ウイルス性肝炎の現状...献血者におけるHBsAg (HBV表面抗原)の年齢分布...

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ウイルス性肝炎の現状ウイルス性肝炎の現状

浜松医科大学医学部浜松医科大学医学部感染症学講座鈴木哲朗

肝炎 A型 B型 C型 D型 E型

肝炎ウイルス HAV HBV HCV HDV HEV

肝炎ウイルス

ウイルス科 Picornaviridae Hepadonaviridae Flaviviridae Deltaviridae Hepeviridae

ウイルス属 HepatovirusOrthohepadnaviru

sHepacivirus Deltavirus Hepevirus

ウイルス核酸一本鎖RNA 二本鎖環状DNA 一本鎖RNA 一本鎖環状RNA

一本鎖RNA

感染源糞・血液血液・血液製剤血液・血液製剤血液・血液製剤糞・血液

感染経路経口・経皮・経粘

膜経皮・経粘膜経皮・経粘膜経皮・経粘膜

経口・経皮・経粘膜

劇症化 + + + + +

慢性化 - + + + -

In vitro 培養 + - (+) +/- - +/-

ワクチン + + - - -

2

ウイルス肝炎の歴史

A“感染性肝炎”

ウイルス肝炎

経口感染症

Others?

E

非A非B (NANB)肝炎

発見: 1973 1988

“血清肝炎” 血液感染症B D C発見: 1963 1977 1988

急性慢性肝癌

母子感染Ｂ型

×

急性慢性肝癌

母子感染

Ｃ型80％

5～20年35年～35年

3

Ｂ型肝炎ウイルス

Hepatitis B Virus (HBV)

HBV粒子の直径は40から45nm であり、 32から36nm のヌクレオキャプシド構造を内部に持っているる。

エンベロープタンパク質のみからなるHBVの中空粒子はほぼ球形(直径は16から 25nm) あるいは線状 (直径は20nm 程度で、長さは様々である)の構造をとっている。

4

HBVのライフサイクル：他のDNAウイルスと違い逆転写酵素活性がある

RNA

マイナス鎖DNAの合成

リサイクル

小胞体

核

逆転写

プラス鎖DNAの合成

翻訳

RNAパッケージング

転写

修復

母児感染一部急性肝炎ほとんどがキャリア化

HBV感染の特徴と一般的経過

ほとんどがキャリア化成人し、10%が慢性肝炎、その20-45%が肝硬変・肝癌へ発展

その後の感染（輸血、けが、医療行為）ほとんどが急性肝炎であり回復するほとんどが急性肝炎であり回復する

1-2%が劇症肝炎、半数以上死亡ごく少数が慢性肝炎キャリア化は稀（少ない）

(乳幼児 30-50% vs 成人 ~1(10%))

5

日本のＢ型肝炎対策

年

１９７２血液製剤スクリーニング開始

１９８４血漿由来Ｂ型肝炎ワクチン承認１９８４

１９８５

血漿由来Ｂ型肝炎ワクチン承認

（欧１９８１年，米１９８２年）

１９８６母子感染防止事業開始

１９８８＊組換えＢ型肝炎ワクチン承認

２００６急性Ｂ型肝炎報告数：２２８２００６急性Ｂ型肝炎報告数：２２８

２００８ワクチンリリース総数：1,000,464 doses

成人用, 960,250 doses

小児用, 40,214 doses

＊現存するビームゲン、ヘプタバックスの承認年

輸血後肝炎発生状況の変遷

国立国際医療研究センター肝炎情報センター

6

我が国におけるHBVの感染経路（急性B型肝炎例； 2002年）

Sexual transmission46%unknown

48%

others4%

Blood transfusion1%

Infection at birth1%

急性B型肝炎患者の性別年齢分布2002年1月～2006年7月

80100120140160

性的接触

その他・不明報

告

a. 男性感染経路

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イメージを表示できません。メモリ不足のためにイメ

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0- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90-0204060数

406080100

性的接触

その他・不明報告

b. 女性感染経路

Infect iousAgentsSurveillanceReport

年齢群（感染症発生動向調査:2006年8月11日現在報告数）


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イメージを表示できませんメモ

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0- 5- 10- 15- 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90-02040 性的接触数

7

性別及び年齢別分布• 全報告例中、男性が72%である。• 男性は20代、30代が、女性は20代がピークである。• 14歳以下及び70歳以上の報告数は非常に少ない。

推定感染経路• 感染経路不明を除くと、大部分は性的接触による感染が推定される。

Ｂ型肝炎は性感染症として重要になってきた

B型急性肝炎におけるHBV 遺伝子型の年代別推移

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80%

100%

G


20%

40%

60%

イメージを表示でき Dイメージを表示でき Cs

BaAeAa

イメージを表示でき Ce

Bj

(n = 42) (n = 50) (n = 92) (n = 117)(年)

0%

20%

1982-1990 1991-1995 1996-2000 2001-2004

8

遺伝子型感染が多い地域

HBVの遺伝子型

ABCD

ヨーロッパ、北アメリカ、中央アフリカインドネシア、ベトナム、台湾、日本日本、中国、朝鮮半島地中海沿岸、インド

成人感染からの慢性化頻度

日本～1%

欧米～10%

vs

HBV遺伝子型と臨床経過欧米に多い遺伝子型Aは、他の型に比べ慢性化率が高い。

HBV遺伝子型の地理的及び年代別分布我が国では遺伝子型BとCが大半である• 我が国では、遺伝子型BとCが大半である。

• B型急性肝炎において、都市部（関東、近畿、東海）では、その他の地方部に比べA型などの外国型の割合が高い。A型が近年増加傾向にある。

• 献血者血液において、• 献血者血液において、A型の頻度が年々増加し、C型が減少している。

欧米型HBVが日本に根付きつつある

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Ｂ型肝炎ワクチンの適応

①母子感染防止・HBs抗原陽性の母親から生まれたHBs抗原陰性児

②ハイリスク者・医療従事者・医療従事者

・腎透析を受けている者

・海外長期滞在者など

献血者におけるHBsAg (HBV表面抗原)の年齢分布(2000年)

平均

Peak of HCC

0.63%均

母子感染事業開始：1986年

10

HB ワクチンを導入している国々とそのカバー率（2007年時点）

世界のHBワクチン接種率

11

急性Ｂ型肝炎報告数

10

12ノルウェー：セレクティブワクチネーション1995年に発生した薬物常用者間の流行から性感染を通して広がった。

2

4

6

8

報告

数／

10万

人

日本US(1991)イタリア(1991)UKスウェーデンノルウェー

日本の急性Ｂ型肝炎患者は、ユニ

0

年

凡例：（）内はユニバーサルワクチネーションを開始した年その他はセレクティブワクチネーション

炎患者は、ユニバーサル／セレクティブいずれの国と比べても非常に少ない。

Ｂ型肝炎における課題

予防：ワクチン政策日本＞ハイリスク者のみ、世界＞全員接種

治療：新規治療法の開発薬剤耐性ウイルスの研究

研究：ウイルス複製、感染慢性化、発癌の機構

12

C型肝炎ウイルス

ウイルス性肝疾患患者の病態進展モデル

急性慢性肝癌Ｂ型

×

急性慢性肝癌

母子感染Ｂ型

Ｃ型80％

5～20年35年～

急性慢性肝癌Ａ型

× ×E型

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ウイルス肝炎の歴史

A“感染性肝炎”

ウイルス肝炎

経口感染症

Others?

E

非A非B (NANB)肝炎

発見: 1973 1988

“血清肝炎” 血液感染症B D C発見: 1963 1977 1988

フラビウイルスの遺伝子構造

Hepacivirus HCV C E1 E NS3 NS5 NS4

IRES

hairpin 5’ Proteases RdRp

HCV

Pestivirus

C E1 E2 NS2 NS3 NS5 A A B B NS4

M E NS1 Cap

ha rp n

Structural Non-structural 3’

Flavivirus JEV

BVDV Erns E2 E1 Npro

Polymerase Protease Helicase

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我が国では輸血後肝炎はほぼ征圧された

国立国際医療研究センター肝炎情報センター

Serologic Pattern of Acute HCV Infection with Progression to Chronic

InfectionSymptoms +/-

anti-HCV

Tit

er

ALT

HCV RNA

Time after exposure

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

15

50000 50000

癌別死亡数の年次推移

男性女性（人）（人）

肝癌

胃癌

肺癌

大腸癌20000

30000

40000

20000

30000

40000

肺癌大腸癌

胃癌

1950 60 70 80 90 000

10000

1950 60 70 80 90 000

10000

（年）（年）

肝癌

04 04

HCVの特徴

１) 血液を介して伝播

２) 多くの感染者その他7 3% ２) 多くの感染者

４) 癌ウイルス

HBV16.7%

HCV

7.3%

日本では150~200万人世界では約2億人

３) 高率に持続感染化する

４) 癌ウイルス76%

日本の肝癌死亡の割合肝癌は本邦の癌死の第３位肝癌により年間3万人が死亡

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C型慢性肝炎の代表的な治療法

プロテアーゼ阻害剤が承認2011年

C型肝炎治療の変遷

IFN+リバビリン（RBV）療法承認

PEG-IFN承認

PEG-IFN+RBV 48週投与承認

肝硬変へのIFN治療が承認2006年

2004年

2003年

2001年

インターフェロン（IFN）療法承認

IFN リバビリン（RBV）療法承認2001年

1992年

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HCV NS3 プロテアーゼ阻害剤

HCVの翻訳～タンパク質プロセシングと開発中治療薬の標的

18

( Nat Rev Microbiol. 2007 )

19

( Nat Rev Microbiol. 2007 )

20

HCV JFH-1 cDNA Immunostain of NS5A protein

遺伝子工学的に作製したHCVはヒト肝癌細胞で感染増殖する

Naïve Huh-7 cells

Transfection

core E1 E2

p7NS2 NS3

NS4ANS4B NS5A NS5B

4 days post-infection

In vitro RNA synthesis

Huh7.5.1 cells

Infection

細胞への接着～侵入

侵入ApoE

細胞への接着

+

Co-factor ?Human serum

factor ?

+

CLDN-1 OCLN

硫酸化多糖hCD81 SR-BI

Endocytosis

Human liver cells

21

ApoE分布：全身全身上皮性組織肝臓に多い

細胞への接着～侵入

+

Co-factor ?Human serum

factor ?

+

CLDN-1 OCLN

硫酸化多糖hCD81 SR-BI

Endocytosis

Human liver cells

C E1 E2 NS2 NS3 NS5A AB B

NS4

5’

3’

粒子形成機構の研究が進んだ

Other key factors in HCV morphogenesis identified

Structural proteins:

✔ Vi l t t l t i✔ Viral non-structural proteins:NS2, NS3, NS5A

✔ Lipid droplets and VLDL pathway

22

Core

NS2

Replication

NS5A

NS3

粒子形成初期過程のモデル

Synthesized HCV RNA

E1, E2

C t l

LD

Replication complex

ER lumen

Cytosol

A型肝炎ウイルス

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肝炎ウイルスの特徴肝炎ウイルス感染経路

病状

A型肝炎ウイルス(HAV)

経口

慢性肝炎、肝硬変、肝癌劇症肝炎

主な感染源

糞便

潜伏期間

4週間

（平均）

感染症法の分類**

4類(HAV)

B型肝炎ウイルス(HBV) 非経口

C型肝炎ウイルス(HCV) 非経口

D型肝炎ウイルス(HDV) 非経口

E型肝炎ウイルス(HEV) 経口糞便

血液

血液

血液

6週間

1~4ヶ月

1~4ヶ月

3~7週間

（まれ）

＊＊

類

4類

5類

5類

5類(HDV)

＊；HDV単独では肝炎を起こさない。必ずHBVとの二重感染。B型肝炎と合併すると重症化する。肝硬変、肝癌との関係は明らかでない。

＊＊；感染症法の分類で、4類は診断後直ちに、5類は診断から7日以内に届出義務

糞口感染

A型肝炎予後良好の急性ウイルス性肝炎

• 食品を介して感染するウイルス疾病• 接触感染による感染の拡大

集団発生飲食店の食材、調理人その他その他輸入感染症汚染輸入食品

A型肝炎ウイルス

糞便

汚染された容器、飲食物

24

910

わが国におけるＡ型肝炎報告数（1987-2003年）

3456789

case

/ 10

0,00

0

ワクチン市販（エームゲン）

0123

1987 1991 1995 1999 2003

Year

年齢別A型肝炎抗体保有状況

80

100

性率

（%)

20

40

60

IgG抗

体陽

性

1973 1984 1994 2003

感受性者の増加1994年の感受性者は81%であったが、2003年は88%に増加した。

感受性者の高年齢化1994年には40歳以下の99%が感受性であったが、2003年は50歳以下でも98%が感受性である。

00-4 5-9 10-

1415-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64≧65 年齢群

25

感染経路・感染源 (2006-8年)

国内感染例 165例国外感染例 50例

国外感染例の推定感染国 (2006-8年)

26

A型肝炎患者報告数の推移（2007年第1週～ 2010年第34週）

■ 0■ 1~4■ 5~9■ 10~19■ 20≦

A型肝炎発生数（第30週まで）280n=280

Hiroshima Fukuoka

27

18,67120000

韓国におけるA型肝炎発生状況

7982,081 2 333

7,895

5000

10000

15000

305 317 312 355 798, 2,333

02000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Data from CDC, Korea 6th Korea-Japan Liver Symposium July 19 2009, Kyongju

2009年：25週時点で前年の155％

韓国におけるA型肝炎抗体保有状況

抗体保有率は低下している

28

3A10県、16例（28％）韓国で流行している株と類似

1A (2010 type)17県、31例（53％）フィリピンで分離された株と同一

1A (2006 type)7県、9例（15％）2006年に日本で検出された株と類似

考察

2010年にA型肝炎が多発した理由は従来2010年にA型肝炎が多発した理由は、従来日本に常在していた株に加え、東南アジア由来と考えられる株が新たに日本で流行し、また韓国で大流行した株も一部日本に侵淫してきたためであると考えられた。侵淫してきたためであると考えられた。

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E型肝炎ウイルス

E型肝炎の臨床と疫学

・経口伝播型、多くは汚染された飲

・自然治癒型、黄疸性の疾患である

・時に劇症化する

料水が原因である

・妊婦で高い死亡率を示す

30

E型肝炎の地理的分布集団発生及び散発的非Ａ非Ｂ非Ｃ肝炎の25％以上がE型肝炎と考えられる地域

「Hepatitis E virus」CDCより

70

80

E型肝炎の年別、感染地域別報告数

報告数（人）

30

40

50

60

不明

国外

国内

0

10

20

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 （年）

31

人獣共通・食品由来感染症

としてのE型肝炎

Ｅ型肝炎で3人死亡。国内で初の確認（2002年）

2001年。北海道の若い女性。

劇症肝炎、肝不全、生体肝移植を行う。三ヵ月後に死亡

1990年代。東北地方の高齢男性2例。原因不明の劇症肝炎で死亡

血清からＨＥＶ遺伝子を検出した

32

Ｅ型肝炎、輸血で感染（1/18/03）Transfusion 2004; 44:934-940

2003年：Ｅ型肝炎が続々登場

イノシシ生食、感染死（8/1/03)J. Infect Dis. 2003; 188:944

イノシシバーベキューで１１人感染（3/?/03）

シカ生肉で4人感染（8/1/03)Lancet 2003; 362:371-373

Ｅ型肝炎、10人中9人が豚レバーを喫食J. Gen. Virol. 2003; 84:2351-2357

農場での抗体陽性率：30/31(97%) 抗体陽性農場では4-5ヶ月齢で100% 抗体を持つ

ブタ

抗体陽性農場では4-5ヶ月齢で100% 抗体を持つ抗体陽性農場では2-3ヶ月齢で便から100% 抗原が検出される

感染実験感染後2週目でほとんど全ての臓器からHEV RNAが検出される肝臓と胆汁から多量のHEV RNAが検出される感染後7週からもHEV RNAが検出される

33

Ｅ型肝炎患者10人中9人が豚レバーを喫食(2001～2002年）

10人の急性肝炎患者 9人が豚レバーを食べていた

E型肝炎の潜伏期に一致

豚内臓でＥ型肝炎感染か？

北海道で６人、１人は死亡

計１３人が８月中旬、焼き肉店で会食

（豚の内臓など）

男性１人が９月下旬に劇症肝炎

１０月半ばに死亡

北海道北見市内の焼き肉店で豚の内臓などを食べた６人がＥ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）に集団感染した疑いがあり、このうち男性１人が劇症肝炎で死亡していたことが２８日、厚生労働省と北海道庁の調査で分かった。

ＨＥＶは熱に弱く、加熱調理すれば感染を防げるが、豚の内臓などが生焼けで感染した可能性がある。これまで野生のシカやイノシシの生肉を食べて感染した例はあるが、流通食品が原因と確認されたケースはなく、道庁が感染源特定を急いでいる。

厚労省や道庁によると、お盆で集まった親せきの計１３人が８月中旬、焼き肉店で会食。うち６０代の男性１人が９月下旬に劇症肝炎を発症し、１０月に入って死亡。血液検査でＥ型肝炎と診断された。

その後の道庁などの調査で、男性の息子の血液からＨＥＶが検出されたほか、４人の血液からも感染歴があるとをす抗体が見かた息子は月に献血しおり輸血を受けたリパ腫男性患者歴があることを示す抗体が見つかった。息子は９月に献血しており、輸血を受けたリンパ腫の男性患者もＨＥＶに感染していた。

（共同通信） - 10時18分更新

輸血で拡散

34

日本におけるE型肝炎のリスクファクター

輸入感染症 E型肝炎常在地に旅行した

病院・院内・医療感染症輸血を受けた

透析を受けた

人獣共通・食品由来感染症

直接証明されたものシカを生で食べた直接証明されたものシカを生で食た

イノシシを生で食べた

間接的な状況証拠から強く疑われるもの

ブタを生で食べた

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