清型すべてに対し免疫原性を有することが示された。

2.5.6.2.1.1.2.2. 追加免疫

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンによる初回免疫を受けた日本人幼児に

対し、生後 17～19 ヵ月時（初回免疫の最終接種から 12～14 ヵ月後）に追加免疫を実施した。

10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫（3 回接種）12～14 ヵ月後に抗体の持続性が確認された

（2.5.4.11.1.2）。

追加免疫 1 ヵ月後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する抗体濃度が 0.2 μg/mL に達した

被験者の割合は 97.7%以上および OPA 力価が 8 に達した被験者の割合は 98.1%以上といず

れも高値を示した。追加免疫 1 ヵ月後の抗体 GMC および OPA GMT は、血清型 6B に対す

る OPA GMT を除き、すべての血清型で追加免疫前および初回免疫 1 ヵ月後より高値を示し

た。なお、追加免疫 1 ヵ月後の血清型 6B に対する OPA GMT は初回免疫 1 ヵ月後と同程度

であった（2.5.4.8.3.2）。さらに、交差反応性肺炎球菌血清型 6A および 19A に対しても追

加免疫後に高い抗体産生応答および機能性抗体応答が誘導された（2.5.4.8.6）。

2.5.6.2.1.1.3. 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性に関する結論

10PN-PD-DIT-058 試験の結果、日本人乳児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫後の

免疫応答は欧州の乳児に対し非劣性であることが検証された。この結果に基づき、さまざま

な初回免疫スケジュール、追加免疫および免疫記憶の検討を含む海外臨床試験成績を、すべ

ての血清型について外挿することが可能と判断した。10PN-PD-DIT-058 試験で検証した日本

人乳幼児と海外乳幼児との初回免疫後の免疫応答の比較（2.5.4.8.2）、およびさまざまな国

で実施した海外初回免疫試験結果との視覚的な比較（2.5.4.8.2 および 2.5.4.11.1.1）から、日

本人乳幼児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの免疫原性は海外乳幼児と比較して同程度以上と

判断した。

また、10PN-PD-DIT-058 試験において、初回免疫後の生後 2 年目の時点で高い抗体の持続

性が認められたこと、また追加免疫 1 ヵ月後に高い免疫応答が認められたことから、3 回接

種の初回免疫は日本人においても海外臨床試験と同様に適切な免疫を誘導することが示され

た。また、10PN-PD-DIT-058 試験で初回免疫の最終接種から 12～14 ヵ月後の追加免疫接種

時にブースター効果が認められたことから、生後 2 年目の時点で各血清型に対する免疫応答

が持続していたことが示され、肺炎球菌感染時にも追加免疫後と同様の免疫応答が誘導され

ると考えられる。10PN-PD-DIT-058 試験の生後 2 年目時点での追加免疫 1 ヵ月後の免疫応答

プロファイルは、10PN-PD-DIT-007 試験を含む海外臨床試験と同様であった（2.5.4.8.3 およ

び 2.5.4.11.1.3）。また 10PN-PD-DIT-046 試験の結果から、海外では、3+1 接種スケジュール

によって高い免疫応答が誘導され、免疫記憶および追加免疫後 3 年間までの長期の予防効果

が形成されることが確認された。


2.5 - p. 422 Feb 23 2015 16:19:14

欧州の臨床試験では早産児と正期産児の免疫応答に大きな相違がないことが確認されてお

り、次の 2 点から、本邦でも同様の結果が適用できると考えられる。1）早産児における初

回免疫 1 ヵ月後の免疫応答は、同じ試験の正期産児および 10PN-PD-DIT-001 試験を含むそ

の他の試験でみられた免疫応答と比較して大きな相違は認められなかった。2）日本人乳児

における 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答は、10PN-PD-DIT-001 試験で

みられた免疫応答に対し非劣性であった。

南アフリカの臨床試験では HIV 感染児と HIV 未感染児の免疫応答に大きな相違がないこ

とが確認されており、次の 2 点から、本邦でも同様の結果が適用できると考えられる。1）

HIV 感染児における初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答は、同じ試験の HIV 未感染児および

10PN-PD-DIT-001 試験を含むその他の試験でみられた免疫応答と比較して大きな相違は認め

られなかった。2）日本人乳児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応

答は、10PN-PD-DIT-001 試験でみられた免疫応答に対し非劣性であった。

キャッチアップ免疫後のワクチン含有肺炎球菌血清型に対する免疫応答は、いずれの血清

型も初回免疫 1 ヵ月後と同程度であった。次に示すデータから、生後 7 ヵ月から 5 歳未満の

ワクチン非接種の日本人乳幼児に対し、海外と同様のキャッチアップ免疫スケジュールを用

いることで海外乳幼児と同程度以上の免疫応答を誘導できることが推定される。1）海外で

実施した複数のキャッチアップ免疫試験のデータから、各キャッチアップ免疫スケジュール

完了後の免疫応答は、対照群での 3 回接種による初回免疫 1 ヵ月後の免疫応答と同程度であ

った。2）海外乳児では、さまざまな 3 回接種による初回免疫スケジュールで同程度の免疫

応答を示した。3）日本人乳児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫 1 ヵ月後の免疫応

答は、10PN-PD-DIT-001 試験の海外乳児でみられた免疫応答に対し非劣性であった。

以上から、5 歳未満の日本人乳幼児に対する 10Pn-PD-DiT ワクチンの 3+1 接種スケジュー

ルあるいはキャッチアップ免疫スケジュールは、IPD に対し予防効果を示すと考えられる。

2.5.6.2.1.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンの海外における有効性データ

2009 年に改定されたタンパク結合型肺炎球菌ワクチンに関する WHO 勧告[WHO, 2009]で

は、新規タンパク結合型肺炎球菌ワクチンの製造販売企業は、承認後にワクチンの有用性を

評価する必要があると規定している。これを受け、10Pn-PD-DiT ワクチンについて、複数の

国においてワクチンの有用性およびワクチン導入の影響に関する評価が実施されている

（2.5.1.2.1.3）。

10PN-PD-DIT-043 試験はフィンランドにおいて国家規模で実施した第Ⅲ／Ⅳ相クラスター

ランダム化二重盲検試験であり、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性を評価した

[Palmu, 2012]（2.5.4.8.7.1）。その結果、3+1 接種スケジュールで接種した被験者では、ワク

チン含有血清型に起因する IPD に対して 100%［95%信頼区間（CI）：82.8～100%］、原因


2.5 - p. 423 Feb 23 2015 16:19:15

菌を問わない細菌性侵襲性感染症に対して 89.1%（95% CI：62.1～98.3%）のワクチン効果

が認められた。また、2+1 接種スケジュール（初回免疫として 2 回接種後に、追加免疫とし

て 1 回接種）で接種した被験者では、ワクチン含有血清型に起因する IPD に対して 91.8%

（95% CI：58.3～99.6%、原因菌を問わない細菌性侵襲性感染症に対して 77.2%（95% CI：

38.7～93.4%）の有用性が確認された。キャッチアップ免疫を実施した被験者群では、血清

型を問わない IPD が 7 例確認され、全例が対照群の被験者であった。以上のことから、

10PN-PD-DIT-043 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する高い有用性が示された。

現在までに報告された 10Pn-PD-DiT ワクチンに関する複数の市販後調査の結果では、いず

れもワクチン含有血清型に起因する IPD の減少が報告されており、また血清型 1、5 および

7F の減少傾向および血清型 6A および 19A による IPD 症例の減少傾向も報告されている

（2.5.1.2.1.4）。現時点までに得られたデータは発売後約 2 年間のみのデータであるが、一

貫して 10Pn-PD-DiT ワクチンの IPD に対する有用性が示されている。これは、接種開始後 1

年間ではワクチンを接種していない年齢層でワクチン含有血清型による IPD の減少が認めら

れていないことからも支持される。Prevenar でも同様に、導入後 1 年間はワクチンを接種し

ていない年齢層で IPD の減少が確認されなかった。一方、10PN-PD-DIT-043 試験および市販

後調査の結果、10Pn-PD-DiT ワクチンの予防接種プログラムへの導入 2 年後には、感染率の

高い地域あるいは低い地域において、ワクチンを接種した乳幼児での予防効果だけではなく、

ワクチンを接種していない乳児、年長の小児および成人においてもワクチン含有血清型に起

因する IPD および血清型を問わない IPD 全体に対する集団免疫効果が確認された

（2.5.1.2.1.4）。各国で現在進行中の調査は今後も継続され、10Pn-PD-DiT ワクチンの有用性

に関する長期追跡調査をさらに進める予定である。

2.5.6.2.2. 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性（AOM）

2.5.6.2.2.1. 海外有効性試験成績

10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する有効性は、ラテンアメリカで実施した大規模ラン

ダム化二重盲検比較試験である 10PN-PD-DIT-028 試験で検討した。また、10Pn-PD-DiT ワク

チンの前候補製剤である 11Pn-PD ワクチンについて、AOM に対する有効性を検証する大規

模ランダム化二重盲検比較試験である Undeca-Pn-010 試験を欧州で実施した。

10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種（その後、

追加免疫として 1 回接種）した被験者における、10Pn-PD-DiT ワクチンの AOM に対する有

効性を検討した（2.5.4.9.1）。

その結果、ATP 集団における C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 16.1%

（95% CI：-1.1～30.4%, p=0.032）であり、p 値が事前に規定した基準（0.025）をわずかに上

回ったことから、10Pn-PD-DiT ワクチンの C-AOM に対する有効性は検証されなかった。し

かしながら、全ワクチン接種集団における C-AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は

19.0%（95% CI：4.4～31.4%）であり、統計学的に有意であった。これらの結果を考え合わ

せると、ATP 集団で統計学的有意差が得られなかった原因はワクチンの有効性の欠如ではな


2.5 - p. 424 Feb 23 2015 16:19:15

く検出力（症例数）の不足によるものであり、10Pn-PD-DiT ワクチンは C-AOM に対し一定

の有効性を有すると考えられた。

また、血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 56.1%

（95% CI：13.4～77.8%）、ワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM 初回エピソー

ドに対するワクチン効果は 67.1%（95% CI：17.0～86.9%）であった（いずれも ATP 集団）。

NTHi 性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 15.0%（95% CI：-83.8～60.7%）で

あった（ATP 集団）。10PN-PD-DIT-028 試験は NTHi 性 AOM に対する有効性の検証を目的

にデザインした試験ではないため、統計学的有意差を示すには被験者数が少なかったと考え

られるが、ワクチン効果は正の値を示した。

Undeca-Pn-010 試験では、11Pn-PD ワクチンを初回免疫として 3 回接種（その後、追加免

疫として 1 回接種）した被験者における、11Pn-PD ワクチンの AOM に対する有効性を検討

した（2.5.4.9.2）。その結果、ATP 集団における C-AOM 初回エピソードに対するワクチン

効果は 34.5%（95% CI：22.9～44.3%）、血清型を問わない肺炎球菌性 AOM 初回エピソード

に対するワクチン効果は 45.2%（95% CI：28.9～57.8%）であった。また、ATP 集団におけ

るワクチン含有血清型に起因する肺炎球菌性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は

52.6%（95% CI：35.0～65.5%）であった。

ATP 集団における NTHi 性 AOM 初回エピソードに対するワクチン効果は 31.1%（95%

CI：-3.7～54.2%）であり、10PN-PD-DIT-028 試験と同様に正の値を示した。さらに、NTHi

性 AOM 全エピソードに対するワクチン効果は 35.3%（95% CI：1.8～57.4%）であり、統計

学的に有意なワクチン効果が示された。

2.5.6.2.2.2. 日本人への外挿

10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-PD ワクチンの AOM に対する有効性を評価した 2 つの

大規模有効性試験（10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験）での有効性と免疫原

性の比較結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンの肺炎球菌性 AOM に対する有効性の免疫学的代

替指標として、OPA 力価が最適であると判断した（2.5.4.9.5.1）。また、国内臨床試験であ

る 10PN-PD-DIT-058 試験の日本人乳児でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価

は、10PN-PD-DIT-028 試験および Undeca-Pn-010 試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンおよ

び 11Pn-PD ワクチン接種後の OPA 力価に対し非劣性であることが検証された（2.5.4.9.5.4）。

このことから、OPA 力価を有効性の代替指標として肺炎球菌性 AOM に対する有効性を検

証した海外臨床試験の有効性データを日本人に外挿することは可能であると考えられ、

10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の肺炎球菌性 AOM に対し予防効果を示すことが期待さ

れる。

また、Undeca-Pn-010 試験の被験者の血清を用いた幼若チンチラ中耳炎モデルにおけるア

ッセイの結果から、抗プロテイン D 抗体は NTHi 性 AOM に対する有効性の免疫学的代替指

標になり得ると判断した（2.5.4.9.6.2）。また、10PN-PD-DIT-058 試験の日本人乳幼児でみ

られた 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の抗プロテイン D 抗体濃度は、10PN-PD-DIT-028 試験


2.5 - p. 425 Feb 23 2015 16:19:15

および Undeca-Pn-010 試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチンおよび 11Pn-PD ワクチン接種後

の抗プロテイン D 抗体濃度と比較して同程度以上であった（2.5.4.9.6.4）。

このことから、抗プロテイン D 抗体濃度を有効性の代替指標として海外臨床試験での

NTHi 性 AOM に対する有効性データを日本人に外挿することは可能であると考えられ、

10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の NTHi 性 AOM に対し海外臨床試験と同程度の予防効

果を示すことが期待される。

2.5.6.2.3. 10Pn-PD-DiT ワクチンの有効性（CAP）

2.5.6.2.3.1. 海外有効性試験成績

10Pn-PD-DiT ワクチンの市中肺炎（CAP）に対する有効性は、ラテンアメリカで実施した

大規模ランダム化二重盲検比較試験である 10PN-PD-DIT-028 試験で評価した。

10PN-PD-DIT-028 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンを初回免疫として 3 回接種（その後、

追加免疫として 1 回接種）した被験者における、10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有

効性を検討した（2.5.4.10.1）。その結果、細菌性と考えられる肺炎（B-CAP）初回エピソー

ドに対するワクチン効果は 22.0%（95% CI：7.7～34.2%, p=0.0020）であり、p 値が事前に規

定した基準（0.0175）を下回ったことから、10Pn-PD-DiT ワクチンの B-CAP に対する有効性

が検証された。また、肺胞浸潤または胸水が認められた CAP（C-CAP）初回エピソードに対

するワクチン効果は 25.7%（95% CI：8.4～39.6%）、肺炎疑い（S-CAP）初回エピソードに

対するワクチン効果は 6.7%（95% CI：0.7～12.3%）で、いずれも統計学的に有意な有効性

が認められた。

2.5.6.2.3.2. 日本人への外挿

10Pn-PD-DiT ワクチンの CAP に対する有効性を検証した 10PN-PD-DIT-028 試験の結果の

検討により、10Pn-PD-DiT ワクチンの C-CAP に対する有効性の免疫学的代替指標として、

OPA 力価が最適であると判断した（2.5.4.10.2.1）。これは、CAP と同じ局所性の感染症で

ある AOM における検討でも同様の傾向が示された（2.5.4.9.5.1）ことからも裏付けられる。

なお、組成の異なる複数の肺炎球菌ワクチンで C-CAP に対し同程度のワクチン効果が認め

られたことから、C-CAP の症例定義は肺炎球菌性肺炎をよく反映していると考えられる

（2.5.4.10.1.8.3）。国内臨床試験である 10PN-PD-DIT-058 試験の日本人乳児でみられた

10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の OPA 力価は、10PN-PD-DIT-028 試験でみられた 10Pn-PD-

DiT ワクチン接種後の OPA 力価に対し非劣性であることが検証された（2.5.4.9.5.4）。

以上より、OPA 力価を有効性の代替指標として 10PN-PD-DIT-028 試験の有効性データを

日本人に外挿することは可能であると考えられ、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳児の肺炎

球菌性肺炎に対し予防効果を示すことが期待される。


2.5 - p. 426 Feb 23 2015 16:19:16

2.5.6.2.4. 同時接種ワクチン

10PN-PD-DIT-058 試験では、10Pn-PD-DiT ワクチンと定期接種ワクチンである DTPa ワク

チンおよび Hib ワクチンを初回免疫および追加免疫時に同時接種し、これらのワクチンの免

疫原性に対して臨床的意義があるマイナスの干渉作用がないことを確認した（2.5.4.11.5.1）。

また、海外臨床試験においても、10Pn-PD-DiT ワクチンと HRV ワクチン、何種類かの Hib

混合ワクチンあるいは単独の Hib ワクチンを含む他の小児用ワクチンとの同時接種を実施し、

これらのワクチンの抗原に対する免疫応答を低下させることがないことを確認した

（2.5.4.11.5.2 および 2.5.4.11.5.3）。以上のことから、10Pn-PD-DiT ワクチンは国内の DTPa

ワクチン、Hib ワクチンおよび HRV ワクチンを含む日本の小児用ワクチンと同時接種した

場合に、同時接種ワクチンの抗原に対する免疫応答に影響を与えず、特記すべきリスクがな

いと判断する。

2.5.6.3. 10Pn-PD-DiT ワクチンのリスク

本申請資料概要で安全性の併合解析対象とした海外臨床試験では、22,055 人の健康乳児お

よび 137 人の早産児に対し、初回免疫として 63,200 回の 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種を実

施した。同様に、19,122 人の健康乳幼児および 116 人の早産児に対し生後 2 年目で 10Pn-

PD-DiT ワクチンの追加免疫を実施した。また、1,579 人の生後 7 ヵ月から 5 歳未満のワクチ

ン未接種の乳幼児に対し、キャッチアップ免疫として 3,403 回の 10Pn-PD-DiT ワクチンの接

種を実施した。さらに、追加接種により免疫記憶を評価した試験では、357 人の被験者に対

し 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加接種を実施した。全試験において、10Pn-PD-DiT ワクチンは

各国で推奨されている小児用ワクチンとの同時接種を実施した。海外臨床試験の安全性デー

タベースは、多数の被験者、世界的な地域分布（臨床試験は 20 ヵ国以上で実施）、多様な

人種、さまざまな試験デザイン（接種スケジュール、同時接種ワクチン）を含むことから、

十分な安全性評価が行えるものと判断する。

国内臨床試験（10PN-PD-DIT-058 試験）では、237 人の健康乳児に対し初回免疫として

705 回の 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種を実施し、さらに 228 人の幼児に対し生後 2 年目で

10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫を実施した。10Pn-PD-DiT ワクチンの安全性プロファイル

は、国内 DTPa ワクチンとの同時接種時の安全性データに基づき評価した。対照群では実薬

対照の DTPa ワクチンのみを接種した。対照群を設定したことにより、DTPa ワクチンによ

る影響と 10Pn-PD-DiT ワクチンによる影響を明確に区別し評価することが可能となる。また、

特定有害事象の評価期間はワクチン接種後 8 日間と設定した（海外臨床試験ではワクチン接

種後 4 日間）。

10Pn-PD-DiT ワクチンは、2008 年の販売開始から 2013 年 12 月までに約 1 億 6,000 万回接

種分のワクチンが出荷されたが、安全性上の理由による回収、廃棄、販売の停止または承認

の取り消しの措置が取られたことはない。


2.5 - p. 427 Feb 23 2015 16:19:16

海外臨床試験において、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫および追加免疫後にもっとも多

く報告された局所性特定有害事象は、注射部位紅斑および注射部位疼痛、もっとも多く報告

された全身性特定有害事象は易刺激性であった（2.5.5.6.1.2.1）。ワクチン接種と関連ありと

判断された特定外有害事象の発現率は初回免疫で 12.48％、追加免疫で 7.95％であった

（2.5.5.6.1.2.2）。10Pn-PD-DiT ワクチン接種後に報告された有害事象は、Prevenar を含む他

のタンパク結合型ワクチンの接種後に一般的にみられる有害事象と同様であった。これらの

有害事象の大部分は重症度が軽度～中等度であり、長期に持続するものではなかった。また、

初回免疫スケジュールにおいて、接種回数の増加に伴う有害事象の発現率および重症度の増

加は確認されなかった。

対照ワクチンとして Prevenar を設定した試験において、10Pn-PD-DiT ワクチンの初回免疫

および追加免疫後の局所性ならびに全身性有害事象の発現率は、Prevenar と同程度であった

（2.5.5.6.1.2.4）。

生後 2 年目での 10Pn-PD-DiT ワクチンの追加免疫後の副反応の発現率は、初回免疫後と比

べると高値であった。同様の傾向は Prevenar でも認められている。10Pn-PD-DiT ワクチン接

種後に認められた大腫脹反応は、限局的か、あるいはびまん性でも隣接する関節には達しな

い腫脹であった。大腫脹反応が発現した被験者はいずれも後遺症なく回復し、多くは 4 日以

内に消失した。（2.5.5.6.1.2.1.2）。

早産児での 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa-HBV-IPV/Hib ワクチンの同時接種による初回免

疫および追加免疫接種後の副反応は、正期産児と大きな相違がなかった[Omeñaca, 2011]

（2.5.5.6.2.1）。

HIV 感染児での 10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPw-HBV/Hib ワクチンおよび HRV ワクチン

（初回免疫のみ）の同時接種による初回免疫および追加免疫接種後の副反応は、HIV 未感染

児同様、良好な忍容性が示された（2.5.5.6.2.2）。

キャッチアップ免疫群での副反応の発現率は、注射部位疼痛（全事象およびグレード 3）

を除き、全体として異なる年齢群間で同程度であった。注射部位疼痛の発現率は年齢ととも

に増加する傾向が認められた（2.5.5.6.3.1）。本所見は、Prevenar でも同様に認められている

[Aristegui, 2005]。

国内外の臨床試験の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンと同時接種ワクチンは、互いの安全

性プロファイルに影響を及ぼさないことが示された（2.5.5.6.4）。

初回免疫時のパラセタモールの予防投与（発熱症状の有無にかかわらずワクチン接種直後

に定期的に投与）はワクチン接種後の発熱反応を低下させた（2.5.5.6.5.1.1.1 および

2.5.5.6.5.1.2.1）。また、パラセタモールを予防投与した被験者では、一部のワクチンの抗原

（同時接種ワクチンの抗原を含む）に対する免疫応答に干渉作用が認められた（2.5.4.11.3）。


2.5 - p. 428 Feb 23 2015 16:19:16

このことから、ワクチン全般に対する解熱剤の一般的な薬理効果を示していると考えられる

[Prymula, 2009]。

国内および海外の全臨床試験ならびに上市されているすべての国において、10Pn-PD-DiT

ワクチンは筋肉内注射により接種される。これまでの 10Pn-PD-DiT ワクチンの接種経験にお

いて、筋肉内注射に関連するリスクは認められていない。

10PN-PD-DIT-058 試験で発現した局所反応は大部分が軽度な事象であった。また、初回免

疫スケジュール（3 回接種）において、接種回数の増加に伴い局所性および全身性特定有害

事象の発現率および重症度が増加する傾向は確認されなかった。さらに、10Pn-PD-DiT ワク

チンを接種した 237 人の被験者において、試験終了までにワクチン接種と関連ありと判断さ

れた重篤な有害事象は報告されなかった。10PN-PD-DIT-058 試験でみられた安全性成績の詳

細は 2.5.5.6.1.1 に示した。

10PN-PD-DIT-058 試験において、10Pn-PD-DiT ワクチンと DTPa ワクチンの安全性プロフ

ァイルに大きな相違は確認されなかった。10Pn-PD-DiT ワクチンおよび DTPa ワクチン接種

部位の局所性特定有害事象の発現率は、注射部位疼痛を除き同程度であった（注射部位疼痛

の発現率は 10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位でより高かった）。グレード 3 の局所性特定有害

事象の発現率は両ワクチンともに低かったが、初回免疫期では注射部位腫脹は 10Pn-PD-DiT

ワクチン接種部位で高値を示す傾向があった。発熱全体の発現率およびワクチン接種と関連

ありと判断された発熱の発現率は、10Pn-PD-DiT 群で高かった。特定外有害事象の発現率は

両群間で同程度であった。特定外有害事象の多くは上気道感染など小児期に一般的にみられ

る疾患であり、またワクチン接種と関連ありと判断された特定外有害事象の大部分は注射部

位反応であった。

2.5.5.6.1.3 に示したとおり、10PN-PD-DIT-058 試験で初回免疫期にもっとも多く報告され

た局所性および全身性特定有害事象は、海外臨床試験と同様、それぞれ注射部位紅斑および

易刺激性であった。また、10PN-PD-DIT-058 試験での注射部位紅斑および注射部位腫脹の発

現率は海外臨床試験と比較して高い傾向にあったが、この傾向は DTPa 群でも認められた。

10PN-PD-DIT-058 試験で初回免疫期にもっとも多く報告されたワクチン接種と関連ありと判

断された特定外有害事象は海外臨床試験と同様、注射部位硬結であり、10PN-PD-DIT-058 試

験での両群の発現率（10Pn-PD-DiT 群：7.8%および DTPa 群：6.8%）はいずれも海外臨床試

験（10Pn-PD-DiT 群：3.0%）と比較して高かった。全体として、10PN-PD-DIT-058 試験での

10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位の有害事象の発現率は海外臨床試験と比較してわずかに高い

傾向を示したが、同様の傾向は DTPa ワクチン接種部位でも確認されている。このことから、

この傾向は接種ワクチンあるいはその接種方法によるものではなく、試験対象集団に依存す

ることが示唆された。なお、10PN-PD-DIT-058 試験での追加免疫後の大腫脹反応の発現率は

海外臨床試験より高値であった（2.5.5.6.1.3.1.2）。しかしながら 10Pn-PD-DiT 群では、二つ

の接種部位（10Pn-PD-DiT ワクチン接種部位および DTPa ワクチン接種部位）において、同


2.5 - p. 429 Feb 23 2015 16:19:16

程度の大腫脹反応が報告された。10PN-PD-DIT-058 試験において、ワクチン接種後 8 日間の

有害事象による中止例が 1 例であったこと（2.5.5.6.1.1.3.1）、また特定および特定外有害事

象による受診頻度が両群で同程度であり、併用薬の使用頻度の増加を認めなかったこと

（2.5.5.1）から、日本人における 10Pn-PD-DiT ワクチンの忍容性は大腫脹反応の発現率の高

さには影響を受けないことが示唆された。

10Pn-PD-DiT ワクチンは本申請資料概要に示した海外臨床試験および国内臨床試験

（10PN-PD-DIT-058 試験）でのそれぞれ 86,198 回および 933 回の接種経験を通して忍容可

能な安全性プロファイルを示した。海外臨床試験は世界各国で、さまざまな試験デザイン

（さまざまな接種スケジュール、年齢層、同時接種ワクチンおよび被験者集団）により実施

された。国内外の臨床試験でみられた 10Pn-PD-DiT ワクチン接種後の有害事象は、Prevenar

を含む他のタンパク結合型ワクチンの接種後にも一般的にみられる事象であった。これまで

に 10Pn-PD-DiT ワクチンは国内外の臨床試験、また市販後の使用において、安全性上の懸念

は認められていない。

以上、海外臨床試験の安全性評価の結果から、10Pn-PD-DiT ワクチンは安全で忍容可能な

ワクチンであり、生後 6 週から 5 歳未満の乳幼児に対して接種可能と判断した。また、日本

人乳幼児における DTPa ワクチンを同時接種した時の 10Pn-PD-DiT ワクチン（筋肉内接種）

の安全性プロファイルは、初回免疫および追加免疫ともに忍容可能であった。これらのこと

から、10Pn-PD-DiT ワクチンは生後 6 週から 5 歳未満の日本人乳幼児に対し安全性上問題な

く使用できることが期待される。

2.5.6.4. 予定する効能・効果および用法・用量

10Pn-PD-DiT ワクチンは、6 週齢以上 5 歳未満（5 歳の誕生日は含まない）の乳幼児にお

ける肺炎球菌による侵襲性感染症、AOM および肺炎の予防を予定適応とする。また、効

能・効果に関連する接種上の注意として、以下の 3 点を設定する。

1. 肺炎球菌血清型 1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F および 23F に起因する侵襲性感

染症、AOM および肺炎に対する予防効果が確立されている。交差反応性肺炎球菌血清

型 6A および 19A に対する免疫原性は確認されているが、その他（上述の 12 種以外）

の血清型に対する免疫原性は確認されていない。

2. 予防接種法に基づく破傷風及びジフテリアの予防接種に転用することはできない。

3. キャリアタンパクであるプロテイン D（NTHi 由来）に対する免疫原性は確認されてい

るが、インフルエンザ菌 b 型による感染症を予防することはできない。

6 週齢以上 7 ヵ月齢未満の乳児における 10Pn-PD-DiT ワクチンの標準接種回数は、初回免

疫 3 回および追加免疫 1 回である。初回免疫はいずれも 27 日間以上の間隔をあけて接種し、

追加免疫は初回免疫の最終接種から 6 ヵ月間以上の間隔をあけて接種する。すべてのワクチ

ン接種は、通常、1 回 0.5 mL を筋肉内に注射する。7 ヵ月齢以上の接種もれ者に対しては、

海外で承認されたキャッチアップ免疫スケジュールを適用する。10Pn-PD-DiT ワクチンと


2.5 - p. 430 Feb 23 2015 16:19:17

DTPa ワクチン、Hib ワクチンおよび HRV ワクチンとの同時接種時に、これらのワクチンに

対する免疫応答の低下はみられなかった。

2.5.6.5. 結論

本申請資料概要中で示した科学的な根拠に基づき、10Pn-PD-DiT ワクチンは日本人乳幼児

において肺炎球菌による侵襲性感染症、AOM および肺炎に対する予防効果を示し、安全性

上問題なく使用できると判断する。また、抗菌薬の使用頻度が高く、肺炎球菌の抗菌薬耐性

化が進んだ本邦では、ワクチンの接種により乳幼児（早産児および HIV 感染児のような肺

炎球菌感染症のリスクが高い乳幼児を含む）での肺炎球菌感染症を予防することは重要であ

る。


2.5 - p. 431 Feb 23 2015 16:19:17

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2.5 - p. 466 Feb 23 2015 16:19:28

シンフロリックス水性懸濁筋注 製造販売承認申請書添付資料 … · PT...

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