febbri periodiche
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D O S S I E R F E B B R EACon test di autovalutazione
Le febbri periodiche in età pediatrica:approccio diagnostico
Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro PlebaniUnità di Pediatria, Unità di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica,Università degli Studi di Brescia
ABSTRACT
Le cosiddette febbri periodiche sono un gruppo di disordini, alcuni di natura genetica,
caratterizzati dalla ricorrenza ciclica di febbre elevata che si accompagna a uno stato di
infiammazione sistemica apparentemente autonoma in assenza di causa evidente. Possono
essere associati sintomi a carico di molti apparati, in particolare sintomi cutanei, articolari,
gastrointestinali, ma in alcuni casi il quadro clinico può essere oligosintomatico e decorrere
con la sola manifestazione febbrile. Nel corso dell'episodio febbrile è comune a tutte le forme
l'aumento degli indici di flogosi; pertanto, queste condizioni vengono denominate anche febbri
periodiche ad alti indici di flogosi.
Sono febbri periodiche ricorrenti la PFAPA (Periodic Fever, Aphtous Stomatitis, Pharyngitis and
Adenitis) e le seguenti forme genetiche: TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor Associated
Periodic Syndrome), HIDS (Hyper-IgD and Periodic Fever Syndrome), FMF (Familial Mediterranean
Fever), FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome), MWS (Muckle Wells Syndrome), CINCA
(Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome).
Si tratta di malattie diverse sia dal punto di vista genetico sia da quello clinico, prognostico e
terapeutico, ma accomunate dal sintomo chiave: il ricorrere di episodi febbrili apparentemente
inspiegabili, ciclici, a volte con caratteristica periodicità, che mettono alla prova le capacità
diagnostiche del pediatra.
D O S S I E R F E B B R E
PREREQUISITI1 Conoscere le basi dell'approccio clinico al bambino febbrile (anamnesi, esame obiettivo, diagnostica).2 Conoscere le principali patologie causa di febbre nel bambino e sapere operare una diagnosi differenziale.
OBIETTIVI DEL DOSSIER1 Illustrare le caratteristiche cliniche delle condizioni che causano febbri periodiche in età pediatrica.2 Consentire l'orientamento diagnostico tra le varie forme anche in assenza della conferma di diagnosi
mediante test genetici.3 Conoscere la prognosi e le complicanze di ciascuna forma morbosa.4 Illustrare le possibilità terapeutiche per la gestione di queste malattie.
CONCETTI CHIAVE1 Le febbri periodiche sono sottodiagnosticate perché ancora poco conosciute.2 Per molte di queste malattie è noto il difetto molecolare e la modalità di trasmissione ereditaria.3 Spesso i soli criteri clinici non consentono di operare una diagnosi differenziale di certezza tra le varie forme.4 La prognosi e le complicanze legate a queste forme sono diverse: la complicanza più temibile è l'amiloidosi
sistemica.5 I farmaci biologici sono il prossimo futuro del trattamento di molte di queste forme morbose, senza dimentica-
re il ruolo fondamentale di alcuni vecchi farmaci (colchicina e steroidi).
II n. 7 - Settembre 2007Ap
pA n. 7 - Settembre 2007 III
D O S S I E R F E B B R E
Le febbri periodiche in età pediatrica:approccio diagnosticoAntonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro Plebani
Unità di Pediatria, Unitàdi Immunologia e Reumatolo-gia Pediatrica, Clinica Pediatri-ca, Università degli Studi di Brescia
BIBLIOGRAFIA
1 Drenth JPH, van der Meer JWM.Hereditary periodic fever. N Engl JMed 2001;345:1748-57.
2 Padeh S. Periodic fever syndromes.Pediatr Clin N Am 2005;52:577-608.
3 Long SS. Distinguishing amongprolonged, recurrent, and periodicfever syndrome: approach of apediatric infectious diseasessubspecialist. Pediatr Clin N Am2005;52:811-35.
4 Stojanov S, Kastner D. Familialautoinflammatory diseases: genetics,pathogenesis and treatment. CurrOpin Rheumatol 2005;17:586-99.
OBIETTIVOIllustrare le principalicaratteristiche clinichedelle diverse condizioniin cui è presenteuna febbre periodica
BIBLIOGRAFIA
5 Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, van derMeer JWM, et al. A prospectivemulticenter study on fever of unknownorigin. The yield of a structureddiagnostic protocol. Medicine2007;86:26-38.
LL e cosiddette febbri periodiche costi-
tuiscono un gruppo di disordini, alcuni
di origine genetica, caratterizzati dalla ri-correnza ciclica di febbre elevata che si
accompagna a uno stato di infiammazio-ne sistemica apparentemente autonoma,
in assenza di altra causa evidente.Possono
essere associati sintomi a carico di molti
apparati,ma in alcuni casi il quadro clinico
può essere oligosintomatico e decorrere
con la sola manifestazione febbrile.In corso
di episodio febbrile è comune,a tutte que-
ste forme di febbre periodica, l’aumento
degli indici di flogosi (leucocitosi neutrofila,
elevato valore di VES e PCR) e pertanto
vengono denominate anche febbri perio-
diche ad alti indici di flogosi.Elementi tipici di queste forme sono:
febbre ricorrente;
stato di flogosi che accompagna la
febbre, si automantiene per alcuni giorni
e si esprime con sintomi associati diversi
(gastrointestinali, muscoloscheletrici e cu-
tanei);
intervalli tra gli episodi febbrili caratteriz-
zati da benessere completo (più o meno
lunghi e più o meno regolari a seconda
delle forme) (1-4).
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
Riconoscere una febbre periodicaPer un pediatra, l’evenienza quotidiana
più comune è quella di trovarsi a dover
diagnosticare la causa di una febbre. Nel-
la maggior parte dei casi, i bambini che ar-
rivano all’osservazione per febbre presen-
tano infezioni virali o batteriche facilmente
diagnosticabili attraverso l’obiettività clini-
ca e/o i più comuni esami di laboratorio o
strumentali. È possibile, però, anche se me-
no frequente, trovarsi di fronte a un picco-
lo paziente che presenta un primo episo-
dio di febbre “inspiegabile” isolata oppure
a un bambino che presenta episodi di feb-
bre sempre “inspiegabile” ma ricorrenti.
Proprio quando la febbre non è di facile in-
terpretazione, un passo indispensabile per
l’orientamento diagnostico è chiedersi se si
tratta davvero di una febbre periodica o di
un episodio isolato di febbre di natura sco-
nosciuta o FUO (Fever of Unknown Origin).
Per FUO si intende più precisamente una
condizione febbrile con temperatura supe-
riore ai 38,3 C°,persistente da più di tre set-
timane e in cui non si pervenga a una dia-
gnosi dopo una settimana di accertamen-
ti (5). Diverso è l’approccio diagnostico. A
guidare nella diagnosi differenziale sono
l’anamnesi (tabella I) e un approfondito
esame obiettivo.
Per quanto riguarda l’anamnesi, la caratte-
ristica tipica delle febbri periodiche è la ci-clicità.Ci si orienta verso una diagnosi di febbre
periodica nel caso in cui il bambino abbia:
episodi di febbre ciclica da lungo pe-
riodo;
episodi con un decorso prevedibile e
costanza dei sintomi;
storia familiare positiva per febbri perio-
diche.
Si tratta di un’entità nosologica ormai stu-
diata e classificata (tabella II).La caratteristica tipica delle FUO, invece, è
la lunghezza del periodo febbrile (almeno
2-3 settimane).Non vi è,di solito,una perio-
dicità.
Le FUO sono abbastanza frequenti e ne so-
no state elencate più di 200 cause; tra
queste, le più comuni sono le malattie infet-
tive, che rendono conto di circa il 50% del-
le FUO in età pediatrica,e le collagenopa-
tie,compreso l’esordio del morbo di Crohn,
che sono all’origine di circa il 20% delle
FUO) (tabella III).Può capitare che l’anamnesi sia poco
orientativa: per esempio, quando il perio-
do intervallare tra un episodio febbrile e
l’altro è molto lungo oppure quando sono
riferiti come febbri “periodiche”, episodi
n. 7 - Settembre 2007ApIV
che da un’anamnesi più approfondita ri-
sultano in realtà associati ad altre forme
morbose (tipicamente le infezioni respirato-
rie ricorrenti o le infezioni delle vie urinarie).
L’anamnesi può essere poco indicativa se
si è di fronte al primo episodio di quella che
sarà una febbre periodica.
La diagnosi differenziale si complica a volte
perché anche alcune malattie infettive
possono decorrere con febbre ciclica: la
febbre che si verifichi a giorni alterni (terza-
na) oppure ogni tre giorni (quartana) può
essere indicativa di malaria; la febbre che
accompagna la brucellosi è tipicamente
ondulante (aumenta gradualmente gior-
no dopo giorno fino a un massimo e poi di-
minuisce altrettanto gradualmente fino a
scomparire e il ciclo può ripetersi più volte).
In questi casi, però, la ciclicità è molto di-
versa da quella che si riscontra nelle febbri
periodiche autoinfiammatorie, dove la lun-
ghezza del periodo febbrile è molto varia-
bile (da uno fino anche a 30 giorni conse-
cutivi) ma l’intervallo libero è molto più pro-
lungato che nelle malattie infettive.
Ovviamente, oltre all’anamnesi, è l’obietti-
vità clinica ad aiutare nella diagnosi diffe-
renziale. Anche le patologie autoimmuni e
quelle tumorali possono decorrere con
febbre ciclica all’inizio,ma poi il quadro cli-
nico di solito si arricchisce in poche setti-
mane in modo tale da consentire già un
PUNTO CHIAVELa regolarità e la duratadegli episodi febbrilie le caratteristichedegli intervalli liberisono elementi indicativiper la diagnosi
PUNTO CHIAVEL’esame obiettivoaccurato del bambinoaiuta nell’identificazionedell’origine della febbre
Tabella I Febbre periodica o FUO?
ANAMNESI FAMILIARE
- Vi sono in famiglia malattie ereditarie (in particolare,casi di FMF,disautonomia, immunodeficienzeprimitive)?
- Vi sono in famiglia parenti (genitori,nonni, fratelli del paziente) che hanno presentato,magarianche solo in età infantile,episodi ricorrenti di febbre o faringotonsilliti febbrili ricorrenti?
- Di che origine geografica è la famiglia?
ANAMNESI FISIOLOGICA
- Sono stati fatti recentemente viaggi all'estero (in particolare in paesi dove la malaria è endemicacome Africa,Medio Oriente,Sud-Est Asiatico,America Centro-Meridionale)?
- Vi è stato contatto con animali (gatti,bovini,uccelli,animali esotici,morsi di zecche)?
- Vi è stato contatto con persone affette da patologie (tubercolosi,altre malattie infettive)?
- Come è stato l'accrescimento staturo-ponderale del bambino?
- Come è stato lo sviluppo psicomotorio del bambino?
- Il bambino frequenta comunità infantili?
ANAMNESI PATOLOGICA
- Il bambino è affetto da altre malattie (infezioni respiratorie ricorrenti, infezioni delle vie urinarie)?
- Da quanti giorni il bambino è febbrile?
- Come sono le caratteristiche della febbre (valori di temperatura,numero di puntate giornaliere,presenza di brivido)?
- Si tratta di una febbre periodica?
- Quanti giorni dura in media ciascun episodio febbrile?
- Quali sono le caratteristiche degli intervalli liberi (regolari,abbastanza regolari, irregolari) e quantodurano?
- Negli intervalli liberi il bambino sta bene?
- Da quanto tempo il bambino ha febbre ricorrente?
- A quali sintomi e segni si associa la febbre?
- Come risponde la febbre alla somministrazione di farmaci antipiretici classici (paracetamolo,ibuprofen),di antinfiammatori non steroidei,di steroidi?
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PUNTO CHIAVEI bambini con febbreperiodica presentanoaccrescimento normalee completo benesserenegli intervalli liberi
PUNTO CHIAVEIndagini ematochimichee strumentali sonoindispensabiliinnanzittutto perescludere le possibilicause di FUO
primo orientamento diagnostico.
L’esame obiettivo, che segue la raccolta
anamnestica, è fondamentale perché, se
eseguito in modo attento e scrupoloso, ri-
vela importanti informazioni utili per la
diagnosi.Devono innanzitutto essere valu-
tati altezza, peso e stato nutrizionale del
paziente: uno scarso accrescimento sta-
turo-ponderale non deve essere sottova-
lutato e può orientare, per esempio, verso
una malattia infiammatoria intestinale
(MICI) o verso una neoplasia.Al contrario,
il bambino con un quadro clinico che de-
corre con febbri periodiche, di solito pre-
senta un buon accrescimento e benesse-re nei periodi intervallari. Importante è
valutare l’intera superficie cutanea, il trofi-
smo, l’idratazione e gli annessi cutanei,
l’obiettività toraco-addominale e musco-
lo-scheletrica.
Orientati dall’anamnesi e dall’esame
obiettivo, si procede all’esecuzione dei pri-
mi esami ematochimici e strumentali di
routine:
emocromo e striscio periferico;
VES,PCR, ferritina,procalcitonina;
funzionalità epatica e renale;
esame urine e urinocoltura;
Tabella II Principali forme di febbre periodica
- Febbre periodica con stomatite aftosa, faringite e adenopatie (PFAPA)
- Neutropenia ciclica
- Febbre familiare del Mediterraneo (FMF)
- Sindrome da iper IgD (HIDS)
- Sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS)
- Orticaria familiare a frigore (FCAS)
- Sindrome di Muckle-Wells (MWS)
- Infiammazione cronica neurologica,cutanea e articolare (CINCA)
Tabella III Cause principali di FUO in età pediatrica
MORBO DI CHRON
INFEZIONI SISTEMICHE
- da batteri: brucella,borrelia,bartonella,salmonella,micobatterio della tubercolosi,rickettsiae- da virus: citomegalovirus,HIV,virus di Epstein Barr- da protozoi: toxoplasma,plasmodio dellamalaria- da funghi: istoplasma
INFEZIONI CON LOCALIZZAZIONI D’ORGANO- endocardite batterica- osteomielite- ascessi o empiemi
NEOPLASIE
- linfoma di Hodgkin- leucemia- neuroblastoma
VASCULITI
- malattia di Kawasaki- panarterite nodosa- arterite di Takayasu
MALATTIE REUMATOLOGICHE
- lupus eritematoso sistemico (LES)- forma sistemica dell'artrite idiopatica giovanile (AIG)- sarcoidosi
ALTRE
- malattia granulomatosa cronica- diabete centrale insipido- displasia ectodermica anidrotica- disautonomia familiare- tireotossicosi- febbre factitia
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intradermoreazione di Mantoux;
LDH;
Rx torace;
ecografia addominale;
ecocardiogramma.
In seguito, per confermare la diagnosi si
possono aggiungere indagini più ap-
profondite (tabella IV).
Un’evenienza non infrequente e che spes-
so pone seri problemi nella diagnosi diffe-
renziale è la simulazione della febbre da
parte del bambino, ottenuta facendo
scaldare il termometro per via meccanica.
Questa possibilità deve essere presa sem-
pre in considerazione, in modo particolare
se sembrano sussistere nel paziente conflit-
ti psichici e problematiche relazionali (in
particolare nell’età adolescenziale).
Escludere una neutropenia ciclicaUna volta stabilito che non si tratta di una
febbre di origine sconosciuta isolata ma
proprio di una febbre periodica, il passo
successivo della diagnosi differenziale è
escludere che si tratti di una forma di neu-
tropenia ciclica. La neutropenia ciclica è
una malattia ereditaria con trasmissione
autosomica dominante caratterizzata da
una forma di neutropenia periodica: ogni 3
settimane circa si assiste per circa 3-7 giorni
a un brusco abbassamento del numero as-
soluto dei neutrofili circolanti.A questo cor-
risponde clinicamente un quadro caratte-
rizzato da febbre, faringite, adenopatia la-
terocervicale, stomatite aftosa con afte
orali major e meno frequentemente afte
genitali. Spesso, a differenza che nelle altre
forme di febbre periodica, nella neutrope-
nia ciclica si ha l’insorgenza di infezioni bat-
teriche anche severe, in particolare otiti e
polmoniti (6).
Per fare diagnosi è necessario monitorare
settimanalmente l’emocromo per almeno
4-6 settimane consecutive al fine di eviden-
ziare l’eventuale neutropenia in occasione
dell’episodio febbrile.La conferma diagno-
stica può avvalersi dell’analisi del gene
ELA-2, localizzato sul braccio corto del cro-
mosoma 19 (19p13) e codificante per una
proteina denominata elastasi presente nei
neutrofili,che risulta mutato in questa forma
morbosa. La terapia con il fattore di cresci-
ta per i neutrofili porta a un buon controllo
della neutropenia e di conseguenza del
quadro clinico.
LA SINDROME PFAPA
La PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomati-
tis, Pharyngitis, Adenitis) è una sindrome
non infrequente, con un’incidenza di 0,4
casi/1.000 bambini/anno a esordio preco-
ce, prima dei 5 anni di età, che è stata de-
PUNTO CHIAVEPrima di procederealle ipotesi diagnosticheè bene escluderel’eventualità che lafebbre sia simulata
BIBLIOGRAFIA
6 Horwitz M, Benson KF, Person RE,et al. Mutation in ELA2, encodingneutrophil elastase, define a 21-daybiologic clock in cyclic haematopoiesis.Nat Genet 1999;23:433-6.
OBIETTIVODescrivere gli aspetticlinici e fornire i criteridiagnostici e terapeuticiper la sindrome PFAPA
Tabella IV Indagini consigliate nel sospetto di FUO
PER LA RICERCA DI INFEZIONI
- esami sierologici (EBV,TORCH,parvovirus,HIV,Weil-Felix,Widal-Wright,bartonella,yersinia,borrelia, leishmania)
- emocoltura
- coprocoltura
- emoscopia per malaria
- scintigrafia ossea total body con tecnezio
PER LA RICERCA DI NEOPLASIE
- dosaggio acido vanilmandelico ecatecolamine urinarie
- agoaspirato midollare
- TC torace e addome
PER LA RICERCA DI FORME AUTOIMMUNI
- ANA,anti-DNA nativo,ENA,ASCA,ANCA,LKM,ASMA
- FT3,FT4,TSH
ALTRE
- scintigrafia intestinale con leucociti marcati,gastroscopia,colonscopia
- dosaggio delle immunoglobuline sieriche
- NBT test
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BIBLIOGRAFIA
7 Marshall GS, Edwards KM, ButlerJ, et al. Syndrome of periodic fever,pharyngitis and aphtous stomatitis. JPediatr 1987;110:43-6.
8 Berlucchi M, Meini A, Plebani A, etal. Update on treatment of Marshall'ssyndrome (PFAPA Syndrome): reportfive cases with review of the literature.Ann Otol Rhinol Laryngol2003;112:365-9.
9 Tasher D, Somekh E, Dalal I.PFAPA syndrome: new clinical aspectsdisclosed. Arch Dis Child2006;91:981-4.
PUNTO CHIAVENella sindrome PFAPAl’intervento terapeuticova deciso caso per caso,in base all’entità dellasintomatologia
scritta per la prima volta da Marshall nel
1987 (7-9).È stato osservato,nei periodi feb-
brili, un aumento della concentrazione
ematica delle citochine pro-infiammatorie,
che suggerisce un meccanismo di “disre-
golazione”del sistema immune,ma l’eziolo-
gia di questa forma morbosa è ancora
ignota.
È caratterizzata da episodi periodici di feb-
bre elevata (di solito con puntate maggio-
ri di 39° C) della durata di 3-6 giorni (in me-
dia 5 giorni) (figura 1) e ricorrente ogni 2-9
settimane anche per anni. La ricorrenza
degli episodi è molto regolare e con inter-
vallo libero costante come un meccani-
smo a orologio (clockwork secondo la let-
teratura anglosassone).
Durante gli episodi febbrili sono presenti
malessere, cefalea, stomatite aftosa con
afte minor (nel 40-65% dei casi), faringite
eritematosa o più raramente essudativa
(nel 95%) e linfoadenite satellite laterocer-
vicale (nel 60%). Nel 30% dei casi sono pre-
senti artralgie,nel 40-65% dei casi dolori ad-
dominali, talora vomito e diarrea. Durante
gli episodi febbrili, gli indici infiammatori so-
no aumentati (leucocitosi neutrofila, au-
mento della VES e della PCR), il tampone
faringeo è di norma negativo per la ricerca
dello streptococco beta-emolitico, in alcu-
ni casi è stato isolato l’adenovirus. L’accre-
scimento staturo-ponderale è buono.Spes-
so i genitori riferiscono che i loro i bambini
“sono sempre malati”; in realtà, al di fuori
degli episodi febbrili caratteristici, questi
piccoli pazienti godono di completo be-
nessere e,anzi, sono di solito risparmiati dal-
le infezioni stagionali tipiche dei loro coeta-
nei.Anche gli esami di laboratorio,al di fuo-
ri degli episodi febbrili, mostrano indici in-
fiammatori nella norma.
I principali criteri diagnostici sono i dati clini-
ci, non essendovi alcun esame marker di
malattia.
Per quel che riguarda la terapia, gli antin-
fiammatori non steroidei e gli antibiotici
non modificano il decorso di malattia.
Nella maggioranza dei casi il prednisone
decapita l’episodio febbrile in corso se vie-
ne somministrato all’esordio a un dosaggio
di 1 mg/kg in unica somministrazione, ma
non interferisce sulla ricorrenza degli episo-
di febbrili, che si ripresentano ciclicamente
anche quando ogni episodio viene tratta-
to; al contrario, in alcuni pazienti è espe-
rienza comune che somministrare lo steroi-
de a ogni episodio riduce la lunghezza del-
l’intervallo libero tra un episodio e l’altro.La
scelta se somministrare o no lo steroide va
valutata caso per caso; la malattia è auto-
limitantesi e lo steroide funziona solo come
sintomatico: nei bambini in cui l’episodio
febbrile è breve e ben tollerato può essere
indicato non somministrare nulla.
La forma risponde nel 30% dei casi anche
al trattamento con cimetidina.La tonsillec-
tomia induce la completa remissione nel
75-100% dei casi. La prognosi è favorevole:
di solito, senza terapia, gli episodi tendono
a diradarsi negli anni fino a scomparire
spontaneamente nel bambino più gran-
de, con una durata totale di malattia che
varia da uno a dieci anni.
Figura 1 - Andamento dell'attacco febbrilenella PFAPA
Tem
pera
tura
cor
pore
a (°
C)
1 2 3 4 5 6 7 8 9giorni
gen. feb. mar. apr. mag. giu. lug. ago. set. ott. nov. dic.
41
40
39
38
37
36
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LE FEBBRI PERIODICHE DI ORIGINE GENETICATRAPSLa TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor
Associated Periodic Syndrome) è una feb-
bre periodica ereditaria (tabella V) che
esordisce tipicamente prima dei 20 anni
(età media 3 anni) (10). È stata descritta
per la prima volta nel 1957 in una famiglia
olandese e chiamata inizialmente “febbre
familiare ricorrente autosomica dominan-
te” e successivamente, nel 1982, in una fa-
miglia irlandese di origini scozzesi e deno-
minata “febbre iberniana”(11, 12).È più fre-
quente nell’Europa del Nord. La trasmissio-
ne della malattia è ereditaria autosomica
dominante a penetranza incompleta. La
causa di questa malattia è dovuta alla mu-
tazione del gene TNFRSF1A, localizzato sul
braccio corto del cromosoma 12 (12p13)
che codifica per il componente p55 del re-
cettore del TNF-α (p55TNFR o TNFR1). Dati
recenti hanno dimostrato che pazienti con
TRAPS presentano un difetto nei meccani-
smi dell’apoptosi, suggerendo che anche
questo difetto giochi un ruolo patogeneti-
co rilevante nel mantenimento del proces-
so infiammatorio.Sembrerebbe,inoltre,che
il grado di apoptosi dipenda dal tipo di
mutazione, fornendo una spiegazione ra-
zionale all’osservazione che mutazioni di-
verse di TNRF1 danno luogo a forme a
espressività clinica differente (13).
A tutt’oggi sono state riportate circa 50
mutazioni: le più frequenti sono P46L e
R92Q, che sono state osservate anche
nell’1% della popolazione generale sana,e
la R92Q, che è presente, in particolare, an-
che in una percentuale di soggetti affetti
da artrite reumatoide. L’associazione di
queste mutazioni con il quadro clinico
compatibile con febbre periodica ha in-
dotto a considerarle come mutazioni a
bassa penetranza piuttosto che come po-
limorfismi. Le mutazioni che sembrano rive-
stire una maggiore importanza patogene-
tica sono quelle, invece, che comportano
sostituzioni dell’aminoacido cisteina con
altri aminoacidi,essendo di solito associate
a un fenotipo clinico più espresso (93% vs
82% dei casi con mutazioni diverse) e so-
prattutto con aumentato rischio di svilup-
pare amiloidosi (24% vs 2%). Ulteriori studi
sono necessari per meglio definire la corre-
lazione genotipo-fenotipo.
Il quadro clinico è caratterizzato da attac-
chi di febbre ricorrenti che durano in gene-
re per periodi lunghi (in media 15 giorni) (fi-gura 2).
La febbre si associa spesso a dolore addo-
minale, diarrea o stipsi, nausea e vomito. In
circa due terzi dei pazienti sono presenti
poliartralgie o meno frequentemente vera
e propria artrite, non erosiva, asimmetrica,
monoarticolare (ginocchia o anche). Può
anche coesistere tenosinovite, di solito non
limitata agli episodi febbrili, che può inte-
ressare i tendini flessori ed estensori delle
mani e dei piedi.È frequente l’insorgenza di
fascite e panniculite localizzata agli arti,
che si manifesta con dolori crampiformi
muscolari e cute sovrastante calda e erite-
matosa. Si possono, inoltre, osservare, du-
rante l’attacco febbrile, esantemi cutanei.
L’8-10% dei casi presenta inoltre congiunti-
vite e edema e/o dolore periorbitale mono
OBIETTIVODescrivere gli aspetticlinici e fornire i criteridiagnostici e terapeuticiper le sindromidi origine genetica
BIBLIOGRAFIA
10 Federici L, Rittore-Domingo C,Konè-Paut I, et al. A decision tree forgenetic diagnosis of hereditaryperiodic fever in unselected patients.Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32.
11 Rezaei N. TNF-receptor-associated periodic syndrome(TRAPS): an autosomal dominantmultisystem disorders. ClinRheumatol 2006;25:773-7.
12 Manki A, Nishikomori R, Nakata-Hizume M, et al. Tumor necrosisfactor receptor-associated periodicsyndrome mimicking systemic juvenileidiopathic arthritis. Allergol Int2006;55:337-41.
13 D'Osualdo A, Ferlito F, Prigione I,et al. Neutrophils from patients withTNFRSF1A mutations displayresistance to tumor necrosis factor-induced apoptosis: pathogenetic andclinical implications. Arthritis Rheum2006;54:998-1008.
Tabella V Febbri periodiche di natura genetica
Febbre familiare del Mediterraneo
(FMF)
Sindrome da iper IgD (HIDS)
Sindrome periodica associata al
recettore del fattore di necrosi tumorale
(TRAPS)
Orticaria familiare a frigore (FCAS)
Sindrome di Muckle-Wells (MWS)
Infiammazione cronica neurologica,
cutanea e articolare (CINCA)
o bilaterale e a volte dolore toracico cau-
sato da pleurite asettica e dolore scrotale.
Gli esami ematochimici effettuati durante
l’attacco evidenziano leucocitosi neutrofi-
la,aumento di VES,PCR, fibrinogeno e iper-
gammaglobulinemia.Anche le IgD e le IgA
possono essere aumentate – benché i va-
lori non raggiungano quelli riscontrati nella
HIDS – e ci può essere anemia da malattia
cronica (normocitica) con aumentata fer-
ritinemia. Caratteristico è il basso livello sie-
rico del recettore TNFSFR1A solubile (<1
mg/mL) durante l’attacco febbrile. La
complicanza principale è l’insorgenza di
amiloidosi sistemica che decorre nel 15-
25% dei pazienti.
La terapia della TRAPS si basa sulla sommi-
nistrazione di corticosteroidi al momento
dell’attacco, che possono attenuare la
lunghezza e la severità dello stesso: è con-
sigliata l’assunzione di prednisone, alla do-
se di 1 mg/kg/die per tutto il decorso della
febbre. La terapia steroidea non è in gra-
do,però,di prevenire la ricorrenza degli at-
tacchi.Altri farmaci quali l’azatioprina,la ci-
closporina, la ciclofosfamide, la talidomide,
il dapsone, le immunoglobuline endovena
e il metotrexate sono stati sperimentati,ma
non si sono dimostrati efficaci.
Alcune osservazioni cliniche recenti hanno
consentito di evidenziare che la TRAPS è
più frequente in Italia di quanto supposto fi-
nora e che questa malattia,classicamente
considerata una malattia “episodica”,cioè
caratterizzata da episodi di febbre ricor-
rente intervallati da periodi di benessere
completo, si può presentare anche come
forma “cronicizzante” caratterizzata da
febbre quotidiana. Le forme cronicizzanti
pongono problemi terapeutici fondamen-
tali: rispondono di solito bene allo steroide
somministrato quotidianamente, ma i pa-
zienti diventano cortico-dipendenti (con
annessi effetti collaterali).
Diversi studi hanno valutato l’utilità dell’e-
tarnecept, molecola costituita da due
unità della componente p75 del recettore
del TNF-α legate dal frammento cristallizza-
bile dell’IgG1. Il razionale di questo farma-
co è di legare il TNF-α circolante annullan-
done l’effetto proinfiammatorio. Gli studi fi-
nora compiuti hanno dato risultati contra-
stanti: sembra che il farmaco sia in grado di
alleviare la frequenza e la severità degli at-
Figura 2 - Andamento dell'attacco febbrile nella TRAPS
pA n. 7 - Settembre 2007 IX
D O S S I E R F E B B R E
PUNTO CHIAVEL’approccio terapeuticoalla TRAPS è tuttoracomplesso nelle formecronicizzanti, per le qualisono in sperimentazionealcuni farmaci biologici
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tacchi febbrili solo parzialmente. Esperien-
ze anedottiche suggeriscono che l’utilizzo
di una altra molecola anti-TNF, l’infliximab,
anticorpo monoclonale contro il TNF-α,
possa addirittura peggiorare l’andamento
del quadro clinico. Altri farmaci biologici in
particolare l’anakinra, antagonista del re-
cettore di IL-1, sono in via di sperimentazio-
ne per la terapia della TRAPS, in particolare
per la forma cronicizzante (14).
HIDSLa HIDS (Hyper-IgD and Periodic Fever Syn-
drome) è stata descritta per la prima volta
nel 1974 come una variante dell’artrite reu-
matoide giovanile. È frequente in Europa
Occidentale: il 60% dei pazienti sono fran-
cesi e olandesi (15, 16). La malattia è eredi-
tata con modalità autosomica recessiva
ed è causata da mutazioni del gene della
mevalonato chinasi (MVK) localizzato sul
cromosoma 12. Questo provoca una ridot-
ta sintesi del colesterolo e degli isoprenoidi,
e un’aumentata escrezione di acido me-
valonico durante l’attacco febbrile. La
mancanza totale dell’enzima MVK, per
mutazioni funzionalmente più severe, de-
termina, invece,una patologia del tutto di-
versa dalla HIDS, l’aciduria mevalonica,
che è classificata tra gli errori metabolici
congeniti ed è caratterizzata da grave
compromissione neurologica, ritardo di
crescita e alterazioni oculari. Le due malat-
tie sono sottese da mutazioni diverse. Sono
state descritte finora più di 30 mutazioni, la
più comune, la V377I, riguarda l’80-90% dei
pazienti. Il meccanismo con cui l’anorma-
lità genetica può causare attacchi febbrili
non è tuttora completamente chiarito:
sembra che l’accumulo di mevalonato
possa tradursi,attraverso la regolazione dei
meccanismi di attivazione cellulare, in
un’aumentata produzione di citochine
proinfiammatorie.
Clinicamente la malattia è caratterizzata
da attacchi ricorrenti (ogni 4-8 settimane)
di febbre elevata preceduta da brividi,del-
la durata di 3-8 giorni, tipicamente scate-
nati da stress psicofisici, infezioni, vaccina-
zioni o traumi (figura 3).
L’esordio è precoce,spesso nel primo anno
di vita. La febbre è accompagnata nel
94% dei casi da linfoadenopatia cervicale,
nell’80% dei casi da artralgie; possono es-
sere presenti anche cefalea, dolori addo-
minali,vomito,diarrea, lesioni cutanee simil-
vasculitiche,afte orali e genitali,epatosple-
nomegalia. Un’artrite dell’anca o del gi-
nocchio è presente nel 68% dei casi,spesso
simmetrica, può esordire molto tardiva-
mente, a distanza di 1-13 anni dall’esordio
della malattia febbrile, e di regola non
danneggia le articolazioni (non è erosiva
né deformante). Dopo ciascun episodio i
pazienti sono in pieno benessere e liberi da
qualsiasi sintomo.
Nella maggioranza dei casi il dato di labo-
ratorio più rilevante è l’aumento dei valori
di IgD (>100 UI/mL o >14,1 mg/dL) presenti
a titolo così elevato anche al di fuori degli
attacchi febbrili. I livelli di IgD possono esse-
re normali nei soggetti di età inferiore a 3
anni. Nell’82% dei casi, si hanno elevati va-
lori anche di IgA sieriche.Durante l’attacco
Figura 3 - Andamento dell'attacco febbrilenella HIDS
n. 7 - Settembre 2007ApX
BIBLIOGRAFIA
14 Church LD, Churchman SM,Hawkins PN, et al. Hereditary auto-inflammatory disorders and biologics.Springer Semin Immun 2006;27:494-508.
15 Prietsch V, Mayatepek E, KrastelH, et al. Mevalonate kinase deficiency:enlarging the clinical and biochemicalspectrum. Pediatrics 2003;111:258-61.
16 D'Osualdo A, P. Picco, F. Caroli, etal. MVK mutation and associatedclinical features in Italian patientsaffected with autoinflammatorydisorders and recurrent fever. Eur JHum Genet 2005;13:314-20.
PUNTO CHIAVENonostante l’esordioprecoce e la persistenzadegli attacchi febbriliper tutta la vita, la HIDSha prognosi favorevole
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BIBLIOGRAFIA
17 Obici L, Manno C, Muda AO, etal. First report of systemic reactive(AA) amyloidosis in a patient with thehyperimmunoglobulinemia D withperiodic fever syndrome. ArthritisRheum 2004;50:2966-9.
18 Bodar EJ, van der Hilst JCH,Drenth JPH, et al. Effect of etanerceptand anakinra on inflammatory attacksin the hyper-IgD syndrome:introducing a vaccination provocationmodel. Neth J Med 2005;63:260-4.
19 Medlej-Hashim M, Loiset J,Lefranc G, et al. FamilialMediterranean Fever: from diagnosisto treatment. Sante 2004;14:261-6.
20 Samuels J, Ozen S. Familialmediterranean fever and the otherautoinflammatory syndromes:evaluation of the patient withrecurrent fever. Curr opin Rheumatol2006;18:108-17.
PUNTO CHIAVELe mutazioni genichealla base della FMFalterano il controllo delprocesso infiammatorio
acuto sono presenti diminuzione dei valori
di colesterolo, aumento dei valori di acido
mevalonico urinario, aumento importante
degli indici infiammatori (leucocitosi neu-
trofila,valori elevati di VES e PCR).Gli attac-
chi febbrili proseguono di solito per tutta la
vita anche se la frequenza si riduce dopo
l’adolescenza. I pazienti affetti possono ri-
manere senza episodi febbrili per mesi o
anche per anni. La prognosi di tale patolo-
gia è buona per mancanza di complican-
ze quali l’amiloidosi e la cronicizzazione
dell’artrite.Riguardo all’amiloidosi, si è sem-
pre ritenuto che la HIDS ne fosse del tutto
esente; in realtà, nel 2004 è stato descritto
un caso italiano di un paziente con HIDS
che ha sviluppato una severa amiloidosi si-
stemica con insufficienza renale (17).
Le possibilità terapeutiche sono scarse:
FANS,colchicina,ciclosporina e talidomide
si sono dimostrati poco efficaci. Risultati
contrastanti si sono avuti con l’uso della
simvastatina che sembra ridurre il numero
dei giorni dell’attacco febbrile. Gli unici
presidi a nostra disposizione sono gli steroidi
da somministrare all’esordio dell’episodio
acuto.Sono riportati studi recenti sull’utilizzo
della terapia biologica: la risposta all’etar-
necept è variabile mentre sull’uso dell’a-
nakinra ci sono solo evidenze anedottiche.
Entrambi i farmaci sembrano comunque in
grado di ridurre il numero e la severità degli
attacchi febbrili (18).
FMFLa FMF (Familial Mediterranean Fever) è
una patologia autosomica recessiva che
interessa in modo particolare popolazioni
di origine mediterranea: armeni,greci, liba-
nesi, arabi, turchi e anche italiani. Sono cir-
ca 10.000 gli affetti dalla malattia in tutto il
mondo. Il primo attacco si verifica nel 50%
dei casi entro i 10 anni di età (con massima
frequenza intorno ai 4 anni) e nel 90% entro
20 anni. Nel 50% dei casi vi è una storia fa-
miliare positiva.
La malattia è a trasmissione autosomica
recessiva con penetranza variabile. Il ge-
ne responsabile MEFV (Mediterranean Fe-
ver) è localizzato sul braccio corto del
cromosoma 16 e codifica per una protei-
na chiamata pirina o marenostrina. Que-
sto gene viene prevalentemente espres-
so nelle cellule della linea mieloide. Muta-
zioni del gene della pirina riducono la sua
capacità di modulare l’attività proinfiam-
matoria della IL-1-β, interferendo con i
normali meccanismi dell’apoptosi e im-
pedendo lo spegnimento del processo in-
fiammatorio. Finora sono state descritte
circa 60 mutazioni del gene; le più fre-
quenti sono cinque, di cui quattro localiz-
zate sull’esone 10 (M694V,V726A, M694I e
M680I) e una localizzaata sull’esone 2
(E148Q). La più comune (20-65% dei casi),
e tra le prime riconosciute,è la mutazione
M694V che è anche quella più spesso as-
sociata a un fenotipo più grave di malat-
tia e al rischio di amiloidosi sistemica tipo
AA. Il 50% dei pazienti omozigoti per la
mutazione M694V presenta amiloidosi. La
seconda mutazione in ordine di frequen-
za è la V726A (7-35% dei casi): questa mu-
tazione e la E148Q si associano al contra-
rio a un fenotipo di malattia più lieve.
Le caratteristiche principali della FMF so-
no la presenza di sierositi (recurrent here-
ditary polysierositis) e la brevità dell’at-
tacco febbrile (19, 20). La comparsa della
febbre è improvvisa e in pieno benessere
(raggiunge di colpo i 40° C) e la durata
dell’attacco è di 6-96 ore (mai più di 4
giorni consecutivi). Il periodo intervallare
fra un episodio e l’altro è molto variabile
(figura 4).
Nel 95% dei casi è presente peritonite
asettica che si manifesta con crisi parossi-
stiche di dolore addominale; nel 15-30% è
presente anche pleurite, di solito monola-
terale, che si manifesta con crisi dolorose
toraciche sempre autolimitantesi. La peri-
cardite è rara decorrendo in non più
n. 7 - Settembre 2007ApXII
dell’1% dei casi.Nel 3% dei casi è presente
infiammazione acuta della tunica vagina-
le, che può essere confusa con la torsione
testicolare,perché entrambe si manifesta-
no con dolore e gonfiore monolaterale.
L’interessamento articolare è comune e si
manifesta solitamente con artrite acuta
monolaterale (anca, ginocchio o cavi-
glia), non erosiva, che solo nel 5% dei casi
evolve in una forma di artrite cronica per-
sistente. Nel 40% dei casi è presente una
lesione cutanea eritematosa tipo erisipe-
la, che spesso accompagna l’artrite ed è
localizzata nella parte bassa delle gam-
be, sulle caviglie e sul dorso dei piedi. Nel
10% dei pazienti può essere presente an-
che dolore muscolare.Meno frequenti so-
no splenomegalia, linfoadenopatia e
congiuntivite.
I suddetti sintomi accompagnano la feb-
bre, ma in alcuni casi si può avere unica-
mente il rialzo termico.
I pazienti affetti da FMF hanno una su-
scettibilità maggiore a sviluppare vasculi-
ti, tra cui la porpora di Schönlein-Henoch,
la malattia di Behçet e la panarterite no-
dosa. In particolare,è stato documentato
che il 36% dei pazienti affetti da malattia
di Behçet presentano alcune mutazioni
del gene MEFV tipiche della FMF (M694V,
E148Q, M608I) e questo suggerisce che il
gene MEFV sia coinvolto nella patogene-
si della malattia di Behçet.
Durante gli attacchi febbrili è presente
leucocitosi neutrofila e un importante au-
mento degli indici infiammatori che pos-
sono persistere aumentati anche nei pe-
riodi afebbrili. Anche al di fuori degli at-
tacchi febbrili è tipico un aumento del
sieroamiloide A e talora vi è anche protei-
nuria.
La diagnosi di FMF è dapprima clinica,ba-
sata su l’analisi di criteri codificati da Tel
Hashomer, e successivamente viene con-
fermata dall’analisi molecolare (tabellaVI). Per porre diagnosi di FMF definitiva è
necessario che siano presenti due criteri
maggiori oppure un criterio maggiore e
due minori, mentre si parla di diagnosi di
FMF probabile quando sono presenti un
criterio maggiore e un criterio minore.
Grave complicanza della FMF è l’amiloi-
dosi sistemica che si manifesta con iper-
tensione arteriosa e proteinuria e, se non
trattata, comporta nefropatia fino all’in-
sufficienza renale cronica. Nella FMF tale
condizione colpisce quattro volte più fre-
quentemente i maschi. I depositi di amiloi-
de sono stati trovati principalmente nei
reni, ma anche nel tratto gastrointestinale
PUNTO CHIAVENella FMF alla febbresi associano tipicamentesierositi, artriti acute elesioni cutanee di tipoeritematoso
PUNTO CHIAVELa prognosi della FMF ègravata, soprattutto neimaschi, dallo sviluppodi amiloidosi, e puòessere significativamentemigliorata dalla terapiacon colchicina
Figura 4 - Andamento dell'attacco febbrilenella FMF
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Tabella VI Criteri clinici di diagnosidi Tel Hashomer
CRITERI MAGGIORI
1.Episodi febbrili ricorrenti associati aperitonite,sinovite o pleurite
2.Amiloidosi di tipo AA in assenza di malattiepredisponenti
3.Risposta favorevole al trattamentocontinuativo con colchicina
CRITERI MINORI
1.Episodi febbrili ricorrenti
2.Eritema tipo “erisipela”agli arti inferiori
3.FMF diagnosticata in parente di primogrado
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D O S S I E R F E B B R E
BIBLIOGRAFIA
21 Neven B, Callebaut I, Prieur AM,et al. Molecular basis of the spectralexpression of CIAS1 mutationsassociated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disordersCINCA/NOMID, MWS, CFU.Blood 2004;103:2809-15.
PUNTO CHIAVENelle CIAS1-patiela prognosi è migliorese si instaura prestouna terapia adeguatacon anakinra
(diarrea, malassorbimento), nel fegato
(epatopatia, ittero, segni di ipertensione
portale), nella milza, nel cuore (aritmie, in-
sufficienza cardiaca congestizia) e nella
tiroide. La diagnosi di amiloidosi AA viene
posta attraverso biopsia rettale o osteo-
midollare: vi è una tipica positività delle fi-
bre di amiloide al colorante Rosso Con-
go. La prognosi dipende in larga misura
dalla presenza di amiloidosi. Prima dell’u-
so della colchicina, l’amiloidosi si osserva-
va nel 60% dei pazienti di età inferiore a
40 anni e costituiva la causa principale di
morte. Il trattamento con colchicina ha si-
gnificativamente migliorato la prognosi ri-
ducendo questa complicanza. In assenza
di amiloidosi la prognosi è buona.
La colchicina è il farmaco di prima scelta
con dosaggio di 1 mg/die (aumentabile
a 2-3 mg in caso di mancata risposta) in
1-2 somministrazioni. Sotto i cinque anni si
preferisce iniziare con 0,5 mg/die. Previe-
ne gli episodi febbrili nel 60% dei pazienti
e li riduce nel rimanente 20-30%.Nel 5-10%
è inefficace (forse per scarsa complian-
ce). Anche nei casi in cui la colchicina
non previene gli episodi febbrili, previene
l’amiloidosi probabilmente diminuendo
la produzione epatica della proteina ami-
loide A. La colchicina non può bloccare
un attacco in atto e, quindi, in questo ca-
so si può somministrare un FANS per solle-
vare dai dolori che caratterizzano la ma-
lattia. È stata studiata l’efficacia di farma-
ci alternativi alla colchicina: in particola-
re, la talidomide che sembra avere effetti
benefici sulla riduzione del numero degli
attacchi febbrili se utilizzata a dosaggi di
200 mg/die, ma è gravata a lungo termi-
ne a questo dosaggio da importanti ef-
fetti collaterali, e l’interferon-α per via sot-
tocutanea, che ha dato risultati contra-
stanti. Sono in corso studi per valutare l’e-
ventualità di un beneficio con l’utilizzo di
farmaci anti-TNF quali l’etanercept e anti
IL-1 come l’anakinra.
CIAS1-patieSi tratta di tre sindromi che possono de-
correre con febbre periodica, molto rare
e trasmesse con modalità autosomica
dominante: FCAS (Familial Cold Autoin-
flammatory Syndrome) detta anche FCU
(Familial Cold Urticaria), MWS (Muckle
Wells Syndrome) e CINCA (Chronic Infan-
tile Neurologic Cutaneous Articular Syn-
drome) detta anche NOMID (Neonatal
Onset Multisistemic Inflammatory
Disease). Sebbene abbiano caratteristi-
che diverse, sono raggruppate insieme
perché tutte associate alla mutazione del
gene CIAS1 (Cold Induced Autoinfiam-
matory Syndrome) (21). Il gene, chiamato
anche NALP3 o PYPAF1, è localizzato sul
braccio lungo del cromosoma 1 (1q44) e
codifica per una proteina, la criopirina,
espressa nei polimorfonucleati, nei mono-
citi, nei linfociti attivati e nei condrociti. La
criopirina è coinvolta nei meccanismi del-
l’infiammazione tramite la sua capacità
di legare la procaspasi1, una proteina
proinfiammatoria che, attraverso una ca-
tena di reazioni, porta all’attivazione di
NF-kB, il quale migra nel nucleo dove in-
duce la trascrizione dei geni che codifi-
cano per diverse citochine dell’infiam-
mazione. Sono state riportate circa 50
mutazioni di CIAS1. L’effetto di queste mu-
tazioni si traduce in un difetto di apoptosi
dei neutrofili, che pertanto contribuisco-
no al mantenimento del processo infiam-
matorio. La varietà fenotipica delle sin-
dromi è la conseguenza di variabili livelli
di attività di tale procaspasi1.
Lo spettro clinico diviene progressivamen-
te ingravescente dalla FCAS, alla sindro-
me di Muckle-Weels, fino alla sindrome
CINCA.
La FCAS, autosomica dominante, è sicu-
ramente la meno grave tra le tre patolo-
gie: inizia di solito nel primo anno di vita
ed è caratterizzata, dopo alcune ore dal-
l’esposizione al freddo, da un rash che, a
n. 7 - Settembre 2007ApXIV
dispetto del nome comunemente asse-
gnato alla malattia (orticaria a frigore),
non è orticarioide ma generalmente ma-
culopapuloso, non pruriginoso, accom-
pagnato da febbre moderata, cefalea,
astenia, artromialgie e interessamento
oculare con congiuntivite. In qualche ca-
so può complicarsi con amiloidosi.
La MWS, sempre autosomica dominante,
è contraddistinta da un quadro clinico
del tutto simile a quello dell’orticaria a fri-
gore ma non scatenato dall’esposizione
al freddo. Si tratta di episodi di esantema
maculopapuloso, non pruriginoso, febbre
della durata di circa due giorni, congiun-
tivite e meno frequentemente artrite. Si
associano spesso sordità neurosensoriale
e, meno frequentemente, disendrocrino-
patie, aftosi orale, ernie addominali e di-
smorfie. L’esordio avviene nella prima in-
fanzia. Complicanza temibile è l’amiloi-
dosi nel 25% dei casi.
La CINCA è la sindrome più grave e più
rara: a trasmissione autosomica dominan-
te, il suo esordio multisistemico avviene in
età neonatale e può essere fatale. Il pro-
cesso infiammatorio cronico progressivo
interessa soprattutto il sistema nervoso
centrale e si manifesta con meningite
cronica asettica, spasticità, deficit motori
e ritardo psicomotorio associato ad atro-
fia cerebrale. La cute viene coinvolta da
un rash polimorfo persistente, diffuso non
pruriginoso, che compare fin dalla nasci-
ta,mentre le articolazioni sono interessate
da un’artropatia invalidante e deforman-
te; è inoltre presente ipertrofia patellare.
Queste alterazioni sono responsabili di di-
sabilità e possono rallentare l’accresci-
mento. La febbre non è presente nella to-
talità dei casi. I pazienti presentano un
caratteristico aspetto dismorfico, soprat-
tutto a livello del capo, che compare tar-
divamente rispetto ai primi segni della
malattia. Sono state riscontrate viscero-
megalie, sordità neurosensoriale e altera-
zioni del visus. L’amiloidosi renale costitui-
sce una complicanza non frequente.
La terapia di elezione per tutte e tre le
CIAS1-patie si basa sulla somministrazione
di anakinra. Diversi studi confermano il
ruolo patogenetico fondamentale svolto
in queste malattie dall’interleuchina-1-β.
La somministrazione di anakinra, che inibi-
sce il legame dell’interleuchina al suo re-
cettore naturale espresso sulle cellule del-
l’infiammazione, conduce a reversibilità
del quadro cutaneo entro quattro ore
dall’inizio del trattamento e a scomparsa
degli altri sintomi entro due settimane.
Nello stesso tempo diminuiscono i livelli
sierici del siero-amiloide A e degli altri in-
dici infiammatori. La prognosi è buona se
si avvia una terapia adeguata, ma è
peggiore nella CINCA (22, 23).
LA SINDROME PAPA LA SINDROME DI BLAUSi tratta di altre due sindromi rarissime che
hanno correlazione con le febbri periodi-
che genetiche. Sono forme morbose che
non decorrono con febbre periodica ma
con uno stato “autoinfiammatorio” che si
manifesta con sintomi gravi a carico del-
le articolazioni e della cute.
La PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoder-
ma gangrenosum, Acne) esordisce in età
infantile con un’artrite oligoarticolare,
erosiva e destruente, che colpisce le
grandi articolazioni. Tipicamente si ha un
versamento articolare “purulento”, ma
non sono presenti neutrofili nell’essudato
e non è stato mai isolato alcun agente
patogeno. Accompagna l’artrite il pio-
derma gangrenoso, manifestazione cuta-
nea caratterizzata da lesioni pustolose,
eritematose e dolenti, che progressiva-
mente si ulcerano al centro, ma anche è
tipica la formazione di ascessi cutanei in
sede di piccoli traumi o di iniezioni. Nell’a-
OBIETTIVODescrivere gli aspetticlinici e fornire i criteridiagnostici e terapeuticiper la sindrome PAPAe la sindrome di Blau
BIBLIOGRAFIA
22 Goldbach-Mansky R, Dailey NJ,Kastner D, et al. Neonatal-onsetmultisystem inflammatory diseaseresponsive to interleukin-1betainhibition. N Engl J Med2006;355:581-92.
23 Feldmann J, Prieur AM, QuartierP, et al. Chronic Infantile NeurologicalCutaneous and Articular Syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed inpolymorphonuclear cells andchondrocytes. Am J Hum Gen2002;71:198-203.
pA n. 7 - Settembre 2007 XV
D O S S I E R F E B B R E
PUNTO CHIAVEPur non essendo febbrili,le sindromi PAPAe di Blau assomiglianoalle febbri periodicheper l’origine geneticae i processi infiammatoriche colpisconole articolazioni e la cute
PUNTO CHIAVEDa quanto finora noto,si ipotizza una basegenetica comuneper la sindrome di Blau,il morbo di Crohne la sarcoidosi precoce
dolescenza i pazienti con PAPA presenta-
no acne cistica severa.Si eredita con mo-
dalità autosomica dominante. La malat-
tia è dovuta a mutazione del gene PST-
PIP1 (Proline-Serine-Threonine Phosphata-
se Interacting Protein 1) localizzato sul
cromosoma 15. La proteina PSTPIP1 muta-
ta, si lega alla pirina codificata dal gene
MEFV della Febbre Mediterranea Familia-
re con maggiore coesione riducendo il
ruolo della pirina nel modulare l’attività
proinfiammatoria dell’IL-1-β, contribuen-
do così a mantenere attivo il processo in-
fiammatorio attraverso un rallentamento
dei meccanismi che portano all’apopto-
si. Tale meccanismo patogenetico spiega
perché la PAPA sia considerata una ma-
lattia “autoinfiammatoria” e suggerisce
che la PAPA e la FMF siano malattie in
qualche modo correlate, dal momento
che seguono vie biochimiche comuni.
La terapia con farmaci biologici (etaner-
cept ma soprattutto anakinra) si è dimo-
strata efficace.
La sindrome di Blau esordisce tipicamen-
te prima dei 5 anni di età e si manifesta
con un’artrite poliarticolare simmetrica
non erosiva “granulomatosa” grave che
predilige le grandi e piccole articolazioni.
Frequenti sono le tenosinoviti. A livello cu-
taneo sono presenti esantemi, particolar-
mente nella superficie posteriore del tron-
co e degli arti. Si associano, inoltre, sintomi
oculari (uveite bilaterale, granulomatosa,
ma anche cataratta, glaucoma, retino-
patia, neurite ottica), renali (nefrite inter-
stiziale, stenosi dell’arteria renale da va-
sculite) ed epatopatia.
È una forma ereditaria autosomica domi-
nante: le mutazioni finora note (una deci-
na) riguardano il gene NOD2/CARD15 lo-
calizzato sul cromosoma 16 - lo stesso ge-
ne che contribuisce alla patogenesi del
morbo di Crohn. È interessante notare
che le mutazioni associate al morbo di
Crohn e alla sindrome di Blau interessano
loci differenti del gene.Va inoltre segnala-
to che mutazioni di tale gene sono state
riportate anche nella sarcoidosi a esordio
precoce, suggerendo che le tre malattie
condividano uno stesso difetto genetico.
Web bibliografia
Pediatric Rheumatology InternationalTrials Organisation www.printo.it
Conosciamoci megliowww.conosciamocimeglio.it
Internet Periodic Fevershttp://fmf.igh.cnrs.fr/infevers
1Quale tra questi elementi clinici non è tipicodelle forme di febbre periodica?
a elevato valore degli indici di flogosi in corso diepisodio febbrile
b pieno benessere nell'intervallo libero tra un episo-dio febbrile e l'altro
c esordio in età adulta d esordio in età infantile e buona risposta della febbre alla terapia steroi-
dea
2Si definisce febbre di origine sconosciuta, oFUO, una febbre che:
a dura da almeno 3 settimane b dura da almeno 2 settimane c è periodica d non risponde all'antipiretico classico (paraceta-
molo, ibuprofen) e risponde prontamente alla terapia steroidea
3Quali tra questi esami non sono considerati diprimo livello nella diagnosi di FUO?
a emocromo b indici di flogosi c esame urine e urinocoltura d Rx torace e agoaspirato midollare
4Qual è la principale causa di FUO in età infan-tile?
a collagenopatie b malattie infettive c esordio di tumori d immunodeficienze e endocrinopatie
5Qual è la caratteristica clinica principale dellaPFAPA?
a intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estre-mamente regolare
b intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estre-mamente lungo
c febbre elevata d periodi febbrili molto prolungati e aumento degli indici di flogosi
6Quale tra questi quadri clinici suggerisce ladiagnosi di neutropenia ciclica?
a febbre periodica che si accompagna a otite puru-lenta
b febbre periodica che si accompagna a peritonite c febbre periodica che si accompagna a edema
periorbitario d febbre periodica che si accompagna a porpora
cutanea e febbre periodica che si accompagna a esantema
similorticarioide cronico
7Quale tra queste forme è una causa di febbrericorrente molto improbabile in un bambinodi 12 anni?
a TRAPS b PFAPA c HIDS d FMF e CINCA
8Qual è la caratteristica clinica principale dellaTRAPS?
a intervallo tra un episodio febbrile e l'altro estre-mamente regolare
b periodi febbrili molto brevi c febbre elevata d periodi febbrili molto prolungati e aumento degli indici di flogosi
9Qual è la caratteristica clinica principale dellaHIDS?
a episodi febbrili brevi (3-8 giorni) con intervallobreve (ogni 4-8 settimane)
b assenza di linfoadenopatia c febbre elevata d periodi febbrili molto prolungati e elevata frequenza di amiloidosi
Test di autovalutazioneIl test consente di verificare l’apprendimento dei nuclei di aggiornamento presentati nel Dossier: è preparato in modo da va-lutare in prima persona una metodologia di formazione per obiettivi piuttosto che specifiche nozioni di carattere mnemonico.
ATTENZIONE: OGNI QUESITO PUÒ AVERE UNA SOLA RISPOSTA CORRETTA
Antonella Meini, Marco Cattalini, Vassilios Lougaris, Annarosa Soresina, Alessandro PlebaniUnità di Pediatria, Unità di Immunologia e Reumatologia Pediatrica, Clinica Pediatrica dell'Università degli Studi di Brescia
n. 7 - Settembre 2007ApXVI
10Qual è la caratteristica clinica principale dellaFMF?
a episodi febbrili ricorrenti estremamente brevi (massi-mo 4 giorni)
b episodi febbrili ricorrenti estremamente lunghi c febbre elevata d associazione frequente con sintomi oculari e trasmissione ereditaria autosomica dominante
11Quale tra queste forme di febbre periodica è tra-smessa con eredità autosomica recessiva?
a PFAPA b TRAPS c CINCA d HIDS o sindrome da iper IgD e Sindrome di Muckle Wells
12Quale tra questi non è un criterio clinico diagno-stico di FMF (secondo Tel Hashomer)?
a febbre e sierositi b presenza di amiloidosi c risposta favorevole al trattamento con colchicina d risposta favorevole alla terapia con steroide e eritema tipo erisipela agli arti inferiori
13Quale tra questa forme di febbre periodica si ac-compagna tipicamente a sintomi neurologici?
a TRAPS b HIDS c FMF d PFAPA e CINCA
14In quale tra queste forme di febbre periodica siassocia la presenza di fascite e panniculite a ca-rico degli arti?
a TRAPS b HIDS c FMF d PFAPA e CINCA
15In quale di queste forme è presente un eritemaerisipeloide del dorso dei piedi e delle caviglie?
a TRAPS b HIDS
c FMF d PFAPA e CINCA
16Quale/i isotipo/i di immunoglobuline, oltre alleIgD, è/sono spesso elevato/i nella HIDS?
a IgM b IgG c IgA d IgE e IgM e IgG
17Quale tra queste forme risponde molto bene al-la terapia con colchicina?
a TRAPS b HIDS c FMF d PFAPA e CINCA
18Quale tra queste forme è a maggior rischio diamiloidosi?
a TRAPS b HIDS c FMF d PFAPA e CINCA
19Quale tra queste forme è risolta completamente,nella maggior parte dei casi, dalla tonsillectomia?
a TRAPS b HIDS c FMF d PFAPA e CINCA
20Quale tra queste terapie biologiche è la tera-pia di elezione nelle CIAS1-patie?
a adalimumab b anakinra c etanercept d rituzimab e infliximab
Risposte al test di autovalutazione di Ap N.6 giugno 2007
1a, 2c, 3c, 4,d 5a, 6a, 7c, 8a, 9a, 10c, 11a, 12b, 13a, 14a, 15a, 16d, 17d, 18c, 19a, 20d
D O S S I E R F E B B R E
pA n. 7 - Settembre 2007 XVII