ウイルス病制御への道

～ポリオ

第19回 みちのくウイルス塾

川崎医科大学 小児科学中 野 貴 司

2020年7月24日（演者はWeb参加で申し訳ありません！）

2

SARS-CoV-2 ポリオウイルス 天然痘ウイルス

コロナウイルス科オルトコロナウイルス亜科

ベータコロナウイルス属

ピコルナウイルス科エンテロウイルス属

ポックスウイルス科オルトポックスウイルス属

RNAウイルス RNAウイルス DNAウイルス

無し 有り 有り

多い きわめて多い ほとんど無い

ワクチン 不

顕性感染サーベイランス （演者作成）

3

天然痘 vs. ポリオ～ヒト以外の自然宿主が無く、有効なワクチンが存在するという共通点を有する

天然痘 ポリオ

不顕性感染 無し ～ 稀 多数あり

主要な臨床症状 特徴的皮疹 麻痺

環境中のウイルス生存 短期 長期

ワクチン投与法 二又針 経口投与

ワクチンの耐熱性 良好 不良

ワクチン株の病原性復帰 無し 有り（演者作成）

・下肢に起こる頻度が最も高い

・弛緩性麻痺

・非対称性

・筋萎縮が著明

・後遺症をきたす場合がほとんど

・死因の多くは呼吸不全

4

ポリオウイルスによる麻痺の特徴

（演者作成）

5

ポリオ ギラン・バレー症候群 脊髄炎

原因ポリオウイルス

急性感染症

カンピロバクター

ウイルス、他

自己免疫疾患

ウイルス、他

直接侵襲 あるいは

自己免疫発症

麻痺の左右差 非対称性 対称性 非対称性が多い

筋萎縮

早期から出現

著明

左右差あり

遅れて出現（廃用性）

軸索型では目立つ病変により様々

筋緊張低下

（弛緩性麻痺）

低下

（弛緩性麻痺）

病変の局在や

急性期・慢性期で差異

急性感染症徴候

発熱中 あるいは

解熱頃に筋力低下

（熱い病期に麻痺）

発熱は認めないか

解熱後に筋力低下

（冷たい病期に麻痺）

病型により様々

麻痺をきたす疾患の臨床症状による鑑別診断（１）

（「中野貴司： ポリオウイルス．日本小児感染症学会 編．小児感染症マニュアル2017．東京医学社」 より引用）

6

ポリオ ギラン・バレー症候群 脊髄炎

深部腱反射消失あるいは低下

（左右非対称性）

消失あるいは低下

（左右対称性）

病変部や病期

により様々

バビンスキー反射 認めず 認めず 認めることあり

感覚障害 認めず頻度は低いが

認めることあり認めることあり

自律神経障害 認めず認めることあるが

一過性のことが多い

膀胱直腸障害などを

認めることがある

後遺症の有無機能（運動）障害

を残す場合が多い

筋力低下は徐々に

回復する場合が多い重症度により様々

（「中野貴司： ポリオウイルス．日本小児感染症学会 編．小児感染症マニュアル2017．東京医学社」 より引用）

麻痺をきたす疾患の臨床症状による鑑別診断（2）

7

• 数日間の高熱に続いて、非対称性の四肢の弛緩性麻痺を呈する

• 病初期より著明な罹患部位の筋委縮

• 罹患部位の腱反射：減弱ないし消失、知覚感覚異常は伴わない

• 筋力低下、筋緊張低下および筋肉萎縮が永続的な後遺症として残ることがある

• 重篤な場合、呼吸筋麻痺や球麻痺等により死亡する場合もある

麻痺型ポリオ症例の症状

国立感染症研究所 ポリオワクチンに関するファクトシート（平成22年7月7日版）（2018年6月18日アクセス：http://www.mhlw.go.jp/stf2/shingi2/2r9852000000bx23-att/2r9852000000bybl.pdf）

8

ポリオウイルス感染

ポリオウイルス感染は不顕性感染の割合が高いが、まれに永続的な運動麻痺、場合によっては死に至ることもあります。

日本小児感染症学会．日常診療に役立つ小児感染症マニュアル2012 第3版 p.484

ポリオウイルス感染と臨床病型・ウイルスの所在

感染

20151050 （日）

麻痺性ポリオ：1％以下急性感染症様徴候（発熱など）

麻痺

Abortive infectionや無菌性髄膜炎：数％

不顕性感染：90％以上

（無症状）

【ウイルスが存在する部位】

血液

咽頭

便

脳脊髄液（中枢神経病変有りの場合）

9

ミャンマー

ラオス

ベトナム

（西蔵自治区）（四川省）

（貴州省）

(広西自治区）

雲南省

昆明

ミャンマー

ミャンマー徳宏地区

徳宏州民族医院

4例の野生株分離患者報告（'95.11-'96.4）

‘96. 3月＆４月国境地帯で

ポリオ生ワクチン一斉投与

その後のポリオ患者発生無し

（Nakano T, Ding Z, Kyogoku S, Zhang LB, Hagiwara A: Coordination of poliomyelitis immunisationprogramme in China‘s border areas. Lancet 348 : 1097-1098, 1996. ）

10

居住形態と予防接種の到達状況

（中国雲南省内にある４ヶ所の市場で1996年に調査, n=91）

定期接種

OPVBCG痕 NIDs

NIDs以外の

一斉投与

定住者

(n=37)

35

(94.6%)

32

(86.5%)

33

(89.2%)

33

(89.2%)

流動人口

(n=54)

24

(44.4%)*

27

(50.0%)*

20

(37.0%)*

21

(38.9%)*

省内流動人口

(n=15)

10

(66.7%)*

7

(46.7%)*

9

(60.0%)*

7

(46.7%)*

省外流動人口

(n=32)

11

(34.4%)*

17

(53.1%)*

7

(21.9%)*

12

(37.5%)*

国外流動人口

(n=7)

3

(42.9%)*

3

(42.9%)*

4

(57.1%)

2

(28.6%)*

(Nakano T, Ding ZR, Liang ZS, Matsuba T, Xu W：Transient population bypassed by polio vaccination programmes in Yunnan Province, China． Lancet 350，1004，1997)

11

12

13

14

ポリオウイルスの種類

■野生株ポリオウイルス

野生に存在するポリオウイルス

■ワクチン株ポリオウイルス

病原性を弱めたポリオウイルスで、経口生ポリオワクチン(OPV)に含まれる

■ワクチン由来ポリオウイルス：VDPV (Vaccine-Derived Polioviruses)

遺伝子の変異したワクチン株ポリオウイルス

Global Polio Eradication Initiative（2018年6月18日アクセス）http://www.polioeradication.org/Polioandprevention/Thevirus.aspx

http://www.polioeradication.org/Polioandprevention/Thevirus/Vaccinederivedpolioviruses.aspxより作成

■cVDPV (circulating VDPV)

地域社会においてヒトーヒト伝播を起こしたという証拠が存在するVDPV。

■iVDPV (immunodeficiency-associated VDPV)

VDPV感染が長引いている原発性の免疫不全患者から分離されたVDPV。

■aVDPV (ambiguous VDPV)

免疫不全かどうかが明らかではない者から臨床現場で分離されたものか、汚水から分離された発生源が明らかではないVDPV。

15

VDPV（vaccine-derived poliovirus）

・親株であるOPV株からのVP1全領域における変異率によって定義される。

・VDPV1型及び3型は1%以上の変異率（VP1領域における親株からの変異数が10塩基以上）を有するポリオウイルス。

・VDPV2型についてはVP1領域における変異数が6塩基以上のポリオウイルス。

国立感染症研究所，ポリオウイルス感染症の実験室診断マニュアル．WHO，Polio laboratory manual 4th edition, 2004.WHO/IVB/04.10．

16

cVDPV(circulating VDPV)

VDPV isolates for which there is evidence of person-to-person

transmission in the community.

The following definition is used to classify a VDPV as 'circulating':

•genetically linked VDPVs, isolated:

i) from at least two individuals (not necessarily AFP cases), who are

not direct (i.e. household) contacts,

ii) from one individual and one or more environmental surveillance

(ES) samples, or

iii) from two or more ES samples if they were collected at more than

one distinct ES collection site (no overlapping of catchment areas),

or from one site if collection was more than two months apart.

cVDPVの定義

GPEI guidelines, Classification and reporting of vaccine-derived polioviruses(VDPV), August 2016 （2019年10月9日アクセス：http://polioeradication.org/wp-content/uploads/2016/09/Reporting-and-

Classification-of-VDPVs_Aug2016_EN.pdf）より作成

17

●遺伝子学的に関連のあるワクチン由来ポリオウイルスが、

症例・環境サーベイランスのサンプル(❶～❸のいずれか)から検出

❶ 直接的な接触(たとえば家族間の接触)がなかった症例2例以上(必ずしもAFP症例である必要はない)

❷ 症例1例と環境サンプル1検体以上

❸ 異なる場所から採取された環境サンプル2検体以上(採取場所の重複なし)／

ある場所で2ヵ月以上の間隔をおいて採取された環境サンプル

cVDPV (circulating VDPV)：伝播型ポリオウイルス

地域内でのヒト-ヒト伝播の証拠が存在するポリオワクチン由来ポリオウイルス。

下記の条件に該当した場合にcVDPVとする。

cVDPVの定義

GPEI guidelines, Classification and reporting of vaccine-derived polioviruses(VDPV), August 2016 （2019年10月9日アクセス：http://polioeradication.org/wp-content/uploads/2016/09/Reporting-and-

Classification-of-VDPVs_Aug2016_EN.pdf）より作成

AFP：急性弛緩性麻痺

18

World Health Assembly declaration in 2012 (WHO)

“polio eradication constitute a global public health emergency”

Polio Eradication and Endgame Strategic Plan 2013-2018

“introduction of at least one dose of IPV into routine immunization schedule”

“as a strategy to mitigate the potential risk of re-emergence of type 2 polio following the withdrawal of Sabin type 2 strains from OPV”

Polio Eradication and Endgame Strategic Plan 2013-2018 http://www.polioeradication.org/resourcelibrary/strategyandwork.aspx

WHO: Weekly Epidemiological Record 89, 73-92, 2014.

19

IPV(Inactivated Polio Vaccine)：不活化ポリオワクチン OPV(Oral Polio Vaccine)：経口生ポリオワクチンcVDPV(circulating Vaccine-Derived Poliovirus)：ワクチン由来ポリオウイルス

最後の野生株ポリオ感染症例

2型OPV使用中止

根絶宣言

2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019

アウトブレイクへの迅速な対応（特にcVDPVs）目標1

ポリオウイルスの検出および伝播の遮断

野生株ポリオウイルスの遮断

封じ込めの完了と世界的な根絶の認定目標3

ポリオの封じ込めと根絶の認定

長期封じ込め計画の策定

継承計画の展開目標4 継承計画他の健康問題についてノウハウやインフラに関する助言や応用の検討

目標2予防接種体制の強化とOPVの使用中止

予防接種体制の強化

2型OPV中止のための必須条件の提示

IPVとOPVの定期接種での使用

2021年以降に延期*

その後も野生株ポリオは発生

IPVの導入完了

2型OPVの使用中止

2価OPV(1型・3型)

使用中止

ポリオ最終根絶計画 2013～2018年

＊：http://polioeradication.org/polio-today/preparing-for-a-polio-free-world/certification/ （2018年6月18日アクセス）のポリオフリーの定義より推定

Global Polio Eradication Initiative. POLIO ERADICATION & ENDGAME STRATEGIC PLAN 2013-2018より作成（2018年6月18日アクセス：http://polioeradication.org/wp-content/uploads/2016/07/PEESP_EN_A4.pdf）

20

ルソン島

ミンダナオ島

マニラ市

【環境サンプル】

❶ VDPV1(5検体)

❶ VDPV2(1検体)

ラナオデルスル州

【AFP患者】

❷ VDPV2(1例)

ダバオ市

【環境サンプル】

❸ VDPV2(1検体)

ラグナ州

【AFP患者】

❹ VDPV2(1例)

2019年、フィリピンで認められたポリオのアウトブレイク

Philippines. Situation Report 3 Polio Outbreak, 8 October 2019（2019年10月9日アクセス：https://reliefweb.int/sites/reliefweb.int/files/resources/UNICEF%20WHO%20PHL%20SitRep%203_Polio%20Outbreak_8Oct2019.pdf#page=1&zoom=auto,-104,792）より作成

❶7月1日,22日、8月13日,27日、9月9日◎環境サンプルから検出(合計5検体)［ルソン島 マニラ市］

・これまで検出されていたVDPV1との間に遺伝子型の関連は認められなかった。 ➡新たなcVDPV1の発生が示唆された

VDPV1の検出（環境サンプル：5検体、症例：0例）

❶9月3日 ◎環境サンプルから検出［ルソン島 マニラ市］

❷9月9日 ◎環境サンプルから検出［ミンダナオ島 ダバオ市］

❸9月14日 ◎AFP患者から検出［ミンダナオ島 ラナオデルスル州］

・環境サンプルから検出されたVDPV2との間に遺伝子型の関連が認められた。➡cVDPV2の発生が認められた

❹9月19日 ◎AFP患者から検出［ルソン島 ラグナ州］

・これまで検出されていたVDPV2との間に遺伝子型の関連は認められなかった。➡新たなcVDPV2の発生が示唆された

VDPV2の検出（環境サンプル：2検体、症例：2例）

2019年9月19日、フィリピン保健省が「ポリオのアウトブレイク」を宣言

VDPV：ワクチン由来ポリオウイルス cVDPV：伝播型ワクチン由来ポリオウイルス AFP：急性弛緩性麻痺

21

2016～2018年、フィリピンにおける2価経口生ポリオワクチン※の接種率

※：ポリオウイルス1型および3型に対するワクチン

2016年

1,893,136（68％）

2017年

2,025,418（71％）

2018年

1,891,314（66％）

接種率1～59％

60～79％

80～89％

90％～

Philippines. Situation Report 3 Polio Outbreak, 8 October 2019（2019年10月9日アクセス：https://reliefweb.int/sites/reliefweb.int/files/resources/UNICEF%20WHO%20PHL%20SitRep%203_Polio%20Outbreak_8Oct2019.pdf#page=1&zoom=auto,-104,792）より作成

22

2018年、パプアニューギニアでの1型ワクチン由来ポリオウイルス(cVDPV1)のポリオ発生

1）Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Weekly / February 8, 2019 / 68(5);119–120（2019年3月14日アクセス：https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/68/wr/mm6805a6.htm?s_cid=mm6805a6_w）

PAPUA NEW GUINEA, POLIO OUTBREAK RESPONSE, First 100Days, 30 September 2018より作成（2019年1月22日アクセス：http://pg.one.un.org/content/dam/unct/papua%20new%20guinea/img/unpng/press-center/publications/unct-png-

PNG%20Polio%20100%20Days%20(FINAL)%20lowres.pdf）

■6月22日 ・モロベ州に住む6歳の男児がcVDPV1によるポリオを発症・パプアニューギニア政府は、国際保健規則(IHR2005)に基づきWHOに報告

■6月26日 ・パプアニューギニア政府が公衆衛生緊急事態を宣言

■7月19～29日 ・ハイリスクの3つの州で、5歳未満の小児を対象にポリオワクチンを接種(モロベ州、マダン州、東部山岳州)

■8月20日～9月9日 ・9つの州で、小児を対象にポリオワクチンを接種(モロベ州、マダン州、東部山岳州、西部山岳州、南部山岳州、ジワカ州、エンガ州、シンブ州、ヘラ州)

■9月24日 ・ポリオ発症総数 14例

1例

14例

累積発症例数

2例3例

4例

6例

9例10例

12例

(例)

●ポリオの累積発症例数 (9月30日時点)

モロベ州

マダン州

東部山岳州

南部山岳州

西部山岳州

ジワカ州

エンガ州

シンブ州

ヘラ州

症例 接触例

パプアニューギニア

首都区

●ポリオが発生した地域 (9月30日時点)

15

10

5

0

6月20日 7月20日 8月20日 9月20日

ポリオ発症総数 26例（2019年2月4日時点）1）

23

新疆ウイグル自治区

ウルムチ市

涼山彝族自治州

四川省

中国で認められた伝播型2型ワクチン由来ポリオウイルス(cVDPV2)

2018年■4月18日 ・新疆ウイグル自治区 ウルムチ市にて、

環境サンプルからVDPV2が検出された

2019年■4月25日 ・四川省 涼山彝族自治州にて、

5歳の男児が麻痺を発症

■5月17,18日 ・糞便サンプルを採取

■7月2日 ・糞便サンプルからVDPV2が検出され、その遺伝子型が2018年の環境サンプルのVDPV2と関連していることが認められた

World Health Organization Western Pacific Region, Polio Bulletin-2019, Issue no.13(Week 27)（2019年7月26日アクセス：https://iris.wpro.who.int/bitstream/handle/10665.1/14323/Polio-Bulletin-2019-No-13-Week-27.pdf）より抜粋

いりょう ざん ぞく

しん きょう

いりょう ざん ぞく

しん きょう

cVDPV2であることが確認された（検出されたVDPV2は、約3年間循環していることが示唆された）

24

経口生ポリオワクチン（OPV）

OPVは世界各地でポリオ流行を制御してきた

ポリオ対策における非常に強力な予防手段である

ただし・・・ Sabin株は弱毒株だが神経毒性を復帰することがある

また、糞便などを介して他人に伝播することがある

→ワクチン株による麻痺性ポリオ発症・ワクチン関連性麻痺, VAPP

（vaccine-associated paralytic poliomyelitis）

⇒・VDPV（cVDPV, iVDPV, aVDPV） （演者作成）

25

ポリオの予防手段として異なる2種類のワクチンがある

経口生ポリオワクチン（oral polio vaccine; OPV）

不活化ポリオワクチン（inactivated polio vaccine; IPV）

（演者作成）

26

2000

昭和24 S36 S39

1964年OPV定期接種開始

1961年OPV緊急輸入

わが国におけるポリオ届出患者数の推移

患

者

数

（人）

（年）

1980年 国内最後のポリオ患者

1959年頃～IPV輸入

（患者数は厚生省伝染病統計調査と厚生労働省感染症発生動向調査より）

27

IPVとOPVに関連した世界の動向

1953年 ホルマリン不活化ポリオウイルスの免疫原性を報告（Salk）

1954年 Salkワクチンの大規模な野外実験。その希望的な成績を

アイゼンハワー米国大統領が支持し、全世界的な提供の用意を宣言

1955年 米国でIPV承認

1954年 Sabinらが弱毒生ワクチンの実験

1956年 Sabinワクチンをソビエト連邦（当時）が取り寄せ

1958年 ソビエト連邦（当時）でSabinワクチン製造開始

1961年 米国でmonovalent OPV 承認

1963年 米国でtrivalent OPV 承認

（Plotkin SA, et al ed. Vaccines 7th ed. Elsevier, 2017）

28

OPVの世界への普及・・・

1960年代以降、セービンOPVはソークIPVを席捲し、米国のみならず世界中で普及した。北欧諸国など一部の国のみがIPVを継続した。そしてそれは、20世紀終盤まで続いた。

しかし・・・OPV弱毒株の宿命である病原性の復帰、すな

わちワクチン関連麻痺（VAPP）が問題視されるようになり、再度IPVへの転換を行う国が増えた。

・・・そして再度IPVへ転換の潮流

（演者作成）

• OPV, IPVともに、きわめて有効なポリオ予防のための手段である。

• ワクチンに対する評価は、社会情勢の推移によっても変化する。

• ポリオウイルスが地球上に存在する限り、私たちはワクチンを用いた予防を継続する必要がある。

29

ポリオワクチンの有効性と安全性

（演者作成）