Anbv-» . ı k^onc-. IıL. Fo WJ, l ı

FARMASÖTİK KİMYA

DERS NOTLARI

A L K A L O İ D L E R V E

ANALOG SENTETİK TÜREVLERİ

( Organik Kısım - 1 )

Prof. Dr. Michel BERTUCAT ( A . U . Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Profesörü )

Çeviren Dr. Pharm. Rahmiye ERTAN

( A . U . Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Asistanı )

A N K A R A

1 9 7 5

lUatU YevĞ

6e L.

f A R M A S Ö T İ K K Î M Y A D E R S N O T L A R I

ALKALOÎDLER ve

ANALOG SENTETİK TÜREVLERİ

(Organik kısım-l)

Prof.Dr. Michel BERTUCAT (A.Ü.Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya profesörü)

Çeviren Dr, Pharm. Rahmiye ERTAIÎ

(A,Ü„Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Asistanı)

• • v ANKARA

1975

Ö N S Ö Z

Farmasötik kimya dersleri bir gok seri ilaçları içerir. "Alkaloidler ve bunlara benzer sentetik türevler" bu seriden herhangi bir tanesini örnekler.

Bu kitaptaki notlar verilen derslere tekabül etmektedir. Bu nedenle kitapta bir başka amaç aranmaması ve tüm Farmasö-tik Kimya olarak gönülmeraesi gerekir. Bu notlarda reseptörler-le yapı ilişkileri ele alınmamıştır. Çünkü bu kavramlar, baş-ka yerlerde görülmektedir.

Gerek tercümesi sırasında gerekse bu ders notlarının takdim edilir hale getirilişi sırasında ki çalışmaları nede-niyle asistanım Dr. Pharra. Rahmiye ERTAN'a çok teşekkür ede-rim.

Bu notların, öğrencilerin Farmasötik Kimya'yı daha iyi anlamaları için yardımcı olacağını umarın.

Yazar

İ Ç İ N D E K İ L E R

I»BÖLÜM. Geııel Bilgiler

Genel Tanım 1 Özellikleri . . 1 Genel Elde Edilişleri. 3 Yapı Analizleri 5

-:• . . .

II.BÖLÜM. Piridin Halkası Taşıyan Alkaloidler

Nikotin . . .8 Anabasine . ... . . . . . ... . 9 Conine ,.. . .10 Pelletierin . . . . . . . . . < ,.10 Lobelin 12

III.BÖLÜM. Tropan Halkası Taşıyan Aİkaloidler

Atropin Grubu veya Mydriatik Solanaoea»^Alkaloidleri . . . .16 Sentetik Mydriatikler 29 Sentetik Spazmolitikler . 30

Nörotrop Spazmolitikler . » , . . 34 Antiparkinsonien Spazmolitikler 42 Muskulotrop Spazmolitikler 45

Coca Grubu Alkaloidleri 58 Sentetik Lokal Anestezikler . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Kokain İzomerleri . «., . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Piperıdinik Halka taşıyan türevler. . . . . . . . . . 70 Aminoalkol Benzoat Esterleri . . . . . . . . . . . . . 71 PsTaaminobennolk Asit Esterleri . . . . . . . . . . . 74 Paraalkûksibenzoik Afr'+ Ests;liri 83

Amidler 86 Diğer Türevler 90

IV.BÖLÜM. Kinolein Halkası Taşıyan Alkaloidler

Kinin ve Türevleri 94-Kinin İzomerleri . . . . . . . . . . . 103

** Sentetik Antipaludikler 113 8-Aminokinolein Türevleri 118 4~Aminokinolein Türevleri 120 9-Aminoakridin Türevleri . - 123 Biguanidik Türevler .. . . 124-Pirimidin Türevleri . . . . » 126

V.BÖLÜM. İzokinolein Halkası Taşıyan Alkaloidler

Kurar Alkaloidleri . . .129 Tabii Türevler 133 Sentetik Türevler 136

Opium Alkaloidleri M 7 İzokinolein ve Fenantren Halkası İhtiva Eden Alka-loidler . . 1^9 Morfin ve Türevleri .150 İzokineleik Yapıya Sahip Alkaloidler . 200 Papaverin ve Diğer Türevler 200

Hidrastis Alkaloidleri . . 209 İpeka Alkalodleri 211 Boldo Alkaloidleri 217 Galantum Alkaloidleri . . . • 219

VI.BÖLÜM. İndol Halkası Taşıyan Alkaloidler

îndol Halkasından Türeyen Alkaloidler . 221 Kalabar Baklası Alkaloidleri 223

Yohimbe Alkaloidleri 231 Rauwolfia Alkaloidleri 233

Reserpin Grubu 233 Raubazin Grubu 24-2 Ajmalin Grubu 245

Çavdar Mahmuzu Alkaloidleri 24? Tabii Alkaloidler 254 Hemisentetik Türevler 256

Striknos Alkaloidleri 260 Vinka Alkaloidleri . . . . 264

VII.BÖLÜM.

tmidazol Halkası Taşıyan Alkaloidler tîaborandi Alkaloidleri 268

Tropolonik Alkaloidler Kolşisin Grubu Alkaloidleri 273

Piridokolin Halkasından Türeyen Alkaloidler Spartein Grubu Alkaloidleri . . . . 278

Steroid Yapı.iiria Sahip Alkaloidler Holarrhena Alkaloidleri . . . . . . 282

Diğer Alkaloidler Akonitum Alkaloidleri 285 Nuphar Alkaloidleri . . . . , . . . . . . . . . . . * . 287

EKLERİ . 288

İNDEKS

" A L K A L O t D L E H

Genel tanım: Alkaloidler, genellikle bitkisel kaynaklı ve ortak kimyasal özellikler gösteren, bünyelerinde taşıdık-ları azot atomunun sayısına bağlı olarak az veya çok bazik ka-rakter taşıyan ve çok az dozlarda dahi önemli derecede farma-kodinamik aktiviteye sahip olan organik bileşiklerdir.

özellikleri: Bütün alkaloidler için ortak olan özellikleri 2 grupta toplamak mümkündür:

1-Fizik Özellikler : Dış görünüş: Bünyelerinde "02M at^

mu ihtiva eden alkaloidlerin kristalize bir toz halinde olm^ larma karşılık "Og" atomu ihtiva etmeyen alkaloidler su; bu-harı ile sürüklenen ve uçucu özellik gösteren bir sıvı halin-de bulunurlar.

Ergime noktası: Bütün kristalize al-kaloidler karakteristik bir ergime noktasına sahiptirler. Al-kaloidlerin En. tayinleri doğrudan doğruya saf kristalleri U-•zerinden yapılabildiği gibi bunların pikrat tuzları hazırla-narak bu tuzlarının En. lan da tayin edilebilir. Bu arada kaydetmek gerekir ki saf kristallerin Kn.larına nisbetle pik-rat tuzlarından alınan En.ları daha hassastır.

Polarize ışığı çevirme derecesi: Al-kaloidlerin polarize ışığı çevirme dereceleri de karakteristik,, tir, yani her alkaloid belirli bir çevirme derecesine sahip-tir* Ancak, bu çevirme dereceleri kullanılan solvana bağlı o-larak değişebilir, örneğin; bir alkaloid metanolde sola çe-virirken dietilformamidde sağa çevirebilir.

UV. absorbsiyonu: Alkaloidler yapıla-rına bağlı olarak UV.de değişik ve kendilerine has absorbsi-yon bantları verebilirler.

2

Çözünürlük: Baz haldeki alkaloidler organik solvanlarda rahatlıkla çözünmelerine mukabil suda çö-zünmezler.

Tuz haldeki alkaloidler ise bunun tam tersine, suda kolaylıkla çözündükleri halde or-ganik solvanlarda çözünmezler. Ancak çözünürlük hakkında ve-rilen bu kural çok genel olup, baz halde olmasına rağmen su-da da çözünebilen alkaloidler olduğu gibi, aksine tuz halin-de olup organik solvanlarda çözünebilen alkaloidler de mevcut-tur. Örnekleri bahislerinde verilecektir.

2- Kimyasal Özellikler: Alkaloidlerin büyük bir kısmı bir çok reaktiflerle çökelek veya renk reaksiyonları verirler. Bunlara alkaloidlerin ortak reaksiyonları denir.

a- Çökelek Reaksiyonları: Bu gruptaki reaksiyonların bü-yük bir bölümü '*Iyod,? ihtiva eden reaktiflor yardımıyla gerçdc-leştirilir:

Öbuchardat Reaktifi-(I+KI): Asit ortamda kahverengi bir çökelek verir.

May er Reaktifi KgCHgl^) : Nötr ortamda sarımsı—beyaz çökelek verir.

Draggendorf; R. K(BiI^) : Asit ortamda kırmızı çökelek verir.

Caille ve Viel R. K(Sbl^) :Altın sarısı bir çökelek ve-rir. Bu iyodlu reaktiflerin dışında bir takım asitlerle de alkaloid-ler çökelme reaksiyonları verebilirler. Bunlardan:

Silikotungstik Asit ... Bertrand Reaktifi, Fosfotungstik Asit ... Scheibler Reaktifi, Fosforaolibdik Asit ... Sonnenschein Reaktifi adı ile

bilinmektedir. Ayrıca;

3 Pikrik asit, altın klorür, platin klorür, tanen ve mer-

küri klorUr ile de alkaloidler çökelme reaksiyonları verebi-lirler.

b- Renk Reaksiyonları: Aşağıda verilen reaktiflerle her bir alkaloide göre değişen renk reaksiyonları görülür.

Sülfomolibdik Reaktif ... Froehde Reaktifi Sülfovanadik Reaktif ... Mandelin Reaktifi Sülfoformollü Reaktif ... Marquis Reaktifi SUlfo-p-dimetilamino benzaldehit Reaktifi ... Vasicky Re-

aktifi Sülfotitanik Reaktif Sülfoselenik Reaktif ... Lafon Reaktifi Genel Elde edilişleri: Tanımlarken alkaloidlerin bitki-

sel kaynaklı olduklarından bahsedildi. 0 halde bulundukları bu tabii kaynaklardan ekstraksiyonla tüketilip alınmaları gereke-cektir.

Genellikle bütün alkaloidler bulundukları bitkiden, aynı prensibe göre ekstre edilerek tüketilirler. Ancak değişen şey, kimyasal yapı yönünden alkaloidlerin tabiatına ve dayanıklılı^-ğma bağlı olarak ekstraksiyon için ortama ilâve edilen raadde-lar açısından olabilecektir. Örneğin, çok kuvvetli bir sapo-nifikasyon, çok yüksek bir ısı tatbiki ile bir alkaloidin bün-yesindeki ester fonksiyonu hidroliz olabilir.veya bir rasemi-* zasyon meydana gelebilir. Bu nedenle ekstraksiyon işlemlerinin ilgili alkaloidin yapısına en uygun ortamlarda yapılması ge-rekmektedir.

- Genel ekstraksiyon şeması -1- Baz haldeki alkaloidlerin ekstraksiyonu:

Toz Drog ;

+ NaOH, KOH, Ca(OH>2, NH^OH, NögCO^ NaHCOj,(NH^gCO + Organik solvan

Organik Faz + H+

+ H„0 y 2 .f

Sulu Faz + Alkali v. + Organik solvan

Organik Faz :••.••>

1+ H2° 't . • . • •

Bu şema şöylece özetlenebiliri Drogdaki alkaloidler baz halde izole edilmek isteniyorsa bitki önce bir alkali ile muamele edilir. Ancak burada dikkat edilecek önemli husus, bitkinin ihtiva ettiği alkaloidin yapısı, kuvvetli alkaliler den etkilenecek tipte ise NH^OH, NagCO NaHCO^, (NH^CO^ gibi nisbeten zayıf alkalileri tercih etmektir. Kuvvetli al-kaliler, alkaloidin yapısına tesir etmiyorsa ve ekstraksiyon daha verimli oluyorsa o zaman da NaOH, KOH, Ca(OH)2 gibi bi-leşikler seçilir. Ekstraksiyon işlemleri için genellikle or-ganik solvan olarak benzol ve etil eter kullanılır. Bu işlem-ler sonunda, bitkideki tüm alkaloidler baz halde organik sol-vana alınmış olur. Daha sonra saflaştırma işlemlerinin uygu-lanması safhasına geçilir. Bu amaçla, organik solvandaki baz alkaloidler, önce ortama H (bir asit çözeltisi) ilave edile-rek tuz haline getirilirler. Daha sonra da tuz şekline dönüş-türülen bu alkaloidlerin suda çözünebila© özelliklerinden ya-rarlanılarak sulu faza alınmaları mümkün olur, Daha sonra

sulu fazdaki tuz alkaloidlerin üzerine bir önceki basamakta kullanılan alkali ilave edilerek yine baz hale getirilip or-ganik solvana ve tekrar ortama asit ilâvesi ile alkaloidler tuz haline dönüştürülerek sulu ortama geçmeleri sağlanabilir. Bu işlem bir çok defalar tekrarlanırsa, alkaloidlerin diğer yabancı maddelerden temizlenmeleri gerçekleştirilmiş olur. Daha sonra saflaştırma işlemi, elde edilen alkaloidlerin her-hangibir solvandaki kristalizasyonu veya iyon değiştirici re-çinelerden yahutta hayvansal kömürden geçirilmesi ile tamamla nır.

Nikotin tipi "Og" siz sıvı alkaloidlerin elde edilmesi için ise, bunların subuharı ile sürüklenme özelliklerinden ya rarlanıİnaktadır.

• /

2- Tuz haldeki alkaloidlerin akstrakeiyonu: Toz Drog

• H+

>,+ HgO veya alkol Tuz haldeki alkaloidlerin ekstraksiyonu asitli ortamda

su veya alkol ilfi yapılır. Ancak bu yolla alkaloid elde edil-mesi nadir olup genellikle birinci metod uygulanır.

Yapı Analizleri: Aşağıda bahsedilecek analizlerle alka-loidlerin formül ve yapı tayinleri gerçekleştirilebilmededir

a- Elemanter analiz ile her alkaloidin ihtiva ettiği C, H,0,N,S.«. elementleri tesbit edilebilir.

b- Sübstitüentlerin tayini ile yapı biraz daha aydınlat* mis olur. Bu amaçla'?}

1- Fiziksel metodlardan: UV.,IR.t NMR., X ışınları ve Mas» spektral analizlerinden faydalanılır.

2- Kimyasal metodlardan: Fonksiyonel grup tayini,asit indisi5 ®aponifika*yon indisi, iyod indisi yspılaak sur«tiyl«

6

yararlanılır. c- Molekülün degradasyonu (parçalanması) ile), analize da-

vam edilebilir. Bunun içins 1- Alkali eritiş yapılabilir, 2- Oksidasyondan yararlanılabilir.

Burada oksidan olarak kullanılan maddenin oksidasyon gücüne bağlı olarak farklı reaksiyonlar görülebilir. Örneğin:

Cr20 (dilüe) Kinin - — — — ile"kininon" verirken

Cr 0 ; 2 3 ^ ile ,,merokinen"e dönüşür.

3- Dezhidrojenasyon uygulanabilir. Bunun için de değişik reaktiflerden istifade edilir;

- Toz haldeki Sn üzerinden diştilasyon (morfinden fenant-ren halkasına geçiş),

- Selenyum İle ısıtma reaksiyonları bu arada sayılabilir. 4- Hoffman Permetilasyonu yapıla-

bilir; Kuaterner amonyum türevleri piroliz edildikleri zaman; - Bir tersiyer amin, - Bir doymamış karbür ve --- Şu moleküllerine ayrışarakparçalar^./ Bu durum şöy-

lece özetlenebilir; ' sjj Azotlu bileşikleri CH,İ fİe'Jferıtfetall-edikten sonra AgOH

ile muamele etmek suretiyle kuaterner1 amonyum-hidroksit hali-ne getirmek mümkündür. Bu işlemden sonra elde edilen bu bile- r

şikler pirolize uğratılarak yukiırü^ sıralanan J maddeye ayrış-t ırılabi 1 ir ler. j •. , , _ ,

-C-N(CH.K + CH_I — > -C-H +(dO x "AgQE> -C-N+(CH_), I İ> C" ? .1'- _ -5 ; I _ > j .1 ••••'"" ' OH

II» BÖLÜM

PÎRİDÎN HALKASI TAŞIYAN ALKALOİDLER

7

t 1 * . H-C-C-N (CE,), >N(CH,), + > C = C < + Hp0 ' 1 OH"" * 5

Bu genellemeden sonra alkaloidler ayrı ayrı incelenebilir. Ancak bu inceleae de bir sınıflandırma ile yapılmalıdır. Bura-da gös önüne alınacak sınıflandırma alkaloidlerin bünyesini teşkil ®don çakirdoklerin yapısına göre olacaktır.

8

PÎRÎDİN ÇSKİEDSâîîTDEN TÜEEYEN ALKALOÎDLBH

Piridin çekirdeğinden türeyen alkaloidlerle, piperidin çekirdeğinden türeyen alkaloidler aynı grup altıria incelene-bilirler, Zira piperidin, piridin'in hidrojenasyonu ile elde edilen bir halkadır.

İ2.

Piridin Piperidin

Bu gruptaki alkaloidlerin armâsötik alanda kullanılış yerleri çok az olup, fitofarmas. (zirai mücadele) sahasında kullanılışa sahiptirler.

Bu serinin en önemli alkaloidi "LOBFLÎN" adını taşır.'

NİKCT: ?1n

J N I CH^

Nikotin, Nicotiana tabacum adı verilen tütün bitkisinin belli başlı alkaloididir.ve bu bitkide %2-3 oranında bulunur.

Nikotin, bünyesinde 2 ayrı halka ihtiva etmektedir:

9

•T

- Moleküle bitersiyer baz özelliği versn piridin halkası, - Bir asimetrik karbon atomu taşıyan fl- metil pdroİldin halkası

Özellikleri: Yağlımsı görünüşte bir sıvıdır. Normal ola-rak renksiz olduğu halde havada rengi çok çabuk esmerlsşir. Aynı zamanda acı ve yakıcı bir lezzete sahiptir. Suda va al-kolde çözünür, su buharı ile sürüklenebilir. Polarize ışığa karşı levojir bir bileşiktir.

Kullanılışı: Şiddetli zehirli bir m&ddp. olup sadece fito-farmaside parazitisid olarak kullanılır. Tütünde ve bundan yapılan sigaralarda bulunan bu maddenin kan-ser hastalığına sebep olduğu düşünülmektedir.

ANABASİNE

-r 2-(3-piridil>piperidin

Anabasis aphylla adı verilen bitkide bulunan bir alka-loiddir. Anabazin de koyu kıvamlı bir sıvıdır ve aynen niko-tin gibi fitofarmasi.de parazitisid olarak kullanılır.

ARECOLİNE COOCH

Metil 1,2,5-,6-tetrahidro-l-me-jj L-CHj tilnikotinat

Areca catechu (Areka cevizi) denen bitkide bulunur. Yapı olarak tetrahidronikotik asitten türemiştir denebilir.

Özellikleri: -Arekolin baz yağımsı görünüşte renksiz bir sıvıdır. Suda ve alkolde çok çözünür (baz halde bir alkaloid

olrasına rağmen suda ve alkolde kolaylıkla çözünebiliyor).

/ 10

-Arekolin, daha çok bromhidrat tuzu halinde kulla-nılır ve bu türevi de alkollü ortamda baz arekolin üzerine HBr etki ettirilerek hazırlanır.

-Genel alkaloid reaktiflerinin büyük bir kısmı ile arekolin çökelme ve renk reaksiyonları vermez. Eğer bu re-aktiflerle bir çökelme reaksiyonu görülürse arekolin'in terki-binde yabancı alkaloidlerin mevcudiyetinden şüphe edilmelidir.^

Kullanılışı: Parasempatomimetik bir madde olup miyotik et-kisi nedeniyle kullanılır. întraoküler basincı(göz içi tansi-yonu) düşürdüğü için Glaucome hastalığının tedavisinde % 0.5-1 lik kolirlerinden istifade edilir.

Antelmentik etkisi nedeniyle de veteriner hekimlikte kullanılış sahası vardır.

CONÎNE

Î-CH2-CH2-CH3

2-Propil-piperidin

Conium maculatum tohumlarından elde edilir. Eskiden brom-hidrat tuzu halinde olmak üzere günde 1-10 mg dozlarda verilerek antispazmodik amaçla kullanılıyordu . Ancak bugün bu kullanılışı terk edilmiştir, -

PELLETİERİNE

2 2 3 Pelletierin Metil izopelletierin

il

CH2 CH- CH,

CH2 ÎT-CH co

CH, CH2 CH

Psödo pelletierin

I CH-

'C' ıı O (Psödo pelletierin'in diğer bir gösteriliş şekli)

Punica granatum , Piperidin veya tropanon halkasının sü-perior homologu olan çekirdekleri taşıyan farklı bir takım al-kaloidleri ihtiva etmektedir. Bunlar arasında pelletierin, me-til ir.opelletierin, psödo pelletierin sayılabilir.

Pelletierin 3 karbonlu yan zincirinde bir aldehidik fonk-siyon taşıdığı halde metil izopelletierin karbon sayısı aynı kalmakla beraber ketonik bir fonksiyon taşımaktadır. Metil izo-pelletierin' de ayrıca N atomu üzerindeki -H de -CK^ grubu ile yer değiştirmiştir. Psödo pelletierin'de ise yan zincirin bağ-lanış şekli, sklik bir sistem meydana getirerek tamamen farklı bir durum göstermektedir. Böylece meydana gelen yapı tropanon çekirdeğini "hatırlakmaktadır.

Özellikleri:-Pelletierin levojir olduğu halde, metil izo-pelletierin rasemiktir.

-Bu 3 alkaloidden sadece pelletierin ve metil izopelletierin fizyolojik aktiviteye sahiptir. Bunlardan da tıpta yalnız pelletierin kullanılır. Bu nedenle pelletierin'in içerisinde metil izopelletierin ve psödo pelletierinin mevcut olup olmadığı araştırılır. İstenmeyen bu alkaloidler CHCl^ mevcudiyetinde NaHCOj ile kolayca uzaklaştırılabilir.

12 \

Kullanılışı: Pelletierin, sülfat tuzu halinde olmak üze-re günde 0,2-0.4 g dozlarda verildiğinde tenifüj etki göste-rir.

LOBELÎN

CgHş-CHOH-CHğ-^ ^CH 2-GO-C 6H 5

i CH

3 2-[-6(^.-hidroksifenetil)-l-metil-2-piperidilJ asetofenon

Lobelia inflata adı verilen bitkinin alkaloidlerinden en öaesıli olanıdır. Lobelia yapı yönünden N-»etil piperidin çekir dsği va bu çekirdeğe ©tomuna göre eC~poziayonundan bağlan™ aış iki yen zincir ihtiva eder. Bu yan zincirlerden bir tanesi asetofsnonik, diğeri de hidrojen* asetofenonik özellik göste-rir.

Özellikleri t - Monoval n bir baz olup klorhidrat tuzu ha-linde kullanılır. - Lobelin klorhidrat beyaz bir tozdur, acı bir lezzete sahiptir.

- Su, alkol ve kloroformda çözünür. Burada da görüldüğü gibi lobelis klorhidrat tuz halinde bir alkaloid olmasına rağaen au va alkoldeki aoraal çözünürlüğünün yanı sı-ra bir istisna olarak kloroform gibi organik solvanda da çözü-n©bilmektedir.

Kullanılışı: Lobelin solunu» »erkesi uyarıcısı olarak: 1- Bası asfiksi vakalarmda(özellikle yeni

doğsm bebaklarda).2- Anestezi ©anasında seydana gslen bazı sen-koplarda. 3- Bogaaca, pnöaoni ve astım vakalarında kul-lanılır.

13

Hastaya veriliş şekli: Büyüklere İ.V olarak 1-2 mg İ.M " 5 mg

Yeni doğan bebeklere S.C olarak 1 mg zerk edilir.

III, BÖLÜM

TROPAN HALKASI TAŞIYAN ALKALOİDLER

- GENEL BİLGİLER

- ATROPİN GRUBU ALKALOİDLER ve

SENTETİK SPAZMOLİTİKLER

- COCA GRUBU ALKALOİDLER ve

LOKAL ANESTEZİKLER

26

TROPAN HALKASINDAN TÜREYEN ALKALOİDLER

Tropan halkasından türeyen alkaloidler eczacılıkta olduk-ça büyük öneme sahiptirler. Bu gruptaki alkaloidler şöylece sı nıflandırılabilirljer:

1- Midriyatik Solanaceae alkaloidleri (Atropin tipi) 2- Coca alkaloidleri (Kokain tipi). Bu bölümdeki alkaloidleri ayrı ayrı incelemeye geçmeden

önce ortak yapı yönünden bazı genel özelliklerini gözden geçir mek gerAkir: Bu grup alkaloidlerin kaide yapısını teşkil eden

"tropan"çekirdeği pirolidin ve piperidin halkalarının birleşme-si ile teşekkül etmiştir denebilir»

C H — ^ H ch2

f-CH3 / CH 2 • N- -N ) — 2 CH CH2 i / Tropan halkası Piroli in Piperidin

Tropan halkası uzaysal y^pı yön' nden incelenecek olursa bir simetri eksenine sahip olduğu görülür. Bu nedenle de op-tik izomerleri yoktur.

N-Cîi.

H H

Tropan çekirdeğinin sübstitüsyonm ile çok sayıda değişik türevler eld*> etmek mümkündür:

a- Tropanon: Tropancm çekirdeği, tropan halkasmdaki metilenik grubun

bir ketonik fonksiyon ile yer değştirmesi sonucu meydana gel-miştir» Ancak bu yar değiştirme halkaya hiçbir değişiklik sağ-lamamıştır. Zira bu halkanın da yine bir simetri ekseni vardır ...s -oiik izomeri mevcut değildir.

27

CH,

CH,

-CH-

- - -N-CH r >C«0-J 3

N-CH-,

-CH- -CH, %

fes O b- Tropanol:

Bu durumda tropanon'un ketonik fonksiyonu bir aekondsr al-kol fonksiyonu ile yer değiştirmiştir. Yine burada da bir sa.ai3t-ri düzlemi mevcuttur ve optik izomer yoktur. Buna mukabil geo-metrik cis-trans izomerleri vardır ve buna bağlı olarak 5'traııs-tropanol'1 vencis-psödotropanoln halkalarından bahsedilir»

Î-CH.

CH, -CH-

N-CH.

-CH-

V OH er /

-CH„ Cis-psödotropauol(3-^-hid-roksi tropan)

ÎJt-CH

/ K

li

u OH

Trans-tropanol(3-<£-hidrok3i tropan)

c- Tropan Karboksilik Asitler veya Ekgonin'ler:

Tropanol çekirdeğindeki alkol fonksiyonuna komşu mebilenik gruplardan birisinin karboksilik grupla yer değiştirmesi molekü-lün simetri ekseninin kaybolmasına sebep olmaktadır ve artık bu molekül optik izomerlere sahiptir. Böylece her ekgonia, için bir •i- ve 1- şekli mevcuttur. Aynı zamanda bunlara ilâveten geomet-rik izomerlerden de bahsedilebilir. Bu izomerlerden iki tanesi tropanol» iki tanesi de psödotropanol'den ileri gelir. Tropanol' ün cis- şekli tabii ekgonin'e tekabül eder ki bu da "kokain" mo-

run kaidesini teşkil etmektedir.

Tropânol

r C H 3 qOOH(cis) H

ÖH(trans)

16

-CH H 3 T COOH(traar»)

- J İ h ' OH(trans)

^ c g 3 gcOH(cis) Psödotro- / Y g O panol j/ N ^ OH(cis)

ÎÎ-CE COOH(traM)

OH(cis)

d- Skopanol:. Skopanol, 6»? epoksl tropânol'den ibarettir, Üzaysal o-

larak ta 6-?-£-epoksi-3<£-tropanol (trans-tropânol) adı veri-lir, Optik izomerleri yoktur, zira bir simetri düzlemine sa-hiptir.

N-CH . •;•. , f :

Skopanol

Çok sayıda izomer şekillerine sahip bulunan tabii bile-şiklere tamamen idantik olan sentetik türevlerin hazırlanma-sında güçlük görülmektedir.

ATROPÎU GRUBU veya HÎDRÎYATÎK Solanaceae ALKALOÎDLERÎ

A- Genel bilgi: Solanaceae familyasından

Atropa belladonna Atropa lutea Satura straıaonium HyoscyF^"- mutic^s Hyoscyaaus niper bitkileri-

V- • 17 ne alkaloid kaynağı gözü ile bakılabilir. Bu bitkilerin ihti-vs ettikleri alkaloidlerin en önemlisi ise ATROPÎM'dir.

Gerçekte, taze iken bu bitkilerde HÎYOSÎYAMÎI adı verilen bir alkaloid bulunur. Daha sonra bu alkaloid bitkilerin kuru-tulraası ve ekstraksiyon işlemleri sırasında rasemize olarak, kendisi levojir karakterli olduğu halde rasemik,atropin*e dö-nüşür. Taze bitkilerde hiyosiyamin'in yanı sıra çok az miktar-larda atropin'e de rastlanmaktadır.

Bu iki alkaloidin dışında SKOPOLAMİN adı verilen bir al-kaloidden daha bahsedilebilir. Skopolamin'in hiyosiyamin ve atropin'den farkı yapısında bir epoksi grubunun bulunmasıdır, Skopolamin daha çok Datura stramonium bitkisinin yaprak ve herbasında bulunur.

Bütün bu alkaloidler adı geçen bitkilerden genel ekst-raksiyon yolu ile elle edilebildikleri gibi sentea setodları ile de elde edilebil .rler,

B- Elde edilişi>riî

i- *tropa bella lonna köklerinde» ekstraksiyon yolu ile?

Kurutulan ve toz haline getirilen kökler % 10 luk H&^CO^ solüsyonu ile suanele edilir* Brog bir kaç saat böylece alka-li ile temasta bırakıldıktan sonra tüketme işlemi eter ile ya-pılır ve baz haldeki alkaloidleri ihtiva eden bir solüsyon el-de edilmiş olur. SolvSma uçurulması ile geriye yağımsı bir çö-zelti kalır. Bu çözeltiye asetik asit ilave edilerek bütün al-kaloidler asetat tuzu haline geçirilir. Alkaloid ©santiarım taşıyan çözelti alınır, HH^OH ve nötralize odilirse has atropin serbest hale geçirilmiş olur.Side sdilea ba fcaa at-ropinin saflaştırılması gerekir. Bu nedeni© hayvan kömüründen geçirilen ham alkaloidler eterden rekristalizasyona tabi tutu-lursa pîir atropin elde edilmiş olur.

Ekstraksiyon işleklerinde dikkat edilecek nokta1arî

30

a- Bütüıı bu alkaloidler "ester" yapısına sahip oldukla-rından ekstraksiyon' işlemleri sırasında CH^COOH (asit) v,e Na2CO^ (baz) gibi zayıf reaktifler kullanılmalıdır. Zira bu iki bileşik gerçekte ester fonksiyonunu hidroliz etmezler. Ay-rıca yine bu fonksiyonun hidroliz olmaması için her türlü ısı yükselişine de mani olunmalıdır.

b- Genel ekstraksiyon sonunda atropin ve hiyosiyamin ih-tiva eden bir alkaloid karışımı elde edilir. Hiyosiyamini de rasemize ederek atropince dönüştürmek gayesi ile karışım hal-deki alkaloid kristalleri kloroform-aseton solvan karışımının tesirine maruz bırakılır»

c- Kristalizasyon işlemleri sırasında alkaloid kristalle-ri teşekkül ettikten sonra geriye kalan çözelti kısmında, ih-• - • nvr mal edilemiyecak miktarda hiyosiyanin bulunmaktadır» Teşekkül eden kristaller alındıktan sonra g«riye kalan çözeltiden hiyo-siyamin şöyle elde edilir: . y

Çözelti, önce, asetik asit sonra da NH,01 ve K„C0 ile mua-T* d 3 mele edilir, saflaştırma işlemi için de eterli solüsyonu hasır-lanır ve kristalizasyona terk edilir. Bide dilen hiyosiyamin ihtiyaca göre; gerikirse rasemize edilerek atropin'e dönüştürü-lür. Eğer önemli aiktarda Hiyosiyamin elde edilmesi isteniyor-sa, ekstraksiyon işlemleri sırasında rasemizasyon olayını kolay laştıran enolizasyon faktörlerinin bulunmamasına dikkat etmek gerekir. ,.

Goris ve Costy atropin ve hiyosiyamin'in sıcak ve soğuk benzendeki farklı çözünmelerinden yararlanarak bu iki alkalodi birbirinden ayırmak için bir metod vermişlerdir. Şöyleki: Her ikisi de sıcak benzend» çok çözündükleri halde, hiyosiyamin soğuk benzende atropin'e nazaran 10 defa daha az çözünürlüğe sahiptir. Böylece hiyosiyamin soğuk benzenden defalarca kristal iendiEilmek suretiyle saflaştirılabiiir,

d- Skopolam-î^ de etropin \e hiyosiyamin'e benzer ekstrak*t

s ı

:. p 2 — - — C H 2 — Ç H — Ç H g N-CH, C=0 lîa+Alkol *" fc-CH, CH.OH | 3 / * I > t

CH_ CH CH0 CH CH' - CH. 11 c. c c. Tropanon Trann-tropanol

b- Tropik Asit; »•Bu asit bir asimetrik karboa atomuna sahiptir. Atropin ile hiyo siyamin arasındaki optik izomerin varlığı bu asimetrik karboa. a tornandan ileri gelir.

CHJ5H u 2

HOÖC-C-H •! C/-H-o 5

Tropik asit, d-, 1-, (d«l) şeklinde bulunabilir«

Tropik Asit Sentezi;

Tropik asit sentezi için bir çok setod mevcuttu?» Ancak bunlardan en basiti, hare ;et maddesi olarak feail asetik asiti seçmiş olandır.

CgH^—CH—COOH + 2 R-MgX CgH^—ÇI—-COCMgE H Hgl '

„ JEEL*. C g H —(j H—C 0 0 M gX CgH^—-CH—CGOH CH„OHgX CH_OH

d d Tropik asit

Böylece elde edilen tropik asit rasemik olup gerektiği taktir-de bundan hareketle 1™ ve d- şekilleri hazırlanabilir.

Yukarda elde edilen tropanol halkası ile tropik asitin bir birine etki ettirilmesi ile atropin*e geçilebilir.

2- SKOPGLAKÎN ve HİYOSÎN :

Atropin ile skopolaain aracındaki fark, atropin*de bul«as>£

22 tropânol halkasının yerine skopolamin1de Skopanol adı verilen bir halkanın bulunmasıdır.Eğer skopolamin asit hidrolize uğra-tılırsa:

H* Skopolamin ^Skopanol + 1- Tropik asit açığa çıkar.

Skopanol'e bünyesinde faaladan bir oksidik köprü ihtiva eden tropânol gözü ile bakılabilir.

^ C H CH- —~CH0 I ı 2 N-CH, CHOH ı 3 l

> CH CH — C H 0

Skopanol Dikkat edilecek önemli hususlar*. Tropik asit bir molekül su kaybı ile bozunabilir ve "Atro-

pik asif'e dönüşebilir.

C H , ® CH_ ! Ji / jj 2 BJOC-C ^ HOOC-C + H^O

C6 H5 C 6 % 2

Tropik asit Atropik asit

Böylece teşekkül eden atropik asit ile tropânol halkası birle-şecek olursa "APOATROPÎN" molekülü meydana gelir. 0 halde at-ropin içinde apoatropin mevcut ise bir moleküler degradasyon (parçalanma) olduğu düşünülmelidir,

4- ^ENALKALOÎDLER: -Yukarda adı geçen tabii alkaloidlerin yanı sıra, jenalka-

loid adını taşıyan yarı sentetik türevleri de mevcuttur. Bun-lar tabii alkaloidlerin amino oksitleridir,

«îenatropin «tenhiyosiyamin «îenskopolamin . türevleri elde edilmiştir.

2 3

Jen alkaioidlerdeki müşterek yapı şöyle gösterilebilir:

CH0 C H — £ I 0<$—N-CII ı 3 CH CH-

Jen alkaloidleri «İde etmek için, istenen alkaloidin üze-rine H2Q2 tesir ettirmek gerekir.

D- Analitik Karakterleri:

Atropin, hiyosiyamin ve skopolamin aşağıda verilen grup-lardan ileri gelen ortak analitik karakterlere rahiptirler;

1- Bazik tersiyer azot grubu 2- Ester forksiyonu 3- Benzi 1 grubu.

İt Bazik tersiyer azot fonksiyonun^r«aksiyonları: - Asitlerle kristalize tuzlarının elde edilmesine imkân

verir.- Genel alkaloid reaktifleri ile çökelme reaksiyonları gö-rülürü pikrik asit, platin klorür, altın klorUr..vs).Ancak şu-nu belirtmek gerekir ki bir istisna olarak hiyosiyamin kloro-platinat çökelmez. Bu grup yardımı ile elde edilen tuzların En» lan birbirinden farklıdır.

2- Ester fonksiyonunun reaksiyonları: - Kuvvetli asit ve bazlar yardımı ile hidroliz edilebilir. 3- Benzil grubunun r isksâiyor.lcrı:

3 TK-chI

I 2 'jö^Mc^ın

2 4

- Br katılması ile "Tribromo atropin bromür" teşekkül eder. Bu madde kırmızı renkli olup suda az çözünür. - Witali-Morin Reaksiyonu: Alkaloidler önce HNO^ ile muamele

edilirve sonra buharlaşmaya tabi tutulur, böylece elde edilen bakiyeye aseton mevcudiyetinde alkollü KOH ilâve edilirse me-*) ' > i nekşe bir renMenme görülür. „. j ' -Güglielcşo Reaksiyonu: Alkaloidler H 2 S 04 v e K2Cr2°7 m u a~

le edilirse karakteristik alıç kokusuna benzer bir koku ve son ra da benzoik aldehid kokusu duyulur. Burada bikromat oksidan görevi yapmaktadır. - tfasicky Reaktifi ile aide edilen reaksiyon: Bu reaktifln e

sasını orto-aiıizidin teşkil eder,ve bununla kırmızı bir renkle me elde edilir.'

S- Kullanılan Türevleri:

Bu üç alkaloidden atropiı ve hiyosiyamin baz halde iken renksiz iğnecikler şeklinde o, iukları halde baz skopolamin şu-rup kıvamında bulunur.

Genellikle tuzları halinde kullanılırlar. Atropin Sülfat ve Valeriyanat, Hiyosiyamin .... Bromhidrat ve Sülfat f Skopola 5n ..... Brojahidrat halinde kullanılır.

ATROPİN SÜLFAT Elde edilişi: A- Atropin üzerine H2SO^ etki ettirilir ve sonra 40°C nin

altında buharlaştırılır. b- Etanollü atropin çözeltisi yine etanollü HgSO^ ile nöt

ralize edilirve daha sonra eter ilâve edilirse atropin sülfat-tan ibaret bir çökelek elde edilir.

Özellikleri: - Acı lezzetli renksiz iğnecfkler halinde bulunur, 1 mol

35

I- NÖROTROP SPAZMOLİTİKLER

A- Amino alkollerin Esterleri:

1- Atropinik yapıya sahip türevler:

CH, -CH- -CH, CHgCH

H_C-~ N-CH^ 3 i j CH, -CH-

CHOCO-C-K

-CH„ C6H5

, NO. ..ATROPİN METİL NİTRAT

Br" ATROPİN BROMOMETİLAT

CH- -CH- -CH2 CH2OH

H0C,^-NICH, CH-COO-CH t Br~...Skopolamin bromobütilat y f ! 3 I i "CH- -CH» -CH2 C6H5 ( BUSCOPAN )

.CH CH CHP CH2OH H3C4-KCH3 CH-OCOCH ' C H ^ " . . .N-Metil »hyosinmetil-

SCH- -CH- -CH2 C6H5 (DRİX)

CH, -CH- ? B2 0 H

0,S-(CHq),-<-N CH_ CH-OCOCH ...N-Propil atropinium iç sUlfo-2 5 ı 3 | ı r nat CH, -CH- -CH2 C6H3 (SULTROPONIUM B)

CH 2 - -CH- T"2 h \

CH HM-EcH CHOCOCH ' B r .HBbaofcativipinium bromoçe^i-

(LYTISPAM) -CH- -ch2 c3h7

26 Saflık kontrolü: Yabancı alkaloidler aranır. Bunun için madde çözeltisine

HgSO^ veya HHO^ ilâve edildiğinde herhangibir renklenme görül-memelidir.

polarize ışığı çevirme derecesi kontrol edilir. Anhidr tu zun çevirme derecesi «C^0 >-26° olmalıdır.

Deşikasyonla su kaybı kontrol edilir, .< % 6 olmalıdır.

SKOFûLAMÎN BROMHÎDRAT

Özellikleri: - Benksiz kristaller halindedir, havada hafif çiçoklenir. - Alkolde ve suda çok çözünür, CHCl^da az çözünmesine kar

şılık eteMe hiç çözülmez. -Anhidr tuzun En. yaklaşık olarak 190°C civarındadır. - Sulu çözeltisi turnusola karşı nötrdür, - 3 mol su ile kristallenir. - Levojirdir. Ancak sulu çözeltisi zamanla rasemize olur.

Basemik skopolamin brotthldrat xnhidr bir maddedir. - NaOH ile muamele edilirce bir çökelek teşekkül eder. An-

cak bu çökelek NaOH'in fazlasında çözünür. Aynı reaksiyon NH^OH ile yapılırsa hiçbir çökelme reaksiyonu görülmez.

Saflık kontrolü: Genel olarak: - Desikasyonla su kaybı kontrol edilir. Bu-

lunan değerler % 10- % 13 arasında olmalıdır, - Sülfürik kül miktar tayini yapılır.

Özel olarak: - Sulu çözeltisinin çevirme derecesine bakı lir. % 5 lik sulu çözelti için -25+ 2° olmalıdır.

-Yabancı alkaloidlerin mevcudiyeti aranır. Bunun için: 1- NH^OH ilâvesi ile herhangibir bulanıklık görül-memelidir, 2- NaOH ilâvesi ile görülen bulanıklık NaOH'in faz lasında kagbolmalıdır.,

- Apoatropin mevcudiyetine bakılır. Bu amaç

27

la skopolamin bromhidrat çözeltisine KHsO^ ilâve edildiğinde kalıcı pembe renklenme görülmelidir. Zira pembe rengin kaybol-maması molekülde çifte bağ bulunmadığını "e dolayısiyle apoat-ropin olmadığını gösterecektir.

Miktar tayini: Kolorimetrik olarak: Vitali Reaksiyonu uygulanmak suretiy-

le ve titrimetrik olarak asetik ortamda HCIO^ ile yapılır. Bu-lunan miktar % 98.5 tan büyük olmalıdır.

F~ Farmakolojik Özellikleri:

I- Atropin, hiyosiyamin ve skopolamin parasempatolitik, midriyatik ilâçlardır. Bu alkaloidler asetil kolinin antagonis-tı olup "Nörotrop spazmolitik" etkiye sahiptirler. Bu özellik bu alkaloidleri "Muskulotrop spazmolitik" etki gösteren papave-rin tipi ilâçlardan ayırır.

Atropin: Küçük dozlarda santral sinir sistemi ( i.S.S ) ü-zerine sedatif olarak etkir ve aynı zamanda buradaki bazı motor merkezleri inhibe edebildiği ivin parkinson hastalığında da fay-dalanılabilir. Otonom sinir sistemine olan etkisi ise çok daha önemlidir. Vagal tonusu inhibe eder» ç*zgisiz kasları paralize uğratır (bu nedenle özellikle ince barsak peristaltizmi azalır), yıiı zamanda kuvvetli antisekretuar (Salgı bezlerinin salgıla-faaliyetlerini Önleyici) etkiye sahiptir. Atropin genellikle Sülfat tuzu halinde kullanılır.

Ağız yolu ile, granül halinde 1/10 veya 1/4 mg Enjektabi yolla (S.C.) 1 ml = 1/10 mg dozda verilir. Maksimal doz: Ağız yolu ile: 2-4 mg

Enjeksiyon yolu ile: 1-2 mg Atropinin harici kullanılışına gelince: Midriyatik etkisi

nedeniyle oftalmolojide çok kullanılan bir maddedir» Özellikle göz içi muayenelerinde çok istifade edilir. Bu gaye ile kollir-leri halinde % O.J, % 0,5, %1, % 2 lik çözeltileri kullanılabi-

28

lir. " _ Hiyosiyamin: Atropin ile aynı kullanılışa- sahip olmasına

rağmen, atropinden çok dâh'a az kullanılır. Zira atropinden daha toksik bir madde olduğu söylenmektedir,

Skopolamin: Parasempatolitik etkisi atropin ve hiyosiyamin kadar önemli olmadığı halde sedatif etkisi oldukça yüksektir* Zira skopolamin S.S.S üzerine çok daha fazla etkiye sahiptir. Skopolamin,;eğer morfin ile binlikte verilecek olursa morfinin analjezik vd hipnotik etkilerini artırır. Bu nedenle morfin ile birlikte preanestezide 1/4-1/2 mg dozlarda S.C yolla enjekte e-dilir*

Skopolamin sinir merkezleri üzerine, epoksit grubundan ile-ri geldiği belirtilen paralizan etki gösterdiği için parkinson hastalığının tedavisinde de kullanılışa sahiptir. Kaksiaal doz: 1/2-1 mg arasındadır.

Haricen kullanılışı: Kolirler halinde midriyatik etkisi ne-deniyle kullanılabilir. Ancak bu anaçla kullanılırken sağlanan midriyatik etki atropin ile elde edilenden daha kısa süre devam etmektedir.

II- Jen-atropin, Jen-skopolamin

Bu jenalkaloidler: - Renksiz toz halinde bulunurlar - Suda ve alkolde çözünürler, -Jenskopolamin polarize ışığa karşı aktif

tir, - Tabii alkaloidlerden daha az toksiktir-ler.

.Jenatropin: Jenezerin'in antagonistidir. Bilhassa hazım kana-lı bozukluklarında; Hiperkloridrik dispepsi ve spazmodik konsti-pasyon vakalarında kullanılır.

«Jenskopolamin: Skopolamin gibi parkinson hastalığının teda-visinde ve preanestezide kullanılır.

Dozları: <}enatropin için, günde 1/2 -6 mg, Jenskopolamin için, günd„- 1/2 -4 mg .

29

Jenhiyosiyamin: özellikleri jenatropin'e benzer, çok az kullanılır.

G- SENTETİK MİDRİYATİKLER:

HOMATROPÎN BROMHÎDRAT

CH2 CH p 2 qjj

H N-CHj CHOCO-CH

CH2- CH CH2

Rasemik fenil glikolik asitin tropanol ile esterleşmesi sonucu meydana gelmiştir.

Elde edilişi: Sıcakta ve HC1'li ortamda tropanol üzerine fenil glikolik asit ilâve edilir.

Özellikleri: - Acı lezzetli beyaz bir toz veya ranksiz kristaller halinde bulunur. En.= 212-216°C.

- Suda ve alkolde çözünür, CHCl^ da çok az çö-zünür, eterde ise hiç çözünmez.

- Platin klorür ile çökelme reaksiyonu vermez. - Vitali reaksiyonu uygulandığı zaman menekşe

renklenme yerine, kırmızı bir renklenme görülür. Kullanılışı: MidrLyafcik etkiye sahiptir. Bu etki yönünden

atropin ile mukayese edilirse: Homatropinde midriyatik etki at-f'öpindekind'en daha çabuk görülür, daha kısa süre devam eder. ı Bu etkisi nedeniyle % 0.5-1 lik kolir halinde kullanılır.

Saflık kontrolü: - H^O mevcudiyetine bakılır, % 1.5 tan küçük olmalıdır. - sülfürik kül miktarı tayin edilir, %0, 25 ten küçük olmalıdır.

- Asiditesi belirli limitler arasında ol-malıdır. - Yabancı alkaloid aranır: HCl'li ortamda PtClj ile çökelme görülmemelidir.

Miktar tayini: HCİO^ ile yapılır.

SENTETİK SPAZMOLİTİKLER

Daha önce, bilhassa atropin ve skopolamin'in spazm tedavi-lerinde, spazmolitik etkileri nedeniyle kullanıldıkları, ancak bunun yanı sıra önemli derecede antisekretuar ve midriyatik et-kilere de sahip oldukları görüldü. Bu sonuncu etkiler spazm te-davisinde istenmeyen yan etkilerdir. Bazı hallerde sadr molitik etki gösteren, bazı hallerde de midriyatik ve o: antisekretuar yan tesirleri nedeniyle de kullanılabilecek yeni türevlerin elde edilmesi düşünülmüştür. Örneğin: spazmolitik et-ki yanında gastrik sekresyonun (mide salgısının) da azaltılması istenebilir. Bu nedenle, çok yüksek antisekretuar aktiviteye sa-hip olan türevler, gastrik sekresyonun azaltılması için kulla-nıldıkları zaman, spazmolitikler arasında bir alt grupta topla-narak incelenebilirler.

Ayrıca ilave etmek gerekir ki, eskiden Solanaçeae alkaloid-1 erinin parkinson hastalığında kullanılmış olması yapı yönünden antikolinerjik spazmolitiklere çok benzer ve kuvvetli antipar-kinsonien etki gösteren yeni türevlerin elde edilmesi için de araştırmacıların bu yöndeki sentez çakışmalarını daha da hızlan-dırmıştır. Bu türevlerden yeri gelince kısaca bahsedilecektir.

Spazmolitik aktivite yalnızca belli bir yapıya ait değ4 Zira birbirinden farklı yapılardan hareketle de aynı etki elde edilebilir. Buna örnek olarak "fenotiyazinler" gösterilebilir. Farklı molekül yapılarından spazmolitik aktivite elde edilebil-diği gibi, bu aktivite de, maddelerin tesir mekanizmalarının farklılığına bağlı olarak değişik karakterde görülmektedir. Bu nedenle spazmolitiklerin sınıflandırılması güçlük arzeder. Kim-yasal bünyeleri yerine farmakodinamik tesir şekilleri yönünden yapılacak bir sınıflandırmanın daha uygun olacağı düşüncesiyle burada bu tip bir sınıflandırmaya yer verilmiştir.

V -.: 31

Atropin ve skopolamin molekülleri sentetik spazmolitikle-rin elde edilişinde baz olarak ele alınmıştır. Bu moleküller ü-zerinde yapılan değişiklikler şu şekilde özetlenebilir:

- Bir kuatemer' amonyum fonksiyonunun meydana getirilmesi - Tropik asitin; benzilik asit, mandelik asit... gibi bir

takım asitlerle yer değiştirmesi - Bütün tropanik halkanın bir piperidinik halka, bir ami-

no alkol, bir amin.veya diğer^halkalarla yer değiştirmesi, - Ester fonksiyonunun kaybı, fakat -son elde edilen molekü-

lün yine bir yapısal analoji (benzerlik) göstermesi. Spazmolitiklerin sınıflandırılması:

İncelemede kolaylık olması düşüncesiyle, daha öncede be-lirtildiği gibi spazmolitikler farmakolojik açıdan bir kaç gru-ba ayrılarak incelenecektir. Gerçekte, bu ayrılan gruplar tam bir sınıflandırma ile el< e edilmiş olmayacaktır. Zira'bir gpup-ta incelenen bir türev d ger bir grubun aktivibesini de göste-rebilecektir. Ancak burac aki sınıflandırma, en kuvvetli olan ve esas olarak alınan aktivitelerine göre yapılmıştır.

1- Atropin tipi antikolinerjik spazmolitikler veya " Nö-rotrop spazmolitikler.". -

2- Antiparkinsonien spazmolitikler. 5- 3- Papaverin tipi spazmolitikler veya " Muskulotrop spaz-

„, molitikler. ... - ,

A- Nörotrop Antikolinerjik Spazmolitikler:

Bu bileşikler bilhassa hazım kanalı ve karın organlarının spazmları üzerine çok önemli tesire sahiptirler. Ayrıca anti-sekretuar aktiviteleri de olduğundan hazım kanalı ülserlerinin tedavisinde istifade edilir. ••• Atropinin yan tesirleri bu alanda sentez edilen ilk bileşikler-de yine önemli derecedebuluhdüğu hâlde son sentezlerle elde

" a . ..... ti n : <

32 edilen çok yeni bileşiklerde bu tesirler büsbütün azalmıştır. Hatta bazı yeni türevlerde hiç kalmamıştır denebilir.

B- Antiparkinsonien Spazmolitikler:

"Paralysie agitante" olarak ta isimlendirilebilen "Parkin-son" hastalığı, talamusta ekstrapramidal yollardaki bozukluk i-le ilgili nörolojik karakterli bir hastalıktır. Bu hastalığı ka-rakterize eden sendromları (belirtileri) şöylece verebiliriz: Herşeyden evvel hasta hareketlerini kontrol edemez ve istira-hat halindeki adaleler devamlı titreme ve hareket halindedir ve bu adalelerde bir de sertlik görülür. Hastanın yüz ifadeleri sa-bit olup maske taşıyormuş hissini verir» Böylece-hastanın yüzü değişmeyen, donuk bir görünüş arzeder.

Ayrıca, fenotiyazin ve rezerpin tipi nöroleptikierle yapı-lan tedavi sonunda da, bu tedaviyi gören hastalarda, maalesef yukarda bahsedilen parkinson belirtilerine benzer semptomlar görülebilir. Bunlara "Nöroleptik Parkinsonien Sendromlar" denir.

Önceleri, Solanaceae alkaloidleri bu tip parkinsonizm gö-rülen hastaların tedavisinde de kullanılmıştır. Sentezle elde edilen maddelerle bu alanda daha büyük başarı sağlanmış ve ta-bii alkaloidlere nazaran daha iyi neticelere ulaşılmıştır. Bu bölümde de aynen antikolinerji". enasmolitiklerde olduğu gi-bi atropin iskeletinden hareketle' senteze başlanmış ve kimya-sal yapı yönünden çeşitli değişiklikler yapılmıştır. Her neka-dar bu sentezle elde edilen bileşiklerin antiparkinsonien akti-vite göstermeleri esas amaç teşkil etmiş ise de elde edilen bir-çok türevde istenen bu etkinin yanı sıra önemli derecede anti-kolinerjik spazmolitik etki de müşahade edilmiştir. Bu da daha önce de belirtildiği gibi gerçek bir sınıflandırma yapmanın güç-lüğünü göstermektedir. Ancak en çok görülen tesir antiparkin-sonien olduğu için yukarda bahsedilen türevimden ayrı bir grup-ta inceleneceklerdir.

33

C- Muskulotrop veya Papaverinik Spazmolitikler:

Papaverin bir afyon alkaloidi olup doğrudan doğruya çizgi-siz kaslar üzerine etki ederek muskulotrop spazmolitik tipte bir. aktivite göstermektedir,

Papaverin yapısından türeyen bileşiklerde *>u aktivite mev-cut olmakla beraber fazla bir kullanılışa sahip değildirler. Oy-sa antikolinerjik spazmolitik türevlere benzer yapı gösteren ba-zı bileşiklerin oldukça kuvvetli muskülotrop aktivite taşıdıkla-rı görülmüştür. Ancak belirtmek gerekir kı bu bölümde elde edi-len türevlerden bir çoğunda muskulotrop aktivitenin yanı sıra bir miktar da antikolinerjik tesir görülebilmektedir. Buna rağ-men bu türevleri en fazla gösterdikleri etki muskulotrop spazmo-litik aktivite olduğu için bu grupta incelemek mümkündür.

Kimyasal yapı yönünden, bu türevler daha Önceki gruplardan atropin ile yapı benzerliği açısından oldukça farklı bir durum gösterttsktedir. Bazı hallerde ise hiç bir ilgi bulunmadığı görül-mektedir.

Tıpta kullanılan sentetik türevleri, genel ortak kimyasal yapılarına göre alt gruplarda toplayarak incelemek kolaylık sağ-lanacaktır. Hatta bazan bu alt gruplarımda kendi aralarında yine •il" tr.ha. alt bölünme ile kimyasal yapı yönünden ortak el3-mahlara' göre ( örneğin: esterleşmeyi sağlayan asit...) daha alt gruplara ayrılabileceklerdir. Sonuncu alt gruplar ise istenen farmakolojik etkiyi gösterdikleri halde kimyasal yapı yönünden grubundaki Aiğer maddelerle hiç bir benzerlik göstermeyen türev-leri ihtiva edebilecektir. Bu tip maddelerden, bu bölümde farma-kolojik aktivlteleri aksından kısaca bahsedilecek, ancak kimya-sal yapı Ve özellikleri ilgili bölümlerde görülecektir.

44

H^O ile kristalize olur ve havada çiçeklerime özelliğine sahip-tir. - Suda ve alkolde çözünür. CHCl^, eter ve benzende çözün-mez. - Polarize 'ışığa kaışı inaktiftir.

- NH^OH ilâvesi ile baz atropin serbest hale geçer ki bu-nun En. yaklaşık olarak 115°C dir. • ' • o j • .

Saflık kontrolü: Genel olarak: - Desikasyonla su kaybına bakılır % 4- ten

küçük olmalıdır. - Sülfürik kül miktar tayini yapılır - Asidites'i kontrol edilir (iyi bir nötrali-

zasyon yapılıp yapılmadığınınm kontrolü için). Özel olarak : - Yabancı alkaloidler araştırılır.

lâve edildiğinde hiçbir renklenme görülmemelidir. HNO^ ilâve e-dildiğinde ise sadece hafif bir şan Denklenme görülebilir?

— Dograd^ay^^ ürünlerinin varlığı kontrol edilir (atropin, belladonin ). Bu amaçla NHZjOH (dilüe) ilâve e-dildiğinde solüöyon berrak olmalıdır.

Miktar tayini: 1- Gravimetrik olarak; silikotungstik asit ile 2- Titrimetrik olarakî a- Anhidrotitrimetri ile

b- Alkalimetri " 3- Kolorimetrik olarak: litali Reaksiyonu uygulanarak ya-

pılabilir. HİYOSİYAMİN SÜLFAT

Elde edilişi: Atropinde olduğu gibi alkollü ortamda HgSO^ ile doyurmak

suretiyle yapılır. Özellikleri: - Acı lezzetli beyaz iğnecikler halinde bulunur. 2 mol HgO

ile kristallenir. Havada çiçeklenme özelliği gösterir. - Alkol ve suda çözünür, CHCl^ ve eterde çözünmez. - Polarize ışığa karşı levojirdir.

H,COCH -CH—-—CH2 C6H5 3 H^C^N-CH^ ^HOCOC-OH ' B r _ Tropenziljîi

CH CH İH ! (PALEROL) c6H5

. CH CH- CH- OH

2 U I 2 İ H,C*-N—CH_ CHOCOÇ-H ,Br ... iioraa n-opin bromometilat

' ! i CH2 CH CH2 C6H5 CNOVAT^OPİN, NOVATRIN)

CH_ CH— CH . CH OH i H i \ d I 2 CH-,

HC«~ÎT-CH CH-OCO-CH , br"... IPRATKOPİÜM Broaiiı CH ^ I > ' 3

CH 2— CH CH 2 C6K_

C H -CH < H_ CH OH 2 | | 2 | 2

Cö H17— n" C H3 CH-OCO-CH ,Br ... Oktil atropin bromür CH0 CH CH„ L H c (DİGLÎUM) 2 2 6 5

2- benzilik asit türevleri

C£Hc „„ CH. o. p > 5 OH / \ 7 3 < / / \v CL \ /HÎ-CPH , Br ...) 'o"c , .. .Pipenzolat bromometilat „ UOO-HC / 5

, (PÎPTAL) Atropin, tropanol çekirdeğinde bir pıperidin halkası ih-

tiva ediyordu . tsur«aa da bir pxporidin halkası mevcut, ancak tropanol•deki gibi değildir. Ayrıca asit fonksiyonu aa değişiK durumdadır.

36

C6Ü5 OH CH, x c 3

\ \ XTvt—cg » S r •«• Hepcazolat br-onıometilat COO-ÜC, / " 3 ,

6 5 (CASTÎL)

r w 5t5 OH \ r A A . /"A A 3 / N

c.lî- \ « \ g_c"î » ö r Parapaazolat brc&osaetilat

" 3 (VAGCFAA)

6 s OH C H 2 5 < / • \ j | ,I«~C T?-. :jr ••• Benailiaoia bronesetilat A \ / '

C Â - C ü 0~ J ' (PORTYN)

o l> CH C CHv

A \ r A . n r ra İt., __ » * fc* ... Bsaaktisia bromometilat C C0,C=;2CH2IÎ(C.,HC)2 b 3 y (SPATOMAC)

Cg':;? / 0 H , H \ . A 8 17

C H - XC00-CH^CH .ç — Î(CH ). T K-oktil an.oayua-JB-diaetil-fi 5 ü 3 H etilbromür benzilat

(CHOLİPİN) C6Î5 .OH CH

I 5 / \ I A COOCHp -C-HCCHjo , HCl ••< Difemerin hidrokiorür

„ 4 I 0 C2-, (LîJOSTYL)

C6Î5 ,0H / — \ + c x v İN^CH, , Br ... Siidinium bromoraetilat

/ \ W-•v > coo—^ 1 . jt. c u İLÎBRAX)

Bu türev benzilik asitin değişik bir piperidinifc çekirdek ile birleşmesi sonucu meydana gelmiştir. Bu çekirdeğin içinde 2 tane-CH^ köprüsü vax-dır ve üöyieca 2 balKadan meydana geldi-ği duşunülebilen Du halaaya "Kinüklidin" halkası denir.

C6*5 /OH . 0

C6H5 "COO-CH, • O y"cH 3

CH_

> CH^SO^.,. Poldin (NACTCN)

C6H5 OH

/ ,î C2H5

C6H5 COOCH CH. -2 c , Br ... Pipetanat bromoetiiat

(PAMPUHAN)

°6H5 \

V5

« l

COOCHjjCHg-N^ • 1 »•• Stipyrium metiliycdür

(ALGISEDAL;

3- Skloheksil fenil glikolik asit v« sübstittie fenil glikolik asit türevleri:

C O V C - O H O2H5 : ^ X COO(CH_) -K-(C0H_)., Br"*... Oksifenonium bromoetiiat C d c > d.

( ANTfiENYL;

38

C6E3 .OH CH.

/ X CCO-f " f-cn. , ar" j Glikopyronium bromcmeti-

lat USECRYL)

CĞHS OH CH-

î f — J X c ü o c h

20 1 ,

2 - » ' O » I ... 1'lemonium iyodometiiat

. (VİSCfiRAIıGÎSS)

C6hö OH

X . CH.» A i

C00-CCH2)2-N-(C;Hc)o , Br-. 2 5'2 ..Oksifenonium bromo-metilat

UTBÎTOR)

4- SMbstitü Fenil asetik asit Türevleri;

, H /—-v _ \ / / VN_.C H • C1 ••• N-Btil-3-piperidoldife-

\ / | 2 5 nil asetaHHCl) X COu-HC / t C/-Hc H (DACTİL) 6 5

CVH H

/ ^COOCCH2)2-N(C2H )2.#.Adifenin (TRASEHTÎN) c6 5

39

c

6H

5 H jj ç (J 3 \ H N COO—/ ' N~—CH, , CH Pentapiperid „ „ / \ A (TOGESTAL) H3C CH3

5- Diğer türevler:

O O CH-, t 3

C00-CH2CH2-N(C3H?)2 , Br-.». Probantelinium (PROBANÎHINE)

B- Âıfildler, ABİaoalkoller, Fenotiyaaialer. Aminler;

CĞH ^ C Z / )T-CH3 , CH3S04", Difemanil metil sülfat

— / c h 3 (PRANTAL)

CH2-N N-CH3 , CH3S0^"F.. Heksosklium

^ ^ (TRAL, TRALINE)

^CONH 2

^ C v-CHoCH 2-NCCH ) 2 B r * — Aıabutonium

C6 H5 2 2 I * C2 H5

4 0

CH 3 C6H5 C0KH- . X

J>C / X C H İî ^ C H -CH ~ÎJ , I ... Ifcopropamid C C"5 ü 2 / \ /Cü7

i \/„ * (PRİAMÎDS) CH, G< „ 3 CH?

C6H5 C0NHo / \

Cğlş ÇHg-CH-KCCH^)^ âa&nspöntamid (CENTRİNE) I CE

C^H 6 5 CONH,

-a ^a V V, I ... Busopid mat iyodür c t „H2-CH2-N > ° 5 CII, (VESADOL) 3

C^H .C0NHo - (; I ' \ p -„ CH^CHp-Ii ) , I öffaksamid Metazepium

^ / yo dür

3 (DENORAL)

CIÎ-Cfl2 -CH^îîJ ) , 3r~... HOE OS - & \ / e — '

C 6 % \ c „ „ „ . Br~... PRİFİNİUM , RÎABAL /

CM, H,. C'4-N—?>C „JI.. > .. ' C J

41

! O 1 1 0 V. N ... Aminopromazin (LİSPASMOL)

CH2-CH-CH2N(CH3)2

NCCH3)2

C 6 H 5 S c ^ H

CöH5^ ^ CSp-CH-N(Cfl) „ » Br~»*« Emepronium C ı 3 3 a ,

6 5 .C0NH_ <K 2

C6»5 CH2CH2~»£ı>' BAHALGÎNE

C H3

C6 H3 H CH.

yN-CH^ u 2 2 \ /_ , HC1... Amisetrin (SOMOGEST)

^yH-CHg CH.

^OCHgCHgNCCH^g , sitrik asit ... ürfenadrin (BSTOMtlı)

4 2

ıı- ASTIPASKİNSONÎ EN SPA5SMOLİTİKUSR

A- âaino alkol Esterleri: 1- Atropin ile benzer yapıda olanlar:

C n — CH- CH- C/dn Etib«n3a-&ropiniuBi 2 1 | 2 jb 5

J,*> tt L n U » ci veya Br ..J-Difenil metoksi-Hfc-tf-C^ ÇIıO-ÇH N-etilnortropanium

CH2 CH2 c6 H5 (PORALÎDE)

C*2 f f 2 ?SS _ ' ' , CHJ3G,"*... 3-Tropan difeniimetoksi-H ^ H - C J j ÇHO-CH > 4 mevansül i'onat (Mes il at)

C'Hg- — C H — — £ H 2 CgH, Benzatropin (CuSENTÎNE)

2- Atropin ile farklı yapıda olanlar:

O :

xC00CH2CH2N(C2H5)2 ... Karamifen (PARPANİT)

B- Amino alkoller:

C 6 H ^ ^ O H

X C H 2 C H 2 - < ^ > , HC1... Biperidin hidrokiorür

<AKINOPHYL) C6 H5 .OH

X CH2CH2. -W ), HC1... >PiperidinTl,l-dlfenil pro-\ / pan-l-ol hidrokiorür ( PAR KS 12 f PRİDİNOL)

43

C6H5 OH C .HCİ ... Prosiklidin hidroklorür

\ / 2 UEMADRİNE)

/ ***** nu nu J \ • H C 1 ••• Triheksifenidİl hidroklo-C H2 2 / rür

(ARTAN, APARKAN)

CbH5 V0H / — \

, HCİ ... Sykrimin hidroklorür r y x<*2<*2-sO

(PAGİTANE)

C- Bteroksitler:

C1 -l 0 ) ^O-CH-CH-HCC-H,.)- , HCİ ... Klofenetamin hidroklo-\ / 2 2 2 5 2 rür (KEITHON)

/ Q ^0-CH2CH2N(CH3)2 , HCİ ... Orfenadrin - Mefenamin

(UİSÎPAL)

D- Farklı Türevler:

1- Glutarinid Türevleri:

44

CH2ch2-N c2H5

, , \ C2 H5 , HC1 ... eC-Fenil-<*C-(^-Dietil a-f) \ amino etil)+glutarimid hidro-

O < i o V 7 «ortlr ^ CATÜRBANE) I H

2- Fenotiyazin Türevleri: (Fenotiyazinlera bakınız)

rnTVnl

ch-CH^-N; 2 2 Vs

//°2 5 • HC1 ... Diefciyazin (DİPARUOL)

HC1 ... îzotiyazin (PARSİDOL)

Bilindiği gibi, bir takım fenotiyazin türevleri nöroiep-tik olarak Kullanıldığında hastada parkinson sendromlarını ha-tırlatan bir duru» meydana gelebilmektedir. Burada örnek olarak verilen Diparcol ve Parsidol birer fenotiyazin türevi oldukları halde, fenotiyazinlerle meydana gelen parkinson görünümünü kal-dırdık. tedavi etmek amacı ile kullanılıyorlar. Görülüyor ki

bl'î'.- k ü^eriad* yapılan "grup" değişı'k^kî eri ile, o bile

5iğin gesberdiği etkinin tam tersi de elde edilebilmektedir.

4

CH, ı s C,Hc-CH-CH0CH0-lî-C-CH ) 0 ... Diizapromin (MEGABYL) O p i c. c. I c

1 _ CH* C6H5 '"3

CH ,-CH-CH0CH0CH«-4îH 3 I 2 2 2 r _„ CH, ^ NH ... tzoamilaminometiJ. heptan 3

^CH-H2CCH2 (OCTAMBTİNE)

\ CH^ CHj

CH^-CsCH-CHgCHg-CH İH^^^NH ... İsomethepten (OCTÎN)

C"3

E- Esterler :

'2H5 Ç00-(CH2)4-H^ „

^ L . CH~CH2-/ O ^~OCH3 , HCİ ... Mebeverin

oL 0 C H CH? .(D US PAT AL IN)

OCH3 N(CH3)2

C00-CHO-C^/ \ JL 2 \ \ _ 1 / ?•' "J C2H5 CH-COOH

H 3CO-^^>-OCH 3 • CFL-COOH ••• TRIAE^UTIN (DEBRÎDAT)

OCH3

56

ELDE EDİLİŞLERİ: T '*

Bu türevlerin sentezleri 3 bölümde gerçekleşebilmektedir: -Asitlerin sentezi, -Aminoalkol yan zincirlerinin sentezi, -Sonuç esterleşme reaksiyonları.

1- ASİTLERİN SENTEZİ

BENZİLİK ASİT:

Bunun için önce, banzoin bensil haline okside edilir ve sonra reaksiyon şöyle yürür:

C 6H 5-ÇH~OH O k s i d a s y o n C6H5-C=O 0fl-t l f y - U V 5 - 0 = 0 (daha sonra H+)

( C6H5)2- <f-OH ^ COOH

Benzilik asit Benzoin bünyesinde bir ketoa ve oir de tersiyer alkol fonksiyo-nu taşır. Oksidasyon ile alkol fonksiyonu da ketoa haline geçi-rilir. Böylece molekülde birbirine komşu iki tane keton grubu ihtiva eden ve "benzil" adı verilen madde meydana gelir. Bu mad-de bir alkali ile muamele edilirse, özet olarak denebilir ki; bünyede bir moleküler transpozisyon meydana gelir ve rOgH^ fonk-siyonu birinci karbon atomu üzerine kayar. Bu moleküler trans-pozisyondan sonra ortama asit ilSve edilirse istenen maddenin teşekkülü sağlanır.

DÎPENİL ASETİK ASİT:

a- Benzilik asit»in radüksiyonu ile elde edilebilir. Zir» aralarındaki fark, difenll asetik asitte alkol fonksiyonunun b ulu nmama sı dır •

49

CgHc /oa Ji Redüksıyon ( r „ x r /

^ — > \ / \ ° p * CO0H G6H5 C00il Difenil asetik asit

b- Benzen'in AlCl^'İli ortamda " cC-Bromonitrilfenil asetik" üzerine tesir ettirilmesi ve teşekkül eden maddenin hidrolize uğratılması sonucu elde edilir.

C6H5-ÇH~CH + C6H6 ^ « > ( C 6 H 5 ) z - Ç H ?2—> (CĞH5)2-fH Br CH CuOH

MANDELİK ASİT (Fenil glikolik asit):

Benzoik aldehid üzerine önce HCN tesir ettirilir ve sonra teşekkül eden nitril fonksiyonu hidroliz ile asit fonksiyonu haline geçirilir.

C6H5-CHO + HCN C^-CHOH-CN — CgH^CHDH-COOH Mandelik asit

FLUOREN 9 KARBOKSÎLÎK ASİT:

Maden kömürü katranından elde edilen "Fluoren" in karbona-tasyonu ile elde edilir.

. ' v • " • . . C,HcNa -r C 02 ' n i 1 O ! 6 ? » ; O İ J L ° J

S - ^ "CZj (Karbon dioksit 2 H ^ Na karı)

H COOH **«,. , o '"»v.Koksilik asit

50

FLU0REN0L KARBOKSİLİK ASİT

Fenantren kinon'un benzilik transpozisyonu ile elde edilir.

KSANTEN 9 KARBOKSİLİK ASİT

Ksanton'un redüksiyonu ile elde edilen Ksanten' in karbo-natasyonu ile hazırlanır-

c a Ce\

Pirojenasyon^ / Redaksiyon / X c 6 H 4

X C 6 H 4

Ksanton Ksanten

0 ^ ^CH-COOH K C 02

SİKLOHEKSİL FENÎL GLİKOLİK ASİT:

a- Benzilik asit*in CH^COOH içinde kısmi redüksiyonu ile:

°6*5 .OH C6^5 ^.OH ^ Redüksiydn ^ ^ r-^ C >

C6H5 COOH C6'B11 COOH Sikioheksil fenil glikolü

fp *î

b- Fenil sikloheksil keton üzerine HCN etki ettirilir ve sonra teşekkül eden nitril fonksiyonu hidrclizo uğratılarak -COOH'e dönüşü sağlanır.

C6H5 C6H5 .OH H 0 C6H5 / H

^;c=o + HCN * - 2

C6H11 C6H11 "6**11 CN + H

+ ™ 0 H

Sikloheksil fenil gli-kolik asit

Bu amaçla kullanılan diğer asitle»:

FENİL SİKLOPENTAN KARBOKSİLİK ASİT

FENÎL SİKLOHEKSİL KARBOKSİLİK ASİT

- " ^COOH C6H5CH2CN + Br(CH2)nBr-^ C g H ^ C — C N Nitril fenil ( /

asetik

Burada n=4 alınmıştır.

Bazı halkalardan hareketle de (örneğin: tiyofen) kolay-ca asit elde edilebilir:

r- /T—\ ' l r R M g X f A / 0 H

f % G İ C O - C O O C ^ // > C 0 C 0 0 C 2 H ^ > ll 3" cr c0 c

S Etoksalil klorür S 2 S K

Son moleküldeki -R organomagnezyenin'getirdiği bir radikaldir,

2-AMİN0ALK0L ZİNCİRİNİN SENTİZİ

52

TROPANOL SENTEZİ: (îlgili bölüme bakınız)

DİETÎL AMÎNOETANOL SENTEZÎ:

Bu bölümde en çok istifade edilen, en basit aminoalkol dietil aminoetanol'dür. Bu madde dietil amin'in glikol monoklor-hidrin üzerine etki ettirilmesi ile elde edilir.

H..C H5C J TTP1 ' + C1-CH2-CH20H ~at<J-> XN-CH2~CH20H

H5C2

Elde edilen bu moleküle tiyonil klorür'ün tesir ettirilme-si klorlu amin türevine geçişe imkân verir. Çünkü aminoalkolu her zaman -OH fonksiyonundan istifade ederek asitlerle birleş-tirmek olanağı olmayabilir. Örneğin: Asit, -COONa tuzu halinde bulunabilir, ozasaan aminoalkol'un -Cl'lu türevinden faydalanmak gerekir.

(f„C.,)C)N-CH2~CH2OH + S 0 C 12 ..> (H5C2)2N-CH2CH2CI

Bu B©tod, pipsridino veya morfolino etanollerin elde edil-mesi için da kullanılabilir. 0 zaman, glikolmonoklorhidrin mor-folin üzerine tesir ettirilir. Zira, gerek piperidin ve gerek-se morfolin çekirdeğindeki -N- amin fonksiyonu şeklinde düşünü-lebilir ve glikolmonoklorhidrin ile aynen dietilamin gibi reak-siyona girer.

O N-CH2CH2OH ^N^GH2CH2OH

53

3- ESTERLEŞTİRME REAKSİYONLARI:

a- Asit, alkol fonksiyonuna sahip değilse;

Bu taktirde asit klorüriinün aminoalkol üzerine etkisi sağ-lanır.

R-C0C1 + HOR' RCOOR' + HC1

b- Asit, bir alkol fonksiyonu ihtiva ederse:

1°- Alkol fonksiyonu önceden asetile edilir ve sonra normal reak siyonlar uygulanır. Buna göre, asitin klorürü aminoalkol üzeri-ne etki ettirilir ve sonuçta alkol fonksiyonunun serbest hale 1 dönüşmesi için bir hidroliz işlemi uygulanır. Asit'in alkol fonk siyonunun asetillenmesinin nedeni, daha sonraki reaksiyonlara sadece -COOH grubunun girmesini sağlamak içindir,

2°- Hidroksilli asit»in Na tuzu, aminoalkol'ün klorürlü türevi üzerine etki ettirilebilir.

3°r Hidroksilli asit'in etil esterinin aminoalkol üzerine tesi-ri ile de elde edilebilir.

DİÖER SENTEZLER:

a- Bazı hallerde esterleştirme ile madde sentezi elveriş-li olmayabilir. Esterleştirme yapmadan da spazmolitik madde sen-tez edilebilmiştir, örnek olarak;

Prosiklidin (KEMADRİN) bileşiğinin sentezi verilebilir:

Bu maddenin sentezi için ilk basamakta, formollü ortamda, asetofenon'un pirolidin üzerine etkisi sağlanır.

54

H /H

CgH -CO-C^j + HCHO A z C6H5COCH2CH2-l 3-pirolidinopropriofenon

öylece meydana gelen bu ara ürün üzerine "sikloheksilmagnez-um klorür" adı verilen organomagnezyen etki ettirilir.

C 6 H 5 C O C H 2 C V -MgCİ — 2^—> C6 H5 OH

X -CBgCHgN

Bu öra«îîte görülen pirolidis yarine piperidin halkası ele alınarak aynı sentez işlemleri uygulanabilir. Bu halde ara ürün larak elde edilen "3-pipsridino propriofenon" daha sonra yine ir organomagnezyen ile muamele edilerek Par K3 12, ANTRAN,

AL0H0HPHYL tipi madd^loi1 doğrudan doğruya sentez edilebilir»

b~ Kuaterner amonyum fonksiyonunun meydana getirilmesi için genellikle metilbronmr, etilbromür veya bütilbromür'den yararlanılır. Bazı hallerde da Metilnltrat veya Dimetilsülfat aynı amaçla kullanılabilir,

c- Molekülde bir aıaid fonksiyonunun mevcudiyiti isteniyor-sa bu forksiyon, -CN (nitril) grubu üzerinden yapılan hidroliz le elde edilebilir. Şöyleki:

CgHj-^ C H - C N + CL-CH-CH N(CH,)„-/ | 2 3 2

C6 H5 C H 3 iFenil asetonitril

C6 H5

C6 H5 C.N ^ c'

/ ^ H -CH-NCCH ) C6 H5 2 (İh3 3 2

CONH„

c 6H 5/ ^ CH?-CH-N(CH?)2 CH-,

101

Difenil asetonitril elde edilişi:

Bunun için fenil asetonitril üzerine Br2 etki ettirilir. Daha sonra elde edilen fenil bromoasetonitril*in AlCl^ mevcudiyetin-de benzen ile kondanzasyonu sağlanır.

CN C6H5CH2CN — 2-> CgH^CHBr-CN —656-^. (CgH )2C<R

A1C1.

d- OCTAMETÎNE Sentezi:

CH,-CH-(CHo),-C0CH, + H0NırCH0CH0-CH-CH_ + HCOOH ) | £ J J & | J

CH C H3 İzoheksil metilketon İ20afflil a m i n

CH,-CH-(CH0),-CH -CH, 3 \ 2 3 x ->

H?C

n 2 2 3 CH3

\ NH + C02+ H20

Leuckart Vallach Reaksiyoau

e- SYKLANDELAT Sentezi:

Asetondan hareketle yapılır. OH y~

3 CH^CO. CH3 + Hg v

CH, CH'

$ -y

CH, 3

C6H5 OH

+ C^HcCHOHCOOH 6 5 Mandelik asit

Syklandelat

101

f- BBNZATROPİK Sentezi:

Benzofenon Üzerine fenil hidrazin'in «ikisi sağlanır.

9 J X - ^ - ' " j [ o j s ı o

c=o C=N-NH, \ C=N=1T +Tropanol

© / Difenil diazometan

• 0 GH < 2 > .

özellikleri:

-Sarımsı veya beyaz bir toz halinde bulunurlar. Ender ol-makla beraber sıvı halde rastlananlar da mevcuttur.

-Genellikle suda çözünürler, alkol ve kloroformda da az çok çözüneb ili rler.

-En* lan oldukça nettir» -Bir çok sentetik spazmolitiklerle Draggendorff Reaktifiyler

çökelme reaksiyonları elde edilebilir. Saflık kontrolleri: -İhtiva ettikleri H20 miktarı kontrol edilir. -Sülfürik kül miktar tayini yapılır. —.jzs- • «u rj.r> Miktar Uvy inleri s

101

Genilllkle miktar tayinleri susuz ortamda titrasyon ile yapılır.

Kullanılışları:

Komprime, damla veya şurup halinde olan preparatlar ağız yolu ile alınırlar. Ayrıca, rektal yolla ve Î.M. enjeksiyon şeklinde olmak üzere parenteral yolla da alınabilen preparatla-rı mevcuttur. Bu grup bileşikler büyük bir çoğunlukla 1-60 mg (Günde) dozda verilebilirler.

Hazım kanalı, safra yolları, idrar yolları ve jinekolojik spazm tedavilerinde bu bileşiklerden istifade edilebilir.

Ayrıca antiparkinsonien spazmolitikler de, parkinson has-talığında ve nöroleptik parkinsonien sendromlarda kullanılabi-1 irier.

Kontr endikasyonları: Claucome ve prostat hastalıkları bu-lunan kişilere, nörotrop sptzmolitikler katiyetle verilmemeli-dir. Ayrıca diğer kimyasal tileşikleri olduğu gibi bu maddele-ri de hamile bayanların kullanmalarından kaçınılmalıdır.

101

COCA GRUBU ALKALOİDLERİ

.Jlk lokal anestezik madde olan"kokain" Coca adı verilen bitkiden elde edilmiştir. Daha sonraları bu etkiye sahip bir çok madde bulunmuştur.

Burada, anestezinin genel /e lokal tipleri arasındaki far-kı iyice açıklamak gerekmektedir. Lokal anestezik bir madde or-ganizmanın çok sınırlı bir bölgesini tesiri altına alabilir,ve genellikle şuur kaybına sebep olmaz. İşte bu özellikler genel ve lokal anestezikler arasındaki en önemli farklardır.

Sinir lifleri, lokal anesteziklerle farklı şekilde etkile-nirler; örneğin: sensitiv (duyu,his) lifler,motris (hareket) lif lerden daha önce lokal anestezik maddenin tesiri altına girer-ler. Bu sinir liflarinin çaplarının da anestezi olayında rolü vardır. Lokal anestezik maddelei ufak çaplı, miyelinsiz lifleri ®n önce ve büyük çaplı,miyelinli lifleri en sonra deprese eder-ler. İnce liflerde tesirin başlaması için geçen zaman daha kısa ve depresyon için gereken ilâç konsantrasyonu daha azdır.

Lokal anesteziklerin tesiri reverzibl (eskiye dönebilir)dir difüzyon ve eliminasyon ile lokal anestezik konsantrasyonu belli bir eşik altına düşünce anestezik tesirin ortadan kalkmaya baş-ladığı görülür.

Lokal anestezik maddeleri, tatbik yeri ve şekline göre i-simlendirmek ve bir sınıflandırmaya tabi tutmak mümkündün. Şöy-leki:

1°- Yüzeyel Anestezi: •

Normal, sağlam bir deri yüzeyel olarak bir anestezik madde sürmekle bu anestezik maddenin tesiri altina alınamaz. Ancak dermatoz vakalarında, yarık, çatlak...vs gibi deride tahribat varsa anestezik madde yüzeyel olarak sürüldüğünde etki görüle-

j-y

bilir. Böylece sathi olarak deri ve mukoz tabakalar üzerine tat bik edilen lokal anestezik maddelere "Yüzeyel Anestezik" madde-ler denir. Bu tip bir anestezi yapabilmek amacı ile anestezik maddeler bazan toz, bazan pomat ve bazan da solüsyon halinde tatbik, edilebilirler. Bu tip lokal anestezik maddelerin tatbik edildiği yerleri şöylece sıralayabiliriz: Küçük ameliyatlar, O.R.L.(latince kulak-burun-boğaz hastalıklarının baş harfleri), prüritler (kaşıntı),bazı dermatozlar ve oküler irritasyon gibi vakalar.

2°- înfiltrasyon Anestezisi:

Bu anestezi şeklinde lokal anestizik madde anestezi iste-nen bölgeye zerk edilir. Bu tip lokal anestezik madde tatbikatı genellikle dişçilikte görülmektedir. Diş çekiminden Önce,diş he kimi evvela çeneyi uyuşturmık zorundadır. Bu nedenle lokal anes-tezik maddeyi çene üzarinde birçok yerlere zerk eder, İşte bu infiltrasyon anestezisinin -atbik şekline iyi bir örnek teşkil eder. İnfiltrasyon anestezisi içinde "Tronküler Anestezi" de ve rilebilir. Tronküler anestezi için de lokal anestezik maddenin enjeksiyonu gerekir. Basit infiltrasyon anestezisi ile tronkü-ler anestezi arasındaki farkı şöyle açıklayabiliriz: İnfiltras-yon anestezisi için her sinir lifinin geçtiği bölgeye ayrı ay-rı anestezik zerki gerekirken, lokal anestezik madde bir âİMr tronkusu: üzerine zerk edilirse buradan ayrılan bütün sinir lif-leri lokal anestezik maddenin tesirinde kalacağı için o sinir liflerinin sinirlendirdiği bölgeler tümü ile anesteziye alınmış olacaktır. Böylece tronküler anestezide sadece bir tek enjeksi-yonla bütün bir bölgeyi anestezi altınaalamak kabildir.

3°- Raşi Anestezi:

Bu anestezi şeklini de gerçekte bir tronküler anestezi o-larak düşünebiliriz. Zira anestezik madde belli bir bölgeye bir

101

defada zerk edilmektedir. Burada lokal anestezik madde lomber bölgedeki 2-3.veya 3-4. lomber vertebralar arasından canalis spi nalis içine zerk edilir. Böylece bu bölgeden çıkan bütün sinir lifleri bloke edilmiş olur. Bu anestezi şekli bacak ve karın içi organlarının ameliyatlarında tatbik edilebilir. Ancak tehlikeli bir ameliyat şeklidir,Bulantı, kusma ve hipotansiyona sebep ol-duğu gibi eğer zerk edilen lokal anestezik madde omurilik sıvı-sı içinde yükselerek bulbus'a kadar uzanacak olursa bulbus'taki solunum merkezini felce uğratarak solunumsuzluk ile ölüme kadar götürebilir. Bu tehlikeleri nedeni ile» raşi anestezi, sadece in-halasyon anestezisi ile anestezi altına alınamayan bazı hastala-ra tatbik edilip diyabet ve akciğer hastalıkları).

4°- Epidüral Anestezi:

Sakral bölgedeki 4. vertebra dikeninin hemen altından zerk edilerek te lokal anestezik maddenin tesirinden faydalanılabilir Üroloji ve obstetrik alanlarda istifade edilir. Bu amaçla kulla-nılan lokal anestezikler bilhassa prokain veya tetrakain'dir.

5°- Gangliyoner Sempatik İnfiltrasyon anestezi:

SSarıtık sistem tesirinin blokajı için baş vurulan bir y L-dur. Angine de poitrine vakalarında stellat ganglionu üzerine lokal anestezik madde zerk edilirse dayanılmayan ağrılar gideril miş olur. Bu anestezi şekli bazı hipertansiyon vakalarında da uygulanır.

Dikkat edilecek noktalar: Lokal anestezik maddelerin tatbik şekillerinin ışığı altın-

da şu neticelere varmak mümkündür: Bütün lokal anestezik maddeler: Yüksek tesire sahip olmalı.

- Oldukça önemli çözünürlük ve yanı sıra dayanıklılık göstermeli i2kolayca sterilize edil©-^ bilmeli). *'

101

Ayrıca toksisiteleri çok az olmalıdır» Bazı lokal anestezik maddelerin anestezik aktivitesi hazırlanan

kali ortamda lokal anestezik maddenin tesiri arttığı halde ha-fif asidik ortamda azalmaktadır.

Lokal anestezik maddelerin kimyasal yapısı bazı kişilerin hassasiyet göstermelerine neden olmaktadır. Örneğin: Para-amino fonksiyonu bazı lokal anestezik maddelerin allerji yapmasına se-bep olmaktadır. Bu tip maddeleri incelerken bu konuya yeniden dönülecektir.

Bir lokal anestezik maddenin toksisitesi tatbik şekline ve tatbik hızına bağlı olarak değişebilir . Toksik etki insanda kriz belirtileri ile kendini gösterir, daha sonra konvülsiyon-ları takiben solunum durması ile ölüme kadar gidebilir. Böyle bir zehirlenme vakasında lokal anesteziklerin antagonisti ola-rak "Barbitüratlar" kullanılır.

Genellikle lokal anestezik maddeler, tatbik edildikleri yerde hipotansiyona sebep olurlar ve hafif kardiyak depresyon görülür. Fakat her şahsın lokal anesteziklere olan hassasiyeti aynı olmadığından bu yan tesirler bir şahısta çok ciddi olarak gözlenmesine karşılık bir diğer şahısta gayet haîif görülebilir-.

Yapısı: Kokain, 1-ekgonin'in metilli ve benzoilli esteri-

solüsyonun P 'ma bağlı olarak değişebilir. Şöyleki: Hafif al-.H

KOKAİN

dir. H CH 2 CH-

N-CH 3 CH 2 .CH- •CH2

101

Uzaysal olarak: I-CH COOCH,

OCOCgH5

formülü ile verile-bilir.

Kokain molekülü hidrolize uğratılırsa: -metanol -benzoik asit -levojir ekgonin a-

çığa çıkar. Bunun tersi bir reaksiyon da mtimkündür.Kokain*in sentezi bu reaksyon gereğince gerçekleştirilebilir; Bunun için birinci basamakta tropanol halkası sentez edilir(l-Suberon'dan hareketle eski bir metod olan VÎLLSTATTER Reaksiyonu uygulana-rak, 2- Suksinik aldehid'dsn hareketle ROBÎNSON Sentezi gerçek-leştirilerek). Sonra elde edilen tropanol halkası oksidasyona tabi tutularak tropanon haline getirilir.

CH2 CH- -CH

CH,

N-CH. 2

t X -CH-

OH Oksidasyon,^ N-CH,

-CH0 j 2 C=0 I

-CH- NaOH

Tropanol

N-CH.

H

COONa

C=0 I -CH-

Na-Tropanon karboksilat

T ropanon

N-CH,

H c < ^COONa

Na-Ekgoninat

H < j OH CH„

+ H

101

H

N-CH3 C X Q H

— L CH,

COOH H

Rasemik Ekgonin

\

H

İ 1f"CH3 S o h

COOH H

i, Levojir Ekgonin

+ HOCH-

+ Cl-COC -Hr-6 5

Teşekkül eden tropanon çekirdeği alkali ortamda karbonatasyona maruz bırakılır ve daha sonra da hidrojenasyon yapılırsa, sod-yum ekgoninat elde edilir. Bunun asit ortama alınmasıyla ekgo-nin' e dönüşü sağlanır. Böylece meydana gelen rasemik ekgonin dekstrojir ve levojir formlarına parçalanır ve bunlardan levo-jir ekgonin metilasyon ve benzoilasyona uğratılırsa Kokain sen-tezi. gerçekleşir.

Bu sentez özellikle teorik yönden enteresandır ve pratik uygulaması yapılmamaktadır.

Elde edilişi:

Çeşitli Coca türlerinden, özellikle Erythroxylon coca adı verilen ve Peru,Bolivya gibi Güney Amerika ülkelerinde yaygın olan türden elde edilir. Bu bölgede yetişen coca türlerinin a-vantajı, kokain yanı sıra çok az miktarda diğer bazı alkaloid-leri ihtiva etmeleridir. Bunakarşılık Java ve Seylan'da kültür yolu ile yetiştirilen çoca ağaçları temel yapısı ekgonin olan alkaloidler yönünden zengin olduğu halde kokain miktarı azdır.

Coca ağaçlarının yapraklarından hareketle kokain, aşağı-da verilen iki şekilde ekstre edilebilir.

a- Kokain yönünden zengin yapraklardan hareketle (Peru cp-° ca yaprağı) :

Bu yapraklardaki baz alkaloidler NagCO^ mevcudiyetinde pet-rol eteri ile tüketilir ve ekstre HCİ ile muamele edilerek ko-

101

kain klorhidrat teşekkUlü sağlanır. Çözelti konsantre edildik-ten sonra NagCO^ ile yeniden muamele edilerek tekrar kokain baz elde edilir. Ancak bu kokain kirli olup daha birtakım saflaş-tırma işlemlerinin uygulanması gerekir.

b- Sekonder alkaloidlerden hareketle (Java coca yaprağı):

Kokain ekstraksiyonundan arta kalan çözeltiler kokain*e komşu bir çok alkaloid türevlerini ihtiva eder, bunlarda da ek-gonin halkası mevcuttur. Bu artık çözeltiler, ZnSO^ ve KSCH ile muamele edilerek bir alkaloid çökeleği elde edilir. Daha sonra, çöken bu alkaloidler NaOH ile parçalanarak ekgonin serbest ha-le geçirilir. Bunu müteakiben elde edilen ham ekgonin metilas-yon ve ben.zoilasyona tabi tutularak kokain'e dönüştürülür. Neticede, yarı sentezle elde edilen bu kokain'in temizlenmesi gerekir,.

Kirli, Eam kokain'in saflaştırılması:

Bu amaçla farklı bir çok metottan istifade edilebilir* Kokain önce, bir asitle (HCl,CiL^OOH) muamele edilerek tuzu ha-linde ayrılır. Daha sonra, (NH,,)oC0-, NH,,OH gibi bir baz 11@a_, ** c. 5 H- muâmeie adilerok saf kokain serbest hale geçirilir. Kokain eldesinden geriye kr.isn çözünmeyen bakiye ve reçineler tekrar ele alınır ve hidroliz uygulanırsa ekgonin açığa çıkarılır ki bu da daha sonra kokain'e dönüştürülebilir.

Özellikleri: - Renksiz ve acı lezzetli kristaller halindedir. - En= 98°+ 1°C . -Suda çok az çözünmesine karşılık, kloroform,eter, alkol

ve zeytin yağında çözünebilir. - Levojir bir bileşiktir. - Mono valan baz özelliği taşır. - Sıcakta H2SO4. ile muamele edilirse metil benzoat kokusu

101

duyulur* - HCl'li ortamda kokain üzerine potasyum şapı ve KMnO^

ilave edilirse menekşe renkli karakteristik kristallar teşek-kül eder.

- Genel alkaloid reaktifleri ile çökelek elde edilir.

Saflık kontrolü;.

= - 80% 2° ( % 2 lik HC1' li çözeltide) olmalıdır. - Yabancı alkaloidlerin mevcudiyeti aranır. Özellikle,

sinnamil kokain'in mevcudiyetine ve redüktör maddelerin varlı-ğına bakılır. Bu amaçla şu deney uygulanır: Hafif HgSO^'li or-tamda KMnO^'m rengi giderilmeraelidir. Bilindiği gibi sinnamik asit bünyesinde bir çifte bağ taşır. Bu asitin ekgonin ile es-terleşmesi sonucu sinnamil kokain meydana geleceğinden bu mad-de KMnO^'ın rengini giderebilecektir.

-İzatropil kokain'in mevcudiyetine bakılır: Bunu için, kokain solüsyonu NH^OH ile çöktürülürse çökeleğin üstünde kalan sıvının berrak olması gerekir.

- Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Bulunan netice % 0.1 den küçük olmalıdır.

Kullanılışı:

Zeytin yağında hazırlanan % 2 lik çözeltisi kolir halinde kullanılır.

KOKAİN KLORHİDRAT :

Baz kokain'in kantitatif miktarda HC1 ilâvesiyle doyurul-ması sonucu elde edilir. Böylece hazırlanan solüsyon kuruluğa kadar uçurulur ve artık alkol ve eter ile yıkanıp kristalizas-yona bırakılır.

101

Özellikleri:

- Beyaz pulcuklar halinde, parlak, kokusuz ve iğneleyci lezzette bir tozdur. Mevcut lezzeti lokal anestezinin teşekkü-lü ile kaybolur.

-îsevojir bir bileşiktir, -Anhidr bir tuz olup, suda, alkolde ve kloroformda çözüne

bilir. Buna mukabil, eter, aseton ve benzende çözünmez. -Kromik anhidrit ile, çalkalamayla çözünen bir çökelek te

şekkül eder. Ancak ortama HC1 ilâve edilerek bu çözünürlüğe ma ni olunabilir. "

-Baz kokain ile elde edilen bütün reaksiyonlar burada da görülebilir.

- Sulu solüsyonları, özellikle alkali ortamda çabuk bozu-nabilir,

Saflık kontrolü:

- Berraklığı kontrol edilir. - oC20 a -72°+ 1° ( % 2.5 lak sulu çözeltide) olmalıdır. V 1*"*" ' . .. i. - Asiditesi kontrol edilir, belirli limitler içinde olma-

lıdır. -H^O aranır, .bulunan netice <( % 1 olmalıdır. - Sülfürik kül miktar tayini yapılır, netice <(, % 0.1 olma

lıdır. - Sinnamil kokain ve redüktör maddelerin varlığı kontrol

edilir. - îzatropil kokain'in mevcudiyeti aranır, ü - arbonize olabilen maddeler aranır. Bu nedenle, HoS0, i c. #

le renklenme olmamalıdır. Geçimsizlikleri: Tanen, ZnSO^ , bazlar ve alkali tuzlarla geçimsizlik gös-

101

terir. Miktar tayini:

- Susuş ortamda BCIO^ ile titrasyon ile - Metil kırmızısı indikatörlügünde alkalimetrik olarak

yapılabilir» Kullanılışı: Kokain, sempatik sistem ve aynı zamanda santral sinir sis-

temi Üzerine eksitan bir tesir gösterir, Bu tesir normal kulla-nılış dozu içindir. Eğer doz yükseltilecek olursa bu tesir ter-sine döner,ve eksitasyon yerine depresyon meydana gelir. Teşek-kül eden depresyon ölüme kadar gidebilir. 0 halde bu tesir ka-zalara sebep olabilir.

Kokain bir yüzeyel anestezik madde olup solüsyon halinde veya damlaları halinde(% 1-5,lik) O.R.L ve oftalmolojide kul--lanılır,

Bonain karışımı denen ve lokal anestezide kullanılan bir çözeltinin terkibinde, kokain klorhidrat,fenol.ve mentol bulu-nur. Aslında bu her üç madde ayrı ayrı kristal halinde bulun-duğu halde birbirleri ile karıştırılınca sıvı hale geçerler ve bir solüsyon meydana gelir.

Kokain klorhidrat lokal anestezik olarak sadece küçük yü-zeylere tatbik edilir.

Kokain zamanla alışkanlık meydana getiren uyuşturucu bir maddedir. Toksikomaniye sebep olan bu uyuşturucu madde stupe-fian ilâçlar grubuna dahildir ve kullanılması yasaktır.

Kokain klorhidrat, diğer lokal anestezik maddeler bulunma-dığı zaman baş vurulan bir lokal anesteziktir'^

Maksimum dozu 30-60 mg dır*.

101

TROPAKOKAİN KLORHİDRAT:

\ O COCgHş t HC1

Tropakokain.Java coca yapraklarından izole edilen bir al-kaloid olup psödotropanol'ün benzoik esteridir. Bu alkaloid ö-zellikle sentez yolu ile elde edilir. Bu amaçla, benzoil klo-rürün psödotropanol üzerine tesir ettirilmesi gerekir. Klorhidrat tuzu halinde kullanılır.

Özellikleri: - Renksiz kristalize bir tondur. - Suda çok, alkolde az çözünür.

Saflık kontrolü: Terkbinde, özellikle sinnamil kokain ve izatropil kokain

mevcudiyeti aranır. Burada uygulanacak işlemler aynen kokain* de olduğu gibi yapılır.

Kullanılışı: Bir lokal anestezik madde olup, kokain ile aynı dozda, ay-

nı yerlerde ve aynı şekilde kullanılır.

SENTETİK LOKAL ANESTEZİKLER

Yukarda detayları ile incelenen Kokain önemli derecede toksisiteys sahiptir, istenmeyen yan tesirler gösterir ve ay-rıca alışkanlık yapabilir. Bu arzu edilmeyen özellikler nede-

6 9

yle, araştırmacılar daha az toksik ve daha az yan tesir gös-ren sentetik lokal anestezikler elde etmeye yönelmişlerdir. . amaçla baz madde olarak kokain seçilmiş ve ondan hareketle sni sentezlere gidilmiştir. Ancak çok kısa bir süre sonra ko-lin iskeletinden tamamen uzaklaşılmış ve yapı yönünden hiçbir mzerliği olmayan lokal anestezikler sentetize edilmiştir. ı alanda herşeyden önce, kokain molekülünde mevcut gruplardan ıngilerinin lokal anestezik tesire etken olduğunu tesbit at-ak gerekir. Yapılan çalışmalar sonunda: I -Lokal anestezik tesir için tropan çekirdeği zaruri de-lildir, -Molekülde serbest -COOH fonksiyonunun mevcudiyeti a-lestezik özelliği ortadan kaldıraaktadır, I -Moleküldeki alkol fonksiyonunun benzoilasyonu madde-lin anestezik tesir kazanmasında en önemli rolü oynamaktadır, fcibi neticelere varılmıştır.

Bu alandaki araştırmaların ilerlemesi sentetik lokal anes-leziklerin farklı gruplar altında toplanmasını gerektirmektedir.

1- Kokain'in izomerleri. 2- Piperidinik çekirdeğe sahip türevler. 3- Aminoalkol'lerin benzoatları.

Para-amino benzoik asit esterleri. 5- Para-alkoksi benzoik asit esterleri. 6- Amidler. 7- Diğer bileşikler.

1- KOKAİN' İN İZOMERLERİ:

Bu bileşiklerin lokal anestezik etkileri kokain'den daha azdır. Bunun yanı sıra, toksisiteleri de azalmıştır. Ayrıca bu bileşikler de alışkanlık yapma tesiri ve öforizan etki ih-

101

mal edilebilir. Bu bileşikler, dekstrojir psödokokain veya dekstrokain1

den türerler ve onun tuzları halinde bulunurlar. Sentez yolu ile, psödotropanol'den türeyen rasemik psödo-

kokain elde edilmiştir. Daha sonra bu rasemik türev dekstrojir ve levojir formlarına parçalanarak dekstrojir olanı ayrılıp kullanılış sahası bulmuştur. Bu madde klorhidrat veya tartarat tuzu halinde kullanılır. Buna göre:

Dekstrojir psödokokain, HC1- DELCAİNE

" " , Tartarik asit..... PSİCAÎNE adı-nı alır.

N-CH3 ÇOOCH3 H i\ ^ I ^ f-1 ]> \ H Iv

3 \ - ; ^ \- C O 0 C H3 /OCOC/rH,

/ / W / O c o = 6 H 5

Kokain Psödo kokain

Özellikleri:

-Dclcaine ve psicaine, her ikisi de kristalize toz halin-de bulunurlar.

-Suda çözünürler . -Polarize ışığı çevirme yönünden dekstrojirdirler. -Yüzeyel anestezik maddelerdir.

2-PÎPERİDİNİK ÇEKİRDEK TAŞIYAN TÜREVLER:

Bu türevlerde tropan halkası kaybolmuştur. Ancak tropânol halkasını meydana getiren çekirdeklerden piperidin'in mevcudi-yeti görülmektedir. Bu türevlere 2 örnek verilebilir:

71

EUCAİNE A kokainden türeyen bileşik,

EUCAİNE B tropakainden türeyen bileşik

CH_ CH CH, CH W COOCH 3 OCOC.H 6 5 OCOC^H 6 5

CH, CH

Eucaine A Eucaine B

Bu her iki türev, suda çözünen klorhidrat tuzu halinde kul-lanılmıştır. Eucaine B daha az toksik bir maddedir. Bu iki bi-leşik bugün sadece tarihi değere sahiptir.

3- AMİNOALKOL BENZOAT ESTERLERİ:

Kokain'in strüktüral şeması burada artık kaybolmuştur. 1905 Yılında Fourneau, kokain'in kimyasal fonksiyonlarını bir arada ihtiva eden yeni türevler elde etmeyi düşünmüş ve bir

l benzoik ester fonksiyonu ile bir amin fonksiyonu bir araya ge-tirilmiştir. Neticede, Stovain (AMYLEİNE) sentez edilmiştir.

AMYLEİNE KLORHİDRAT (stovain)

HCİ

Benzoil dimetil amino dimetil etil karbinol klorhidrat

Elde edilişi:

72

1 -

I jLSşftSfi^ c—CH2-C1 ^ U ^ J J CH -Ç1

c°-c!,2ci r „ 2 '

c2 h5 C2H5 •

fH3 / H 3 Î H3 > , H0-Ç-CH2C1 \ , 2 \

C2H5 3 C2H5 3

Kloro dimetil etil Dimetil amino dimetil etil karbinol karbinol

Birinci basamakta, monoklor aseton bir etil magnezyum ba-lo jenür üzerine tesir ettirilir. Daha sonra meydana gelen ara ürün hidroliz edilirse kloro dimetil etil karbinol meydana ge~ lir. Bu maddenin dimetil amin ile muamelesi sonucu dimetil a-, mino dimetil etil karbinol teşekkül eder.

2 -CH, CH CH __ I 3 / 3 I 3 /CH

CcH_CO-Cl + HO-C?CH_-N< C^Hj-COO-C-CH^-NC ^ »HC1 6 5 I 2 \ r „ 6 5 | 2 \ CfeHc U J3 C0Hk CH, ^.5 2 5 3

Bu .basamakta benzoilasyon ve tuz teşekkülü sağlanmaktadır

Özellikleri:

- Beyaz kristalize bir tozdur.: , | T . ;

- Işıkta bozunur. - Suda, etil alkolde, metanolde çözünür, asetonda az çö-

zünür, eterde ise hiç çözünmez. - Genel alkaloid reaktifleri ile çökelme reakisyonları ve

rir. - Bir alkali ile muamele edilirse, baz halde açığa çıkan amyleine eterde çözünürlüğe sahiptir. Amyleine klorhidrat, sod

101

yum borat gibi bir alkali ile reaksiyona girebilir ve serbest hale geçereksulu çözeltide çöker. Bu reaksiyon prokain ile a-myleine arasında fark teşkil eder.

Saflık kontrolü:

-En^ 1?3°C olmalıdır. - Ca ve ağır metaller aranır. - Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Netice < %0.1 olma-

lıdır. Miktar tayini:

Susuz ortamda HCIO^ ile yapılır. Bulunan miktar^ %3S ol-malıdır.

Kullanılışı: İyi bir yüzeyel anestezik değildir. Ancak tronküler anes-

tezide kullanılır. 3r şekilde tatbik edildiğinde ne kokain gi-bi vazokonstriktör n< de prokain gibi vasodilatatör etki gös-termez. Fakat hazırlanan solüsyonun çok az da olsa asidite gös termesi istenmeyen bir durumdur.

PROPANOCAINE (DETRAINE)

coo—CH-CH 2CH 2-N(C 2H 5) 2

Elde edilişi:

Dietil amin mevcudiyetinde asetofenon üzerine trioksimeti len tesir ettirilir. Daha sonra hidrojenasyona tabi tutulur ve eh son basamakta benzoil klorürün etkisi sağlanır.

COCH. HQ-CH-CH=CH-N(C2H5>2

O j • (CH20)3 + HNCC2H5)2 y r Q

4 H,

HO-CH-CHgCHg-NCCgHş)P

COO™-CH-CE2CH2-N(C2H5) 2

ı Özellikleri: Sarı renkli bir yağdır. Kullanılışı:

1-2 lik pomatları halinde prürigo (kaşıntılı bir deri ••; f V; hastalığı) vakalarında kullanılır. U!

Para-AMİNO BENZOÎK ASÎT ESTERLERİ:

1905 Yılıda Einhorn PRSKAÎN'i sentez etmiştir. 3u giin bu madde bir seri önemli bileşiğin şefi olarak kabul edilebilir.

yillstater'in bünyesinde bir -OH ve bir -COOH fonksiyonu ihtiva eden ekgonin formülünü vermesinden sonra Einhorn, bün-yesinde bir amino grubu bulunan ve aynı fonksiyonları (-0H, -COOH) ihtiva ederek ekgonin ile bir takım analoji gösteren a-roîaatik türevlerin ber.zcik eserlerini incelemiştir. Kokain'

101

den bahsedilirken, bu bileşiğin gösterdiği lokal anestezik et-kinin bünyesindeki benzoik ester fonksiyonundan ileri geldiği belirtilmişti. Einhorn, bu çalışmaları sırasında, yeni elde et-tiği maddelerde benzoil grubunun kaldırılması ile lokal aneste-zik etkinin kaybolmadığını görmüştür. Böylece ORTHOFORME ve ANESTHESİNE (BENZOKAÎN) adı verilen bileşikler ortaya çıkarıl-mıştır.

COOCH, COOCH. COOC2H5

OH f Orthoform'1ar Anesthesine

Orthoform adı altında iki bileşik tanınmaktadır. Her iki-si de aynı grupları ilıtiva ettiği halde farklılıkları bünyele-rindeki -OH ve -NH2 fonksiyonlarının değişik mevkilerde bulun-masıdır.

Bu bileşikler suda çözünmezler. Tuzları elde edilebilir. Ancak bu tuzlar istenmeyen asit reaksiyon gösterirler.

Einhorn, amin grubunun çok zayıf bazik tesirini örtmek a-macı ile Nirvanine adı verilen ve suda çözünebilen bir bileşi-ği elde ettikten sonra adından en çok bahsedilen Prokain'i sen-tez etmiştir.

Bu sentetik türevlerden sonra, esas molekül yapısı ele a-lınmış ve üzerinde birtakım modifikasyonlar uygulanmıştır. Bunu genel bir şema ile şöylece vermek mümkündün \

ÇOO-CH,,)^ Nc''

76

,c

a,b,c mevkilerinden yapılacak değişikliklerle yeııi türev-ler elde edilebilecektir. Bu molekülde mevcut olan ester fonk-siyonu 2 tip olabilir.:

1- Aminoalkol esterleri (procain tipi)

2- Alkol esterleri (butoform tipi)

1- Aminoalkol Esterleri:

PROKAİN KLORHİDRAT (NOVOCAİHE, SCUR0CAİÎÎ3) (Para-Aminobenzoil dietil amino etanol)

Elde edilişi:

Bu amaçla, Para-nitrobenzoil klorür'ün glikol monoklorhid-rin üzerine tesiri sağlanır ve böylece p-nitro benzoil kloro etanol eld-3 edilir. Sonra bu maddenin üzerine dietil amin et-ki ettir i. lir v» en son basamakta da nitro grubu hidro j enasyon ile amin haline dönüştürülür.

+ ıliP-HpC-CH^Cl

cooch2ch2çi

101

NH2

i ^ C 2 H 5 COOCH 2CH 2-K^ 3

c H 5 Prokain 5

Özellikleri: - Renksiz ve kokusu- kristaller halinde bulunur. - Suda ve alkolde çözünür, kloroformda çok az çözünür, e-

terde ise hiç çözünmez. - En= 153°C dir. - NaOH tesir ettirilirse baz prokain çöker, ancak bu reak-

siyonu NaHCO^ ve NagB^O^ ile görmek mümkün değildir. - Genel alkaloid reaktifleri ve ZnClg ile çökelme reaksi-

yonu verir; - NaBrO ile turuncu bir çökelek elde edilir. - HgSO^'li ortamda KMnO^1m rengini giderir. - Aromatik halkaya bağlı primer amin grubu üzerinden dia-

zo reaksiyonu gerçekleştirilebilir. - U.V de 290 nm dalga boyunda bir absorbsiyon bantma sa-

hiptir. Miktar tayini: Susuz ortamda HCıO^ ile titrasyonla yapılır. Bulunan de-

ğer % 99 olmalıdır. Kullanılışı: İyi bir yüzeyel anestezik olmamasına rağmen mükemmel bir

infiltrasyon anesteziğidir. Ancak istenmeyen vazodilatatör et-kisi, içine bir miktar,vazokonstriktör olan adrenalin katılma-sı ile ortadan kaldırılabilir. Adrenalin ile veya adrenalinsiz olmak üzere % 0.5-2 lik çözeltileri infiltrasyon anestezisinde.

101

% 5 lik solüsyonları da raşi anestezide'kullanılır. Sulu çözeltileri ışık, sterillzasyon ısısı ve içinde bu-

lunduğu cam kabın alkalinitesi nedeni ile kolayca bozunabilir. Burada prokain'in bazı allerjik olaylara sebep olabilece-

ğinden ve sülfamitlerle arasında bir antagonizm bulunduğundan bahsetmek gerekir (p-alkoksi benzoik asit esterlerine bakınız).

Prokain klorhidrat'tan başka bir çok tuzları da, hazırlan-mıştır. Bunlardan: Prokain Borat............., BORACAÎNE

dacaine) sayılabilir. Her iki türev de çok iyi lokaj. anestezik etkiye sahiptir. Prokain İV. yolla verildiği taktirde bulbustaki solunum

merkezleri üzerine tesir ederek solunum amplitüdünü yavaşlatır. Bundan istifade ederek astım, anjinöz sendromlar ve dispne va-kalarında kullanılabilir. Ayrıca prokain'den intra arteriyel yolla arterit ve Reynaud hastalıklarında da istifade edilebi-lir.

Prokain türevi olan, PROKAİNAMİD adı verilen ve bu hasta-lıklarda büyük kullanılış sahasına sahip olan madde ise ilgili bölümde verilmiştir.

Prokcân Türevleri:

a- Amin Grubunun Sübstitüsyonu İle Elde Edilen Türevler:

TETRAKAİN KLORHİDRAT: p-Bütil amino benzcil dimetil amino etanol ( PANTOCAİNE)

p-Fenil propiyonat DUNACAİNE (Thio-

c

\ a

79

CH. COO-CH„CH -N/ 5

2 2 CH. , HC1

N \ H

C4H9 Elde edilişi: Etil ji-bütil amino benzoat'm dimetil amino etanol üzeri-

ne Na mevcudiyetinde ve sıcakta tesir ettirilmesi ile elde edi-lir. Daha sonra da HC1 ile tuz teşekkülü sağlanır.

CH, C00COHC <- O

} + H0CHo-CH_-N 2 2 \ CH, / 3

Ç00CH2CH2-N^

+NA. 0 CH^ ısı

CH3 + CGH^ONA + 1/2H2

NH-C^H9 NH-C4H9

Özellikleri: - Renksiz, kokusuz, hafif acı lezzetli iğnecikler halinde

bulunur. - Alkolde ve suda çok çözünür, eter ve benzende çözünmez. - En= 147-150°C dir. - " H % 1 lik sulu solüsyonu 4.5-6.Ş arasında bir P gösterir,

ve genel alkaloid reaksiyonlarını verir. - Para- mevkiindeki amino fonksiyonu bloke edildiği için,

diazotasyondan sonra alkali ortamda £ - naftol ilavesi ile ne bir çökelti ne de renk reaksiyonu görülmez.

- Çözeltisine KSCN ilâve edilirse sedefimsi bir çökelek te şekkül eder ki bu HNO^'te çözünür.

80

Miktar tayini: HCIO^ ile titrasyonla yapılır^ Geçimsizlikleri: Alkalilerle ve tanenlerle geçimsizdir. Kullanılışı: Çok iyi bir yüzeyel anesteziktir ve tesiriprokain'den da-

ha uzun zaman devam eder. % 1 lik solüsyonları halinde kullanı-lır. înfiltrasyon anestezisinde de % 0.1 lik solüsyonlarından istifade edilir. Eğer raşi anestezide kullanılacaksa, o zaman 10 mg dozda ve adrenalin ile beraber verilebilir.

b- Amino Grubunun veya Yan Zincirin Modifikasyonu İle Elde

Kokain1 den daha az toksik bir maddedir. Fakat az kullar -lir. v

LAROCAİNE

Edilen Türevler: ÎSOCAİHE:

HCl

NH 2

COOCH

Yüzeyel anestezik olarak % 5-10 luk, infiltrasyon ane* zisinde % 0.5-2 lik çöselti halinde (adrenalin ile berabe/ kullanılır. i

101

BUTAKAİN (BUTELLİNE):

A H 9 COOCH„CH„CHC)-N , HCİ 2 2 XH

9

NH2

Az kullanılan bir maddedir.

TUTOKAÎN : « 3 CH,

COO-CH-CH-CHp-N^ , HCİ CH3

C H 3 0

OXYBUPROKAİN (NOVEf'PÎNE, SCARLEI3) !

,ÇOOCH2CH2-N(C2H5)2 , HCİ

-°C4H9 A2

Suda, alkolde, kloroformda çok çözünen bir bileşiktir. E-terde ise hiç çözünmez.

Oftalmolojide % 0.4 lük çözeltisi halinde anestezik ola-rak kullanılır.

LARGAKAÎH } % 0.01 lik pomatları halinde kullanılır.

101

CO-S~CS2CH2-N(C2H5)2 F HC1

|-O(CH 2) 5-CH 3

2- Alkollerin Esterleri:

3UT0F0RME (SCUROFORME, BUTESİNE, PARAFORME)

JOOCH CH„CH_CH 2 >

Butil-p- araino benzoat

Elde edilişi;

HCl'li ortamda butanol'ün p-aaino benzoik asit üzerine et-kisi ile elde edilir.

+ KC1 COOCHgCHgCHgCHj

+ CH3CH2CH2CH20H + HC1+ H20

Özellikleri: -Lezzetsiz, kokusuz, beyaz kristalize bir tozdur. -Alkol, zeytin yağı ve eterde çözünür, vazelinde az çözü-

nür. Suda ise hemen hemen hiç çözünmez. - En= 57-58^C dir. - Propilen glikol ve NaOH mevcudiyetinde ısıtUırsa, bu-

101

tanol kokusu duyulur. - p-Amino fonksiyonu diazotasyon reaksiyonu verir. - Pikrik asit ve iyodo-iyodür solüsyonu ile çökelme reak-

siyonu verir. - Potasyum merküri iyodür ile nötr ortamda bir çökelti el-

de edilir. Bu çökelti reaktifin aşırısında çözünür. Oysa, pro-kain ve butakain'de elde edilen aynı çökelek reaktifin fazla-sında çözünmez ve bu 3 madde arasındaki en önemli farklı reak-siyonu teşkil eder.

Miktar tayini: NaNOg ile titrasyon yolu ile yapılır, bulunan değer % 99'

dan büyük olmalıdır.

Kullanılışı:

^oksik olmayan yüzeyel anestezik bir maddedir. Komprime, tablet, pomat, övül, suppozituar ve yağlı çözeltileri halinde kullanılır. Özellikle yağlı çözeltileri anal fissürlerin, a-nal prüritlerin ve hemoroidlerin tedavisinde kullanılır.

5- Para-Alkoksi Benzoik Asit Esterleri:

Para mevkiinde serbest -NHg fonksiyonu taşıyrn --lino benzoik asit esterlerinin bir takım hassasiyet olaylarına (al-lerji vakalarına) sebep olduklarından ve sülfamitlerle arala-rında bir antagonizmin mevcudiyetinden bahsedilmişti. Sülfa-mitlerle p-amino benzoik asit türevleri arasındaki antagonizm karşılıklı olup iki tip İlâç aynı zamanda kullanılırsa p-ami-no benzoik asit türevleri sülfamitleri . etkisiz hale getir-dikleri gibi, sülfamitier de bu bileşiklerin lokal anestezik tesirlerini ortadan kaldırırlar. Ayrıca şu da bir gerçektir ki, p-amino benzoik asit türevleri organizmada hidroliz olarak ser-

101

best p-aüinobenzoik asit haline dönüşür ve böylece mikroorga-nizmalar için büyüme, gelişme ve çoğalma faktörünü teşkil eder ler. 0 halde lokal anestezik olarak p-amino benzoik asit tür-revlerinin kullanılması bazı enfeksiyon vakalarını daha da ağı laştıracak ve ciddi bir duruma getirecektir. Bu nedenle araş-tırmalara yeniden hız verilmiş ve çalışmalar hidroksi benzoik asit esterleri veya para meviinde amin fonksiyonu ihtiva etme-yen diğer türevler yönüne kaydırılmıştır. Bu araştırmalar so-nunda elde edilen türevlerle öncekilerin ortak fonksiyonunu ba zan "ester" grubu, bazan da "amid" fonksiyonu teşkil etmekte-dir. Zira bu iki fonksiyon strüktüral açıdan analog olarak dü-şünülebilir. Bunu GRİMM Kanunu ile izah etmek mümkündür.

R-COOR» R-CONHR» Ester Amid

PARETHOXYCAINE (MAXICAINE)

/ C2 H5 C00CHoCHO-NF , HCl

OC2H5

p-Etoksi benzoat dietil amino etanol

Elde edilişi:

p-Etoksi benzoil klorür'ün dietil amino etanol üzerine etkisi sağlanır. Böylece bünyesinde serbest amin fonksiyonu yârine para mevkiinde bir alkoksi fonksiyonu taşıyan madde sen tez edilmektedir. Buradaki örnekte bu alkoksi fonksiyonu "etok si grubudur.

101

cocı

+ H0-CH 2-CH 2-N N

CoHr-/ 2 5

- HCİ. C 2 H 5

ÇOOCH2CH2N(C2H5)2

,HC1 O

C 2H 5 OC 2H 5

Özellikleri: -Renksiz kristaller halinde bulunur. -Suda ve alkolde çözünür. Kullanılışı:. Çok iyi bir yüzeyel anestezik maddedir. % 2 lik pomatları

halinde prürit vakalarında, yüzeyel sızılarda ve pastilleri şek-linde anjin ve farenjit hastalıklarında kullanılır. Ayrıca, % 0.3-1 lik solüsyonları infiltrasyon, % 2 lik solüsyonları da raşi anestezide kull nılır.

BETOXYCAİNE (MÎLLİCAİNE) / a H 5

C00CHoCHo-0-CHoCH -N( d d d d X n rr C2H5

, HCİ

0 NH,

<V9 Elde edilişi:

C00CoHc d 5

0 + OH

NO, C 4H 9

101

COOH

OC 4H 9 o<V*9

C 2H 5

1/ + Na0CH2CH20CH2CH2-N 2/ + H, 2H5

:00CH2CH20CH2CH2-NX

/C2H5

C 2H 5

o c4 h9

Özellikleri: . Beyaz bir toz olup suda çözünebilir.

Kullanılışı: Meta mevkiinde bir -NHp grubu ihtiva etmesine rağmen al-

lerji olaylarına sebep olmayan ve sülfamitlerle arasında bir antagonizm bulunmayan bir bileşiktir. % 0.05- % 0.2lik solüs-yonları halinde İM. veya'tV. yolla, bölgesel lokal anestezide ve sempatik sistem infiltrasyon anestezisinde kullanılır.

6- Amidler:

Dibukaİn klorhidrat (PERCAİNE, NUPEHCAİNE)

ÇO-NH-CH2CH2-N CCgH ) 2 , HCl

0 C4 H9 Elde edilişi:

101

1- İzatik asit»in CH^COOH üzerine tesiri ile elde edilen mad-de daha sonra PClj- ile klorlanır.

COOH \

HjjC-H + 2I — ,

OssC-OH ^ Y ^ c ı

2- Kinolein-2-kloro-4-karboksilik asit klorür'ü üzerine N'-dietilamino etilen amiri ve Na-bütilat'ın etkisi sağlanır.

/C2H5 C 2H 5

Ç0-NH-CH2CH2-N^

0 0

c 2H 5 , HCl

+ NaCl 0(W

Özellikleri: -Beyaz kristalize bir tozdur. -Suda çözünür, eterde çözünmez. -Çözelti halinde bozunabilir ve 100°C nin üstünde steri-

lize edilmemelidir. -Sulu solüsyonu U.V. de bir fluoresans gösterir. -KgCrO^ ile bir çökelti verir. -HgSO^ veoc-naftol ile sarı renklenme görülür. Miktar tayini: -HCIO^ ile titrasyon yolu ile veya -PHikotungstik asit yardımı ile yapılır.

Kullanılışı;

101

Oldukça toksik bir lokal anestetiktir.Bilhassa yüzeyel a-nestezik olarak % 0.1-2 lik solüsyonları halinde lokal olarak tatbik edilir. % 0.05-0.1 lik solüsyonları ınfiltrasyon aneste-zisinde ve maksimum 10 mg dozda olmak üzere raşi anestezide kullanılır. Ancak her ikisi.de çok az tatbik edilmektedir. Yüksek dozlarda kalb üzerine toksik etki gösterdiği gibi bul-bustaki solunum merkezinde de falç meydana getirir.

Lignokain klorhidrat (XYLOCAÎNE, LİDOCAİNS)

, HC1, H20

Elde edilişi:

Monoklor asetilklorür'ün 2,5-dimatil anilin üzerine tesi-ri va dietil amin ile esterleştirilmesi ile elde edilir.

V ÇO -HH / 0 ) ?H2 CH,

t* T* C ÎT "2 5 ,KC1

101

Özellikleri: - Kokusuz, beyaz kristaliz® bir tozdur. - Suda. alkolde ve kloroformda çok çözünür, asetonda az

eterde ise hiç çözünmez. - Genel alkaloid reaktifleri ile reaksiyon verir. - Lidokain baz, alkollü ortamda kobalt klorürile yeşil bir

çökelti verir. Saflık kontrolü: H20 miktar tayini yapılır. Bulunan değer % 6-7.5 arasında

olmalıdır. En= 76-79°C bulunmalıdır. Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Netice < % 0.1.olmalı-

dır. Miktar tayini: HCIO^ ile titrasyon ile yapılır. Bulunan

değer^,% 99 olmalıdır. Kullanılışı:

Hemen meydana gelip uzun süre devam eden etkisi nedeniyle yüzeyel ve enfiltrasyon anestezide kullanılır. % 0.5-2 lik so ~ lüsyonları adrenalin ile birlikte veya adrenalinsiz olarak tat-bik edilir.

Bazı hallerde astım veya dispne vakalarında % 0.5 lik so-lüsyonu İ.V olarak prokain yerine zerk edilebilir. Bu nedenle hafif bir gangliyoplejik aktiviteye sahiptir denebilir.

PRİLOCAİNE (CÎNATEST)

HrN-CO-CH-CH, I 5 NHC,H„ ,HC1

90

Suda va alkolde çösünen, etordo çösünmoysn boyaz bir toz-dur. Amonyum vaneiat ile kırmızı bir renklenme verir,

50-150 mg dozlarda raşi anestezide kullanılır.

7- Diğer Türevler

Yukardaki gruplara dahil edilemeyen sentetik lokal aneste-zikleri do bir grup altında toplamak mümkündür;

r-imethisoquina,HCl (KİNİZOKAİN, QU0TANE)

CK.

, HCİ

Side ediliri.:

w -)• RCIÎoN0_ 2. 2 M m (R-c4Hq)

0 ce "o _CK-ÇH-NOp

B

+ H„

O + OH -CH-ÇH-NHp ÎTanspozisyon

R

O | \ R + » = ° < C H

2 M /CH3

CH,

Özellikleri:

101

- Beyaz kristalize bir tozdur. - Suda, alkolde ve kloroformda çözünebilir. Kullanılışı:

Yüzeyel anestezik bir maddedir. Deri hastalıkları tedavi sinde % 0.5 lik solüsyon veya pomat halinde kullanılır.

Pramoksin, HC1(PR0XAZ0CAİNE, TRONOTHANE* PRAMOCAÎNE)

O-CH9CHPCH ;o X w 0 I »HC1 r o-c4Hg

Elde edilişi: ONa ?"CH2CH2CH2"

O + C1(CH ) -N^ }0 ^ 3-morıoıino propi-yonil klorür

OC4H9

p-Bütoksi-Na-fenat

Özellikleri: Suda ve alkolde çözünen beyaz bir tozdur.

Kullanılışı1 Sadece yüzeyel anestezik olarak solüsyon h linde kullanılır. Bu amaçla, heraoroid ve böcek sokmalarında tifade edilir.

Diperodan, HCl.(DÎOTHANS)

101

CH, I ' 0 1 CO I NH

O

-CH—CH2-N 0 1 co I NH

O

Özellikleri: Alkolde sudan daha az çözünen, kokusuz, beyaz bir tozdur< Kullanılışı: Yüzeyel anestezik bir maddedir. % 0,5-1 lik solüsyon ve-

ya krera halinde kullanılır.

Fenakain (SOLOCAİNE)

0 . HC1, H20

oc2H5

Elde edilişi:

1- p-Fenetidin'in POCİ^ mevcudiyetinde asetofenetidin üze-rine etki ettirilmesi ile veya

2- Asetofenetidin ile PgS^'in reaksiyonu sonucu elde edi-lir.

O C 2 H 5 o c j

101

Özellikleri: s '

- Acı lezzetli kristaller halindedir. - Suda çözünür (sıcak suda, soğuk sudan daha çok çözünür).

Kloroform ve alkolde de çözünür, eterde çözünmez» - Alkali ve karbonatlarla geçimsizdir. Kullanılışı: Oküler anestezide % 1 lik solüsyonları kullanılır.

0XETACAÎNE (MUTESA)

.CH?-CO- r CH N — ' H0H2C-CK2-N^ d XCH3

CHo-C0- N-—CH. 2 \ }

: C \ 7 C H 2 ^ 0 ) » CH \ ' : 3

Elde edilişi:

Bir oc-halojenli yağ asiti üzerine bir alkanolcmin tesiri ile elde edilir. .

/ + C1GH,C0-N£». HOH2C-CH2-N( * H

H + ClCHoC0-N/R' 2 \

H= -C O 2 \ "J

' C H3 R»=-CH3

Kullanılışı: Hazım sisteci anesteziği olarak kullanılır. Bilhassa özefagus yanmalarında istifade edilir.

IV. BÖLÜM

KİNOLEÎN HALKASI 'TAŞ YAN ALKALOİDLER

- KİNİN ve TÜREVLERİ

- SENTETİK ANTİPALUDİKLER

101

KİNOLEİN ÇEKİRDEĞİNDEN TÜREYEN ALKALOİDLER

K i no 1 e inden türeyen alkaloidler kınakma(Quinquina) adlı bitkinin alkaloidleri tarafından temsil edilirler. Bu alkalo-idlerin en önemlileri KİNİN ve KİNİDİN olup birbirinden tama-men farklı 2 farmakolojik grup meydana getirirler. Bu bölümde

1°-Kinin ve tuzlarını,sentetik Antipaludikleri(sıtmaya karşı kullanılan ilâçları),

2°-Kinidin vs türevleri incelenebilir.

• KİNİN VS TÜREVLERİ:

Çok eski zamandan beri Güney Amerika'da özellikle Peru yöresinde oturan yerli halk kınakına kabuklarının antiparazi-ter ve febrifüj etkiys sahip cIduğunu biliyorlardı, 1811'de Gomes bu kabukların aktif madcalerini izole etmiştir, I8l8'de Pelletisr ve Caventon uu aktijf maddelerin alkaloid tipinde olduğunu tesbit etmişler ve aynı araştırmacılar 1820'de bu kabukların gerçek aktif maddesi olan "Kinin'i" izole edebil-mişlerdir. Daha sonra bu maddenin hastalar üzerindeki başarı-lı etkisini Double ve CI adlı iki doktor incelemiştir.

Sonralara ny.ıı bitkinin ihtiva ettiği diğer alkaloidle-rin izolasyonu;da gerçekleştirilmiştir. Terapötik ve medikal bir çok öneme haiz olan Kinin'in endüstriyel metotlarla elde edilişi evvelce bir çok memleketlerde büyük bir değer taşıyor du. Bilhassa Peru, Kolombiya, Bolivya ve Ekvator'da Kınakına ağaçlarının yaygın bir şekilde bulunduğu görülüyordu. Ancak kabukları pervasızca soyulan kınakına ağaçlarının bu memleket 1 erdeki miktarı azalmca kültür teşebbüsünde bulunulmuşsa da kv'lfciu* denemeleri başarısızlıkla .sonuçif-ius»*ştır. Buna auka-

bil-Java'da Hollandalıların gayreti ile kınakına ağaçlarının kültürü yapılabilmiş ve böylece Java dünyanın kınakına ve do-lay isiyle kinin ihtiyacını karşılar duruna geçmiştir,

1939-194-5 Harp yıllarında Japonların Java'yı istilası il o karşı taraf milletleri kinin ihtiyacını gideremfez hala gslıaiş ve bu durum direkt olarak kinin va antipaludik ilaçların sen-tez çalışmalarını hızlandırmıştır,

¥oodward kinin sentezini gerçckleştiraişse de bu yolla kininin çok pahalıya mal olması,bu sentezin endüstriyel tat-bikatının bir çok güçlükler arz etaesl nedeniyle bu sentsa bu gün sadece tarihi bir değer taşımaktadır.

Eskiden olduğu gibi bu gün de kinin,sıtraa savaşında en önemli silahlarımızdan birini teşkil etmektedir. Sıtma hasta-lığı da diğer enfeksiyonlar gibi (özellikle tüberküloz) bin-lerce insanın kitle hal nde ölümüne sebop olnuşt-r,

Paludisme adı veri en sıtma hastalığının etkeni protozı; -aire grubu mikro organi malardan olan plasmodium'dur.

S x nişi ajanının plasmodium olduğunu 1880 yılında Bone'da Laveran ad-lı araştırmacı ortaya koymuştur. Bu hastalık ajanının insan-lara taşınması anofel adı verilen bir tip siv/oîsinak ile ol-maktadır. 0 halde sıtma ile savaş iki açıdan olabilir:

1- Hastalığı taşıyan, yayan aracı ile savaş. 2- Sıtmaya yakalanmış hastadaki sıtma ajanı ile savaş. Bu tedavi şekillerinden konumuzu ilgilendiren yalnızca

ikincisidir. Kınakına kabuklarından elde edilen alkaloidler bu ikinci mücadele şeklinde yardımcı olmaktadır.

Bu alkaloidlerin ekstraksiyonlarından,yapı incelemelerin-den ve kullanılışlarından bahsetmeden önce kısaca sıtma ajanı olan plasmodium'un hayat devreleri gözden geçirilebilir:

101

Anofel Gametler

insan

v Gametler ve

GAMETİSİTLER

Zigot \

mî SPOROGONİK .

\ —

Kan /

Sporozoit^ ler S '

\ ^Şizontlar-. '

A ) — f ^Kriptozoit- . ler

ŞİZONTİSİTLER

jHerozoit-

Dokuda ceryan eden

ler Şizont-lar

devre(Karaciğerde) | Alyuvarlarda ceryan eden devre(Kanda)

Bu şema şöyle özetlenebilir: Anafel sıtmalı bir hastayı sokarak kanını emerken o kanda mevcut gametleri de almış ola» çaktır. Bu gametler sivrisineğin midesinin dış çeperinde kis-tin parçalanması ile zigot'u meydana getirirler. Bu zigot'tan sporozoitler teşekkül eder ve bunlar sivrisineğin tükrük bezi-ne yerleşirler. Böylece bu tip bir sinek sağlam bir insanı so-kacak olursa onun bünyesine sporozoitleri vermiş olacaktır, îşte bu virulan (hastalık yapabilen) sporozoitler hepatik pa-rankimada 1-0-15 gün kadar kalır kriptozoit ve şizont arasında-ki devreyi tamamlarlar. Bu devreye pr6-erythrocytaire (eritro-siter devre öncesi) denebilir. Bu devrenin sonunda hastalık ajanı merozoit halinde kana geçer ve alyuvarları istila eder. Bu devrede, önce aseksüel çoğalma görülür ki buna şizogoni de denir. Şizontların alyuvarların içinde aseksüel bölünmesi ile alyuvarlar çok fazla miktarda büyür ve bir an gelir ki cidarı çatlamak suretiyle içindeki bütün merozoitler kana dökülür.

101

Böylece kana geçen merozoitler yeniden sağlara alyuvara gire-rek onların içinde çoğalır ve onları da tahrip ederler» Bu olay bütün hastalık süresince devam eder. Nihayet bazı mero-zoitler gametler haline dönüşür. Burada ise seksüel çoğalma söz konusudur. İşte meydana gelen bu gametler anofel tarafın-dan absorbe olmaya nazırdırlar. Bunları alan anofel organizma sında yeniden aynı işlemler tekrarlanacaktır. 0 halde önemli 2 devre mevcuttur:

1- Seksüel devre Gametlerin mevcudiyeti, 2- Aseksüel devre Şizontların mevcudiyeti. Böylece antipaludik ilâçları tesir ettikleri devreye gö-

re gruplandırmak mümkündür: Gametlerin bulunduğu devreye tesirli olanlar ... Garaeti-

sitler, Şizontların bulu ıduğu devreye tesirli olanlar ... Şir.onr»

tisitler. Ancak bu şekilde net olarak ilâçları 2 gruba ayırmak ha-

talı olabilir. Zira gametisit bir ilâç bir miktar şizontisit etki gösterebildiği gibi aksi rie mümkündür. 0 halde dominant elan tesirlerine göre böyle bir ayırım mümkün, ancak kati de-gii'ir. Ayrıca bir antipaludik ilâcın gametisit veya şiaonii-sit etkisi plasraodium türlerine göre de değişir. Örneğin bir plasmodium türüne karsı gametisit. olan bir ilaç bir başka tü-re k"i"sı şizontisit etki de gösterebilir.

Şizontisit ilaçlar: Sadece sıtma hastalığına yak«lan-n kişileri ilgilendirir. Zira plasmodium'un aseksüol formları üzerine tesir ettiğinden hastayı tedavi edici, âteş nöbetle»

\rini gidcrici kısacası tedavi 8dici«KtîIlATİF:' ©iki gösterirler Burada ssdeae bir tek h$«ta şöz konusndur. Bu 'ilaçlar'Sağlam O.-.ı v " ' . .

İnsanın değil. m-".1 •?vry.a,yn .(srtntjâ)'- yakâîir'ii. Kâsv£liiz,3.îi 1

101

lanmaları içindir. Gametisit ilaçlar: Bunun tamamen aksine bir kitleyi ilgi-

lendirir ve bir sıtma salgınından toplumu korumak için MPRE-VAUTİF" koruyucu olarak kullanılırlar. Çünkü plasmodium'un sek-süel formları (gametleri) Üzerine tesir ederek bu ajanın insan-anofel-insan zincirini kopardığı için hastalığın yayılması en-gellenmiş olur. ."Â

Bu arada zigot1un sporozoit haline dönüşmesine mani olan: Antisporogonik ilaçların mevcudiyetini de kaydetmek gere-

kir. Böylece bu tip maddelerle anofel bünyesinde zigot'un spo-rozoit haline geçmesi önlenir ki asıl enfeksiyon sporozoitler-le olduğundan bu safhanın engellenmesi ile hastalığın yayılma-sına yine mani olunabilir. Gerçekte bu etki antipaludikler i-çinde arzu edilen en iyi etki olabilir. Ancak bu tesiri göste-ren çok az madde mevcut olup onlarda oldukça zayıf aktiviteye sahiptirler.

Kınakına alkaloitlerinin ekstrasyonu; Kınakına kabukları, KİHÎN (Quinine)

SENKONλ (Cinchonine) KİNÎDtN (Çuinidine) KUPREİN (Cupreine) .... gibi farklı

bir çok alkaloit ihtiva ederler. Kinin, bu kabuklardan sülfat tuzu halinde izole edilir. Daha sonra kinin»in diğer tuzları bu türevden hareketle hazırlanır. Bazik kinin sülfatın çöktü-rülmesinden sonra geriye kalan sulu çözelti diğer alkaloitlerin elde edilmesinde kullanılır. Bu alkaloitleri ekstre etmek için şu kınakına türlerinin kabuklarından faydalanılabilir:

Cinchona calisaya Sarı kınakına " succirvbra... Kırm:.^ kınakına

" led.ger:. na... Kibrit varyete

101

Cinchona micrantha.... Hibrit varyete. Bu bitkilerin kabuklarından alkaloit ekstraksiyonu geniş

çapta yapılmadan önce mutlaka küçük nümuneler üzerinde total dkaloid miktar tayini yapılmalıdır. Eğer kabukların ihtiva et-tiği total alkaloid miktarı ekstraksiyon için elverişli ise bü-yük çaptaki ekstraksiyona geçilebilir. Örneğin: C.calisaya ka-buklarında %0 60 total alkaloid bulunursa 30 g bazik kinin sül-fat, C.succirubra kabuklarında %0.50 total alkaloid bulunursa 15 g bazik kinin sülfat elde edilebilir. Total alkaloid miktarı minimum bu sınırlarda ise kabuklar ekstraksiyon için uygundur denebilir. Total alkaloid miktarını öğrenmek üzere yapılan ön tayin Kina Buro adı verilen bir teknik ile gerçekleştirilebilir. 2u tekniğe göre baz Yildeki alkaloidler benzen ile tüketilir. Ancak tuz halde olan alkaloidlerin de baz hale dönüşünü sağla-mak üzere benzen ile ekstraksiyon yapılmadan Önce bitki NaOH ile muamele edilir ve böylece baz hale dönüşen tüm alkaloidler benzen ile tüketilir. Benzenli solüsyona aşırı miktarda titri ve hacmi belli HC1 ilave edilir. Geri kalan HC1 tayin edilmek suretiyle total alkaloid miktarına geçilir.

Bitkiden esas ekstraksiyon da aynı prensibe dayandırılarak kıpılır. Şöyleki: NaOH yerine burada kireç sütü kullanılır ve

yine bir organik solvan (benzen) ile baz alkaloidler tüketilir. Çözeltiye aşırı HgSO^ katılması ile sülfat tuzu haline dönüşen alkaloidler, sulu faza geçerler. Daha sonra nötralizasyon Ha^COj ile yapılır ve saf olmayan kinin, bazik sülfat halinde çöktürülür. Bunu müteakiben elde edilen madde suda çözülür, hayvan kömüründen geçirilir ve müteaddit defalar kristalizas-yon işleklerine tabi tutular. Bazik kinin sülfatın HgSO^ ile muamele adilmesi sonucu nötr kinin sülfat elde edilir. Senko-nidin sülfat suda çok daha fazla çözündüğü için kristalizasyon-

100

dan arta kalan çözeltide bulunur ve buradan izole edilir. Ancak terkibinde daima bir miktar kinin ve diğer alkaloidler de bulunabilir. Bu nedenle bu maddenin tartarat tuzu hazırla-narak diğer alkaloidlerden temizlenmesi sağlanır. Bu bölümü şöylece şematize etmek mümkündür.

Kinin'in elde edilişi sırasında geriye kalan sulu çözelti

+ Tartarat iyonları(Na,K çift tartarat tuzu)ilavesiyle.

Çökelek (Kinin, Senkonidin)

Çökelek' (Senkoni-din)

+NaOH+org,solv.

Çözelti (Kinin)

Çözelti (Senkonin, Kinidin)

+ KI

Çökelek " Çözelti

(Kinidin) (Senkonin)

Kinin*in yapısı

Kinüklidin

Sekonder alkol î r ' 2 CH2 Vinii *CH0H ?r

e ı u

T

"ir.olein

101

Kinin bünyesinde, 2 çekirdek ihtiva eden bivalan bir baz-dır. 1-Kinolein çekirdeği: Bu çekirdek 6'pozisyonunda bir me-toksi fonksiyonu taşır.

2-Kinüklidin çekirdeği: 3-mevkide bir vinil yan zinciri taşır. Bu iki çekirdek birbirine bir sekonder alkol fonksiyo-nu ile bağlanmıştır. Senkonin, 6'mevkiinde metoksi fonksiyonu taşımayan bir kinindir. Kuprein ise 6*mevkiinde metoksi fonk-siyonu yerine bir -OH fonksiyonu ihtiva etmektedir.

Kinin*in bu yapıya sahip olduğu aşağıdaki reaksiyonlarla isbatlanabilir: .

a-Kinolein çekirdeğinin karakterizasyonu: Kinin molekülü KOH ile muamele edilirse 6-metoksi kinole-

in çekirdeğinin serbest hale geçtiği görülür (1843'de Gsrhârdt' m çalışmaları ile tesbit edilmiştir).

6-Metoksi-^-metilkinolein b-Sekonder alkol grubunun karakterizasyonu: - Benzoil klorür veya asetik asit anhidriti yardımıyla

esterleştirilebilir. - Kinin üzerine dilüe kroraik asit tesir ettirilirse alkol

grubu (-CH0H-) bir ketonik gruba (-C0-) dönüşür ve kinin kini-non şekline geçer.

c-Vinil grubunun karakterizasyonu: Vinil grubu hidrojenienirse -CgH^ haline geçer ve böylece

kinin hidrokinin'e dönüşür. d-Kinüklidin çekirdeğinin karakterizasyonu: Sıcakta asit hidroliz yapılacak olursa kinüklidin halka-

sında yarılma olur ve kinotoksin adı verilen madde meydana

101

gelir. CH=CH :H=CH.

Kinin Kinotoksin

e-İki çekirdeğin karakterizasyonu: Kromik oksidasyon ile iki çekirdek birbirinden ayrıla-

bilir. Böylece ilk kademede merokinen ve kininik asit teşek-kül eder. Oksidasyona devam edilirse leponik asit ve 6-metok-si kinolein meydana gelir. Burada teşekkül eden merokinen pi~ peridinik özelliğe sahiptir.

00H

Kininik asit

H3CO.

Kinin

Kromik oksidasyon

CH=CHR

6-Metoksi-kinolein

COOH

HOOC

Sinkoleponik asit Leponik asit

101

Kinin izomerleri: Kinin molekülünde 4 tane asimetrik karbon atomu mevcuttur.

Kinin izomerleri arasında sadece kinin ve kinidin arasındaki izomeri ilginçtir. Kinin*in optik izomerleri yoktur. Ancak 8. "C" seviyesinde basit bir stereoizomerizim mevcuttur. Şöyleki:

Görüldüğü gibi kinolein ve kinüklidin halkalarını birbiri-ne bağlayan ve sekonder alkol fonksiyonu taşıyan "C" atomunun 8. karbon üzerinden kinüklidin çekirdeğine bağlanış farkı kinin ve kinidin arasındaki izomeriyi meydana getirmektedir. Bu fonk-siyon kininde molekül düzleminin altında olduğu halde kinidinde molekül düzleminin üstünde bulunmaktadır.

Kinin tuzları ve türevleri:

Kinin, genellikle tuzları halinde kullanılır. Kinin'in bazik karakterinden istifade ile hazırlanan tuzları iki tipte olabilir:

1- Bazik Tuzları: Kinin,X........X=Mono valan bir asit (örneğin HCİ). (Kinin)2,x'....x'=Bivalan bir asit (örneğin HgSO^). . Bu tuzlar suda az çözünebilir ve elde edilen sulu solüs-

yon turnusola karşı nötr reaksiyon gösterir. Bu nedenledir ki

H„C=CH H„C=CH

Kinin Kinidin

101

eskiden bu tuzlara "Nötr tuzlar" deniyordu. Bu tip tuzlar irritan (tahriş edici) değildir. Kinin'in ofisinal tuzları bazik tuzlardır.

2- Nötr Tuzlar: Kinin, 2X X=Mono valan asit (HC1) Kinin, X' X'=Bivalan asit (HgSO^) Bu tip tuzlar suda çözünebilir ve sulu solüsyonları tur-

nusola karşı asit reaksiyon gösterir. Bu nedenle eskiden bu tuzlara «Asit tuzlar" adı veriliyordu. Bu tuzlar irritan te-sire sahiptirler.

Kinin Tuzlarının ve Türevlerinin Genel Hazırlanış Şeması:

Nötr Sülfat Q.H2SO4,?H2O

BaCl > Nötr Klcrhidrat Q,2HC1

Nötr Bromhidrat Q,2HBr,3H20

H2SO4

BaCl Bazik Sülfat 2Q,H2S0v2Ho'

Bazik Klorhidrat q,HCl,2H20

Bazik Bromhidrat Q,HBr,H20 C0C1, -^•Esterleri

-NH OH- Kinin Hidrat Q,3H20

(nötr karbonat) Q-C0-Q

Q=Bir kinin molekülü.

Organik Asitler

Organik Tuzları Valeriyanat, Salisilat

115

olurlar. 2- Kaslar üzerine tesirleri: Kinin,özellikle uterus kaslarını stimüle eder. Böylece

uterusta kontraksiyonlarm artması ile abortif (Çocuk düşürü-cü) etki görülebilir. Ancak bu tesir çok yüksek dozda kendini gösterir. Bu doz toksik doza çok yakın olup ayarlanması çok gü tür. Bu nedenle kinin abortif gaye ile kullanılmamaktadır.„

3- Kalb üzerine tesirleri: ı ' •••

Kinin kalb atışları üzerine yavaşlatıcı etki gösterir. Ancak bu etki kinidinde görülenden daha zayıf olup terapötik öneme haiz değildir.

4- Damarlar üzerine tesirleri: Kan damarlarının endotelyurau üzerine ırritan etki göste-

rir. Bu nedenle, varis tedav sinde sklerozan olarak intrave-nöz yolla vermek suretiyle i tifade edilir.

5- îştah ve salgı sisteni üzerine tesirleri: Küçük dozlarda iştah açıcı etkisi vardır. Tükrük salgısı

üzerine de artırıcı etki gösterir. 6- Protozoer*ler üzerine tesirleri: Kinin, özellikle p c, 1 uc İzm etkeni olan Hematozoer'ler üze-

rine etki gösterir. Bu etki âseksüel formlar üzerine olduğu i-çin kinin, bir şizontisit maddedir. Böylece1kinin şizontlara bağlı hastalık fenomenlerinden ateş nöbetlerinin tedavisine imkan verir. 0 halde hastayı ilgilendirdiğine göre,kinin "Kü-ratif" tesire sahiptir»

Kinin ağız yolu ile olmak üzere günde 2-3 g dozda veri-lir. Ender olmakla beraber I.M. yolla da verilebilir.

Bazı hallerde "Prevantif" olarak günde 0.5 g doz da ağız "tro" u ile alınabilir, ancak bu suretle elde edilen tesir kati

101

cudiyeti aranır. a- Kinin,kromat halinde çöktürülür ve filtre edilir. Elde

edilen filtrat üzerine NaOH ilâve edildiğinde herhangi bir çö-kelme görülmemelidir.

b- Kinin solüsyonu üzerine onu çöktürebilecek kadar hesap lı miktarda NH^OH ilâve edilir, sonra teşekkül eden çökelek NH^OH'in fazlasında çözündüğü zaman elde etilen çözeltide her-hangi bir bulanıklık görülmemelidir.

Miktar tayini:

1- Susuz ortamda titrasyonla yapılabilir: İşlem asetonlu" ortamda ve merküri asetat mevcudiyetinde HC10,, ile gerçekleş-tirilebilir.

2- Elde edilen fluoresansı ölçmek suretiyle yapılabilir. Tağşişatı: Fiatı yüksek olduğu için,eskiden kinin'in içine bazı mad-

del er karıştırmak suretiyle ucuza mal edilmesi düşünülür ve bu amaçla.da genellikle CaSO^, nişasta gibi bileşikler kullanılır-dı.

Kullanılışı: Kinin ve tuzları farmakolojik özellikleri nedeni ile bir

A

çok kullanılış sahasına sahiptirler. Belli bayii etkileri şöy-lece özetlenebilir:

1- Santral sinir sistemi üzerine tesirleri: Normal dozlarda (günde 0.10-1 g) termoregülatör merkezler

üzerine depressif etki gösterdiklerinden antipretik olarak kul-lanılabiliri er. Bu etki Özellikle, sıtma ve grip vakalarında net olarak görülebilir.

Yüksek dozlarda duyuma ait bozukluklar, baş dönmesi, foto fobi meydana gelir. Aynı zamanda solunum merkezleri üzerine de depressif etki gösterdiklerinden şahsın asfiksi ile ölümün . bcı;

101

değildir. Kiniıı esterleri herhangi bir fevkalâdelik getirmediği

için burada ihmal edilebilirler.

KİNİDİN

Yapısı: Kinidin, kinin1in bir stereoizoraeridir. Elde edilişi: Kinin elde edilişi sırasında, geriye kalan artık çözelti-

ler hayvan kömüründen geçirilerek rengi giderilir. Daha sonra bu solüsyona KI ilave edilirse kinidin hidroiyodat çökeleği te-şekkül eder. Aynı anda senkonin hidroiyodat ta çöktüğü için da-ha sonra bu iki maddeyi birbirinden ayırmak için çökelti alkol ile yıkanır. Kinidin hidroiyodat'tan baz kinidin elde etmek ü-zere madde, NH^OH ile muamele edilir.ve alkollü ortamda kristal-lendirilir.

Bu elde ediliş metodu, kinidin tartarat'm suda çözünmesi-ne mukabil kinidin hidroiyodat'm çözünmemesi esasına dayanır.

Kullanılan Türevleri:

KÎNİDİN SÜLFAT (Bazik Sülfat) H 2S0 V 2H20

Elde edilişi:

Baz haldeki kinidin üzerine HgSO^ tesir ettirilerek hazır-lanır.

Özellikleri: v - Renksiz iğnecikler halinde veya beyaz kristalize bir toz olarak bulunur. Acı lezzeti vardır.

- Alkol, CHC1, ve sıcak suda çözünür, soğuk suda az çözü-

101

Genel Özellikleri: 1- Fiziksel Özellikler: - Bütün bu tuzlar acı lezzete sahiptirler. - Polarize ışığa karşı levojir etki gösterirler. - Sülfürik asitli solüsyonu mavi fluoresans verir. Eğer

bu solüsyona HCl ilave edilirse mavi fluoresansm kaybolduğu görülür.

- Çözünürlük için nötr veya bazik oluşları düşünülmelidir. Ayrıca alkaloidler için genel çözünürlük kaideleri hatırlanma-lıdır. .

2- Kimyasal Özellikler: a- Genel Reaksiyonlar: - Genel alkaloid reaktifleri ile çökelme reaksiyonları

verirler (platin klorür, Dr ıggendorff, Mayer...v.s.) - Vinil grubu üzerinde ı bir hidrojenasyon yapılabilir.. - Sekonder alkol fonksiyonundan yararlanılarak esterleri

teşkil edilebilir.

b- Özel Reaksiyonlar: - Sülfürik asitli vasatta fluoresans gösterirler. - Talleokinin Reaksiyonu adı verilen bir reaksiyon görü-

lebilir şöyleki: Kinin'in sülfürik asitli solüsyonu üzerine fluoresans kayboluncaya kadar klorlu veya brcralu su ilave edi-lir. Daha sonra bu çözeltiye NH^OH katılırsa bir yeşil renklen-me elde edilir. Bu, talleokinin teşekkülü sebebiyledir.

NCH0H + C1-C0-C1 + HOHC : 2HC1 + V

^CH0-C0-0HC

\

101

bilir. Az veya çok çeşitli kazalara sebep olabildiğinden has-taya tatbikatı doktor kontrolü altında olmalıdır.

Kinidindeki vinil grubu hidrojenasyonla doyurularak etil grubu haline getirilirse"hidrokinidin" meydana gelir. Hidroki-nidin kinidinden daha tesirli fakat daha toksik bir maddedir.

KİNÎDİN POLİGALAKTURONAT (CARDIOQUİNE)

Hazım sistemi yönünden çok daha iyi tahammül edilebilir. Organizma tarafından daha muntazam absorbe edilebilir ve kan-daki miktarı daha stabldır.

Komprimeler halinde, günde 0.8-2 g dozda kullanılır.

KİNÎDİN ARABOGALAKTAN .SÜLFAT (LONGACOR)

Arabinoz ve galakt-ozdan meydana gelen, karaçamdan elde edilen tabii bir polisakkaritin sulfatasyonu ile teşekkül e-• den maddenin kinidin ile kombinasyonundan ibarettir.

Kapsüller halinde olmak üzere günde 275 mg (165 mg'ıkini-dindir) X 4 dozda verilir.

Kinin'in Direkt Türevi:

VİDİKİL (DESCLİDÎUM)

112

Bu bileşik, Kinin'in özel şartlar altında ısıtılması ile elde edilir.

Serebro-vasküler yetmezliklerde, ağız yolu ile giinde 200-300 mg dozda kapsül halinde kullanılır.

t i y

SENTETİK ANTİPALUDİKLER

Tarihçe: Kinin'e olan ihtiyacın gittikçe artması ve maliyetinin

yüksek oluşu, Dünya savaşları sırasında ve özellikle enfeksi-yon olan memleketlerdeki kinin zarureti, ayrıca kinin1in sade-ce küratif etki ile hasta şahıslar için kullanılabilmesi,oysa bir enfeksiyon söz konusu olduğunda toplum üzerinde prevantif etkinin de sağlanması zorunluluğu araştırmacıları sentetik tü-revleri elde etmeye yöneltmiştir.

1891 yılında Ehrlich metilenmavisinin 3 günde bir ateş nöbetleri gösteren sıtma üzerine etkili olduğunu görmüştür.Da-ha sonra bu moleküle bir aminli yan zincirin bağlanması ile antipaludik etkinin daha da arttığını tesbit etmiştir. Buradan şu neticeye varılabilir: Antipaludik etki sadece kinolein tü-revlerine has değildir. Yukarda örneği görüldüğü gibi bazı"Fe-notiazin" türevleri de aynı tesiri gösterebilmektedir.

Daha sonraki çalışmalarla 8-Aminokinolein halkası üzerine bir bazik zincirin bağlanması ile "Plasmochine" veya "Pamaqui-ne" grubu ilâçlar elde edilmiştir. Bu grup ilâçlar gametler ü-zerine etkili olup gametisit aktivite gösterirler. Yalnız, bu alanda elde edilen ilk türevlerin çok toksik oldukları, invit-ro etkidikleri halde invivo olarak az tesir gösterebildikleri müşahade edilmiştir. Bir müddet sonra "Aminokinolein" çekirdeği kendisine tekrar dönülmek üzere bir tarafa bırakılmış ve araş-tırmalar "Akridin" çekirdeği üzerinden yürütülmüştür. Neticede "Mepakrin" tipi şizontisit türevler elde edilmiştir. Mepakrin "yavaş etki gösteren ve deriyi sarıya boyamak gibi bir dezavan-taja sahip olan maddedir..

Daha sonraları dokuları boyamak gibi bir Özelliği olmayan

114

kinoleiıı çekirdeğine yeniden dönülmüş ancak bu sefer 4-amino-kinolein halkası araştırmalarda baz madde olarak ele alınmış-tır. Böylece ilginç bir seri olan "klorokin, amodiakin" tipi ilâçları ihtiva eden türevler elde edilmiştir. Ancak bunlar da şizontisit etkiye sahiptirler.

Nihayet 1945 yılında kombine bir şekilde olmak üzere -N-C-N- grubunu ihtiva eden maddelerin antipaludik aktiviteye sahip oldukları görülmüş ve bu grup maddelerin sentezine ge-çilmiştir. Bunlar: "Biguanidik" orjinli türevler olan Proguanid ve Sikloguanil pamoat, "Pirimidik" orjinli bir türev olan Pyri-metamin'dir. Bu grup maddeler de özellikle şizontisit etkiye sahiptirler. Ancak ihmal edilemiyecek kadar gametisit etkileri-de mevcuttur.

Burada şunu ilâve etmek gerekir ki, bu bölümde bir takım yeni türevlerin araştırılmasında biyolojik testlerin keşfi ve bu testlerin özellikle kuşlar üzerinde uygulanmasının da büyük faydası olmuştur.

Genel sentezleri: Bu bölümde önce, bu türevlerde müşterek olan bir takım çe-

kirdeklerin sentezi ve daha sonra yan zincirlerin genel sentez metotları verilecektir.

a- Çekirdek sentezleri: 1- 8-Aminokinolein çekirdeğinin sentezi (SKRAUP Metodu)

H,CO

2

0=C-H

CH 2 NO 2 p-Anizidin Akrolein

117

OCH.

' b- Diamino alkoil yan zincirlerinin sentezi:

Burada örnek olarak en çok kullanılan bir yan zincirin 2 ayrı metotla elde edilişi verilecektir.

CH^CHO • Aset al-dehid

HCECH Asetilen CH^COCHgCOOCgHş + ClCHgCHgNCC^^g

CH3CHOH-C=CH Etil asetil iDietilarainokloro

asetat • etanol 1 •HO-CH2-N(C2H5)2

(Dietilamin.^ metanol)

CH3CHOH-C=C-CH2-N(C2H5)2 CH3COCH2CH2CH2-N (C2H5)2

Redüksiyon Na ile Redüksiyon,

CH3CHOH-CH2CH2CH2-N(C2H5)2

|+ S0C1? (Tiyonil klorür) İ

CH3ÇH-CH2CH2CH2-N (C2H5)2 .... YAN ZINCIR A

C1 |+NH3 CH3CH-CH2CH.2CH2-N (C2H5)? .... YAN ZINCIR B

NH2

c- Elde edilen çekirdek ile yan zincirin birleştirilmesi:

Bunun için 2 metot mevcuttur;

101

1 - RH^l^rfj>N-Yan Z i n c i r B 2- R' Yan Zincir 1

R-NH-CH-CH2CH2CH2-N (C 2 H 5 ) 2

CH3

R= Yukarda sentez edilen çekirdeklerden bir tanesi.

Görüldüğü gibi, eğer yan zincir -NHg grubu ihtiva ediyor-sa, halkada reaksiyona girecek fonksiyon -C1 olmalıdır. Başka bir deyişle; Sentez edilen halka istenen mevkide -C1 ihtiva e-diyorsa, ona bağlanacak yan zincir -NH2 grubu taşımalıdır. Ak-sine, halka -NHg grubu ihtiva ediyorsa, ona bağlanacak yan zin-cirde —C1 bulunması gerekir. 0 halde sentez edilen halkaya gö-re yan zinciri ayarlamak gerekrcaktedir.

Türevler:

A- 8-AMÎN0KİN0LEİN TÜREVLERİ

R= -CH-(CH2)3-NH2 PRÎMAQUİNE

R=

R=

R=

I CH^ -CH-(CH0),-N(C0Hc)0 PAMAÇUİNE, PRAEÇUÎNE, PLASMO-d 5 d P C.

CHINE -(CH2)3-N(C2H5)2

-(CH2)5-H(C2H5)2

RHODOÇUINE

PENTAÇUINE

101

Pamakin ile Rodokin'in karıştırılması ile meydana gelen madde RHODOPRABQUİNE adını taşımaktadır

Bütün bu bileşikler hazım kanalından kolaylıkla absorbe olabilirler ve santral sinir sistemi ile hematopoetik sistem üzerine oldukça toksik etkiye sahiptirler. Bu ilâçlarla teda-vi yapılırken sık sık kan tahlilleri yapılmalıdır. Bütün bu bileşikler Gametisit etkiye sahiptirler.

PRİMAKÎN Primakin genellikle difosfat veya pamoat tuzu halinde

kullanılır. Difosfat tuzu:- Kristalize kırmızı toz halindedir, aoı

lezzeti vardır ve kokusuzdur. - En= 202-20?°C ,Suda çözünür, alkol, eter ve kloroformda

çözünmez. - NaOH tesir ettirilirse baz hale geçer ve

Çöker. - Pikrik asit ile çözünmeyen bir tuzu olan

pikratı meydana gelir. Saflık kontrolü: H - PH kontrolü yapılır. %2 lik solüsyonunda P =2-4 arasın

da olabilir. - H20 miktar tayini yapılır. Bulunan değer < %0.5 olma-

lıdır. Miktar tayini: HN02 ile titrasyonla yapılır. Neticede bulunan miktar

^%98 olmalıdır. Kullanılışı: Plasmodium türlerinden özellikle P. vivax üzerine gameti

sit etki gösterir. 24 saatte 15-30 mg dozda olmak üzere bir ş

101

zontisit ile birlikte veya bir şizontisitten sonra verilmek su ~ retiyle kullanılır. Bu bileşikle yapılan tedavi kısa süreli ol-malı ve çocuklarda kullanılmamalıdır.

B- 4—AMİNOKİNOLEİN TÜREVLERİ

R=

R=

-CH-(CH2)3-N(C2H5)2

CH, CHLOROQUINE (NIVAQUIHE, RESOCHINE)

R=

-CH-(CH2)3-N(CH3)2 ...... SANTOQUÎNE CH, 3

-CH2-CH0H-CH2-N(C2H5)2.., 0XYCHL0R0QUINS

R= -( 0 V-°H ... AMODIAÇUINE (FLAVQQUINE, CAMOQÜINE)

•CH2-N(C2H5)2

KLOROKİN:

Bir molekül su ihtiva eden sülfat tuzu halinde kullanılır,

özellikleri: - Acı lezzetli beyaz kristalize bir tozdur. - En=20?°C. - Suda ve asetik asitte çözünür, alkolde az çözünebilir,

eter, kloroform ve asetonda çok az çözünür. - Klorokin üzerine H^O^ ilâve edilirse her hangi bir renk

frHrttlaez. Anaak ort -taa potasyum bikrornat katılması i-

121

le sonradan kırmızıya dönüşen portakal renginde bir renklenme görülür.

Saflık kontrolü: H H

- P kontrolü yapılır, %10 luk solüsyonunda P =4-5 ara-sında olmalıdır.

- H^O miktar tayini yapılır. Bulunan değer %4-5»5 olma-lıdır.

- En. tayin edilir, 207.5 + 2.Ş°C olmalıdır. - Kül miktar tayini yapılır. Bulunan değer <%0.1 olmalı-

dır. - Ağır metallerin mevcudiyeti aranır, eser halde olabi-lirler.

- Çözeltisinin renk ve berraklığı kontrol edilir. Miktar tayini: Asetonlu ortamda HCIO^ ile titrasyonla yapılır.

Kullanılışı: Her üç plasmodium suş'u üzerine de şizontisit etki göste-

rir. Bu suşlar şunlardır; P. malariae, P. vivax, P. falciparum Bunlardan P.vivax ve P. malariae üzerine gametisit etki-

ye de sahiptir. Organizma için az toksik bir maddedir ve iyi tolere edi-

lebilir. Ağız yolu ile komprimeler halinde verilir. Küratif gaye ile 0.60 g dozda ve 5 gün müddetle gittikçe

azalan miktarlarda verilir. Prevantif gaye ile ise haftada bir kere olmak üzere 0.30-0.50 g dozda verilir.

Gametisitler ile bir arada kullanılabilir; örneğin: Pamakin+Rodokin+Klorokin PREMALİN adı ile bilinir.

Klorokin,araibler, trikomonaslar ve özellikle kollajen do-ku hastalıklarına karşı da aktivitSye sahiptir. Bu amaçla kul-lanılan türevleri şöylece verilebilir:

122

Klorokin jentisat .. ÇUÎNERCYL Klorokin difosfat . * ASPÎQUÎNOL Hidroksi klorokin ..» PLAÇUENÎL (Bu bileşikte yan

zincirde şöyle bir değişiklik mevcuttur:-CH^CH^^-N-C.pH^OH )* İH3 İ2H5

Bu maddelerden Plaquenil günde 200-600 mgf diğerleri ise günde 100 mg ûozda verilebilirler.

AMODÎAKÎTî?

Bünyesinde 2 *, .HgO ihtiva aden diklorhidrat tuzu ha-linde kullanılır»

Özellikleri:

- Kokusuz, acı lezzetli ve sarı rer.kli kristalize toz ha-linde bulunur.

- Sıcak suda ve alkolde çözünür, et ar ve kloroformda hiç çözünmez.

- Kobalt klorür ve amonyum tiyosiyanat mevcudiyetinde ye-şil renkli bir çökelek meydana gelir.

KCl'li çözeltisi UV. de 343 nm da bir maksimum absorfcsi-yon gösterir.

Saflık kontrolü:

- İhtiva ettiği su miktarı $7»5-8»5 arasında olmalıdır. - Baz haldeki aasodiyakinin Sns 215 £ 2?-Q olmalıdır. - CH70H'doki çözeltisinin berraklığı kontrol edilir, be-

lirli limitler arasında olmalıdır* - Sülfürik kül miktarı i tayin edilir . Bulunan değer < %0.2

olmalıdır.

Miktar tayini:

123

Klorhidrat tuzu üzerinden NaOH ile HCİ1i titre etmek su-retiyle yapılır. Neticede bulunan miktar HCİ üzerinden %15«5-16 olmalıdır, ' >'

r , t ' 1

Kullanılışı: Şizontisit .(etkisinden yararlanarak ateş nöbetleri esna-

sında bir defada 0.60 g dozda alınmak suretiyle kullanılabilir< Özellikle P. falciparum ve P.vivax üzerine aktiftir.

Günde 0,10-0.20 g dozlarda olmak üzere kollajen doku has-talıklar ' > v« poliartritte de kullanılabilir.

C- S-/JİİNÜAKRÎDİN TÜREVLERI

OH

MH-R

0 I 0 I 0 J cı

Ras

Rs

-CH?-CH~CH2-N(C2H5)2 ACRANIL Î'ÖO

-ÇH-(CH2)3-N(C2H5)2

C H MEPACRINE (ATEBRINE, QUINACRINE)

MEPAKRİNî "

Diklorhidrat veya metansülfonat tuzu halinde kullanılır.

Özellikleri: - Acı lezzetli, altın sarısı renkli bir tozdur. - Suda ve alkolde çözülebilir. Fluoresans gösterir. - Sulu çözeltileri usun zaman dayanıklı halde kalamamak-

tadır. Kullanılışı: Her üç plasmodium türü üzerine etkili bir şizontişittir.

124

Günde üç seferde olmak üzere 0,30 g dozda verilebilir, Splenomegali'de küçültücü etkiye sahiptir, Mepakrin dokuları sarıya boyama, mide bulantısı ve sinir

sel bozukluklara sebep olma gibi dezavantajlara sahiptir Mepakrin aynı zamanda antelmentik etkisi nedeniyle lamb-

1i a ve toema*lara karşı da kullanılabilir, Kollajen doku hastalıklarında özellikle sülfat tuzu kul-

lanılır ve o zaman COLLAGENAH adını alır.

D- BÎGUANÎDİK TÜREVLER

PROGUANİD (PALUDRİNE, CHLORİGUANE)

Cl~< 0 >~NH-C-NH-C-NH-CH(CH,)0 \ / II H 3 2 NH NH

Elde edilişi:

1- Bu amaçla önce, Kalsiyum siyanamid'den disiyanamid teşek külü sağlanır. Daha sonra, elde edilen^âisiyanaraid ile p-kloro anilin ve izıpropil klorür'ün birleşmesi temin edilir.

CaCN^, C-NH- J ^ a n ş a s y ^ C.NH-C-NH^ 2 , III 2 III II 2 f N , N NH

siyanamid Disiyanamid

, v H „ Cl-< 0 /~N<h + Ç-NH-C-NC + C1-CH< < w Proguanid

\ y isi ıı 11 CM ~ ~ - N NH. 3

2- D i s-z o lanmış p-kloroanilin üzerine siyenoguanidin tesir ettirilir ve sonra elde edilen molekülün iaopropilamin ile bi.

125

Isşraesi sağlanır.

NaNO?tH+ CI : 10 Hs / II N-C-NH-CN II

NH N=N-C1 Siyanoguanidin

O H ı

•N=N-N-C-N-CN ı il H NH

H / C H3 -R; C-NH-CN + /N-CH 11 n \

NH CH, 3

l 0 JUH-C-NH-C-NH-11 II / C H 3

CH NH NH \ CH.

likleri:

• -Acı lezzetli, kokusuz beyaz kristalize bir tozdur. -Suda ve alkolde çözünür. Işıkça bırakılırsa siyahlaştığı görülür.

Kullanılışı:

Özellikle, P". falciparum ve P. vivax üzerine şizontisit etki gösterir. Bu tip bir tedavi için proguanid, 10 ,?ün müd-detle günde 0.3 g dozda verilir.

Gametisit etkisi çok azdır. Buna mukabil antisporogonik v3Bİr gösterebilir.

Proguanid zamanla, rezistan suşların meydana gelmesine sebep olur. Aynı zamanda biguanidlerde görülen toksisite.ve yan tesirler burada da söz konusudur.

SİKLOGUANİL (CAMOLAR):

126

Elde edilişi: NH II C—N-H

p-Kloroanilin

C1 N( H

H + N=C—NH

^C=NH NH 2

C1 H' I 1/ N)C=NH i _ /

Disiyanamid

NH

C1 =NH Aseton

CH^ CH

Sikloguanil

Bu sentez için önce, p-kloroanilin üzerine disiyanamid etki ettirilir. Böylece elde edilen p-klorofenil biguanid'in aseton ile siklizasyonu temin edilirse sikloguanil sentezi ta marnlanır.

Özellikleri: Sarı renkli kristaller halindedir ve suda ,az çözünür.

Ambonat veya pamoat tuzu halinde kullanılır.

E- PÎRIMIDIN TÜREVLERİ:

PIRİMETAMİN (MALOCİDE.DARAPRİME)

127

Elde edilişi:

Cl—

CH2-CN C O O C H 2 5

p-Klorofenil-asetonitril

c 2H 5

Etilpropio-nat

Etanol

Cl. 0

OC 2H 5

c=o t

-c=o c2H5

H 0N NH,, 2\ / d

Guanidin

C1~t^V-|-NHC0CH3

+POCI3 C2H5 (Asetilasyon) Cl

+ NH. ı j r f > N H L N

Asetilli türevin c hidrolizi

Özellikleri: - Kokusuz, beyaz renkli kristalim nir tesdur."

128

- En= 24û°C» r - Asetik asitte çözünür, 95° lik alkolde az çözünür, su-

da ise hiç çözünmez. - Sülfürik asitli ortamda potasyum merküri iyodür ilâve

edilirse beyaz bir çökelti meydana gelir. - Klorhidrat tuzunun En= 2?0-273°C.

Saflık kontrolü: Çözeltisinin renk ve berraklığının istenen limitler için-

de olması gerekir. HgO miktar tayini yapılır. Bulunan değer <%0.5 olmalıdır. Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Neticede bulunan mik-

tar <%0.1 olmalıdır. -Ağır metaller aranır, eser halde olabilirler.

Miktar tayini: Asetonlu ortamda HCIO^ ile yapılır. Neticede bulunan mik-

tar^%99 olmalıdır.

Kullanılışı: P. falciparum üzerine şizontisit etki gösterir. P. vivax

v e P- r?alariae üzeriıe do rr nıetisit tesiri vardır. Küratif amaçla bir seferde 100 mg, prevantif amaçla ise

haftada bir sefer 50 mg dozda verilir.

V, BÖLÜM

ÎZOKİNOLEtN HALKASI TAŞIYAN ALKALOİDLER

- KÜRAR ALKALOİDLERİ ve KÜRARİZAN MADDELER

- OPİUM ALKALOİDLERİ Morfin ve Türevleri Papaverin

- HYDRASTİS ALKALOİDLERİ

- İPECA ALKALOİDLERİ

- BOLDO ALKALOİDLERİ

- GALANTHUM ALKALOİDLERİ

129

KÜRAR ALKALOİDLER!

Kurarlar anestezik karakter taşımadıkları halde, aneste-zik maddelerle sinerjik etki gösteren bileşiklerdir. Bu neden-ledir ki, anestezik maddeler daha düşük dozlarda olmakla bera-ber kurarlarla birlikte verildikleri taktirde fevkalâde iyi bi adale gevşemesi temin edebilirler.

"Kürar" kelimesi, eskiden bitkisel bir ekstreyi tanımlar-ken, günümüzde "Kürarlar" diye kullanılan çoğul terimle bütün kürarizan etki gösteren maddeler kastedilmektedir. Tekil hal-de "kurer" denildiği zaman ise, "d-Tubokürarin" adı verilen ve bu alandaki bitkisel elcstrenin esas maddesini teşkil eden bile şile ifade edilmektedir,

Tarihçesi: Kürar ekstresi, eskiden Güney Amerika'da "ok zehiri" ola-

rak kullanılmıştır. XVI, Yüzyılın sonunda Avrupdya getirilmiş-tir. 1884-1865 Yılları arasında C* BERNARD tarafından kurarla-rın özellikleri ve tesir şekilleri açıklanmıştır.

Tabii kür?.rler kırmızımsı-siyah renk t a bitkisel ekstreler dir» parlak üiı kırılma yüzeyi gösterirler.

Strvchnos toyjfgra. S. fcuianensis ve bilhassa Chondrodend ron toraentosum, C. polyantha tipi bitkilerden elde edilir. Görünüş olarak katranı andırır,

Kürarların farmakognozik farklılıkları halâ, eskiden oldu ğu gibi ticarete sevk ediliş şekillerine göre keyfi bir sınıf-landırmaya dayanmaktadır;

"Pota kürarı" ... Kilden yapılmış küçük çanaklar içinde saklanır.

"Tüp kürarı" .... -Bafibu kşaışiarı içinde saklanır.

130

"Kalebas kurarı" ••• îçi boşaltılıp kurutulmuş, su kaba-ğına benzer meyvaların içiAde saklanır.

Tesir mekanizmalarına dayanılarak yapılan farmakodinamik sınıflandırma çok daha enteresan olup, tabii bileşiklerin ol-duğu kadar sentetik türevlerin de sınıflandırılmasına imkân

> vermektedir.

Tesir Mekanizmaları ve Sınıflandırma: Kürarlar, nöro-musküler (sinir-adale) iletimi inhibe eden

bileşiklerdir. Kürar enjeksiyonundan sonra sinir adaleyi uyara-maz, ancak sinir ve adaleler direkt olarak ayrı ayrı uyarılabi-lirler. Bu durum şöyle izah edilebilir:

Normal olarak sinirsel uyarımla hareket temini için orga-nizmada devamlı olarak birbirini takip eden şu olaylar cereyan s&âr:.Herşeyden önce sinirin uyarılması gerekir, uyarılan sinir bu uyarımı adaleye kadar get rir ve buna bağlı olarak plak-moi-riste (sinir ile adale hücreli arasında yer alan nöromusküler element) asetilkolin salgılanır ve uyarımın sinirden adaleye geçmesi için sinir-adale arasındaki bağlantıyı temin eder.

Asetilkolinin plak-motristeki reseptörlerle birleşmesi so-, plak-motris iyon değişikliklerine permeabl hale geli.r ve

. _v.rize olur, yani fizyolojik olarak uyarılır. Plak-motris-' te meydana gelen depolarizasyon civardaki kontraktil hücreyi eksite ederek adale kasılmasını sağlar. Kasılma hareketi tamam-lanınca asetilkolin görevini bitirmiş olduğundan, aynı bölgede tabii olarak bulunan ve asetilkolini tahrip eden kolinesteraz adı verilen bir enzim tarafından parçalanır. Asetilkolinin par-çalanışı ile plak-motris yeniden polar hale geçer ve yeni bir ayarım için hazır demektir. Adale kasılması için zaruri bir mad de olarak teşekkül eden asetilkolin ile ilgili olmak üzere plak motris bölgesinde aşağıdaki olayları göalemek mümkündür:

131

k~ a- Plak-aotriste Asetilkolin Miktarı Normal Seviyede: r ' .

Sinirsel uyarımın adaleye iletilebilmesi için plak-motris-te belirli bir "uyarı lab i İme eşiği" vardır. Uyana esnasında teşekkül eden asetilkolin miktarı bu eşik için yeterli ise u~ yarım meydana gelebilir ve adale kasılır. Normalde plak-motris-te uyarım esnasında salgılanan asetilkolin bu uyarılabilme âşi-ği için yeterli olduğundan normal hareket gözlenir. Ancak ase-tilkolin miktarı değişmeden, yani normal halde iken plak-motris-teki uyarılabilme eşiği yükselecek olursa, uyarım anında teşek-kül eden asetilkolin miktarı eşik seviyesinin çok altında kala-cağı için uyana için gerekli plak-motrisin depolarizasyonu /

gerçekleşemeyecek, öolayısıyle iletim adaleye geçemeyeceğinden adale kasılasıyacaktır. Böylece adalede bir atoni görülecektir.

Birinci uyarımda teşekkül eden normal miktardaki asetilko-lin uyarım eşiğinin altında kaldığından uyarım yapamaz, ancak 2. 3. ... uyarımlarla teşeîkül eden asetilkolinler birikerek e-şik seviyesine yükselip uyarımı gerçekleştirebilir diye düşünü-lürse ds bu mümkün değildir. Zira uyarım esnasında salgılanan asetilkolin bir müddet sonra aynı bölgede teşekkül eden kolin-esteraz adlı enzimlerle tahrip edilir. Asetilkolin bu nedenle birikemediğinden eşik seviyesi yükseltildiği taktirde, normal salgılanmasına rağmen görevini yapamadığından uyarımı iletemez ve kaslar gevşek, hareketsiz kalır. Bu esasa göre uyarılabilme eşiğini yükseltmek suretiyle etki gösteren kürarizan maddelere: PAŞİKÜRAELAR veya KÜRARİMİMETİKLER adı'-.Verilir. Bu etkiyi gös-teren maddelerin başında TÜBOKtÎRARİN gelir.

Paşikürarların antagonisti antikoiinesterazlar'dır. Çünkü bu maddeler asetilkolini tahrip eden kolinester&zı bloke etmek suretiyle asetilkolinin birikmesini temin ederler. Böylece bi-rîk^n asati^ll» 37i!'. seviyesine yîütsel isçe etkisini göstere-

132

bilir ve kas yeniden hareketlilik kazanır. Antikolinesteraz-lar Ezerin ve Prostigmin tipinde bileşiklerdir.

b- Plak-motriste Asetilkolin Miktarı Yüksek Seviyede: Eğer uyarım sonucu teşekkül eden asetilkolin hemen tah-

rip edilmez ise plak-motristeki depolarizasyon devam edecek ve depolar plak-motris artık yeni bir uyarım alıp iletemiyeceğin-den kas uyarılamıyacak bir halde kalır. 0 halde dışardan ase-tilkolin gibi etki gösteren maddelerin organizmaya verilmesi ile,,plak-motriste uyarılabilme eşiği normal olduğu halde, ase-tilkolin miktarı artmış gibi reaksiyon göstereceğinden bir de-fa depolar hale gelen plak-motris verilen bu maddelerin tesiri ile hep depolar kalır ve kaslar uyarılamaz. Bu tip kürarizan etki gösteren maddelere de: LEPTOKÜRARLAR veya A5ETÎLK0LİN0-MİMETİKLER denir.

Asetilkolinomiuetiklor'üzerine kolinesterazlar hiç dene-bilecek kadar çok az tesir gösterebildiği için antagonist amaç-la kullanılamamaktadırlar. Bu tip kürarizan maddelerle meydana-gelen zehirlenme vakalarında antagonist olarak: Paşikürarlar örneğin tübokürarin kullanılabilir. Bu maddeler uyarılabilme eşiğini yükseltmek suretiyle bir öncekileri tesirsiz hale ge-tirirler.

Paşikürarlar daha çok çizgili kaslar üzerine tesirlidir-*: ler. Oysa leptokürarlar tam tersine daha çok düz kaslara etkir-ler. Kürarizan maddeler, organizmada adale felcini belirli bir sıraya göre meydana getirirler. Bu sıra şöylece verilebilir:

Önce kafa sinirleriyle innerve olan adaleler felç oldu-ğundan, göz kapakları düşer ve bunu takiben dil ve yutma ada-leleri paralizi olur, daha sonra bütün iskelet adaleleri felç olarak karın ve etraf adaleleri gevşer. Sn son olarak diyaf-ragma ve interkostal adalelerin felci il?, solunum durur.

133

çök kurar izan maddelerin solunum merkezi üzerine tesiri yok tur. Fakat solunum sistemi adalelerine tesir ederek onların felci ile asfiksi meydana getirirler *

Kürarlar genellikle ağız yolu ile tesirsizdirler, yalnız parenteral ve raktal yolla kullanılabilirler»

Kürarların Kimyası; Kürarisan etki gösteren maddeler iki gruba ayrılırlar: 1- Tabii yoldan elde edilen maddeler* 2- Ssntez yolu ile elde edilen maddeler* '

I- Tabii Türevler: 3u alanda, özellikle C. tooentosua köklerinden ekstraksi

yonla birçok alkaloid elde edilmektedir i, Bunlar şöylece sıra-lanabilir: d- Tübokürarin

d- Esbaerir. dr Kondrckürin Toksiferin

Bunlardan sadece d-tübokürarin direkt olarak tıpta kulla nılışa sahiptir- d-kondrekiirin fizyolojik olarak tesirsizdir®

134

d-Tübokürarin ile d-bebeefrin görünüşte moleküldeki azot atomlarının metilasyonu yönünden birbirlerinden farklılık gös-terirler. Fakat gerçekte uzaysal yapıları birbirinden tamarniy-le farklıdır. Böylece burada da efedrin ile psödoefedrin ara-sındaki olaylar yeniden ortaya çıkmaktadır»

Bu alkaloidler tetrahidroizokinoleik yapıya sahiptirler,-

d-TÜBOKÜRARİN:

Yapısı: Molekül bünyesinde: - Tetrahidrojenli 2 izokinoleik halka

mevcuttur. Bu halkalar üzerindeki azot atomları metilasyona uğratılarak kuaterner hale getirmiş olup, aralarındaki mesafe 14 A° kadardır, - 2 tane benzenik halka mevcuttur ve bu halkalar diğerlerine oksidik veya metilenik köprülerle bağ-lanmıştır. - 2 tane serbest fenolik fonksiyon bulunmaktadır. - 2 tane de metoksi grubu bulunmakta-dır. d-Tübokürarin klorhidrat. tuzu halinde kullanılır.

Elde edilişi: Bitki köklerinden alkali ortamda, bir organik solvanla

ekstraksiyon ile elde edilir. Temizlemek için pikrat tuzu ha-linde çöktürülür ve daha sonra da kloriir reçinesi üzerinden kromotografi yapılır.

Özellikleri: - Beyaz mikro kristaller halinde, kokusuz bir maddedir. 5

Mol. HgO ihtiva eder. - Suda ve alkalihidroksit solüsyonlarında çözünür, alkol-

.de az çözünür, organik solvanlarda hiç çözünmez. - Genel alkaloid reaktifleriyle reaksiyon verir. - FeClj ile yeşil bir renklenme görülür. - Merkürinitrat ile sıcakta pembe renk reaksiyonu verir.

I 135

- H 2S 04 v e £I03 i l e sıcakta sarı bir renklenme görülür.

- Polarize ışığı çevirme yönünden dekstrojir olup %1 lik 20 çözeltisinde oCD = + 214+2° ölçülür.

- UV. de 280 nra da absorpsiyon gösterir. Saflık kontrolü: Su miktar tayini yapılır. Bulunan değer <%11.5 olmalı-

dır. Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Netice <%0.5 olma-lıdır.

Kloroformda çözünen maddelerin mevcudiyeti aranır. »

Miktar tayini: Bünyesindeki "Klor" üzerinden hareketle arjantimetrik

miktar tayini yapılabilir. Neticede bulunan değer $9.7-10.3 arasında olmalıdır.

Metoksi gruplarından istifade ile miktar tayini yapılabi-lir. Bulunan netice olmalıdır.

Biyolojik miktar tayini yapılabilir.

Kullanılışı: Paşikürar tipi bir madde olup bütün kürarizan bileşikler

gibi, anestezi esnasında adale gevşemesi temin ederek barbitu-ratları ve anestezik maddeleri potansiyalize etmek amacı ile kullanılır. -

Adaleler üzerine olan etkisi nedeniyle kasılma veya spaz-ma bağlı hastalıklarda kullanılabilir.

Sinir sistemi üzerine olan depress'if etkisi nedeniyle te-tanoz ve elskirDşok vakalarında da kullanılır. Elektroşok ya-pıl ırk en bazan o derece kuvvetli adale kasılması görülür ki bu esnada o adalelerin bağlı olduğu kemikler kırılabilir. Eğer ön caden d-tübckürarin verilirse adale gevşemesi yapacağından böy la bir durumun meydana.gelmesi önlenmiş olur.

1 3 6

d-Tübokürarin hastaların endoskopik muayenelerinde de kullanılır. Örneğin hastaya gastroskopi şeklinde, ağızdan a-let verilmek suretiyle hastalık teşhisi yapılıyorsa bu alet-lerin girdiği yerde bulunan kasların kasılması ile, yapılan incelemelerin güçleştirilmemesi için, kas gevşemesi temin edi-lebilir.

10-20 mg dozda olmak üzere I.V veya I.M enjeksiyonla ve-rilebilir,

Kontrendikasyonları: Gerçek bir suni solunura yapmaya müsait olmayan hallerde,

akciğer solunumunu engelleyecek pozisyonlarda kullanılamaz. Trendelenburg pozisyonu buna örnek verilebilir. Bu pozisyon ö-zellikle jinekolojik ameliyatlar için hastaya uygulanır. Bu durumda, hastanın başı ayaklarına göre daha aşağıda kalacak şekildedir. SgT böyle bir vakada d-tübökürarin kullanılırsa hem ilâcın diffüzyonu daha süratli olur hem de karın içi or-ganları diyafragmaya tazyikle onu akciğerlere doğru itip nor-mal solunumu güçleştirmişken bir de d-tübokürarin ile solunum kasları felç edilirse solunumsuzluk ile ölüm çok daha çabuk meydana gelir.

2- Sentetik Türevler: d-Tübokürarin'kzorlukla elde edilmesine rağmen çok iyi te-

sirlere sahip olması, bu etkileri gösteren ancak daha kolay el de edilen maddelerin araştırılmasını düşündürmüştür. Bu alanda ki çalışmalar bazı farklı esaslara dayanır:

- Bünyelerinde tersiyer azot atomu taşıyan ve fizyolojik -bir tesire sahip olmayan alkaloidlerin taşıdıkları azot atom-ları kuaterner amonyum haline getirilirse bir miktar aktivite kazandıkları görülür.

137

- Serbest hidroksil fonksiyonlarının metilasyonu da bu tip maddelerin aktivitelerinde yükselme temin eder.

Bu düşüncelerden hareketle birçok hemisentetik türevler elde edilmiştir. Ancak bu iki halde de he isentetik türevleri hazırlamak üzere, tabii olarak elde edilen alkaloidlere ihti-yaç olduğundan bu alanda büyük bir yenil5k sağlanmamakta ve sorun gerçek bir çözüm bulmamaktadır. Bu nedenle yapı aktivite ilişkileri üzerinde ilerleyen araştırmalar sonucu tamamen sen-tetik, aktif türevler elde edilmiştir. Ancak bu sentezler, ta-bii alkaloidler üzerindeki araştırmalara engel teşkil etmemiş-tir.

Bu bölümdeki maddelerin sınıflandırılmasında keşif sıra-ları değil yapıları göz önüne alınacaktır.

A- Hemisentetik Türevler:

Dimetil d-Tübokürarin iyodür (METUBÎNE)

Elde edilişi; d-Tübokürarinin CH^I tüm metilasyonu sonucu elde edi-

lir. Özellikleri: - Beyaz veya soluk sarı renkli, 3 Mol. HgO taşıyan bir

tozdur. - Suda ve metil alkolde biraz çözünebilir, organik sol-

vanlarda hiç çözünmez. Kullanılışı: d-Tübokürarin ile aynı kullanılışa sahiptir. Ancak d-tü-

bokürarinden daha aktif bir maddedir. Parenteral yolla 2-5 mg dozda verilir.

147

Metil Bebeerin Dimetileter Klorhidrat (AUXOPERAN) : Elde edilişi: Bebeerin'in metilasyonu ile elde edilir. Kullanılışı: Daha az aktif olan bir maddedir. Kas tonusunun azaltılma-

sı için limitli bir kürarizasyon temini gayesi ile kullanılır. Adale kasılmalarında, jinekolojide ve göz cerrahisinde is

tifade edilir. Günde 2-4 suppozituar rektal yolla verilir.

Diallilnortoksiferin (ALCURONİUM, ALLOFERİN) :

Toksiferin, adından da anlaşıldığı gibi çok toksik bir maddedi*?. Ancak molekülde, azot atomları üzerinden kuaterni-zasyonu temin etmek awacı ile metil grupları yerine aliil grup lan getirilecek olursa, bu toksik bileşiğin aktivitesi tama-men değişir,ve böylece diallilnortoksiferin meydana gelir. Diallil, bünyedeki 2 allil fonksiyonunu ifade etmek için, nor eki ise metil fonksiyonlarının yok olduğunu göstermek için tok siferin adının başına getirilmiştir.

139

Toksiferin, molekül görünüşü ve yapısı yönünden, strik-nin ile büyük bir benzerlik gösterir. Burada kimyanın botanik kaynağa uyduğu görülmektedir. Çünkü, her iki alkaloid de St-richnos türlerinden elde edilmektedir.

Toksiferin ile d-tübokürarin arasında kimyasal yapı fark-lılığı mevcuttur. Zira toksiferin, kompleks indolik yapısı ile bu yapıya sahip alkaloidlere benzemektedir. Bununla beraber, toksiferin bünyesinde de, aralarında 14 A° lük bir mesafe bu-lunan 2 kuaterner amonyum fonksiyonu bulunmaktadır,

Elde edilişi: Striknin, Curacurin VII (Wieland Gumlich aldehidi) hali-

ne çevrilir. Daha sonra bunun N-allil türevi hazırlanır. En son olarak ta allil türevli 2 molekülün birbirine etkisi sağla nır,

+ -CH2-CH=CH2

H I 1 H i i

;c CH , Cl HO ! •

! î

i i Allilnorhemitoksiferin 0 C H2 klorür

Özellikleri: - Higroskopik kristaller halindedir. 4-5 Mol. HgO ile

kristallenir. —-- Suda ve metanolde çözünür. - Isı ve ışık ile parçalanabilir. - UV. de 292 nm da maksimum absorpsiyon gösterir. - Amonyum vanadat-ile mavi menekşe renklenme verir

140

-435 + 2° ( sulu çözeltisinde ).

Kullanılışı: Paşikürar tipi bir kürarizandır. Tesir süresi orta dere-

cede olup, vagus üzerine etkimeyen, gangliyoplejik yan tesir göstermeyen bir maddedir.

I.V yolla olmak üzere 0.10 mg/Kg dozda anesteziyolojide kullanılir.

Dikkat: Barbitürat çözeltileri ile karıştırimlalıdır.

B- Tamamen Sentetik Türevler:

Kuaternar azot fonksiyonlarının zorunlu ol'aası araştırma-cıları, çalışmalarını bu grup üzerinden yürütmeye yöneltmiş-tir. Bu bölümde sentez edilen maddelerin başlangıçta i~ckino-leik halka taşıdıkları gör'ilür. Örneğin: Curaroxium. Daha son-ra sentez edilen türevlerd3 bu halka kaybolmuştur. Buna örnek olarak ta Curaryl verilebilir.

CH, H„C CH 2- CH 2 X

D 1 V - o c

0CHV '

H,C0 ! 0

OCH CH3-(CH2)?-ÎÎ(CH3)

' -" I" Curaryl

2'7 3 3

Curarexium (LAUDİSSİNE, LAUDOLjSSÎN)

Yapılan araştırmalar, araştırıcıları şu neticelere ulaş-tırmıştır:

141

- Böyle bir etki görmek için, molekülde en az 2 kuaterner amonyum foksiyonu zaruridir.

- Bu iki kuaterner amonyum fonksiyonu müm£ün olduğu kadar birbirinden uzak olmalı ve bu uzaklık 14 A° civarında bulunma-lıdır.

- Azot fonksiyonunun kuaternizasyonu için metil grubunun diğer gruplara göre (örneğin, etil, propil...) çok daha iyi ne-ticeler verdiği, tuz teşkili yönünden de Cl~ iyonlarının Br~ve I ' e nazaran çok daha iyi olduğu sonucuna varılmıştır. Ancak, bu sonuncu düşünüş tümü ile kabul edilmiş değildir.

Yukarda sayılan özellikler şöyle bir şema ile gösterile-bilir;

14 A°

(CH_) N ™— R R " X-

Bu gruptaki maddeler 2 bölümde incelenebilir:

Bölümün büyük bir kısmını paşikürarlar teşkil ederken, ?lak-motris, bölgesindeki kürar asetilkolin ilişkisi üzerindeki düşünceler araştırmacıları kolin türevlerinin sentezine de yö-neltmiştir. Neticede asetilkolinomimetik türevler elde edil-miştir.

1* Grup.: Paşikürar Tipi Bileşikler:

Formül Kimyasal adlandırma Spesiyalite

0-CH2CH2-N+(C?H ) Gallamin triiyodo { FLAXEDİL ) * etil at

< d - > .

142

C/-HL H 6 5v / C \ , n / XC00-(CH 2) 2-0-(CH 2) 2H^ C H • • . Piproklirariunı diiyodür

C2H5

/+ J CH. , 21 CH.

(BREVİCURARÎNE)

(HŞC2) f^N-NH-(CH2)3-N+(C2H5)2

4 H İt 2 6 5 CH2~C6H5 • » 2 Cl"... Benzokinoniuo diklorur

•Mr> (MYTOLON)

ÎH,C?) CH -CH (C2HS>2

5 2 V 5

j CH?-CHX^I , 2 Br ... Bis-N.N'-dietilamiııoetil-v 2 • . „ „ piperazin dibromobenzilat CH2C6H5 CH2C6H5

(ÎSOCURINE)

•his;-: -afe OCOCH-

H^COOC

Ponküronium dibromür

(POVULON)

2. Grup. Asetilkolinomimetik Bileşikler:

CH2-COO-CH2-CH2-N+(CH3)3

CH^-CD0-CHO-CHO-N+(CH-ı) , 2C1

3 3

SUksametonium diiyodür(Süksi-rilkolin)

(S&İUT.ÎN. CKLOuUfiİNJS)

I 152

(H3C)5Ht-(CH2)10-N+(CH3)5 ... Dekametonium dibromür

,2 Br (SYNCURİNE, LYSTHENON)

Sentezleri:

Genel elde ediliş şeması şöylece verilebilir:

R,

R-, R,

R,

R / / N + X-CH0(CH_) -CH -X + N 2 2 n 2

R.

\

R,

Rp—-N -CH-CCH-) -CH_-il — Rfi , 2X" d / d d n p

R PN-CCHO -IK ^ * 2 R" ' 2 n \ D 3 X

Rg veya

R, R,

R p — N+-(CHp) — N + — R V 211 \ 5 , 2X" H.

Örnekler:

GALLAMİN

I -ONa -ONa

+ 3 CICH2CH2N(C2H5)^

ONa JD-CH2CH2-N(C2H5)2 O-CH2CH2-N(C2H5)2 O-CH2CH2-N(C2H5)2

Böylece elde edilen 1,2,3-tri(-2,-dietilaminoetoksi)ben-zen daha sonra etil iyodür ile muamele edilir.

/O-CH2-CH2-N(C,H5)2

r n Y°- C H2 C H2- N ( C2 H5 )2 + 3 CJI.I ^ Gallamin triiyodo 1 'J I ^ P-Mlat ^^-O-ch 2CH 2-N(C 2H 5) 2 e t i i a t

P IPRO K'ÜRA R IUM:

p-Dietilaminoetoksietanol'ün °C-fenil-«<-kloroasotik asit üzerine tesiri sağlanır. Side edilen madde daha sonra piperidin ve metil iyodür ile muamele edilir.

C6H5.

: H + Ci: ' T ,CH-C0C1 + H0H2C-CH20-CH2CH2N(C2H5)2 + 2 CH ı KC1>

C6H5 \ +^CH-COO-CH2-CH2O-CH2CH2N+(C2H5)2

^CH 3 CH3 , 2 1

SUKSAMETONİUM: Kolin1i» süksinildiklorür üzerine tesiri ila elde edilen

maddenin iyodürlü türevi haline getirilmesiyle sentez edilir.

ÇH2-COÖİ.".t_HOH2C-CH2-N+(CH3)3 CH?-COO-CH2CH2-N+(CH3)3

CH2-C0Ğİ _+: ¥OH2C-CH2-N+(CH3)3 ""CH2-C00-CH2CH2-N+(CH3)3 , 2C1~

\ DEKAMETONÎUH:

Genel sentez şeması uygulanır. Bu amaçla, trimetilamin'in S 'İ S • 1,10-dibromodekan üzerine etkisi sağlanır.

145

(H^O-jN + Br-(CH2)1Q-Br + N Ç C H ^ > Dekametoııium

Özellikleri:

- Genellikle beyaz renkli, acı lezzetli ve kokusuz toz ha-linde bulunurlar. Sadece benzokinoniura kırmızı renklidir.

- Suda ve metanolde çözünürler. - Genel alkaloid reaktifleri ile çökelme reaksiyonları ve-

rirler.

Kullanılışları:

Gallamin: Cerrahide, jinekolojide, tetanoz vakalarında ve konvülzi-

voterapilerde (elektroşok) IaV veya I.M yolla 20-80 mg dozda kullanılır.

Tiyobarbitüriklerle geçimsizlik göstermez.

Piprokürarium: Bütün anestezik maddelerle karıştırılabilir. Cerrahide,

konvülzivoterapilerde kullanılabilir. Derhal etki gösterir, an-cak bu etki kısa süre devam eder. Az histaminojen etkisi vard'ı Hipotansör bir madde değildir.

Ponküronium: Anestezi esnasında adale gevşetici olarak kullanılır. Enjeksiyon ile 4 mg verilir. J0 Dakikada 1 mg olmak üzere

total 10 mg'a kadar çıkılan dozda verilebilir. Propamidid ve prometazin ile geçimsizlik göstermez, ancak

tiyopental ile geçimsizdir. İaokürin:

Adale tonusu ile -birlikte adale tansiyonunda düşme meyda-

na getiren kürarizan bir maddedir. Lumbago ve kasılma halleri de, nörolojide ve psikiyatride (heyecanlılık hallerinde) rek-tal yolla olmak üzere günde 2-3 g dozda verilir.

Çocuklarda kullanılmamalıdır,

Suksametonium: -Çok kısa süreli kürarizan bir maddedir. Cerrahide X»V

yolla olmak üzere 10-40 mg dozda verilirc Alkalilerle ve tiyobarbitüratlarla geçimsizdir.

Dekametonium: Anestezide I.V yolla 3 mg dozda verilir. Etkisi oldukça

kısa sürelidir. Tiyobarbitüratlarla ve prokain ile geçimsizlik göstermez Dikkat: Bütün bu bileşikler miyasteni ve ağır böbrek yetmezlikle

rinde kontrendikedir. Bu maddelerden bazıları anestezi için değil infrakürari-

zan miyorölaksan olarak kullanılır.

147

OPİÜM ?Afyon) ALKALOİDLERİ

Afyon çeşitli haşhaş türlerinin olgunlaşan kapsül tipi meyvelerinin bir bıçakla çizilmesi sonucu akan ve latex adı ve-rilen bir sıvının bu meyve üzeninde katılaşması ile meydana ge-len, kompleks yapıya sahip bir maddedir. Ticarete 100-1500 g ağırlıktaki kitleler halinde sevk edilir. Haşhaş bitkisi Asya-da (Hindistan ve Çin), Orta Doğu'da, Iran, Türkiye ve Yugoslav-ya' gibi memleketlerde yetiştirilmektedir.

Afyon, reçineler, zamklar ve yağlar dışında, sülfürik a-sit veya mekonik asit ile birleşmiş halde olmak üzere bir çok alkaloid ihtiva etmektedir.

Afyon'un ticari değeri, ihtiva ettiği morfin miktarı ile ölçülmektedir. Zira afyon alkaloidlerinin en önemlisi morfindir. Afyon'daki morfin miktarı memleketlere göre değişiklik göster-mektedir. Örneğin, Hindistan'da elde edilen afyon'daki morfin oranı % 7-8 , Türkiye'de elde edilen afyon'daki morfin oranı ise % 13 kadardır. Bu nedenle dünyada eniyi afyon Türkiye'de elde edilmektedir.

Afyon alkaloidlerinin yapısı, bu alkaloidler?u 2 gs?up al-tında incelenmelerine imkân vermektedir. Şöylekis

1- İzokİnoleik halka taşıyan alkaloidler: PAPAVERjOI, NAR-KCTİHF 3ARSSİ5 (Antispazmodik ve Antitüssiv bileşikler)

2- Fena&ireaik vs .izokinoleik İkaları birlikte taşıyan horFİS, SöDSÎli, T53Aİ* (Anaıjaaıit ve santral si-

Mekonik asit

148

nir sistemi üzerine depresslf etki gösteren bileşikler).

Afyon grubu alkaloidler'in ekstraksiyonu:

Drogdan total alkaloid izole edildikten sonra, 2 metotla mevcut alkaloidleri birbirinden ayırmak mümkün olmaktadır. Bu mototlardan Grâgory tuzları üzerinden gerçekleştirilen metot çok tatbik edilenidir. Bu elde ediliş tekniği şematik olarak şöylece verilebilir:

HC1 Narkotin HC1 çözeltisi

NaOH

AFYON] (Sülfat veya Mekonat halindeki Alkaloidler)

HgO ve 25°C de tüketme Çözelti

!Konsantre GaCl„ Alkaloid klorhidrat-larının çözeltisi

NARKOTİN (Aktif kömürden geçiri-lerek alkolden kristal-lendirilir.)

Vakumda yoğunlaştırma

'CaSO. ( v Ca-mekc' nat

J

Çözelti Diğer alka-loidler NH4OH

Çökelek j GREGORY Tuzu

Narsein çözeltisi 1-Pb-asetat

Morfin HC1... % 90-95 Kodein HC1... % 5-10

2-HpSO^ ile mua-mele

Narsein sülfat

NH.OH +H„0

Çözelti NH^OH CH-COOH +PB-asetat

Çözelti İNaOH

NARSEÎN| KODEİN

Çökelek PAPAVERtNj

Çözelti TEBAÎÎT

(Alkolden kris-tallendirilir.)

Çökelek (Kirli morfin)

HC1 Morfin HC1 çö-zeltisi NH4OH

MORFÎN

149

İZOKİHOLEİH VS FEHAHTREH ÇEXİRDE$t ÎHTÎVA EDEN ALKALOİDLER

Bu grupta 3 alakloid incenecektir: MORFİN KODEİN TSBAİN

S-CH.

Morfin kodein Tebain

Bu grup alkaloitlerin bünyelerini teşkil eden izokinoleik ve feaantrenik halkaları şöylece göstermek te mümkündür;

HO-

E O -1

- .

HO-,-' i O :

U , I V no-ı

V -CH.

gösterilen halka iaokinolain halkacıdır kısasen hidrojen® a-dilaiştir»

gösterilen halka fe-nantren halkasıdır ve kıs-men hidrojene edilmiştir»

Fenantren halkası "sedatif" etkiye sahiptir ve "bu halkaya hidroksil fonksiyonlarının katılması il® sedstif etki daha da artmaktadır.

Adı geçen 3 alkaloidin birbirleri ile olan yapı ilişkile-ri:

İ-Od.

tersiyer azot fonksiyonunun verdiği bazik karakter ile, fenolik grubun asit özelliklerinden ileri gelmektedir. Bu nedenle esas Molekülden: - Asitlerle:tuzları

- Bazlarla :çözünebilen fenatları(morfinatlar) el-de edilebilir.

3- Sekonder alkol grubunun reaksiyonları:

- Asetik asit anhidriti veya asetil klorür ile esterleri teşkil edilebilir.

- Morfinon'a okside edilebilir. - Eğer molekül bir dezhidratan ile muamele edilirse "Apo-

Bu grup üzerinden molekül hidrojenasyona uğratılırsa 'Di-hidroaorfin" meydana gelir. ' .

Morfin*in Tuzları: MORFİN KLORHİDRAT

M,HC1,3H20 formülü ile verilebilir,(M=Morfin) Morfin'in en çok kullanılan tuzudur. Özellikleri:

-Acı lezzetli, dokununca ipek gibi yumuşak bir his veren renksiz iğnecikler halindedir.

-Suda, alkolde ve gliserinde çözünür. -Levojir bir bileşiktir. Saflık kontrolü:

153

a- Teşhisi Polarize ışığı çevirme derecesi kontrol edilir. ocj0 - - 114 + 1° (% 2 lik sulu çözeltide).bulun-

malıdır. b- Saflık: - Noskapin mevcudiyeti aranır: Morfin çözeltisi, H2S04 ve gallik asit ile muamele edildiğinde yeşil bir renklen-me görülmemelidir.

-Apomorfin mevcudiyeti aranır: Morfin çözeltisine eter mevcudiyetinde NaHCO^ ve iyod ilave edildiğinde:

eter fazında..... kırmızı bir renklenme sulu fazda ...... yeşil n " görülmemelidir.

-Mekonat tayini yapılır: Morfin çözeltisi , HC1 mev-cudiyetinde FeCl^ ile kırmızı bir renklenme göstermemelidir.

- I20 miktar tayini yapılır: Netice < % 12-15 olma-lıdır. - Sülfürik kül miktar tayini yapılır: netice % 0.1 bulunmalıdır.

- Nötralitesi kontrol edilir; bulunan değerler be-lirli limitler içinde olmalıdır.

Miktar tayini:

- HCIO^ ile titrasyon yolu ile, - Xolorimetrik olarak, örneğin: Deniges Reaksiyonu uygula-

narak yapılabilir.

Morfin'in diğer tuzları:

Klorhidrat tuzundan başka tuzları da mevcuttur. Bunlar-dan sadece 3 tanesi tedavide oldukça çok kullanılışa sahiptir:

- Sülfat tuzu - Glukonat tuzu ( Yavaş DUNAPKORÎNE) - Fenil propionat tuzu ( Hızlı DüNAPHORÎNE) Son ilci"tuzunun hem absorpsiyonu hem de eliminasyonu klor-

hidrat tuzundan fazılıdır. Morfin fenil propionat, kuvvetli

154

etkiye sahip olup, etkisi kısa sürelidir. Morfin glukonat ise, daha zayıf etkili olup, tesiri daha uzun zaman devam eder.

Fizyolojik özellikleri ve kullanılışı:

Morfin, merkezi sinir sistemi üzerine " nörodepressif" etki gösteren bir maddedir* Beyin korteksinde ağrı duygusunu kaldırarak "analjezik" etki eder. Analjezik tesiri " hipnotik5* etki ile beraber görülür. Yalnız, hipnotik etkisi, analjezik tesirinden daha sonra görülür. Bu özellik, morfin'i diğer hip-notiklerden ve barbitüra^tlardan ayırmaktadır.

Zayıf dozlarda, solunum ritmi üzerine artırıcı etki göste-rir. Ancak yüksek dozlarda, bu tesir aksine döner. Aynı etkiyi kan dolaşımı üzerine de gösterir.

Ter salgısı hariç, diğer salgı sisatemleri üzerine salgı-lamayı azaltıcı etkiye sahiptir.

Mide bulantılarına sebep olur. Barsak peristaltizmi üzeri-ne de peristaltizmi azaltıcı etki ettiğinden konstipasyon mey-dana getirir.

Morfin toksikomanları üzerinde yapılan araştırmalarla, yu-kardaki etkilere ilâveten, şu tesirlere de sahip olduğu, görül-..iştür: Morfin, başlangıçta düşünmeyi stimüle eder, uyarır, an-cak bu düşünceler arasında bir düzensizlik mevcuttur. Ayrıca ha-yal gücünü artırmaktadır. Daha sonra ise, harici idrak, duyma, anlama ve psişik yeteneklerde zayıflama meydana gelmektedir. Toksikomanlar morfin'i, hayal gücünü artırıcı etkisi nedeniyle aramaktadırlar.

Morfin'e karşı organizmada zamanla bir tolerans teşekkül eder. Böylece tehlikeli denebilecek bu tolerans olayı sonucu başlangıçtaki morfin tesirini aynen görebilmek için dozunu ar-tırmak gerekecektir. 0 halde alışkanlık (akkutümans) yapan bir maddedir. Bu uyuşturucu maddeye alışma olayı "Assüetüd" deyi-

155

mi ile ifade edilmektedir. Assüetüd tablosuna girmiş şahıslar-da morfin eksikliği, morfin bulamamak durumu, psişik ve fizyo-lojik bozukluklar meydana gelmesine sebep olmaktadır. Bazan bir morfin ampulü için cin&yet işleyecek kadar şuursuz hale gelen morfinmanlar görülmektedir. . T"

v . • i. .

Morfin analjezik bir madde olarak kullanılır. Aynı zaman-da preanestezik olarak, skopolamin ve klorpromazia ila birlik -te verilebilir.

Ağız yolu ile şurup halinde, enjektabl olarak S.C yolla verilebilir.

Günlük dozu: 10-30 mg arasındadır.. Kaksimal dozu ise: 20-50 mg dır. Morfin, uyuşturucu maddeler arasında olup, hemen hemen bü-

tün memleketlerde Uyuşturucu maddeler kanununa tabidir. Şimdiye kadar olduğu gibi burada da, tabii yoldan elde e-

dilen bu bileşiklerin yerine kullanılabilecek ve bunların taşı-dığı yan tesirleri, toksikomanojen etkileri göstermeyecek sen-tetik türevlerin elde edilmesi düşünülmüştür. Ancak burada sen-tetik türevlerin elde edilmesinde amaç farmakddinamik tesirle-rin artırılması yönünde değil, yukarda da bahsedildiği gibi , sadece morfin»in respiratuar depressyon, kusma, nonstipasyon gi-bi yan tesirleri ile bilhassa toksikomanojen özelliklerini gös-termeyen veya bu etkileri çek azalmış olarak ihtiva eden madde-leri elde etmektir.

Bu bölümde görülecek maddelerin incelenmesini kolaylaştır-mak amacı ile bunları, kabaca iki gruba ayırmak mümkündür.:

a- Morfin»in Direkt Türevleri: 1- Tabii kaynaklı türevler: KODEÎK, TEBAİN 2- Hemisentetik M : Adı geçen 3 tabii alka-

loidden hareketle elde edilen türevler. b- Morfin'in endirekt türevleri: Sentetik kaynaklı türev-

iler* Bu türevler elde edilirken, farmakodinami* yönden analje-

zik aktivite gösterecek şekilde olmalarının sağlanmfeilteesi yapı-aktirite ilişkilerinin çok iyi bilinmesi ile mümkün olm#$f

'ttr. Bahşedilen bütün bu türevler arasında,ancak bazıları yakın

bir geçmişten beri kullanılışa arz edilebilmişlerdir ve henüz fc* yöndeki araştırmalar devam etmektedir.

MORFİN'İN DİREKT TÜREVLERİ

Bu grupta 2 tane tabii kaynaklı alkaloide rastlanmaktadır. Bunlar: Kodein ve Tebain'dir.-Tebain,tıbbi amaçla herhangibir kullanılışa sahip olmadığı halde, kendisinden hareketle elde e-dilen türevleri açısından öneme sahiptir.

-Kodein, yapı yönünden morfin'in bir eteridir» Bu nedenle de morfin türevleri arasında bu grup-" ta incelenecektir. Oysa, morfin ile beraber bulunan tabii kay-naklı bir alkaloiddir.

Morfin bünyesindeki fenolik hidroksil grubu, bir "nıetil-alkoil grubu ile bloke edilecek olursa, farmakolojik açıdan morfin'in aerkezi sinir sistemi üzerine olan etkisiado (analje-zik etki) büyük bir azalma olmakta, buna mukabil öksürük öorke-zi üzerine olan etkisi (Antitüssif tesir) devam etmektedir* Bu-na göre kodein, bir referans antitüssif madde olacaktır. Kodein deki metil grubu, diğer alkoil gruplarla (etil, benzil, etil-morfolin..) yer değiştirebilmektedir. Böylece elde edilen bazı türevlerde, aynı aktivite daha az toksik tesir ile birlikte elde edilebilmektedir. Kodein*den hareketle elde edilen bu tü-revler <?•;, hasa yr-\ ve hes de aktinite ben?>«*li»îH ^u g y vs incele ne c o7''

164

H^CO

-CE.

Tebain oldukça toksik bir madde olup, tıpta kullanılışa sahip değildir. Önemi, sadece daha enteresan ve çok kullanılan başka maddelere kolayca dönüştürülebilmesidir. Örneğin: Kodei-non'a çok koJ:ay geçilebiliri

Deaetilasyon vs transpozisyon KODEİNON

TEBAİN

4- H i .ı2

—

+ H_0o ve ^ H 2 2 T

Hidroliz ( SUBİNE)

+ C1C0CH. DİHİDROTEBAÎN * H i d r Q İ İ ZL DÎHÎDROKODEİNON T """ 3

1-CH^MgX 2-Br?4- OH 3-HBr

(HİDROKODON, DİCODÎDE) ASETÎLDİHİDROKODEİNON

(TEBACONE-, ACEDİCÖNE) METÎLDİHİDROMORFÎNON

(METOPAN)

Dihidrotebain'den metopan'a geçerken: CH^HgX..•.. 5. Mevkiden bir -CH^grubunun girmesini sağlar Br2+ OH~ıi., oksidik köprüyü örterek reaksiyonlardan etki-

lenmemesini temin eder. HBr ...... Molekülde demetilasyon meydana getirir.

Bu reaksiyonlar denklemlerle şöylece verilebilir:

O ö

4

Oksikodon ve metildihidromorfinon analjezik maddeler olup enjektabl olarak veya ağız yolu ile kullanılırlar. Elde edilen bu türevlerde alışkanlık yapıcı etki kaybedilememiştir.

159

Morfinin analitik karakterleri incelenirken 4 önemli nok-dan bahsedilmişti. Sentetik dirt&t sorfi& türevleri ha 4 «okta üzerinden hareketle şöyle hazırlanabilir:

A~ Fenolik Hidroksil Grubu Üzerindeki Değişikliklerle İlde Edilen Türevler:

Bir alko.il grubu ile fenolik hidroksilin blokajı sonucu "otcr"lor teşkil edilebilir. Böylece elde edilen türevlerde yu-karda da bahsedildiği gibi merkezi sinir sistemi üzerine olan etki azalmış, fakat öksürük merkezi üzerine olan tesir aşağı yu-karı aynen ou&aca edilmiştir,

Bu tip ilâçlara ilk örnek olarak, hem tabii kaynaklı ve hem do sentetik olarak elde edilebilecek Kodein verilebilir.

Bugün, bu bolünde tıbbi kullanılışa sahip olan türevleri genel bi formül üzerinde şöylece göstermek mümkündür:

R= -CH? KODEİN

R-I -COHT- .......... KODETÎLÎN f-CH3 * > ^ (DÎONİNE)

R^-CH^/ O ) •• • • PSSONİN

R=-CH0-CH0~i/ 0 . FOLKODİN '2 2

Elde Edilişleri: a- Tabii kaynaklardan: Yukardaki bileşiklerden sadece kode-

in tabii olarak bulunur ve uregory tuzundan hareketle izole e-dilebilir,

b- Sentez yolu ile: Bu metod, bu bölümdeki bütün bu bileşik ler için geçerli olup, bir alkali morfinat üzerine istenen sente tik türeve tekabül eden alkoilant bileşik etki ettirilerek ger-çekleştirilir» örneğin, FOIIODÎM sentezi:

160

Etil-morfolinil kloriir + Sodyum aorflnat • FOLKODÎN (Alkoilant) (Alkali morflnat)

Genel özellikleri:

- Acı lezzetli, renksiz kristaller veya kristalize beyaz bir toz halinde bulunurlar»

- Kristalizasyon suyu ihtiva ederler: Kodein baz 1 mol H20 Kodein fosfat 1.5 mol H20 Kodetilin, HCl 2 mol H ^ Folkodin ................1 mol H20 taşır.

- Çözünürlükleri: Suda ... kodein fosfat,kodetilin HCl, fol-kodin çözünebilir. Alkolde.. Kodein ve folkodin çözünebilir,

CH^Cl'da.. Kodein baz ve folkodin çözü-nürlüğe sahiptir.

- Polarize ışığı çevirme dereceleri yönünden levojir bile-şiklerdir.

Kimyasal Reaksiyonları:

a- Alkalilerin etkisi: NaOH ile kodein, kodetilin ve folko-din çökelme reaksiyonu verir.

NH^OH ile kodetilin çökelek verir, ancak kodein ve folkodin de herhangi bir çökelme görülmez.

b- HgSO^'li ortamda amonyum selenit'in etkisiyle, kodein yeşil bir renklenme gösterir.

c- H.SO.'li ortamda FeCİ 'ün etkisi: Bu reaksiyon sadece C. • J

HgSO^'li ortamda görülebilir, zira normalde moleküldeki fenolik hidroksil bloke edilmiş olduğundan bu reaksiyonu görmek mümkün değildir. Bu nedenle, reaksiyonun yürümesi iğin önce HgSO^ İJ-e

mevcut blokajı kaldırmak v§ serbest fenolik hidroksili açığa çı-karmak gerekir. Bu reaksiyr.» -e ?o?Jrs3ia,

161

bir rsaklense, kodatilin isa yeşil kir renk reaksiyonu gösterir* r. -

Orfasa HIIO ilavesi ils kodetilia'ia verdiği yeşil reak kırmışı-? ya dönüşür»

Saflık kontrolü; a- Teşhis için: c C ç e v i r m e derecesi kontrol edilir, b- Saflık kontrolü içini-Morfin mevcudiyetine bakılır:

NaSOg, MG1 va Kfl OH ile elde edilen renklenme belirli limitler içinde bulunmalıdır. - E^O miktar tayini yapılır,

- Sülfürik kül miktar tayini yapı-lır. 3u son iki değerinde belirli llaitler içinde olması gere-kir,

Miktar tayini: HCIO^ ile titrasyon yolu uygulanır.

Kullanılışıarı:

Bu bileşiklerin hepsi öksürük dindirici maddelerdir. Anal-jezik etkileri azalmakla beraber tcksisiteleri de azalmıştır. Bütün bu maddeler, şurup, damla, süppozituar, komprime, pat ve-

* ya tabletler halinde verilebilirler. Doslerı t Kodein içi» günde: 20-60 mg

Kodetilin için.. " : 20-50 mg Tolkodin " ... w : 30-50 mg

Peronin çok az kullanılışı olan bir maddedir. Belirtmek gerekir ki, kodein ve kodetilin, çok azalmış ol-

makla beraber bir miktar morfinik yan tesirlere sahip oldukları ve toksikomani gösterdikleri halde folkodin»de bu tesirler hemen-hemen hiç bulunmamaktadır.

Afyondan elde edilen ve antitttssif etki gösteren tabii bi-leşikler teksikomaniye yol açtıkları için ancak kanuni çerçeve içinde sınırlı kullanılışa sahiptirler. Bu durum araştırmacıları

«UB, be^-ediloı» 75» göstermeye». yesiJte^ «M*» araştırmaya ser\ etmiştir.

162

Bu bölümdeki ««aştırmalarda esas hareket kaynağına kodein yapısı teşkil etmektedir. Netice de elde edilen türevler kimya-sal olarak oldukça farklı yapı gösterirken, farmakolojik yönden antispazmodik veya antihistaminik bileşiklerle büyük benzerlik-leri olduğu saptanmıştır. Bu aktivite benzerliklerinin izahı an-cak öksürük fizyolojisini tanımakla mümkündür. Bu nedenle bura-da önce, bir miktar öksürük fizyolojisi özet olarak bahsedilecek ve sonra da sentetik antitüssif bileşikler İncelenecektir. An-cak bu moleküller yapı yönünden bu bölümün genel yapı özellikle-rinitaşıdıkları için kimyasal açıdan sadece molekülleri vermek yeterli olacaktır.

Öksürükj büyük bir respiratuar refleks arkına bağlı spasao-dik bir olay olarak nitelenebilir.Şematik olarak?*Tussijen zon (yukarı ve aşağı solunuır yolları) Bulbustaki soluunum mer-kezi >Ekspiratuar ct rap* şeklinde özetlenebilir.

Ayrıca, intramukoz kısa bir refleks ile (akson refleksi) bulbustaki merkezler uyarılmadan da bronşların konstriksiyonu mümkün olmaktadır. Buna göre, antitüssif bileşikleri 2 gruba a-yırarak incelemek mümkün olacaktır.

1- Gerçek antitüssif bileşikler veya "TüssiplejikMler:

a-®aza» tussijen zon üsorine, bazan da bulbustaki mer-kezlere etkiyerek büyük refleks arkında İnhibisyon meydana ge-tirebilirler. • ~ - W

b- Aksonun periferik reflekslerini ortadan kaldırabi-lirler. Bu gruba Kodein örnek gösterilebiliri <V

2- Antitüssif etki gösteren diğer bileşikleri : K i" .[;•:

Sadece kısa refleksler üzerine etkilidirler. Bu maddeler,

özellikle respiratuar mukoz bölümde tesir gösteren bileşikler-dir,ve bronşlarda lokal antihistaminik etki gösterirler.

163

" ANTİTÜSSİF BİLEŞİKLER

I- ÇEŞİTLİ KONULARDA İNCELENEN ANTİTÜSSİF MADDELER

a- Piperazin Türevleri:

Eprazinon (ZEPİPROL) Eprozinol (EUPNERON) Sinnarizin(PLEGİTUX). Bu sonuncu bileşik, benzer antitüs-

sif maddeler grubunda incenmektedir.

b- Trisiklik Türevler:

Fenotiyazin veya azafenotiyazin grubu bileşikler:

Oksomemazin (DOXERGAN, TOPLEXİL) Dimetoksanat(COTRANE) Alimemazin (THERALENE, SELVİGON)

i1 Tiyoksenten grubu bileşikler:

Pimetiksein (SALVODEX, CALMİXENE) Meprotiksol

Bonzopiridosiklohepten grubu bileşikler:

Azatadin (İDULİAN)

c- Sülfonik Türevler:

Potasyum gayakol sülfonat veya THİOCOL .. s-

d- Oksadiazol Türevleri:

Oksolamin sitrat (PRİLON, PEREBRON)

e- Alkaloid Yapısındaki Türevler:

Tabii türevler: KODEİN -NOSKAPİN .(EsMden NARKOTİK diye adlan-

164

dirilirdi)

Sentetik veya hemisentetik türevler:

- Kodein Türevleri: CODETHYLİNE PHOLCODİNE

- Tebain Türevleri: DİHİDROKODEİNON

- Morfinan Türevleri: Dekstrometorfan (ROMİLA3)

- Dif enilprop -'l?--1 ' T,EVOPROPOXYPH3NE

II- YENİ ANTİTÜSSİF BİLEŞİKLER

Bu bölümde yapı yönünden birçok grup mevcuttur:

A- Sülfonik Türevler:

Sodyum dibunat (BECAXTEX)

2,6-Ditertrobutilnaftalein sodyum sülfonat

Özellikleri: Beyaz bir tozdur. Suda % 1 oranında çözünür. Kullanılışı: Özellikle periferik sisteme, bir miktar da öksürük merke-

zine etkiyen bir antitüssif maddedir. Toksik bir bileşik değil-dir.

' %2 lik şurupları ve günde 120-240 mg dozda olmak, üzere dra jeleri halinde kullanılır.

S0,Na

165

B- Spazmolitik veya Analjeziklere Benzer Yapı Gösteren 'Türevler:

Bazı antitüssif maddeler, spazmolitik aktivite gösterebi-lecek molekül yapısına sahiptirler. Bu tip bileşiklerin özel-likle tussijen fenomen üzerine etkileri görülmektedir. Bu ne-denle- bu bölümün birinci grubunda, daha önce spazmolitik anti-kolinerjik grupta incelenen "Adiphenin, Caramiphene? tipi bi-leşiklere benzer yapı gösteren maddeler incelenecektir.

Spazmolitik grubun yanı sıra ikinci bir grupta da nPola-midon" tipi analjezik maddelerle yapı benzerliği gösteren bi-leşikler incelenecektir. Ancak bu bileşiklerden bir tanesinin ağır yan tesirlere sahip olduğu görüldüğü için kullanılmasın-dan vazgeçilmiştir.

Bir üçüncü grupta da belli bir gruba almamıyan farklı türevler incelenecektir. Bunların bazıları kimyasal olarak a-naljeziklerle benzerlik göstermelerine rağmen farmakodinamik yönden farklı bileşiklerdir.

I- Spasmolitiklerle Yapı Benzerliği Gösteren Türevler:

a- Fenilasetik asit türevlerine benzer maddeler:

Pentoksiverin veya Karbetapentan (TUCLASE, ATUSSİL)

Solunum merkezi üzerine etkiyen bir madde olup, şurup ve-ya suppozituar halinde günds 25-100 mg dozda kullanılır.

Okseladin ( TUSSİMOL, SİNIC0D, PAXSLEDİN)

COO-CH2CH2OCH?_CH2-N(C2H5>2

166

C 6 H 5 \

H 5C 2 C00-CH2CH20CH2CH2-N(C2H5)2

, Sitrik asit

Günde 40-120 mg'a kadar çıkan dozlarda şurup halinde ol-mak üzere akut ve kronik bronşit, gripal enfeksiyon ve akciğer tüberkülozu öksürüklerine karşı antitüssif olarak kullanılır.

Butopiprin (TACIBEX)

C ğ H 5 x / C H 2

r A / \ ( N COO-CH2CH2OC4H9

\ / f HBr Şurup veya komprimelerinden günde 20-60 mg dozlarda isti-

fade edilir.

HICOSEN

H5C2^ NSC00-CH2CH2-N(C2H5>2

Sinnamaverin (PODERYL)

C6H5N „C=CH-C00CH2CH2-N.(C2H5)2

Kodein ile assosiye edilmiş şurup veya drajeleri günde 30-90 mg dozda kullanılır.

b- Fenilpropilamin tipi türevler?

174

Klofedaaol (DBTIGOH, TUSSİPLEGYL)

c6H OH c

CH2CH2-N(CH3>2

Solunum merkezi üzerine seçimli etkiyen bir madde olup, komprimeler halinde günde 30-150 mg dozda kullanılır.

TUSSUKAL

OH

C 6 H 5 ^ X CH-Nx CH3 ^ '

II- Analjeziklerle Yapı Benzerliği Gösteren Türevler:

İzoarainil (MUCOLAN, PERACON)

CĞHR CN

H^C-CH'' X0Ho-CH-N(CH,)„ j 3 c C H3 CH Siklamat 3

Öksürük merkezi üzerine etkiyen bir bileşik olup, şurup halinde günde 120-240 mg dozda kullanılır.

TİCARDA

C6H / G O C 2 H 5

c / \

168

III- Farklı Yapıdaki Türevleri

Klobütinol (SİLOMAT)

OH H i I

C ı — ( 0 ) ~ C H ? — C C-CHP-N(CH-) 3'2 CH CH,

5 3 Öksürük merkezi üzerine etkiyen bir maddedir. Komprime,

damla,- şurup ve ehjektabl çözelti halinde (I.M., I.V.) günde 80-320 mg dozda kullanılır.

Medipektol (LYSSIBEX , MEDÎNOVA)

C6 H5 x / H

CgH^-CH^ " OCH2CH2-NtcH3>3 , Br"

Şurup veya drajelerinden istifade edilir.

Pentetilsiklanon (EXOPAN)

0 = 0 / ~ \

, HCl C - CH2-CH2-N 0

Benzononatin (TESSALON)

16

300(CHgCHgÛ)^-CH.

NH-C4H9

Elde edilişleri:

Bu bölümdeki maddelerin sentezleri için sadece birkaç ör nek verilecektir.

0KSELADÎ3:

C2 H5 +NaNH„ I ^ + H 0 Cz-HJ-CH-CN + Cl-C0Hc C.Hc-C-CN I 6 5 2 2 5 6 5 , - -

C2 H5

^2H5 ' 1) +Cl-CH2CH20CHpCH2Cl C6H5-Ç-COOH 2 ) + H N ( C 2 H 5 ) 2 — C6H5-C-COOCH2CH2OCH2CH2

C2 H5 N(C2H5)

Önce, fenilasetonitril'in etilklorür üzerine etkisi sağ-lanır. Böylece elde edilen nitril daha sonra hidroliz edilir ve hidroliz ürünü di(kloroetan)oksit ve dietilamin ile muame-le edilir.

KLOFEDANOL

+ NaNH0 C.Hcv y0H 6 C=0 + CH_CN ^ 6 + H „

•> / \ 2 Asetonitril \ / CHgCN

Cl Fenil-O-klorofenilketon

172

Bunun için önce, morfin diasetillenir ve elde edilen mole-kül üzerine siyanojen bromür etki ettirilir. Böylece azot atomu demetillenir. Daha sonra, elde edilen nor-diasatil morfin allil bromür ile muamele edilir, Netice de bloke edilen -OH grupları-nın serbest hale geçirilmesi ile istenen madde teşekkül eder»

H jCOCO—ff

JJ-GH.

H^COC

H^COCO—

H^COCO

C1CH2CHS=CH2 r 1— :—>

H-COCO

HO

_.+ ohi> . I ^-H-CH2-CH=CH2\

HO-

ÖzellikTeri:

- Beyaz renkli, acı lezzetli bir tozdur. Işıkta renklenir. - Suda çözünür, organik solvanlarda çözünmez. - Polarize ışığı çevirme yönünden levojir etki gösterir. - FaCl, ile hemen teşekkül eden mavi bir renklenme görülür. •> .•'.••:, V. Saflık kontrolü:

I.R spektroskop!si ile morfin ve nor-morfin mevcudiyeti a-ranır.

Kullanılışı: Morfin ve analoelarının antagonisti olarak kullanılan

173

maddedir. Solunum sistemi üzerine morfin ve analoglarının mey-r " *

dana getirdiği depressif etkiyi tamamen aksine çevirir. Bu ne-denle morfin ve analogları ile teşekkül eden şiddetli zehirlenme vakalarında nalorfin kullanılabilir.

I.V yolla olmak üzere 5-10 mg dozlarda verilir. D- Hidrojenasyon ve Oksidasyon il® Elde Edelen Türevler:

Morfin, hidrojenasyona tabi tutulduğu taktirde 7-8. mevki-ler arasındaki çifte bağın doyması sonucu "Dihidro morfin"e dö-nüşür. Bide edilen bu cadde de oksitlenmek suretiyle "Dihidro ... . ~.z:~7n -.1*. — bileşiği verir. Bu olay şematik olarak şöyle gösterilebilir»

Morfin -j- H, Dihidromorfin (PARAMORPHAN)

<Pd) Oppenauer Oxd.

( Sikloheksanon+I»îeta-lik psödobütilat)

Dihidroaorfinon (Hydroaorphane, DÎLAUDÎD)

-CH. N-CH-,

Dihidromorfin

N-CH.

Dihidromorfinon

DÎHÎDROMORFÎNON: Oldukça kuvvetli bir analjezik maddedir. Ancak çok fazla

kullanılışa sahip değildir. Zira morfin'o nasaran yan. tesirler bakiEindrn bttyük bir yenilik getirişe;-iştir,

Ağız yolu ile, enjeksiyonla ve rektal yolla olmak üzere,

174

günde 1-2.5 mg dozlarda verilebilir.

Metildihidroaorfinon (METOPAN) :

Tebainden hareketle elde edilir. Bu madde de analjezik ak tiviteye sahiptir. Ancak yan tesirleri nedeniyle kullanılmamak tadır.

E- Farklı Türevler:

APOMORFİN:

Elde edilişi:

- Morfin'in kapalı bir tüb içinde HCl ile ısıtılması sure-tiyle veya

~ Morfin Klorhidrat'ın ZnCl2 ile ısıtılmasıyla elde edilir.

Özellikleri:

-Gri-beyâz kristaller veya toz halinde bulunur. -Suda ve alkolde çözünür. -Polarize ışığa karşı levojirdir. -HgCl2 ve sodyum asetat ile sıcakta muamele edilir, sonra

soğutulur ve amil alkol ilâve edilirse mavi bir renklenme görü-lür. Bu reakslyona"Grimbert Reaksiyonu" denir.

- HNOj ile kırmızı bir renklenme görülür. - Işıkta bozunur - Tanen ve oksidanlarla geçimsizdir. Kullanılışı:

175

Ağız yolu ile ekspektoran etkisi nedeniyle günde 2-10 mg r. • . ' enjeksiyon yolu ile (S.C.) emetik tesirinden yararlanmak Üzere günde 5-10 mg dozlarda verilir.

MORFİN'İN ENDÎREKT TÜREVLERİ

Bugüne kadar, morfin bünyesinde mevcut olan halka ile, st-rüktüral benzerlik gösteren bir çok kimyasal bileşikler incelen miştir.Bu araştırmalar sırasında DODDS "Cycles potentiels" teo-risi gereğince, morfin yapısındaki halka açılması ile fizyolo-jik özelliklerde çok büyük bir değişme olmadığını müşahade et-miştir»

Piperidinik türevlerin antispazmodik etkileri üzerinde a-raştırmalar yapılırken, tssadüfan önemli derecede analjezik ak-tivitey® de sahip oldukları g irülmüştür. Petidin'ia keşfi bSylss ce olmuştur. Bu madde incelen liginde» her şeye rağaea yine de morfin ile bir analoji bulunduğu kabul edilebilir.

Bu grupta incelenecek bileşikler keşif yıllarına göre de-ğil strmktural açıdan bir sınıflandırmaya tabi tutulacaklardır» Bu bölüiade incelenecek bütün türevlerde aşağıda verilen bazı aüşterek gruplar bulunacaktır. Bunlar:

- 1 tersiyer azot atomu - Eıf ass 3 bağı il© komşu karbon atomlarına bağlı bulunan

ve hiçbir -H atomu bağı bulunmayan bir merkezi karbon atomu. - Merkezi karbon atomuna bağlı 1 fenil veya izoster gru-

bu - Tersiyer azot atomu ile merkezi karbon atomu arasında 2 karbon atomu.

< X- HORFİNAN SERİSİ

Bu b'Uv-de 2 tip türer incelenebilir: A- £îorfIn'd\a türeysa bileşikler B- "CYCLES POTENTİELS" türevleri.

176

A- Morfin*dan Türeyta Bileşikler; I •'

1 - Morfinanlar Serisi:

Morfinan, p£-benzilhidroizokinolein yapısından türetilmiş-tir.

Merfinan Ba serinin en önemli temsilcileri olarak; DEXTROMETORPHAH

LSVORPHANOL LEVALLORPHAN sa-

yılabilir. H ,00 - r C -, H O - ^ ^ , 3

-CH,

; actroaetorphan Sentezleri:

0

-CH2CH=CH, N-CH.

Levallorpkan Levorphanal

a- Sikloheksanon'dan hareketle siklohekseniletilamin elde edilişi s

HgC-COOH + Ns l: C-H2O )

HOOC- -CN -C0,

u—-I— -CN CN . + H2 ^

NH,

CH/

A/O

DEXTROMETHORPHAN (ROMİLAR)

Özellikleri:

- Genellikle bromhidrat tuzu halinde kullanılır. 1 mol su ile kristallenir.

- Kristalize beyaz bir toz halindedir. - Suda ve alkolde çözünür, eterde çözünmez.

Saflık kontrolü:

Teşhis.... cxCQ°= + 27° + 0.5° (.% 2 lik sulu çözeltide) ol-malıdır.

Saflık.... - HpO miktar tayini yapılır. % 4-5 arasında ola-H

bilir. - Sulu çözeltisinin-P ' ı 5-6.5 arasında olmalı-dır. - Bu maddenin sentezinde solvan olarak dimetil-anilin kullanılmaktadır-. Bu nedenle sentez sonucu elde edilen bileşikte dimetil anilin kalmış olabilir. Toksik bir bileşik ol-duğu için bulunabilecek dimetil anilin miktarı sınırlı olup NaNOg ve CH^COOH yardımı ile araştırılmalıdır.

Kullanılışı:

Konstipasyon ve respiratuar depresyon yan tesirleri olma-yan, analjezik etkisi bulunmayan ve kodein*den daha fazla anti-tüssif aktivite gösteren bir bileşiktir.

Komprime, şurup ve damlaları halinde olmak üzere günde 10-20 mg dozlarda kullanılır.

Eliksir şeklinde verilmek üzere "terpin* ile karıştırıla-rak ta faydalanılabilir.

Dikkat: Aynı maddenin levojir şekli antitüssif aktivite ta-şımadığı halde bir analjezik bileşiktir,

LEVORPHANOL

Yukarda görülen sentez sonunda, rasemik bir türev olan

179

RACEMORPEAN veya DROKORAN adı ile tanınan bir madde elde edilir, R » .

Eğer bu rasemik bileşik levojir ve dekstrojir izomerlerine par-çalanırsa, bunlardan levojir olan LEVORPBANOL adını alır. Ancak ilâve etmek gerekir ki, bazı memleketlerde, dromoran ismi levo-jir şeklini ifade etmek amacı ile de kullanılmaktadır.

Özellikleri:

-İster rasemik isterse levojir şekli ile kullanılsın, her iki halde de madde tartarat tuzu halinde hazırlanır.

-Renksiz kristalize bir tozdur, -Polarize ışığı çevirme derecesine göre maddenin levojir ve-

ya rasemik formlarından hangisi olduğunun belirlenmesi mümkün-dür.

Kullanılışı:

Morfin'in kullanıldığı y rlerde aynı amaçla kullanılabilir. Analjezik aktivitesi yoktur vr> tesir süresi morfin'den daha u~ zundur. yan tesirleri oldukça azalmıştır. Ancak bu bileşikte de morfin'de olduğu gibi alışkanlık meydana getirme Özelliği mev-cuttur.

Ağız yolu ile komprimeleri halinde günde 2 mg dozda verilir. Roktal yolla ve enjektabl <S.C.) olarak kullanılan preparatları-da mevcuttur.

Reçete ile verilmesi gereken bir maddedir.

LEVALLORPHAN (LORPHAN)

N-Allil-3-hidroksi-morfinan Bitartarat. tuzu halinde kullanılır, nalorfin ile aynı et-

kilere sahip olan bir bileşiktir. Morfin ve levorphanol,peti-din,alphaprodin ... gibi morfinik analjeziklerle meydana gelmiş respirstuar depresyon vakalarında lorphan ile müdahale edilebi-lir. Buna mukabil barbitüratlariü ve anesteziklerin sebep oldu-

İSO . ğu depresyonlarda ise aktiviteye sahip değildir,

Enj ek tabi yolla olmak üzere (t.M. ,t.V. ,S.~C.) 0,1-1 mg doz-da verilebilir.

2°- Benzoaorfan Serisi:

Bu bölümde benzokain tipinde 2 bileşik mevcuttur:

] H 2 < 0

PHÎHZOCİNE Prinadol, Narphen

CH.

CH2-CH=Ç

CH. PENTAZOCÎNE Fortal

Sentezleri:

3,4-dimetil piridin'in "N" atomu üzerinden fenil etil gru-bu veya dimetil allil grubu ile"sübstitüe türevierindenhareket-le yapılır.

R= ~CH2CH2C6H5 ...... Phenazocine

E= -CH.-CHsC <F C H3 ...Penta^ocine 2 X C H 3

löl

-Beyaz kristaliza bir tozhalinde bulunurlar, -Suda v<s alkolde çesüailrler.

Kullanılışları:

Ağrı hissi üzerine aktivite gösteren santral analjezik bi-leşiklerdir» Afyon alkaloidlerinde görülen yan tesirleri de he-men hemen hiç göstermezler.

Ağıa yolu ile \ pcntazoclne, komprimeler halinde günde 50-400 Eg ,

Enjeksiyon yolu ila * Phanazo«ine (S.C.) günde 12 ag Pentaz^ciaa (Î.M.) 120 sg doz-

larda verilebilir. İ.V. kullanılışları ise, sadece anestezide mümkündür»

Sg®? fea *>i.i-.j£Jslarle caymana gelaif bir ciir-d®»aj sös ko-nusu ise, "Hoptaainol" voya "Bemegrid" ile tedavi olanağı ssev-cuttıuv

Bu maddelerin har ikisi de şahısta uyuklama vs baş dönae-siae sebep olabilirler, özeliiki9 pentazacine al&a hastaların araba kullaasaEalan hatırlatılnalldır,

Pısa aas-sla'a» • ateraı Mzorialo ellilik kir | U sincir t«-Ea derttaı esm a©s>fi» •« aaalegJ ura. ila aatagaaist e*

labils? SssiHgi kazaEâxİ33.^tır* -2a ae^sala aorf£a v® aaalogla-rx il3 22?* * S"5İ«iş bir respiratsar *apresyo». TikKiada psata-

182

zocine de levallorphan ve nalorfin gibi tedavi edici amaçla kul-lanılabilir.

Pentazocine, antaljik analjezik olarak morfin ve türevle-rine karşı alışkanlık teessüs etmiş hastalarda kullanılabilir, ancak büyük bir dikkatle kullanmayı gerektirmektedir.

Bu iki bileşik te uyuşturucu maddeler kanununa tabidirler.

B- "CYCLES POTENTİELS" Türevleri:

8u seride hazırlanan bileşikler beklendiği kadar önemli te-sir gösterememişlerdir. Sadece birtek türev bir süre kullanılı-şa sahip olmuştur. Bugün bu maddeye tedavide çok az rastlanmak-tadır» Adı geçen bileşik "İsodianizil etanolamin" veya EVADOL' dür.

tf-CH. «-H

Morfin Morfinan H5CO ->« İzodianizil eta-nolamin

Yapı yönünden evadol, rorfin ve raorfinan bileşikle-rine benzemektedir. İşaretli olan noktalarda evadol asimetrik» karbon atomlarına sahiptir.

Elde edilişi: Alkali ortamda, anizaldehid ile glikokol'ün kondanzasyonu

ile elde edilir . a-

183

b C3-1Î=CH-C0GH OCH,

H,CO C-N^CHCOOH

H^CO

Özellikleri:

Suda çözünen renksiz kristalize bir toz halinde bulunur.

Kullanılışı:

Analjezik bir maddedir « Ancak bu aktiviteyi morfinden çok daha az bir düzeyde gösterebilmektedir. Bunun yanı sıra a-lışkanlık yapıcı etkisi de morfinden daha az olarak görülmekte-dir. Ayrıca, hafif spazmolitik aktiviteye de sahiptir.

Enjektabl yolla günde 40-100 mg, Rektal yolla " 40-120 mg dozlarda verilebilir. Uyuşturucu maddeler kanununa tabidir.

Bu serinin ilk türevi petidin veya meperidin adlı bileşik -olup beklandiği gibi antispazmodik etki değil analjezik aktivi-ta gösterssifc^dir.Daha sonraları bu saa&deden hareketle, bünye-sinde yapılan bir takım değişiklikler sonucu bir çok yeni tü-

II- FENİL PİPERİDİNLER SERİSİ

184 rev elde edilebilimişitir. Bu türevleri hazırlamaktaki amaç; yan tesirleri bulunmayan ve esas aktiviteyi önemli derecede gösterebilen yeni bileşikler elde edebilmektir. Hazırlanan bu tîlrevler içinde "Fentanyl" en çok kullanılışa sahip olandır.

PSTHÎDÎN, MEPERİDİN ( DOLOSAL, DOLANTİNE )

Petidin bünyesinde, bir piperidinik ve bir de aromatik hal-ka mevcuttur. Tümü ile ^-fenil piperidinik yapıya sahiptir de-nebilir.

N i CH.

Görüldüğü gibi yapı yönünden, halâ morfin ile bir analoji mevcuttur.

Petidin klorhidrat tuzu halinde kullanılır.

Elde edilişi:

a- Teorik olarak: ..t Fenil aseto nitril üzerine N-metii-bis-kloroetil amin, al-

kali bir ortamda etki ettirilirse teşekkül eden nitril grubu daha sonra ester haline çevrilerek madde sentez edilebilir;

CGHC C=N

(-2 HaÇf), v

0 N 1 CH,

c 6H COOC2H5

ı°- +H 20 +H + V

2 - +C2H5OH

Ancak, sentezde başlangıç maddelerinden Dirisi olan N-metil-bis-kloroetil amin göz yaşartıcı, vezikan ve toksik "Azotla har-dal bilaşikleri"nden bir tanesi olups bu madde ile sentezin yü-rütülmesi mahzurlu olduğu için bunun yerine N-benzil-bis-kloro-etil amin kullanılması zarureti vardır.

b- Pratik olarak:

Benzil korur üzerine dietanolamin etki ettirilir ve elde edilen ara madde tiyonil klorür ile muamele edilir. Böylece, N-benzil-bis-kloroetil amin elde edilir. Daha sonra t>ü madde de yukarda teorik olarak izah edilen bölümde olduğu gibi fenil ase-tonitril ile muamele edilir.

CHcCHo0H HOHqC CH9OH / 2 2 2. i 2 + H N V (-HC1) w ' L XCH2CK20H n 2 ° \ / 2 + S0C12

CHgCİ j ( 7 C N )

<31H C CH Cl Z| | 2

H 2 \ / C B 2 N I CH_ I ^ C-H 6 5

CH„ i 2

C6 H5 m

1Lİ6

(-2 NaGl)

C 6 H 5 \ XC 5 N

m' •vci)ÇH2 p^cı)

N İH, I 2 C6 H5

+H2O+H+^ C e \ /°°C2E3

c6 a5 C2ÎÎ s /

c,H. caı 6 5 \ /

+HCHO+H 2-> r I ÇH2 C6H5

O N" I CH.

+C2H5OH

C6H5 \ w

^ O N I H N I CH 3

Özellikleri:

-Kristalize beyaz bir tozdur, acı ve asitli bir lezzete sa-hiptir.

-Suda, alkolde ve kloroformda çözünebilir, benzen ve eterde ise hiç çözünmez.

-Pikrik «sit ile pikrat'ı meydana gelir ve bu maddenin En.= 189-191°C dir.

-Fosfomolibdik reaktif ile çökelme reaksiyonu verir. u 10 luk sulu çözeltisinin P 'ı 4.5 tan fazla olmamalıdır.

Kullanılışı;

Morfinden daha az toksik olan iyi bir analjeziktir. Bu mad-dede konstipasyon.ve respiratuar depresyon gibi yan tesirler ol-dukça azalmıştır. Atropinik tipte olmak üzere hafif spazmolitik aktiviteye de sahiptir.

özellikle spazmlardan *leri gelen ağrılı hallerde kullanı-

18

lan bir maddedir. Rektal ve İ.M. enjeksiyon yolu ile tatbik edilebilir. Uyuşturucu maddeler kanununa tabidir.

PETHÎDİHE TÜREVLERİ

Petidin molekülünde yapılan değişiklikleri şöylece sınıf-landı rabiliriz:

1°~ "N" atomunun üzerindeki -CB^ grubunun çok sayıda"C" al-tomu ihtiva eden başka bir grup ile yer değiştirmesi sonucu el-de edilen türevler;

° 6 \ / C 0 Û C 2 a 5 c

k s N

(ÇH2)2

0 !

N H 2

ÂNİLERİDİNI

Cs-İi-6' *-> \

cooc^

V (ÇH2)2 i

ÇHOH

0 PHENOPERİDİNE

Bu maddeler, morfinden çok daha fazla analjezik aktivite gösterdikleri halde aynı yan etkileri de birlikte getirmişler-dir-

2"- Karboksil grubu bir tersiyer hidroksil grubu ile yer değiştirdikten sonra, hidroksil grubunun propiyonik asit ile es-terleştirilmesi ve piperidinik halkada sübstitüsyon ile elde e-dilen türevler:

190

X \ C & \ / C 0 C = H 5

CH.

] +%ljc0( 1-t-CGH^MgBr | \ -f^ı)C0CGHQ 2—FHGO ^ TT (- HCı) "N

CH. CH.

FENTANYL

N-Benzil-4-piperıdon üzerine anilin etkisiyle elde edilir.

H^I-C6H5

-H20)

fH2 C6H5

N-C6H5 +H,

H ~ N ~ C 6 H 5

(AlLiflJ> N-

K C6 H5

+ (C2H5CO)2Q

H5 C2 O Cx n/ C6 H5 t

H 5 C 2 % / C 6 H 5 + H,

? H2 C6H5

H5 C2 0 CN N/ C6 H5

* C 1 C H2 C H2 C6 H5 (+K2CO3)

CÇH2)2

C6H5

Kullanılışları:

Adı geçen bütün bu bileşiklerde , analjezik aktiviteleri-nın yanı sıra morfin de görülen mahzurlar, .dezavantajlardan te-sirler birinden diğerine farklı şiddette olmakla beraber az ve-ya çok yine de görülebilmektedir. Alışkanlık yapıcı etki ve res-piratuar depresyon yan tesiri tamamen ortadan kaldırılan yeni-

191 türevlerde de analjezik etkinin kaybolduğu veya çok azaldığı görülmüştür. Eğer bu sonuncu etki artırılabilmiş olsaydı Ve el-de edilebilecek bu türevler de ağız yolu ile kullanılabilseler-di belkide yan tesirleri tamamen giderilmemiş olmâsina rağmen tedavide istifade edilebilirdi.

Bu türevlerden sadece FENTANYL 0.1-0.5 mg dozlarda olmak üzere anesteziyolojide kürarizan ve antikolinerjik bazı madde-lerle bir arada verilmek suretiyle kullanılmaktadır.

III- DİFENİL PROPİLAKİN'LER SERÎSİ

Bunlar genellikle, piperidinik "Cycles potentiels" durum gösteren difenil asetik asit türevleridir.

Methadon (Polamidon) bu serinin ilk türevidir ve 1939-194-5 a. Dünya savaşları sırasında Almanya'da keşfedilmiştir. Çok az olmakla beraber morfin ve pelidin serisi ile strüktüral analo-ji göstermektedir. Zira burada da piperidinik ueu*a "cycles po-tentiels" durumda gözükmektedir.

Bu grup türevler arasında Dextromoramide, tedavide çok.ö-nemli bir yer almış bulunmaktadır, Ancak, alışkanlık yapıcı ve assüetüd olayına sebep olan etki problemleri henüz bu bileşik-te de halledilmiş değildir.

Dextropropoxyphene'in sentezi ile bu problemlerin çözüldü-

• . - 192

ğü düşünülmektedir. Bu arada belirtmek gerekir ki: Bu türevler ağız yolu ile

aktiftirler ve polarize ışığa karşı aktif olan izomerleri, ra-semik olanlardan çok daha fazla etki gösterebilmektedir.

Bu bölümde kullanılan türevler:

C H,. COC-H-6 \ / 2 5

Z MET HA D ONE ( POLAMİDON )

R „ C H 9 - C H - N ( C H T ) P 6 5 2 I 3 2

• C H ,

C C H C COC^HR-5 x c / 2 5

hs X c H 2 T CH.

..... DÎPÎPANOîîE (PİPAD0K3)

C^HP C 0 C O H K 6 \ / * 5

,C , V PHENASODONE (HEPTALGÎNE)

^ CHG-ÇH-K B 6 5

İH3 V - Y

C -Hj. CO-N I 6 5 \ / DEXTROMORAMİDE (PALFÎUM)

c6h5 \ - ™ 2 - \ ~ y CHj '

193

OH C -H AH-C0H_ 6 5 s 2 5

\ ...... METHADOL

CH2.

CH

C 6H 5 CH2-ÇH-N(CH3)2

3

CGH5 OCOCH2CH3

\ X ^C ...... DEXTROPROPOXYPHENE _ Y ^CH-CıU-NCCH,),, (ANTALVIC) 6 5" 2 | 2 5 2

CH,

' METHADONE (POLAMİDON, AMÎDON):

Elde sdilişi:

Difenil asetonitril1ir, NaNi?2 mevcudiyetinde 1-dimetilami no-2-kloropropan üzerine etki ettirilmesiyle sentez edilir.

V C X + CH,-CH-CH0-N(CH ) 0 + R A N H

2-> 6 5 NC ^ / \ 3 t 2 3 2 - \

/ C=N Cı ' CHCH N(CH_)_ 6 5 6 5 c I 2 3 2

C H3 veya

C 6 V c / C N

C * ' XCH2ÇHN(CH3)2 B 5 CH3

Fenotiyazinlerde .olduğu gibi, burada da bir transpozisyon söz konusu olabileceği için 2 tiirev elde edilebilmektedir»

194

C6H CN 6

X V C 6H 5 CH-CH2-N(CH3)2

CH,

+ C^MgBr

C6H5

V E C 2H 5

C6H5 yCH-CH2-N(CH3)2 CH,

+ H2O

GR-HC C0-COH ° 5 \ / 2 5

C

C6H5 X

CH-CH.N(CH_)_ I 2 3 2 CH,

°6H5

C«B5

CN

'CH2-ÇH-N(CH3)2

CH,

C6H5

ı + CQH_MgBr i 5 NH

v c / l c 2 H 5

CĞ H5 'CH2-CH-N(CH3)2

CH,

+ H2O

C6H5

C6H5 X

C0-COH d 5

CH2-ÇH-N(CH3)2

CH,

ıSOMETHADONE METHADONE

İsomethadone'dan bir önceki basamakta teşekkül eden "ceti-min adı verilen madde az hidrolize olduğu halde, methadone^ vermek üzere hir önceki basamakta teşekkül eden bileşik kolay-ca hidrolizleıımektedir. Bu nedenle iki maddeyi birbirinden a-yırmak kabil olmaktadır.

Methadone klorhidrat:

195

- Acı lezzetli,beyaz kristalize bir tozdur R

- Suda çözünebilir, sterde çözünmez. - Uzaysal yapı yönünden, taşıdığı karbonil fonksiyonu göl-

gelenmiş, örtülmüş olacak ki bazı karbonil reaksiyonlarını ger-çekleştirmek mümkün olmamaktadır. Örneğin: Semikarbazon teşek-külü, Na-amalgamı ile redüksiyon yapılamamaktadır.

- Polarize ışığı çevirme açısından bazan rasemik olduğu halde bazan levojir olabilmektedir. Levojir izomer, rasemik o-landan çok daha fazla aktivite gösterebilmektedir.

Kullanılışları:

Morfin»dea çok daha fazla anala©sik aktivitey® sahiptir* Sadece em®tik yan tesiri hariç diğer yan tesirleri morfin ile hemen hesen aynıdır.

Alışkanlık yapabildiği için uyuşturucu maddeler kanununa ta&idir*

Ağız yolu ile günde 2.5-10 mg Enjoktabl yolla günde 5 mg dozda verilebilir.

DEXT3QM0RAMİDE (PALFİUM)î

Elde tül işi.3

Diföni; aretil klorür'ün önce pirolidin,.daha sonra da 2-kloro-l-morfolino propan üzerine NaNHg mevcudiyetinde etki ettirilmesi ile sentez edilir.

Burada da yine iki izomer teşekkülü söz konusudur, ancak izomerlerin birbirinden ayrımı yine mümkün olmaktadır.

•0

5 5 d £ -J-Z

ıyb

190

DEXTROPROPOXYPHENE ,HC1

üzellikleri:

-Acı lezzetli beyaz bir tozdur. -Suda çözünebilir. - uekstrojirdir. Kullanılışı: Alışkanlık meydana getirmeyen bir analjeziktir. Komprime

ler halinde, ağız yolu ile günde J0-1E0 mg dozda verilebilir. Genellikle minör analjeziklerle bir aı-ada verilerek kullanıldı tadır.

Levojir izomerinin analjezik e tiviteai yoktur. Ansak ba hallerde antitüssif olarak istifade 'edilmektedir,

TİLÎDİNE (VALOEAN)

Elde edilişi:

Formaldehid Ha~etoksalilfeniletil asetat üzerine . ..lir ve. böylece elde edilen ara madde daha sonra 0:2

nobutadien ile muamele edilirse tilidin sentezi gerçekleşir.

I 2 5

Na-C-C0-C00CoH,

COOC„H 2"5 H2C=CH-CH COCCgH

+ HCHO

3 C3

199

Özellikleri:

-Alkolde ve suda çözünebilir.

Kullanılışı:

Analjezik bir bileşik olup, ağız yolu ile kapsüller halin-rektal yolla ve enjektabl olarak verilebilir.

202

H m , : o H^ccr^'

+H,

H

I NH

CH,

OCH OCH-OCH-

1,2,3,4-Tetrahidro-4-oksi papaverin

OC H 3 1,2-Dihidro-papaverin

OCH-

Papaverin

Elde edil en 4-keto~;> ,4-dih:dro papaverin hidrojenasyona tabi tutulursa 4-oksi-l,2,3,4-tetrahidro papaverin meydana ge-lir. Bu maddenin de PCI,- ile muamele edilmesi sonucu 1,2-dihid-ro papaverin teşekkül eder. Neticede bo molekülün 1?0°C de de-hidrojenasyonu ile papaverine geçilir.

Özellikleri: - Papaverin monoklorhidrat tuzu halinde kullanılır, acı

lezzetli beyaz kristalize bir tozdur. - En=220°C. - Sufaa ve kloroformda çözünür, alkolde az çözünür eterde

ise hiç çözünmez. - H2 S 04 i l e s oS u k t a Çok hafif bir renk teşekkülü görülür.

Karışım ısıtılırsa menekşe renklenme meydana gelir. - Asetik asit anhidriti mevcudiyetinde HgSO^ ilave edilir-

se yeşil veya sarı bir renk teşekkülü ile fluoresans görülür.

203

- Potasyum ferrisiysnür ve sülfoformollü reaktif ilave edilirse yeşilimsi-mavi bir renk teşokkülü görülür. Daha son-ra bu renk menekşeye bunu müteakiben yeşile ve en son olarak ta kahverengimsi-sarıya dönüşür.

- KOH tesiri ile veratrik asit ve dimetoksi izokinelein serbest hale geçer.

Saflık kontrolü: - Bas hâldeki papaverinin En.tayininde deney sonucu 145°C

ye yakın bir değer bulunmalıdır. - Morfin mevcudiyetine bakılır: Papaverin klorhidrat çö-

zeltisine lîH;,0H ve NaKOg ilâve edildiğinde elde edilen sarı renklerase belirli limitler arasında elmalıdır.

• - Desikasyonla kaybettiği ağırlık < %0.5 olmalıdır. Miktar tayini: Merküri asetat mevcudiye .inde HCIO^ ila titrasyonla yapı-

lır. Neticede bulunan miktar > %53 olmalıdır. Kullanılışı: Papaverin doğrudan doğruya kaslar üzerine antlspazmodik

tesire sahiptir. 3u etki özellikle düş adeieler üzerinedir. Bağırsak peristaltizmi üzerin® yavaşlatıcı etkisi vardır,

Solv « ** » «rtimüle ettiği gibi beyin, damarları Üzerine de vasodilştatif tesiri vardır.

Analjezik etkisi morfine oranla çek daha azdır. Kalb üzerine tesiri, özellikle koroner- damarlarda meydana

getirdiği vazodilatasyon çok onealidir. Zira bu amaçla oldukça çok kullanılır.

Antispasracdik olarak ağız yolu ile 100-250 mg dozlarda ve-rilir. Enjektabl yolla kullanılışı ağrılı olduğu için uygun de-ğildir.

Pspavoria aoaofosadenin şeklinde glinde 0.2-0-.6 g dozlarda kepfıül balİAdp kullanılabilir.

204

Antispazmodik etkiye sahip bir çok sentetik tiirev hazır lanmıştır: f

(ETHAVERÎNE)

Bu bileşikler papaverinden daha az toksik ve genellikle daha da aktif oldukları halde az kullanılışa sahiptirler»

Alverin adı verilen bir bileşiği de papaverin türevleri arasında incelemek mümkündür. Yalnız burada bir "Sklpotansiyel" türev söz konusudur,

ALVERÎN (SPASCOLİN »SPASMACOL)

ÜU5

Elde edilişi: tf -Fenilpropanbromür'ün etilamin üzerine alkali ortamda

Özellikleri: Sitrat veya klorhidrat tuzu halinde kullanılır. Bu tuzlar

suda çözünürlüğe sahiptirler. Dolaşım,üriner ve gastro-intestinal sistem spazmlarında

spazm çözücü olarak kullanılır. Dolaşım ve kardiyak spazmlar hariç diğer spazm vakaların-

da yemeklerden sonra olmak üzere günde 60-180 mg dozlarda ve-rilir.

Komprime, granül veya ampullerinden istifade edilebilir.

NOSKAPİN (NARCOTİNE)

ve 120°C de etki ettirilmesi ila elde edilir

CH2CH2CH2-Br H M. Br-H„CH„CH0C + + 2 2 2 2 2 2

OCH

C H — 0 OCH

\

210

çöker. Geriye kalan hidrastin sülfat solüsyonu alınır ve önce alkali sonra asit ortama geçirmek suretiyle saflaştırılır. Da-ha sonra NH^OH ilavesi ile hidrastin baz serbest hale geçiri-lir ve alkollü ortamdan kristallendirilir.

Yapısı ve özellikleri: - Hidrastin bir demetoksi narkotindir. - Renksiz prizmatik kristaller halindedir, acı lezzetli-

dir. - Çevirme derecesi: Asit ortamda dekstrojir, organik sol-vanda (CHCl^) levojirdir.

- Baz hidrastin suda çözünmez klorhidrat tuzu ise çözünür. - FrÖhde Reaktifi ile yeşil bir renklenme verir. - Sülfovanadik Reaktif ile kırmızı bir renklenme görülür. Kullanılışı: Küçük dozlarda santral sinir sistemi üzerine depressör

etkisi vardır. Yüksek dozlarda ise konvülsiyonlar meydana ge-tirir.

Vazokonstriktör ve hemostatik olarak günde 50-200 mg doz-larda kullanılır. Fakat bu amaçla daha çok Hidrastinin tercih edilir.

HİDRASTİNİN: OH

Elde edilişi: Hidrastin'in oksidasyonu ile elde edilir. Bu esnada hid-

rastinin yanısırâ opianik asit teşekkül eder. Önce narkotin'in oksidasyonu ve daha sonra kotarnin'in

d»metoksilasyonu ile elde edilir.

OCH-2 OCH3

211

Opianik asit

Özellikleri: - Renksiz iğnecikler halindedir. - Suda az çözünür. Klorhidrat tuz halinde kullanılır ki

bu suda çözünebilir. Kullanılışı: Hidrastin ile aynı yerlerde kullanılırı. Kalb üzerine te-

siri çok önemlidir. Solunum sistemi üzerine frekans ve amplitüdü artırıcı et-

kisi vardır. Vazokonstriktör ve hipertansif etkisi hidrastinden çok

daha fazladır. Ağız yolu ile günde 50-150, enjeksiyon yolu ile ise gün-

de 20-80 mg dozlarda kullanılabilir.

İPEKA ALKALOİDLERİ

İpeçacuanha adı verilen bitki Brezilya ve Güney Amerika' da yetişir.ve belli başlı 3 alkaloid ihtiva eder. Bunlardan sadece Emetin tıpta kullanılışa sahiptir.

Yapı yönünden bu alkaloidler kısmen hidrojenlenmiş bir izokinolein halkası ile benzilpridokolin halkası ihtiva eder-ler. Bir metilen grubu ile birbirine bağlanmış olan bu halka-ların üzerine farklı sübstitüanlar katılmıştır.

212

H^CO

OCH.

Sefelin

Psikotrin EMET İN:

Ekstraksiyonu: Önce İpeca köklerinin Na2C0^ mevcudiyetin de benzen ve petrol eteri ile.tüketilmesi, sonra tüketilen bu al1 aloidlerin tuz haline .getirilmesi ve bunu müteakiben de ye niden et erli solüsyonda u? -%}•: üzere baz haline çevrilmesi ge-rekir. Sonra eterli baz alkaloid çözeltisi NaOH ile muasıals edilirse ihtiva ettikleri serbest fenolik -OH grupları nedeni ile alkali vasatta çözünürlüğe sahip olan Sefelin ve Psikotri sulu faza göçer, emetin. ise eterli solüsyonda kalır ve sonra buradan saflaştırılarak elde edilir.

Emetin, ayrıca Sefelin* in feniltrimetil emonynm hidrat yardımı ile metilasyonu sonucu da elde edilebilir»

(H C) -N+ ^ 3 ' -o. r

0 H Feni İtri işetil amonyum hidrs

dış

Emetin diklorhidrat tuzu halinde kullanılır. Bivalan bir bazdır, asit tuzları ender kullanılır. .

EMETÎN KLORHÎDRAT:

E; 2HC1; 5.5 H^O (E= 1 Mol. Emetin)

Özellikleri: i-Havada sararan beyaz bir tozdur* - Farmakopelere göre değişen miktarlarda su ihtiva eden

nötr bir tuzdur. - Suda ve kloroformda çok çözünür, alkolde çözünür, eter-

de çözünmez. - HCl'li ortamda KI ile emetin hidroiyodat çöker, Bu çö-

kelekli solüsyon ısıtılırsa çökeleğin çözündüğü görülür. Çözün-müş solüsyon soğumaya bırakılırsa iğnecikler halinde kristal teşekkülü görülür.

- Sülfomolibdik Eeaktif ile yeşil bir renk teşekkülü gö-rülür. Bu renk daha sonra sarıya döner.

Saflık kontrolü:

4- 17* 2° (£5 ü k sulu çözeltide) olmalıdır. - Sülfürik kül siktar tayini yapılır. Netice <^0.1 ol-

malıdır. - HgO miktar tayini yapılır. Netice 5613-1? arasında olma-

lıdır. - Karbonizer olabilen maddeler araştırılır. Bu amaçla HgSO^

ile muamele edildiğinde meydana gelen renk belirli limitler arasında olmalıdır.

- Sefelin'in mevcudiyeti aranır. NaOH ile ekstraksiyon esnasında bir mifcoar sefelir. «metin içinde kalmış olabilir. Bu miktarın belirli limitleri e- tr' -ssi gerekir.

214

Merküri asetat mevcudiyetinde HCIO^ ile titrasyonla yapı-lır. Bulunan netice > %98 olmalıdır.

Kullanılışı:

10-20 mg dozlarda ekspektoran ve emetik olarak kullanılır. Antiamibik etkisi nedeniyle de oldukça çok istifade edilir.

Bu amaçla günde 40-80 mg dozlarda verilir. Emetin, antiamibik gaye ile kullanılırken 8 günlük kür1ler

halinde, S.C. enjeksiyon yolu ile tatbik edilir. 8 günlük kürr lerden sonra 3 hafta ara verilmelidir.

2-DEHİDK0EMETİN (Diklorhidrat)

H^CO

, 2 HCl

Elde edilişi: 2 Kademeli bir sentez ile elde edilir,: A- Sübstitüe benzokinolizinhalkasınm sentezi B- (A) .bölümünde elde edilen halkanın 4v5-dimetok5İbSnzil-

amin ile kondansasyonu.

A- 1°- Homoveratroilamin'den hareketle bir sübstitüe dihid-roizokinolein halkasının elde edilişi;

OCH. HCCo00C OCH

0

H„N CH„ 2 \ ^ 2 CH 2

OCH, „ „ „ T 3 cooc2H5

+ f H2 — > COOC2H5

1,3-etilmalonat

H2C 0 S

3 VOCH.

OC I HN

- HgC

CH2 -

2X5

OCH. HcC-COC O d

OCH. Hş-C OOC

+ H„ H l (of™: 2 -

I I HS

Sübstitüe dihidrokinolein

2°- Sübstitiia dihidroizokinolein halkasının 2-etil-l,3-dimetil malonat ile metanal mevcudiyetinde kondansasyonu (Man-niş Reaksiyonu).

OCH.

CH-ÖET (Dissh-

man)

(Dinitril raalonik)

OCH.

MC-"

5 2

OCH.

+ H 0 (H+) — & ^ Rearrajman HcC_ 5 £

OCH,

216

3- Yukarda elde edilen son maddenin 4-,5-dimetoksibenzil-amin ile kondansasyonu:

Özellikleri: Renksiz veya sarımsı kristalize bir tozdur.

H Suda çözünebilir (P = 3-5). Kullanılışı: Amibisid bir madde olup, kolayca diffüzlenebilmesi her

217

türlü dokusal amibiaz lokalizasyonunda kullanılmasına imkân varir» Eliminasyornı ©metin'e nazaran çok daha çabuk ve munta-zam olduğu için tcksisitesi de emetin'den daha azdır.

S.C. enjeksiyon yolu ile günde 1 mg/Kg dozda olmak üzere 6-10 günlük tedavi kürü uygulanır. İkinci bir kür gerekiyorsa iki kür arasında 15 günlük bir bekleme süresi bulunmalıdır.

Bu bileşik kistler üzerine etkisizdir.

BOLDO ALKALOİDLERİ

Peımus boldus adlı bitkinin ihtiva ettiği alkaloidler-den sadece "Boldin" tıbbi bir kullanılışa sahiptir.

BOLDİN:

Boldin, izokinolein-fenantren veya başka bir deyişle;"A-porfin" halkasından müteşekkildir. Boldin kimyasal olarak, 2,6-dihidro-3,5-dimetoksi aporfin olarak adlandırılabilir.

9 H

Ekstraksiyonu: Bitkinin kabuk ve yaprakları CH^COOH ile tüketilir ve bu

radan boldin NaHCO^mevcudiyetinde eter ile ekstre edilir. Son ra bir asit ile yeniden muamele edilirek, tekrar alkali orta-ma alınır ve b*a koz kloroform ile ekstre ediMr. Böylsce klo?

218

roforradan kristallenmesi de sağlanabilir.

Özellikleri:

-Acı lezzetli, sarımsı-beyaz bir tozdur -Alkol, eter ve alkalilerde çözünür, suda çok az çözünür

PO A -Dekstrojir özelliğe sahiptir. »CD = + 103 ( % 1 lik e-

tanollü çözeltisinde). -Formollü H2S0^ ile menekşe bir renklenme görülür. -Ferri sülfat ve HgSO^ mevcudiyetinde bir mavi renk te-

şekkülü izlenir. -Kaynar benmari üzerinde olmak üzere 1/10 lik HIîO.. ile j

kırmızı bir renk reaksiyonu verir. Kullanılışı: Hipnotik özelliğe sahip olduğu halde boldin, sadece saf-

ra salgısını aktive edici etkisi nedeniyle kullanılır.Bu kole-retik etkisini sağlamak üzeı a günde 2-5 mg dozlarda ve graniil ler şeklinde ağız yolu ile verilir.

£.19

GALANTUM ALKALOIDLSRI

Galanthum nivalis veya Galanthum woronowicii adı verilen bitkiden galantamin veya nivalin isimli bir alkaloid izole e-dilmiştir. Bu alkaloid yapı yönünden "Cyclpotansiyel" halinde morfin yapısını hatırlatmaktadır.

NÎVALİN:

Görüldüğü gibi nivalin, bünyesinde bir metoksi fonksiyonu taşıyan benzenik halka, bir oksijen köprüsü, bir metilli ter-siyeramin fonksiyonu, bir sekonder alkol fonksiyonu ihtiva e-den siklohekzenik halka, bir heptaatomik halka ihtiva etmekte-dir.

Özellikleri:

- Kristalize beyaz bir tozdur. - Aseton ve kloroformda çözünür.

(etanollü çözeltide). Kullanılışı: öallanin ve tüfcokürarin5in antsgonisti olan, antikolin-

Yapısı:

221

INDOL HALKASıNDAN TÜREYEN ALKALOIDLER

Alkaloidler arasında bir çoğu indolik halka ihtiva etmek-tedir. İndol halkası Triptofan adını taşıyan bir amino asit'in yapısında bulunmaktadır. Triptofan veya onun dekarboksilasyon türevi olan Triptamin indolik alkaloidlerin biyojenezinde baz maddeyi teşkil ederler. Şöyleki:

__CHOCHC00H -R-CH -ÇHP

İndol Triptofan Triptamin

Triptamin bünyesinde, bir "C" ilâvesiyle veya herhangi bir "C" ilâve etmeden siklizasyon ile halka kapanması meydana gelebilir. Bunu şöylece göstermek mümkündür:

I. Tip: Herhangi bir "C" lu zincir, getirmeden basit sik-lizasyon:

NH 2

Ezerin halkası

II. Tip: Bir tek "C" zinciri bağlamak suretiyle yapılan basit siklizasyon ve bir Karbolin çekirdeğinin teşekkülü (Re zerpin, ^ohimbin tipi alkaloidlerin taşıdığı çekirdek):

222

O XCH,

NH -N H O X ) -Cv NH / N

Yohirabin, rezerpin tipi alkaloid-lerin "Karbolin" çekirdeği

III. Tip: 3 »C» lu bir zincir bağlamak suretiyle meydana getirilen siklizasyonla Lizerjik asit çekirdeğinin teşekkülü:

Ç-Ç G 7 H 2

HOOC-— CH

x A

c JG c-

i 0 i I

< N -

i

Ergo aİkaloidlerinin halkası

IV. Tip: Kompleks siklizasyon:

N

Striknin ve Vinka alkaloidlerinin halkası

îndolik yapıya sahip alkaloidlerin önemi, serotonin (5-

- 223

hidroksi triptamiıp) adı verilen maddenin keşfinden sonrta bir kat daha artmıştır. Zira serotonin'in fizyolojik yönden büyük bir aktiviteye sahip olduğu ve beyin fizyolojisinde fevkalade Önem taşığıdı gösterilmiştir.

Serotonin ile indolik alkaloidler arasında kimyasal kom-petisy'onun (yarışmanın) mevcut olduğu gerçeği özellikle, çav-dar mahmuzu alkaloidleri ile ortaya konmuştur.

• " KALABAR BAKLASININ ALKALOİDLERİ

Kalabar baklası, Physostigma venenosum, bir takım alkaloid-ler ihtiva etmektedir. Bunlardan Ezerin ve Şfenezerin bellibaş-lıcalarıdır. Burada şunu kaydetmek gerekir ki, bitkide tabii olarak Genezerin mevcuttur. Ancak ekstraksiyon işlemleri esna-sında ceryan eden olaylar sonucu ezerin teşekkülü görülür.

EZERİN:

Ekstraksiyonu: Oldukça zordur. NaHCO^ mevcudiyetinde eter ile tüketilir. Bu esnada ortamda eser halde dahi NH^, NH^OH bulunmamalıdır. Zira aksi halde ortamda kırmızı bir renklenme görülür. Daha sonra oksidasyona mani olmak ve genezerini re-düklemek için tüketim mahsulü S02 ile muamele edilir. Eterli solüsyondaki eterin aşağı yukarı yarısı distile edilirse ezerin kristalizasyonu başlar.

Özellikleri:

- Renksiz, kristaller halindedir. Havada.öac«j penıfca sonra sarı-kahve: renkte olmak üzere renklendiği görülür.

- Organik solvanlarda çözünür, - Polarize ışığa karşı levojir etki gösterir. - Monavalan bir bazdır. - KOH tesir ettirilirse raetilamin, CO^ ve bir ezerolin

bazı açığa çıkar (Bu durum netilüretan fonksiyonundan yararla-nılarak açıklığa kavuşturulmuştur). Böylece ezerin, bir fenolik baz olan ezerolin'in N-metilkarbonatı olarak da düşünülebilir.

- Ezerin, özellikle salisilat tuzu halinde kullanılır. EZERİN SALÎSÎLAT:

Elde edilişi:

Bitkiden ekstraksiyonla elde edilen eterli çözeltiler sa-lisilik asitle muamele edilerek veya eterli çözeltisi hazırla-nan ezerin baj üzerine salisilik asit tesir ettirilerek hazır-lanabilir.

Özellikleri:

- Renksiz kristaller halindedir. - Suda ve alkolde çözünür. - En=l82-°C. - Eğer kuru halde ise ışıkta bozunmaz, netti .ihtiva ettiği

taktirde kırmızı bir renklenme görülür. - Levojir olup oC^°= -78?8 . Kullanılışı:

Ezerin parasempatomimetik bir maddedir. Atropin'in anta-gonistidir. Ezerin ve salisilat tuzu miyotik etkisi nedeniyle çok kullanılır. Miyotik etkisinin yanısıra göz içi tansiyonunu da düşürdüğü için Slaucome vakalarında kullanılır. Oftalmoloji-

de bu amaçlarla kullanılırken ezerin baz yağlı çözeltileri, ezerin salisilat ise 1/200 lik sulu çözeltileri halinde kolir olarak verilir. , -

Ezerin'in dahili kullanılışına gelince; Bağırsak peris-taltizmi üzerine eksitan etkiye sahip olduğundan bağırsak ato-nilerinde ezerin salisilat verilir.

Ezerin salisilat günde 1-3 mg dozda olmak üzere granül ha-linde veya enjektabl çözelti şeklinde kullanılır.

Bu tesirlerinin yanısıra mide bulantısı, kusma ve karın ağrılarına sebep olabilir. Doz yükseltilecek olursa, bulbusta-ki solunum merkezine tasir ederek asfiksi ile ölüm meydana ge-tirir.

Asetilkolinesteraz enzimi üzerine olan inhibitör etkisi çok önemli bir tesirini teşkil etmektedir(Kürarlara bakınız).

GENEZEHtN (Jenezerin)

Ekstraksiyonu: Soğukta %2. lik KaOK e eterle yapılır. Bu çözalti sonra HgSO^ iie muamele edilir, daha sonra yeniden al-kali faza geçirilir ve eterle tüketmeye devam edilir.'

Özellikleri: - Renksiz kristaller halindedir, suda çözünmez, levojirdir Kullanılışı:

Ezerinden daha az toksik bir maddedir. Ancak miyotik et-kisi çok zayıftır. Buna karşılık düz kaslar üzerine olan eksi-tan tesir halâ mevcuttur. 0 halde jsnezarin entestinal atoni-

221

lerde suda .çözünen salisilat tuzu halinde günde 1-3 mg dozlar-da olmak üzere kullanılabilir,

Ezerin kolayca ve oldukça süratle hidrolize uğrayarak et-kisiz olan ezerolin'e dönüşme dezavantajına sahiptir. 0 halde etki süresi çok az olacak ve yan tesirleri de oldukça ağır sey redecektir. Bu nedenle ezerin aktivitesine sahip olan ve bu mahzurları bulunmayan sentetik türevlerin araştırılması düşü-nülmüştür. Böylece antikolinesterazik bir takım yeni türevler sentez edilmiştir.

NEOSTİGMİN (Prostigmin bromür veya metil sülfat)

0- C -N(CH,)

CH 3

Elde edilişi: m-Din»,»ti 1aminofenol'ün dimetilkarbamil klorür üzerine,

KOF'li oı-' . •.--, etki ettirilmesiyle teşekkül edsr.

OE 0-C-N(CH,)

3 2

+ C1-Ç-N(CH,)_ II 3 c II 0 + KOH

(Alkollü)

Elde edilen neostigmin daha sonra metilbromür vay a diE?~ til sülfat etikisiyle kertemize edilir:

227

0-C-N(CH,)? 1 O

•N(CH3)2

+ CH^Br

+ (ch3)2SO4

>-<?-N(CH ) O

0-Ç-N(CH,)p I 0 ^

N+(CH )p , CH_SO ' .i 3 2 3 4-CH,

Özellikleri:

-Neostigraln bromür ve mitil s'ilfat'm her ikisi da acı lez-zetli, kokusuz kristaliza beyaz tos halinde bulunurlar; -.Vsi

"Suda ve alkolde çok çözünürler, eterde çözünmezler. "Metil sülfat'ı. çek higroskopiktir. «Her iki tuz da sıcakta îfeOH ile muamele edildiğinde, par-sıma reaksiyonu sonucu serbest dimetilamin [HN-(C:H.-),_j açı-çıkarırlar. -Alkollü ortamda ve sıcakta KOK etki ettirildikten' sonra

su ilâve edilir ve bunu müteakiben sülfanilik asit ve NaNO^'in tesiri sağlanırsa kiraz kırmızısı renk reaksiyonu teşekkül e-d e r '

Saflık kontrolü s - C1 , iyonları areîur,

228

-Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Bulunan değer: <%0.1 olmalıdır.

-H^O miktar tayini yapılır. Netice < %1 olmalıdır. -Çözünürlük kontrol edilir (3-hidroksifeniltrimetilamon-

yum bromür'ün varlığı aranır). -özel olarak; Dimetilamino fenol'ün olup olmadığı kontrol

edilir: Soğukta madde üzerine NaOH ilâve edildikten sonra,sül-fanilik asit ve NaNOg katıldığında her hangi bir renk reaksiyo-nu görülmemelidir.

Miktar tayini: Neostigmin bromür'ün HCIO^ ile titrimetrik yolla, neostig-

min metil sülfat'ın ise sıcakta NaOH ile muamele edildiğinde a-çığa çıkan dimetilamin.'in dozajı yapılarak gerçekleştirilebilir. Neticede bulunan miktar %98 olmalıdır.

Kullanılışı:

Antikolinesterazik bir maddedir. Miyastenilerde, vezikal atonilerde ve bağırsak peristaltizminin artırılması gereken hallerde kullanılır.

Miyotik aktivitesi ezerinden daha fazladır. Neostigmin metil sülfat genellikle enjektabl yolla kulla-

nılır (S.C veya I.M) ve 0.25-1 mg dozda verilir. Neostigmin bromür ise ağız yolu ile, günde 10-50 mg doz-

larda veya haricen %3 lük kolir halinde kullanılır,

PİRÎDOSTİGMİN (Bromür):

3-Hİdroksi-l-metilpyridinium-dimetilkarbamat bromür

l CH 3 , Br

229

Elde edilişi: Dimetilkarbamil klorür'ün 3-hidroksipiridin üzerine ksi-

lol'lü ortamda etki ettirilmesiyle gerçekleştirilir. Daha sonra teşekkül eden bu molekül CH^Br ile asetonlu vasatta kuaternize edilir.

0 "N"

+ ClrC-N(CH,)0-II 3 2 0 0 -r

0 V " 1 CH.

-C-N(CH-) „ II 3 2

+ CHjBr

-0-C-NCCH3)2 o

»Br

Özellikleri:

- Bı'yâz kristalize bir tozdur. - Higroskopiktir ve karakteristik bir kokusu vardır. - C da» alkolde, eterde ve yağlarda çok çözünür, glise-

rol 've kloroformda oldukça çözünür» - Asit ve bazlarla parçalanır. - UV.de karakteristik bir spektruma sahiptir.

Miktar tayini: NaOH ile serbest hale geçen dimetilşımin üzerinden yapılır. .

Kullanılışı:

Parasespatoalaatik bir sadd-di? vs antikolinestsrazik ak-

tiviteye sahiptir. Dekürarizan bir madde olup .raiyasteni vakala-rında kullanılır. Bağırsak atonilerinde de istifade edilebilir.

Ağız yolu ile komprimeler şeklinde ve günde 60-600 mg, en-jektabl yolla (S.C veya I.M) 20-100 mg (ender bir kullanılış şeklidir) verilebilir.

DEMEKARİUM (Bromür)

CO-N -(CH2)IQ-N -C0-0-CH. CH.

N +(CH 3) 3

0

K+(CH.), , 2 Br" J> j

Özellikleri:

-Higroskopik beyaz bir tozdur. -Suda ve ,ikolde çizünür. -Çözeltileri nötr re dayanıklıdır (ısı ile sterilizasyo-

nu mümkündür). Glaucome tedavisinde kullanılır.

Ambenonium Klorür (MYTELASE)

(C2H5)*N+-CH2-CH2-N -C-C -N-CH2-CII2-V (C2H5)2

H 0 0 H CH, k

1 , 2 cı

N.N1 bis(-2-dimetilaminoetil)oksamid-bis-klorobenzil diklorür

Kolinesteraz.inhibitörüdür, miyasteni tedavisinde günde 20-100 mg dozlarda komprimeler halinde ağız yolu ile kullanı-lır.

231

EDROFONİUM Klorür:

Beyaz bir tozdur. Suda çok çözünür. FeCl^ ile kırmızı-me-nekşe renk reaksiyonu görülür.

Miyasteni tedavisinde kullanılır.

YOHİMBİ ALKALOİDLER!

Pausinysta? is ;ioh:mbe ac lı bitkinin kabukları bir takım alkaloidler ihtiva etmektedir. Bunlardan sadece Yohirabi» ec~ zacılıkta kullanılışa sahiptir.

Ekstraksiyonu: Bitki NapCO ile şıue.mele edildikten s:>nra benze ile tü.ke~

232

tilir ve ekstraksiyon çözeltisindeki alkaloidler oksalat tuzu haline çevrilir. Daha sonra yeniden NagCO^ ile baz halde açığa çıkarılıp eter ile ekstre edilir.

Yohimbin klorhidrat elde etmek için madde klor gazı akımı-na maruz bırakılır ve daha sonra temizlenmesi için komşu alka-loidlerin aseton tipi bir çözücüde çözünerek ayrılmalarından istifade edilir. ı

Yapısı:

Yohimbin bir dekahidroizokinolein halkası üzerine yerleş-miş karbolin çekirdeğinden meydana gelir. Bu yapı üzerinde 16. mevkide metanol ile esterleşmiş bir karbonil fonksiyonu ve 1?. mevkide de bir hidroksil fonksiyon" mevcuttur.

Özellikleri:

-Yohimbin monovalan bir bazdır. Tıpta kullanılan tuzu klor-hidratıdır.

-Beyaz kristalize bir oozdur, acı lezzete sahiptir, bu acı lezzeti anestezik etki takip eder.

-Suda az çözünür, sıcak suda biraz daha fazla çözünür,al-kolde ise oldukça çözünür.

-En= 303°C. -Dekstrojir bir madde olup +103° (%1 ük sulu çözel-

tide) . -Nitrik oksidasyon ile 2-etilindol teşekkülü görülür. -fi^SO^ de çözdükten sonra KgCrO^ ilâve edilirse mavi menek-

şe bir renk teşekkül eder. Eğer aynı deney K,5CrOZı yerine kloral ile yapılırsa koyu mavi bir renk elde edilir»

•Kullanılışı:

Az kullanılan bir sempatolitik toâddedir. Raynaud hastalı-ğında günde 5-20 mg dozda ver 5.Ur. Granüllcriüdca haleialik t3~ davisiiide de "istifade edilebilir.

253

RMM)&FÎA ALKALOÎDLBRİ ' • ' •

Rauwolfia serpentina, R« vomitoria, R. tetraphylla; Asya-da (Hindistan, Java ve Birmanya'da), Amerika'da (Orta Amerika,

ir Kuzey ve Güney Amerika) rastlanan ağaç veya ağaççıklar halinde bulunan bir bitki olup kökleri çok sayıda alkaloid ihtiva et-mektedir.

Sıddıqui ve Schiltler'in çalışmaları sonunda aşağıdaki belli başlı alkaloidler ortaya çıkarılmıştır:.

Rezerpin Raubazin Ajmalin Dezerpidin Ressinamin ( Ajmalisin) tzoajmalin Sakiden bu alkaloidler içinde en çok kullanılışa sahip o-

lan Rezerpin'di.-. Rauvolf ia' ların total alkaloidleri içinde en çok bulunan rezerpin olmasına rağmen ihtiyaca yetmezliği görül müş ve 1956 yılında Voodward ve daha sonra da Velluz bu bileşi ği sentetik yoİla elde etmeyi başarmışlardır. Bu sentez tabii elde etme yolundan daha enteresan"ır. Zira aynı yollarla sente tik bir çok türevde hazırlamak aarakün olabilmektedir.

Ranv/olfla alkaloidlerinin genel yapısı:

Bütün bu alkaloidler kompleks bir sklizasyon gösteren in-dol halkasından türemektedir. Bunları yapı yönünden 3 büyük gru ba ayırarak incelemek uygüîlv olacaktır.

2- RSZ5RPÎN GRUBU:

Bu grup bileşiklerin temel yapısında "Yohimban" halkası bulunmaktadı r. ( 3 ji > 15oG*9 2CiC yohissban).

Runlardan siringopin, metozerpidin ve bietazerpin tama-

A- Tabii Türevler:

REZERPİN (Metilrezerpat trimetoksibensoat, SERPASİL)

Elde edilişi: 1- Ekstraksiyon yolu ile: Toz haline getirilen köklerden hareketle bir çok ekstrak-

siyon metodu uygulamak mümkündür. Bunlardan en çok kullanılanı şöylece özetlenebilir: Önce kökler NaOH mevcudiyetinde benzen ile tüketilir ve böylece total alkaloidler tüketilmiş olur. To tal alkaloid karışımı daha sonra % 5 lik H„POz, ile muamele edi lir ve bu çözeltide mevcut rezerpin daha sonra CHgCl^ kullan-mak suretiyle Counter-Current metodu uygulanarak tüketilir. Röylece elde edilen rezerpin alkali ortamda metanol ile ekstre edilir. Geriye kalan fosforik asitli çözelti alkalinize edilir ve daha sonra metanol ile tüketilirse ajmalin elde edilmiş o-1 ur, bütün bu olaylar şöy lece şematize edilebilir:

miyle sentetik türevlerdir

Kökler + NaOH + CrH

Benzenli çözelti (Total alkaloidler)

+ % 5 H,PO. 3

Sulu asit çözeltişi (Ajmalin+Rezerpin)

Sulu asit çözeltisi (Ajmalin)

Organik çözelti (Rezerpin)

+ OH. + CH,OH + OH + CH^OH

REZERPIN AJMALÎN

237

2- Sentez yclu ile: Sentez bir çok basamakları ihtiva et-naktcdir J ' '

s- A ve B halkalarının sentezi(Trîptamia sentezi) Diazotasyona uğratılmış ve meta pozisyonundan metoksi gru

bu taşıyan anilin üzerine'3-Karbetoksi -2-piperidon etki etti-rilir.

+ H2O

H,CO 3

0 i ) HH,

X0H

- CO ! V_

NH,

6-Metoksi-triptamin

b- E halkasının sentezi: Bu bölümde bir aldehido asit sentezi gerçekleştirilmekte-

dir. Bu bölümün sentezi 11 basamakta sonuçlanabilmektedir.

c- Triptamin ile E halkasının kondansasyonu:

238

frT^}

2 H_CO COOH

ÇHO

E HjCOOC OCOCH H,COOC 3

+NaBH,

OCOCH.

OCH, OCH

İmin şekli

OCOCH

OCH laktam ^şekli)

2) POCİ

Hidrojenasyon

2 3 9

Özellikleri:

- Sarımsı beyaz kristaller halindedir,kokusu yoktur. - Su ve eterde çözünmez, metanol ve etanolde az çözünür.

Klroformda çözünebilir. - Işığa karşı hassas bir maddedir. - Levojir karaktere sahiptir. Reaksiyonları:

- Fosfovanilin reaktif ile menekşe bir renklenme verir (indol halkası nedeni ile)

- Asetik asitli çözeltisini H ^ ilave edilirse yeşilimsi sarı bir fluoresans gösterir.

- Asetik asitli çözeltisini çok az FeCl^ ilavesi ile ye-şil bir renklenme gösterir ve aynı zamanda klroform veya buta-nole geçen yeşil bir fluorjnans ta verir.

- Asetik asitli çözeltisi H-SO^ mevcudiyetinde p-dimetil aminobenzaldohid ile yeşil bir renklenme verir. Eğer daha faz-la CH COCH ilave edilirse .-engin kırmızıya dönüştüğü izlenir.

Saflık Kontrolü:

- En. Kontrol edilir 29ĞTİ°C olmalıdır. - er laa trol edilir, -120^3° olmalıdır. ~ W.deki maksimum absorbsiyonu kontrol edilir.268 nm da

%1 E. =2S4-300 olmalıdır, ı cm - Ağır metal kalıntısı aranır. - Desikasyonda su kaybı aranır < %0.5 olabilir. - Sülfürik kül miktar tayini yapılır netice < %0.2 o-

labilir. Miktar tayini: - Asetik ortamda HCIO^ ile yapılır.Bulunan miktar

240

tan büyük olmalıdır. - Maddenin saponifikasyonu ile serbest hale geçen 3ı4,5-

trimetoksi benzoik asit asedimetri ile direkt titrasyonla ve-ya UV.de tayin edilir.

Kullanılış.!.: . <_•

Rezerpin farmakodihamik olarak bir çok değişik aktivite-ye sahiptir. Ancak bunlardan iki tanesi; Santral sinir siste-mi üzerine ve kardiyo vasküler sistem üzerine olan etkileri oldukça enterasandır. ".•>.

Santral sinir sistemi üzerine olan etkileri:

Bu bölümde rezerpinin sedatif ve nörodepressif etkileri görülür. Barbitürat'ların aksine, bu aktivite. ne bir aneste-zik etki ne de anâljeeik tesir ile birlikte görülmemektedir. Ancak rezerpin morfin1 in analjözik etkisini inhi'oe ederken barbitüratların hipno't-ık etkisini potansiyalize etmektedir.

Kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri:

Uzun zaman devam eden ve yavaş yavaş gittikçe artan bir hipotansör aktivite gösterir. Rezerpinin bu aktivitesi gerçek-te 4 önemli faktöre olan tesiri-dolayısbgörülmektedir. Bur.lar: Dopamin, 5-Hidroksi triptamin ı - c -sarotonin,noradre-nalin ve (, -arninobütirik asittir.

Rezerpin genellikle arteriyel hipertansiyon vakalarında taşikardilerde, Bazedov/lu hastalarda kullanılır.

Sedatif etkilerinden de psikiyatri kliniklerinde delir-yum hallerinde, psikomotris-ajitasyonlarda istifade edilebilir Ancak bu amaçla kullanılışı oldukça azdır.

0,1-0,25 mg. lık.komprimelerinden günde 0.2-1.5 mg dozlar-da olacak şekilde verilebilir. Enjektabl çökeltilerinden de yararlanılabilir.

241

Kontr-endikasyonları: Gastro-duodenal ülserasyon hallerin-de, depressif durumda olan hastalarda, elektroşok uygulanan ki-şilerde kullanılamaz. r, .

Yan tesirleri: Uyuklama hali, kolik, nazal konjestiyon ve bazı hallerde de ekstrapramidal parkinson sendromları görülen bilir.

RESSÎFHAMÎN(ANAPREL)

Sarımsı beyaz bir tozdur. Kloroform ve asetonda çözünür, suda çözünmez. Le'vojir bir bileşiktir. Fosfovanİlin reaktlfî ile menekşe renklenme gösterir*

Hipotansör olarak kullanılır. Res£innamin,rezerpinden daha çok hipotansör etki gösterebildiği halde daha az nörodep-ressif aktivi'teye sahiptir, -

0.5 mg lık komprimeleri halinde günde 1-3 mg dozda kulla-nılır.

DEZERPİDİN (EHDÜRANYL)

Rezerpin ile aynı yerlerde kullanılır ancak aktivitesinin rezerpinden üalıa az olduğu görülmektedir.

Komprimeler halinde günda 0.25-ü^.mg dozda verilir.

3~ Sentetik türevler: -I'-;' • .A-?: - \

MSTOZSRPÎDİN (10-Metoksi dezerpidin,DECASERPYL)

Reserpinin izomeridir. 5-Metoksi triptamin1den hareketle ve p-motoksi anilin'don istifade edilerek hasırlanır.

Beyaz kristaliz© bir tozdur, suda çözünmez kloroformda çözünür.

Hipotansör olarak kullanılır. Hörosedatif etkisi çok az-dır. Komprimeler halir.de günds 30 ag dozda verilebilir.

242

BİETAZERPİN (1-Dietilaminoetilrezerpin bitartaratfTENSİ-BAR)

Burada rezerpin molekülü 1.. mevki de 2-dietilaminoetil yan zinciri taşımaktadır. Bu durum moleküle suda çözünebilen tuzla-rının hazırlanabilmesi olanağını-verir. Bietazerpin asit tarta-rat tuzu halinde kullanılır.

Elde edilişi:

Rezerpinin sadece A,B ve C halkalarının bir kısmı gösteril-mek üzere şöylece^ verilebilir:

N f A : B I! C_ ^ A

Rezerpin

N"

Na -•- CI-CH0CK0 d\ d CH2-CH2-N(C2H5)2.

»CC2H5)2

Kullanılışı: Organizm; tarafından iyi tolere edilen bir hipotansördür. Günde 10-30 mg,dozlarda komprime halinde kulla-nılır.

SYROSİNGOPİN (SİNGOSERP.RAUNOVA)

5-20 mg dozlarda hipotansör olarak kullanılan bir o-.2iJ . "ir* Ancak'günümüzde kullanılışı hemen hemen terk ediimi'; -Cl 1

ıI-RAUBAZİN GRUBU

RAUBAZ İN (T etrah i dro serp ent in,AJMAL İSİN,HYDROSERPAN)

R-CHJ

243

YapısıÎ Rezerpinde olduğu gibi burada da A,B,C,D,I halkalarını*

mevcudiyeti görülmektedir. Ancak E halkası heterosiklik bir halka halindedir ve 19.mavkida oc-pozisyonunda bir—CH^ grubu mevcuttur. 16-17 mevkiler arasında da bir çifte bağ görülmek-tedir. 16.mevkide ve ö-pozisyonundaki metoksikarbamil grubu ise

i burada da mevcuttur. .' -ı •

Elde edilişi:

Tabii ü r alkaloiddir. Ancak tabii kaynaklarda az miktar-da bulunduğu için serpentin ve tıbbı kullanılışı oloofMl diğer bu grup alkaloidlerin potasyum borohidrür ile redüksiffttıu so-

Serpentin Özellikleri:

Renksiz kristaller halindedir. Suda az çözüxıür. Levojir bir bileşiktir.

Kullanılışı:

Sempatolitik bir maddedir, periferik ve serebral dokulara sirkülatuar bir ajan olarak etkir. Vazodilatatör bir maddedir. Arteropatilerde, arterit vakalarında, Reynaud hastalığında ve daha bazı damar hastalıklarında kullanılır.

Günde 10-15 mg dozda varilir.

2 4

Myokardm hiperex.itabiiitesini normale çevirir. Kardiyak aritmilerde,vantriküler taşikardilerde kullanı-

labilir. Komprimeler halinde veya enjektabl çözeltileri şeklinde

(IV.,İM,) 50-200 mg dozlarda verilebilir. Ajmaiin aspartat (DİPAXAN) adı ile kullanılan bir madde-

dir. Kardio ve nörosedatif bir bileşiktir, 2.mevkiden kloroasetilli türevi halinde de kullanılabilir.

, _C0CHoCl * 0 -7 2

! I ... Bu maddede antiaritmik bir bileşiktir. 0.6-1 g (günde)

dozlarda ağız yolu ile,50 mg dozda İV.yolla veya 300 mg dozda yavaş perfüzyonla verilebilir.

ÇAVDAR MAHMUZU ALKALOÎDLERÎ

Çavdar mahmuzu» Claviceps purpurea adı verilen ve tahıl başakları üzerinde, özellikle çavdar başaklarında enfeksiyon yapan bir i«antarın "Sklerot" udur.

Bu sklerotun ihtiva' ettiği alkaloidlerin incelenmesi, bir birine çok benzer konstitüsyon ve izomeri hadiseleri-.gösterme-leri nedeni ile oldukça güç olmuştur. Bu alkaloidler geçen Yüz-yılda C. Tanret tarafından incelenmeye başlanmış ve ancak 1937 den beri Stoll ile gerçek açıklığa kavuşmuşlardır.

Çavdar Mahmuzu Alkaloidierinin Sınıflandırılması: Bu grup alkaloidler önce A ve B olmak üzere iki bölüme

ayrılırlar. Bunlardan B bölümü de iki alt bölüme ayrılır. Bu gruptaki her alkaloidlerin bir levojir ve bir de dekst-

rojir olmak üzere iki optik izomeri mevcuttur. Levojir olanlar ... -İN eki ile biten isim taşıdıkları

halde, dekstrojir olanlar ... -İNİN eki ile biten isim almak-tadırlar. Dekstrojir ve levojir her iki izomer de aynı formüle sahiptirler. Ancak bir alkaloidin levojir ve dekstrojir izomer-lerinin polarize ışığı çevirme dereceleri birbirine eşit değil-dir. Yani, dekstrojir izomer sağa, levojir izomer sola aynı de-recede bir çevirme yapmamaktadır» Bu nedenle - çevirme dere-celeri arasında fark mevcuttur.

Levojir alkaloidler farmakodinamik olarak yüksek aktivite gösterdikleri halde dekstrojir alkaloidler aksine çok az tesir-lidirler.

Bütün bu alkaloidler ortak bir yapıya sahiptirler: Levojir alkaloidlerde "Lizerjik Asit", dekstrojir alkaloid

lerde de "İsolizerjik Asit" bulunmaktadır.

Yukardaki bilgiler bir tablo halinde şöyloce Bzetlenebi-lir:

Alkaloidlerin cinsi Levojir f Dekstrojir Lizerjik asit i îzolizerjik asit Grup

Polipeptidik olma-yanlar (suda çözü-nenler)

i Srgoba^in t

j Ergometrin

i iürgotamiıı j Etgosin

Polipeptidik olanlar L (suda çözünmeyenler) j j Ergokornin

Ergokriptin Ergokristin

i'

: Ergobazınin : : A

Ergotaminin Ergozinin

i j Ergokorninin Î J P r gok r ip i in i a • Ergokristinin

! B n

Lizerjik asit ve izolizerjik asit bir birinin izomeri o-lup bu izomeri uzaysal yönden 8, mevkideki "C" atomuna bü.ğlı karboksil fonksiyonunun pozisyonundan ileri - :.dir»

H COOH

-CH. -CH.

Lizerjik asit (L) îzolizerjik asit (D)

249

Bu Bölümdeki Alkaloidlerin Yapısı:

Bu grup alkaloidlerin hidrolizi, kendilerini teşkil eden ünitelere bölünmelerine imkan vermektedir;

1- A-GRUBU: KOH

Ergobazin LiZerjik asit + Alaninol(l-propanolamin)

2- B-GRUBU:

a- I. Alt Grup: v ''"'"'••. " "

KOH Ergotumin/j^rTüT ^~ ? e n i l a l a n i n

Irgozin -— > L-LÖsin + Pirüvİk

asit

b- II, Alt Grup: D-Prolin

Er rnıa •> L-Valın Irgokriptin — > L-Lösin Ergokristin —. . L-Fanilalanin

Dimetil * piriivik

+ Erjin

KOH J

îîH-,+ Liserjik asit Er j iş-

Yukabdaki ünitelerin forıaü 11 eri şLfcl ace verilebilir;»

Fenilalanin C,3_-CH_-CH-C00H 6 5 2 | •NH,

CH. Lösin

S ^ G H S - S H A - C H - C O O H

f CH, .. c . NH0 m

- 250

Valin ^CH-CH-COOH / I

CH, NH, 3 2

ooO Ppolin HOOC "NH

Piriivik asit ........ CH,C0rS00H 3 CH

Dimetil pirüvik asit.. -^CH-CO-COOH

, Alaninol(l-propanol- - _CH_CH 0 H

amin veya aminopropanol)** J ( 2 HH2

Yukardaki ünitelerin birbirine bağlanışı: Â-GRUBU:

Bu gruptaki basit yapıya sahip alkaloid, lizerjik asit ve-ya izolizerjik asit ile alaninol'ün meydana getirdiği bir amid den ibarettir.

CH, CH L-C' +- „/N-CH — L-CO-NH-CH Un H | I

CHgOH : •• CH2OH

( Burada L. bir lizerjik asit molekülünü temsil etmektedir)

B-GRUBU:

1°- Lizerjik asit veya izolizerjik asit ile NH^'tan mey-dana gelen bir amid, ketonik bir asit ile birleşir. Bu ketonik asit alt gruplara göre değişmek üzere pirüvik veya dimetil pi-rüvik a3it olabilir:

251

H R. / I

L-CO-R + CO -\ I H COOH

• • • R I ^ L-CO-NH-Ç-OH

COOH

2 - Elde edilen bu madde daha sonra bir aminoasit ile bir-leşir:

H

L-CO-NH-C-OH + YN-CH-COOH

' H 1 COOH R'

- R I

^ L-CO-NH-C-OH I CO-NH-CH-COOH

! R»

3 - Neticede, teşekkül eden bu madde pirolin ile birleşir ve nihai kondansasyon ile alkaloidler teşekkül eder:

R ! L-CO-NH-Ç-OH , ^

CO-NH-CH-C' ^ C O O H

HO

? .-i , L-CO-NH-C-Op : J-CO-NH-

OH

I I CO — N> L J -CH I R'

Ortak Kimyasal Reaksiyonları:

I— Hidrojenasyon:

9-10..mevkiler arasındaki çifte bağ, hidrojenasyonla doyu-.rulabilir ve böylece bir "Dihidro alkaloid" meydana gelir.

2- pozisyonundan sübstitüe olmayan indol halkasının

252

Keller Reaksiyonu:

Alkaloid, eser halde Fe"5* iyonları ihtiva eden CH^COOH'te çözülür ve bu çözeltiye tübün kenarından, çözelti ile karıştır-madan konsantre H2S0^ ilâve edilirse iki sıvı tabakasını birbi-rinden ayıran yüzeyde mavi bir halka teşekkül eder. Bu renklen-me daha sonra asetik asitli fazı kaplar.

Van Urk Reaksiyonu:

Alkaloidin eterli solüsyonu hazırlanır ve buna, p-dimetil aminobenzaldehid'in H^SO^*teki çözeltisinden (.tfasicky Reaktifi) ilâve edilirse kantitatif ve kalıcı bir mavi renklenme görülün

Farmakodinami:

Farmakodinamik aktiviteleri bu alkaloidlerin yapılarına göre değişiklik arzetmektedir.

Bu gruptaki bütün alkaloidler, !:direkt muskulotrop" etki-ye sahiptirler. B grubunu teşkil eden polipeptidik alkaloidler ise "sempatolitik" aktiviteye de sahiptirler ve bu etki hidro-je-asyon ile daha da artmış olarak görülmektedir.

a- Muskuler aktfvite: M»

Lizerjik asit grubunun ihtiva ettiği 9-10, mevkilar ara-sındaki çifte bağın varlığına bağlıdır. Buna göra; 9-I0."C;,lar arasında çifte bağ taşıyan lizerjik asit ihtiva eden bütün al-kaloidler direkt muskulotrop etki göstermektedirler. A ve B grubundaki, bütün alkaloidlerin ortak grubu lizerjik asit oldu-ğuna göre, hepsi bu etkiyi gösterebileceklerdir. Bu etki orga-nizmada şu bölümler üzerinde kendini gösterir:

- Damar çeperlerine olan tesir ile vazokonstrüksiyon, - Uterus '"'"erine olan tesir ile bu ergenin kontrak iyonu.

253

Bu ikinci etkiye izafeten çavdar mahmuzu alkaloidlerine "Ocy-tocique" adı verilmiştir.

Muskulotrop etki lizerjik asitteki çifte bağın mevcudiye-tine bağlı olduğundan, hidrcjenasyon ile bu bağ doyurulacak o-lursa bu etkinin kaybolduğu görülür.

r r , ..t •

b- Sempatolitik aktivite:

Peptidik grubun mevcudiyetine bağlıdır. Bu etki adrenalin1 in tesirlerini aksine çevirmek suretiyle kendini gösterir.Bu du-rum şöyle izah edilebilir;

•Küçük dozda argotnmin vs polipeptidik diğer alkaloidler, damarların düz kasları üzerine direkt muskulotrop etki ile ha-fif bir vazokonstriksiyon meydana getirirler. Eğer bu durumda, adrenalin enjeksiyonu yapılırsa, beklenen vasokonstriksiyonun aksine bir vazodV yon görülür. Bu durum ise şöyle açıklana-bilir: Adrenalin'in buradaki etkisi, birbirine zıt iki tesiri-nin cebirsel toplamına eşittir. Bu zıt tesirler: Zayıf bir va-'sodilatasyon ve bu zayıf vazodilatstör etkiyi maskeleyen kuvvet-li bir vasokonötrik35yonöan ibarettir. Beraber verildiklerinde ergotaain bu etkile:*1:* vezokonstriktör olanı ortadan kaldırdı-ğı için geriye k-'iU;. • - .iodilatatör etki görülmektedir.

Bu etkileri de tablo halinde göstermek mümkündür:

Alkaloidlej

Polipeptidik olmayanlar Hidrojenli ve polipepti-dik olmayanlar Polipeptidik alkaloidler

Hidrojenli polipeptidik alkaloidler

Muskulotrop Sempatolitik aktivite aktivite

+

+ +

Yukardaki tabloda: + Etkili olduğunu, - ...... Hiç etki göstermediğini, ++ ...... Mevcut etkinin arttığını ifa-

de etmektedir.

Kullanılan Türevler: Burada iki tip türevden bahsedilebilir: 1- Tabii alkaloidler. 2- Hemisentetik türevler: - Tabii alkaloidlerin hidroje-

nasyonu ile , - Lizerjik asitten hareketle ha zırlanabilirler,

1- TABİİ ALKALOİDLER

ERGOTAMİN TARTARAT (GYNERGENE)

özellikleri: -Gri sarı renkli kristaller veya kristalize bir toz halin

de bulunur. -Alkolde az çözünür, eter ve benzende çozunni6Z $ '->B- rtarik

asit ihtiva eden suda çözünür. -En=178°C. Saflık kontrolü:

Ergotamin baz için eC^ = -155 + 5 olmalıdır. Su miktar tayini yapılır, bulunan değer < %5 olmalıdır» Miktar tayini:

Tartarik asitten yararlanılarak NaOH ila titrasyonla yapı labilir. Bulunan netice %10.8-12 arasında olmalıdır.

Ergotamin tartarat'm 550 nm daki absorpsiyonundan yarar-lanılarak yapılabilir. Bulunan değer > %97 olmalıdır.

Kullanılışı: Miyotik ve ssmpatolitik olarak:

- .255

- Kadin doğumrve jinekolojide post-partum (doğum sonrası) uterus atonilerine karşı, 0.25-0.50 mğ dozlarda S.C veya I.M enjeksiyonla verilir. Uterus kanamalarında ise ağız yolu ile 1-2 mg dozda verilir.

- Migren tedavisinde 0.25-0.5 mg dozda .enjeksiyon yolu i-le verilir. Kafein ile birlikte ağız yoluyla verilen preparatı da mevcuttur. Yalnız, migren tedavisinde kullanılırken, ilâcın migren krizinden önce verilmiş olması gerekir. Şahısta böyle bir kriz hissedilir hissedilmez hemen iliç verilmelidir. Zira, migren krizi teşekkül ettikten sonra ilâcın verilmesi kontr-endikedir». "-o-/

- Ayrıca, hemoptizi, zona ve bazı pirüritlerde de kullanı-labildiği gibi Basedow hastalığında da istifade edilebilir.

Inert.gaz atmosferinde, ısı ve ışıktan muhafaza edilerek saklanmalıdır.

ERG0BAZİN MALEAT (ERG0METRİNE)

Elde edilişi:

- Suda çözünme özelliğine dayanılarak ekstraksiyonla yapı-labilir, Anc.-k elde edilen miktar yeterli değildir. Zira 1 kg çavdar mahmuzundan 50 mg ergobazin elde edilmektedir.

- Hemisentez ile elde edilebilir: Polipeptidik alkaloidler hidrazin ile muamele edilirse "lizerjik asit hidraziti" elde edilir.

L-CO-NH-R + H2N-NH2 —L-C0-NH-NH2 • RNHg

Curtius Degradasyonu ile elde edilen bu lizerjik asit hid-raziti "azid" ine dönüştürülebilir. Böylece elde edilen lizer-jik asit azidi de «C-aminopropanol karşısında bir asit klorürü

256

gibi reaksiyona girer;

L-C0-NH-NH2 + HNO 2

N

N / \

(azid)

L-CO-NH-ÇH CH

CH.OH ı 2

3

Kullanılışı: Post-partum hemorajilerde, ağız yolu ile 0.5-1.5 mg ,

enjektabl yolla (S.C veya I.M) 0.25-0.75 mg (günde) dozlarda verilir.

II. Alt grup alkaloidlerinin çok toksik olmaları nedeni ile tıbbi amaçlarla kullanılışından vezgeçilmiştir.

2- HEMİSENTETÎK TÜREVLER:

a- Tabii Alkaloidlerin Katalitik Hidrojenasyonu ile Elde Edilenler:

DİHİDROERGOTAMİN

Metansülfonat tuzu halında olmak üzere, migren ve hiper-tansiyon tedavisinde, özellikle ağız yolu ile günde 2-4 mg doz da verilir.

Genellikle, kafein ile birlikte kullanılır. ositosik etkiye sahip değildir.-;"

HİDERJİN (DIHİDROERGOTOKSİN, OPTAMÎNE).

II. Alt grup alkaloidlerinin hidrojenlenmiş şekillerinin karışımından ibaret t.ir<D ihidroargokornia-j- 25hidra- •••gck iptti,

( Metan sülfonat)

257

Dihidroergokristin), Bu bileşik, kuvvetli bir vazodilatasyon ile karakterize

edilen sempatolitik aktiviteye sahiptir. Buna bağlı olarak hi-potansiyon ve bradikardi meydana getirebilir.

Ağız yolu ile kullanılırken, perlingual olarak günde 1 mg dozda verilir. Parenteral yolla da kullanılabilir. Bu taktirde günde 0.3-0.6 mg dozda verilir.

Damar hastalıklarında, Reynaud Hastalığında ve hipertansi-yon vakalarında kullanılır.

b- Lizerjik Asitte Yapılan Değişikliklerle Bide Edilen Tü-revler: "

METÎLgRSOBAZÎN (METHERGİN)

CH2OH

L -Cû-NH-CH 1 CH

2-Lizerjikasit butanolaraid 2

C H3

Maleat tuzu halinde kullanılır. Hemisentez ile elde edilen ergobazin'de uygulanan aynı me-

totla (Curtius Metodu) elde edilir. Sempatolitik etki göstermeyen fevkalâde tesirli bir uterus

toniğidir. Bu nedenle post-partum hemorajilerde, metrorajiler-de ve bası doğum vakalarında olmak üzere jinekolojik kullanı-lışa sahiptir.

Ağız yolu ile veya I.M enjeksiyonla 0.2 mg, I.V yolla ise 0.05 mg dozda verilir.

Özellikleri: - Sarıcsı-beyaz bir tozdur. •• " "v s •-« j>î«s-*ıtİ8İ TJV» de r-avi b?.r f.mre-

249

- Marquis Reaktifi ile kestane rengi bir renklenme görü-lür. - ¥ood ışığında turuncu-pembe gözükür.

METtZEftttD Biraaleat (DESERNÎL) CHo0H ı 2 • C O — N H — CH

de 1. mevkideki "N" fonksiyonu üzerinden saetillenmiş raeterjin' e tekabül etmektedir,

Serotonin'in özel antagonistidir. Öyle zannedilmektedir; k reseptörler seviyesirde serotonin ile bir kimyasal kompetisyon göstermektedir. Bu nedenle, serotonin'in sebep olduğu migren ve allerji vakalarında kullanılır.

Ağız yolu ile günde 2-3 mg dozda verilebilir. Özellikleri; . - Suda çözünür, sulu çözeltisi UV.-'-de mavi bir fluoresans

gösterir, " '• •.;.••... • - Marquis Reaktifi ile mavi-yeşil refiklerime" görülür.

LÎZERJÎK DtETÎLAMİD (L.S.D 25)

Tartarat tuzu halinde kullanılır. Curtius Metodu ile ha-zırlanır:

I 2 N-CH3

C H 3

o

I." Yapı olarak, 1-metillizerjik asit butanolamid'dir. 0 hal-

li L-CO-N^il + HN

259

25 V do ada tesir gösterebilir. Tesirleri; Kallüsinasyon-lar, heyocân belirtileri, kontrol kaybı ve renkli görme ile kendini gösteren psişik bozukluklar olarak nitelenir.

Çok küçük dozlarda olmak üzere nevroz psikoterapisinde kul lanılmaktadır.

Günümüzde, bu bileşik uyuşturucu madde olarak kullanılmak-tadır .

Özellikleri: t Hafif sarımsı-beyaz kristalime bir tozdur. - Suda oldukça çözünür, sulu çözeltisi Wood ışığında mavi

bir fluoresans gösterir» eterde çözünmez. - Mayer ve Dragendorff Reaktifleri ile çökelti verir, - Marquis Reaktifi ile açık kestane renginde bir renklen-

en vs daha sonra da kahvare ıgi bir çökelti verir.

c- Çavdar Mahmuzu Alkaioidlerine Benzer Yapı Gösteren Tü-revler;

NÎCERGOLÎN ( —

Sempatolitik bir maddedir. Periferik ve serebral damar ye-tersizliklerinden ileri gelen bozukluklarda kullanılır. Etkisi-ni ansefalik arterle! dobiyi artırıp, sempatik vazokonstriktör-

260

STRİKNOS ALKALOİDLEHİ

Strychnos nux vomica adlı bitki tohum ve kabuklarında ö-nerali 2 alkaloid ihtiva etmektedir. Bunlar: Striknin ve Brusin dir.

Strychnos ıgnatjj de bu alkaloidler için önemli bir kay-nak teşkil etmektedir.

STRİKNİN:

1818 yılında Pellstier ve Caventon tarafından keşfedilmiş-tir.

Elde edilişi:

Önce bitkideki tüm alkaloidler benzenli ortamda maseras-yon-liksiviasyon ile ek>tre edilir. Sonra şimdiye kadar olduğu gibi burada da tuzları hazırlanıp tekrar txz hale geçirilmek suretiyle alkaloidler temizlenir. Böylece elde edilen striknin brusin karışımından str.kinin, nitrat ve sülfat tuzundan bru-sine nazaran alkolde daha az çözünme özelliğine dayanarak ay-rılır .

Striknin total alkaloid miktarının fA-5-55'ini teşkil eder. Diğer yarısı, ise brusin'den ibarettir,

Yapıları:

Striknin ve brusin moleküllerinde bir indol halkası ihti-va ederler. Fakat bu halka farklı bir çok halka topluluğu ile tamamlanmıştır.

Brusin striknin'den I.halka üzerinde 2 metoksi fonksiyonu ihtiva etmesi nedeniyle ayrılmaktadır;.

261

Özellikleri:

- Baz striknin renksiz küçük prizmalar halindedir ve acı lezzete sahiptir.

- Kloroformda çözünür, ;suda az çözünür (1 g/6 Litre), diğer solvanlarm büyük bir kısmında çok az çözünür.

- Monovalan bir bazdir (bu bazisite V ile VI. halkaları-nın birleşme noktasındaki "N" atomundan ileri gelmektedir).

--Levojir özc-llik gösterir. - Doğuş halindeki hidrojen ile "Tetrahidro striknin" te-

şekkül o-'.-rr madde de oksidanlarm (HNO^.HNOg) tesiri al-tında kır-iizv a boyanır. Bu reaksiyona Deniges Reaksiyonu de-nir»

- K,£0, mevcudiyetinde ^ Cr0Q0 ile menekşe renklenme gö-c. M- d d (

rillür» - Sülfovanadik- reaktif ila kırmızı-menekşe renk teşekkülü

o İur. - Alkali ortanda "lakta»" fonksiyonu açılır ve alkali st-

rikninat seydana gelir:

262

Sodyum strikninat

STRİKNİN SÜLFAT:

(Striknin),,, H2S0^, 5 Ü^O formülü ile verilir. Baz striknin'in H^SO^ ile nötralizasyonu sonunda elde edi-

len ve en çok kullanılışa sahip olan bir tuzudur. Özellikleri:

- Renksiz iğnecikler halindedir. Çiçeklenme özelliği gös-termez .

- Suda ve alkolde çözünür, eterde çözünmez. Saflık kontrolü:

- Polarize ışığı çevirme derecesi kontrol edilir -2? + 2 olmalıdır (%2,5 luk sulu solüsyonunda).

- H^O miktar tayini yapılır. Bulunan netice %10-lJ arasın-da olmalıdır.

- Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Netice <C?£0.l ol-malıdır.

u - Asiditesi kontrol edilir. P 'ı belirli limitler arasın-

da olmalıdır. - Brusin mevcudiyetim s bakılır; H O-H.r'0., karvp.nj * d }

263

mızı bir renklenme görülmemelidir. R

Miktar tayini:

Kolorimetrik veya asidimetrik olarak yapılabilir. Geçimsizlikleri: Alkalilerle, alkali karbonatlarla, alkali fosfatlarla(di-

sodik), kakodilat, gliserofosfat, alkali metilarsinatlarla ge-çimsizlik gösterir.

Yukardaki bileşiklerden herhangi birisi ile striknin ih-tiva eden bir preparat hazırlanması istendiği zaman ortamın a-sitlendirilmesi veya hidroksilli bir bileşiğin (gliserol) ka-tılması gerekmektedir,

. i ' Kullanılışı:

Düşük dozlarda medülla ve sekresyon üzerine eksitan etki gösterir.

Yüksek dozlarda ölüme 1 adar götüren konvülsiyonlara sebep olur,

Asteni ve bazı muskuler atoniye bağlı sfinkter paralizile-rinde stimulan olarak kullanılır.

Günde 1-5 mg dozda olmak üzere bazan ağız yolu ile granül veya elik s h'::\nde, bazan da enjektabl yolla kakodilat veya sodyum gliserofosfat ila birlikte verilebilir,

Barbitüratlarle antagönist etkiye sahip olduğundan, bar-bitürat entoksikasyonu ile meydana gelen komalarda kullanıla-bilir. Aksine striknin ile meydana gelen entoksikasyonlarda da en iyi antidot barbitüratlardır. Bu durumda kullanılan dozları, maksimum ofisinal dozdan çok daha yüksek olup 2-10 sg kadar"

lîlîîOSTHİENiîî î

Genel metotla elde edilir. Daha tonrı bas alkali

264

ile muamele edilir. Aynı özelliklere sahip olan daha az toksik bir maddedir.

Terapötik amaçla daha kolay ve rahatlıkla kullanılabilir.

VÎNKA ALKALOİDLEKİ

Vinca rosea veya Catharanthus roseus, Madagaskar menşeli olup tıpta antimitotik (kansere karşı) etkileri yönünden kulla-

\

nılışa sahip^alkaloidler ihtiva tedir. Bunlardan 2 tanesi oldukça öneme sahiptir:

Vinkaleukoblastine veya "Vinblastin", Leurocristine veya "Vinkristin" Bu iki bileşik bir indolik bir de dihidroindoiik halkanın

C-C bağı ile birbirine bağlanması ile meydana gelmiştir. Bu bi-leşikler birbirinden dihidroindoiik halkaya bağlı -33 fonksiyo-nu üzerindeki grup dolayisiyle ayrılmaktadır:

265

3= -CH Vinbla rtin Ri -CHÛ V-inkri itin

VİNBLASTİN SÜLFAT (VELBS)

Suda çözüne:.* bir tozdur. En.=284°-285°C dir. 20 o Polarize irni zızşı levojir etki gösterir. = -28 . Kullanılışı:

Vinblastin, özellikle Hodgkin hastalığında ve maliğne ne~ oplasie vakalarında kullanılır.

I.V. yolla, başlangıçta 0.1 mg /Kg ve daha sonra 0.15 mg/ Kg dozlarda verilir.

Eğer kanser kemik iliğine ulaşmışsa o taktirde vinblastin kullanılmamalıdır.

266

Özellikle lösemi vakalarında 0.03™0.0?5 mg /Kg dozlarda

bozukluğu ile hücresel bölünmede blokaj ve çözünen Ribo ;Nük~ leik Asit sentezindeki inhibisyon ile tesir göstermektedirler.

Vinblastin ve vinkristin mide bulantısı, saç dökülmesi ve lökopeni gibi yan tesirler de göstermektedirler,

Apöcynaceae ftniiyasından Vinca minör adlı bitkide bulun-maktadır. Vinkamin serebral sirkülasyona etki eden bir alka-loiddir.

Elde edilişi:

Bitkiden CaCOH)^ mevcudiyetinde CH^OH ile geriçeviren soğutucu altında ısıtılmak suretiyle izole edilir. Metanollii çözelti daha sonra uçurulur ve elde edilen artık HC1 ile mua-mele edilir. Bunu müteakiben bu çözeltinin renginin giderilme-si için Kieselguhr'dan geçirilir. Nihayet elde edilen çözelti alkali faza geçirilerek baz alkaloid açığa çıkarılır ve klo-roform ilavesi ile organik faza çekilir. En son basamakta ise kloroformlu solüsyon buharlaştırılır ve böylece saf halde baz alkaloid elde edilir.

Bu maddenin sentea yolu ile de elde edilmesi düşünülmüş &r,csk iyi bir randıman almasaruvkır.

kullanıl ir. Bu her iki bileşik kromatin ağındaki organizasyon

VİNKAMÎN (PERVİNCAMİNE):

C2H5

267

Özellikleri:

UV. de spektruma sahip sarı kristaller halindedir. Polarize ışığa karşı dekstrojir etki gösterir. «cD= +41°

(piridinli çözeltisinde)

Kullanılışı:

Serebral sirkülasyon yetmezliğinde iyi bir oksijenlenmeyi ve vazoregülasyonu temin etmek amacı ile ağız yolu ile günde 10—80 aıg veya parenteral yolla (I.M., I.V.) 15-60 mg dozlarda verilebilir.

-

übö

İMÎDAZOL HALKASINDAN TÜREYEN ALKALOİDLER

İraidazol heterosiklik bir halka olup glioksalin diye de adlandırılır. Bünyesindeki 2 azot atomu İ ve 3 pozisyonunda bulunmaktadır.

H

Bu halkaya özellikle jaborandi alkaloidlerinde rastlanma* s-r tadır.

iİABORANDİ ALKALOİDLERİ Pilocarpus psnnatjfolius ve microphyllus adlı bitki-

lerde "Pilokarpin" adını taşıyan önemli bir alkaloid bulunmak-tadır.

PİLOKARPİN:

Pilokarpin molekülünde bir imidazol halkası ve yanısıra bir laktara fonksiyonundan müteşekkil ikinci bir halka daha m? cuttur.

Ekstraksiyonu: İşlem jaborandl yapraklarının alkol ile tüketilmesi ile

başlar sonra bu alkollü çözeltinin 3 A ü disti,l« edilir ve b» yasindeki reçinelerle diğer gayri safiyetleri çöktürmesi içi ortasM v.*rf.Q- ilave sdi'"?. Sıvı faa filtre edilir ve CHC1

269 ile muamele edilerek ekstraksiyona tabi tutulur. Daha sonra bu kloroform di-stile edilirse geriye ham pilokarpin kalır. El de edilen ham pilokarpin1i temizlemek için nitrat tuzu haline geçirmek gerekir. Nitrat tuzundan hareketle de saf pilokarpin baz halde elde etmek üzere tuz çözeltisi üzerine NH^OH ilave edilir, ve ortamda teşekkül eden pilokarpin baz kloroform ile ekstre edilir.

Özellikleri:

- Havada renklenen viskoz bir maddedir. - Alkolde, • suö£,, organik solvanlarda ve yağlarda çözünür

benzende az çözünür. - Monovalan bir bazdır. - Sıcakta KOH ile muamele edilirse metilamin çıkışı görü

lür. - Kloroformla ortamda KgCrgO,-, mevcudiyetinde H^O^ ilavs

edilir'âe •klorofcralurfazda mavi bir- renklenme-teşekkül eder. Bu renklenme kalay klorür ilâvesi- ile kaybolur.

- Pilokarpin üzerine NaOH tesir ettirilirse pilokarpik a sit'in alkali tuzu teşekkül eder.

ip h3C-n- -CH2-

^ ı r "oh

rc2H5

COONa

Saflık kçntrolü:

- Polarize işığı. çevirme derecesi kontrol edilir. +106°+ 2° (%2 lik sulu çözeltisinde) olmalıdır.

- HgO miktar tayini yapılır. Bulunan netice <%0.5 olma-1ıdır.

- Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Bulunan doğar < SSO.l oJ-m? •

270

PİLOKARPİN NİTRAT: ı* . . P,HNO, formülü ile verilir (P=l Mol.pilokarpin). Pilokarpin'in en çok kullanılan tuzudur. Özellikleri: - Parlak, renksiz kristaller halindedir. Havada bozunmaz. - En=l?4°C. - Suda ve alkolde çözünür. - Baz pilokarpin ile aynı reaksiyonları gösterir.

. lık kontrolü:

- Polarizo ışığı çevirme derecesi kontrol edilir. °cf;0= -!-31°+ 2° (%10 luk sulu çözeltisinde) olmalıdır.

H H - P kontrolü yapılır. P =3.8-5.4 arasında olmalıdır(%0.5

lik sulu çözeltisinde). - II,,0 miktar tayini yapılır. Bulunan netice <%0.5

lılir. - Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Bulunan değer :

<T^0.1 olmalıdır. Miktar tayini: Silikotungstik asit ile yapılabilir veya kolorimetrik

olarak gerçekleştirilir. Kullanılışı:

Pilokarpin ve tuzları parasempatomimetik maddelerdir. Tükrük ve ter salgılarını aktive ederler.

Günde 5-20 mg dozlarda südorifik (terletici) ve sialogog (tükrük salgısını artırıcı) olarak dahilen kullanılır.

Haricen ise lik kolirleri miyotik olarak Glaucom'da kullanılır. Ayrıca 550-1 lik solüsyonları saç -dökülmelerine kar-şı kullanılmaktadır.

2?1

FURTRETONÎUM (N,N,IÎ-Triraetilfurfurilamonyum iyodür) FURMETHÎDE :

—CH 2-N +(CH 3) 3 t r

föio luk kolirleri halinde miyotik etkisi nedeni ile kul , bir maddedir. 5 mg lık dozlarda vezikal atonilerde

1 azalabilir.

272

TROPOLONÎK ALKALOİDLER

Bazı tabii kaynaklı maddelarda 7 köşeli bir halka veya diğer bir ifade ile sikloheptatrienik bir halka bulunmaktadır. Bu tip halkalar, tropolon halkası olarak ta isimlendirilmekte-

birisi karboail, diğeri de hidroksil fonksiyonu taşımaktadır, Ayi-.ca bu halkada mevcut olan konjuge sistemdeki çifte bağlar hea halkaya atabilite ve hem de bir arcmatik karakter kazan-dırmaktadır..

Tropolon hslkasıadaki karbonil gprsu, normalde görülen karbonil fonksiyonlarının reaksiyonlarını verıaemaktedir. Mev-cut hidroksil fonksiyonu da bir karboksil grubu kadar âsidite gösterebildiği gibi fsmolik karakterlere da sahiptir.

üğer tropolon halkasında) i proton elimine edilirse mUa~ küs- ı'-iun 2 yapı birbiri ile r zonans halinde olmak üzere ka-rarlı dcsaga meydana getirecektir. Bu nedenle tropolon hal kasma bir rezonans hibridi gözü ile bakılabilir.

dir. Tropolon halkasında birbirine komşu iki karbon atomundan

03 0

273

KOLŞİSİN GRUBU ALKALOİDLER

Colchlcum automnale bitkisinin yumru ve tohumlarında bir takım değişik alkaloidlere rastlanmaktadır. Bunlardan kolşisin ve kolşikozit adını taşıyan maddeler gutt hastalığının tedavi-sinde kullanılabildikleri gibi hücre bölünmesini durdurabilme özellikleri nedeniyle de antikanse.rojen aktiviteiorindgn isti-fade edilmektedir.

Elde edilişi:

Colchicum automnale tohumları 80°C lik alkol ile tüketi-lir ve sonra alkol distile edilir. Geriye kalan artık parafin ile Çyağlı vo reçine tabiatlı maddeleri uzaklaştırmak "«e sonra da CHC1 ile muamele edilir» Bcyleoe isole edilen madde * y kolşisin - kloroform kombinasyonundan meydana galen bir bile-şiktir. Elde edilen kolşisin-kloroform terkibindeki madde da-ha sonra evaporasyona uğratılır ve aikcl ile muamele edilir. Bu işlem bir çok defa tekrar edildikten sonra elde edilen mad-denin bünyesindeki CHCl^ uzaklaştırılır, petrol eteri veya e-til eter ilâvesiyle kolşisin'in kristallenmesi temin edilir.

Yapısı: 1- Bünyesinde 3 tane halka mevcuttur: a- A halkası: ar oma tik bir halka olup 3 tane ne t ol-r. i gru-

2?4

bu taşımakatadır. b-B Halkası: 7 üyeli bir halkadır. Doymuş olup 1 asetil a-

min grubu ihtiva etmektedir. c- C Halkası: Tropolonik bir halka olup, hidroksil grubu

raetillenmiş durumdadır. 2- C halkasmdaki metoksi grubu asit veya alkalilerle ko-

layca hidroliz olabilecek yapıya sahiptir«ve böylece "Kolşise-in" meydana gelebilir.

CH

Özellikleri: -Beyaz veya hafif sarımsı renkli, çok ince iğnecikler veya

amorf toz halinde bulunur. Acı bir lezzeti vardır. -Işıkta bozunabilir. -Sula, alkolde ve CHCl^ da çok çözünür. Ancak CHCl^ da der-

hal yeriden kristallenerek az çözünen solvat şekline dönüşür. Petrol eteri vo etil eterde az çözünür.

Renk reaksiyonları: 1- Konsantre HC1 ve FeC^mevcudiyetinde, sıcakta yeşil

renk reaksiyonu gösterir. 2- H^SO, ila kahverengi-sarı bir renk teşekkül eder. Eğer C. H-

aynı ortaEva 2 K i l a v e edilirse bu rengin önce mavi sonra kır-mızıya dönüştüğü görülür.

Kuvvetli asitlerin mevcudiyetinde asetaaid grubunun degra-dssyc'au İ U iössestil fcöi meydana £«15.:?»

• • - 2 7 5

Saf lxlc .kontrolü: _ Teşhis: Polariso ışığı çavirao deraessi kostro.l edilir»

od20= - 415+ 15° 1 sulu çözeltide) olealıdır. Saflık: - Sülfürik kül miktar tayiai yapılır» Bulanan do

ger % 0.2 olmalıdır. - HgO miktar tayini yapılır. Netice % 3 olmalı

dır. - CfiClj mevcudiyeti aranır» H«"OHvAnilin ile kar-bilamin teşekkülü görülmemelidir.

- Kolçlsoiü asanır. Dilüe HCl'li ortasak* ve soğul ta- îeCİj ile yeşil b." ilenme görülmemelidir.

- Demetli kilsisin aranır. EH ..OH ile sarımsı bir /.I. renklenme görülmemelidir.

Kullanılışı: Kolşisin duyu ninirlerinin uçlarını paralise ettiği için

analjezik aktivite österir. Bu analjezik etkisinden gv.tt has t al iğinin tedavisin e yararlanmak mümkündür. Aîrra'c gok tok sik bir bileşik olduğu ;çin çok az tatbik yeri vardır*

Granülleri halinde ğünde; 1-4 mg dozlarda«sitostatik etki si nedeniyle ,de İ.Y. yolla olmak üzere haftada 4 gün 3 mg doz-da verilerek istifade edilebilir.

Kolşisin Türevleri:

KOLŞÎKOZİD;(2-demet i l-~k o 1 ş i s i n gl-ikonidi).

0CH-*

276

Bu bileşikte ^oksisite bir miktar azalmıştır. t.V yolla dlaak'fzere 10-20 mg (günde) dozlarda ayni yerlerde kullanıla-bilir. îlâve etmek gerekir ki, antimitotik aktivitesi oldukça azalmıştır.. ' ' " "i ' "1 .' • •

Kükürtlü Türevleri; Tropan halkasmdaki matoksi grubu -kolayca bir tiyonil gru-

bu ile ysr değiştirebiltse öz el liğiıie-sahiptir. Bunu elde etmek için bu mevkide istenen, tiyonil grubunu getirebilecek rbi,r ®ad-d" ile Eüaaole edilmesi yeterlidir. Bu.bölümde İki .türevdea .. s edilebiliri • - ..".".;

f-BİtrCOLCltHÂI (I-dezasetil tiyokolşisin) r:;

Antimitotik etkili bir aaddedir. Lenfosarkom ve myeloid lössailardo kullanılabilir. Î.M veya İ.V yolla olmak üzere günde 4 mg dozda verilir.

Elde edilişi: Kolşisin, metil merkaptan ile p-tolüen sulfonik asit mev-

cudiyetinde muamele edilir, sonra HCl ile bir hidroliz yapılır.

COLTRAMYL (Tiyo kolşikozid)

? 277

Elde edişls

1- Kolşikoeit'ten hareketle bunun metil merkaptan ile mu-amelesi sonucu elde edilebilir.

2- 2-Demetilkolşisin'den hareketle sentez edilebilir. Kullanılışı:

Tiyokolşikozit, santral sinir sistemi üzerine direkt te-sir göstererek patolojik muskuler kasılmalara mani olabilmekte dir. Bu nedenle özellikle obstetrik alanda,spasmodik nöropati-lerde istifade edilir.

Ağız yolu ile başlangıçta günde 4-8 mg dozda ve daha son-ra günde 16 mg dozlarda devan etmek suretiyle kullanılabildiği gibi parenteral yolla günde 2-12 mg dozda verilebilir. Sadece obstetrik amaçla ise 2 mg dozda kullanılır.

—e?8 ---

Pİ2İD0K0LÎI HALKASIHDAH TÜRSYSS ALKALOİDLER

Bu bölüm alkaloidlerinin yapısında bulunan pyridokolin halkası hidrojen o edilmiş haldedir-ve buna ^or-^-iuptnari" " adı verilir. Bu halkayı ihtiva-edcn.;.alkaloidlerdsn en önemii-si sparteindir.

SPARTEİN:

Sarothaasms Eeooar iv s bitkisi kurutulur ve sonra asitli su ile tüketilir., Tüketme sonucu elde edilen çözelti yoğunlaş tırıldıktan sonra baz alkuloidin serbest hale geçirilmesi içi*; ortam alkali yapılır,ve sonra alkaloid su buharı İle sürükle-nir. Daha .sonra temizleme işlemi için hidrojen gazı akımında sc.lyva üzeriadsa diştilasyoaa tabi tmtıalssr..

Piridokolin

2 s Hor-«G- lup inan

V 1. Ho v-<-1 up i n an

Özellikleri:

Yukarda da görüldüğü' gibi norcclupinaa pyridckolin'ia

. 279 hidrojenli şeklidir ve spartein molekülünde 2 noroc lüpinan halkası birbirine ters istikamette olaeak tarzda bağlanmıştır.

Baz spartein: Ranksis yağlımsı bir sıvıdır. Acı lezzetli olup anilini andıran bir kokuya sahiptir. Polarize ışığa kar-şı levojir etki göstarir. Spartein sülfat tuzu halinde kulla-nılır.

SPARTEİN SÜLFAT: +2

Elde od T.işi:

Baz spartein'in eterli ortamda HgSO^ ile muamelesiyle elde edilir.

Özellikleri:

- Kokusuz, renksiz kristaller halindedir. - Suda ve alkolde çözünür, eter ve kloroformda çözünmaz. - Polarize ışığa karşı levojir etki gösterir. - En=145°C. - HgClg ilâvesi, HC1 katılmasından sonra yapılmış ise çö-

kelek vermemelidir. - NaOH ilâvesinden sonra açığa çıkan baz alkaloid aseton

mevcudiyetinde yüzeyde yeşilimsi mavi bir renklenme verir. Bu renk HgS katılması ile hem şiddetlenir ve hem de sarı-yeşil» ; döner.

NaOH ilâvesiyle süt görünümünde bulanık bir çöz?M-' t. >

280

edilir. Bu durun açığa çıkan,yağımsı baz spartein tarafından meydana getirilmektedir. Zamanla bu yağ damlacıkları bir ara-ya toplanır ve sulu vasatın yüzeyinde yer alırlar.

Saflık kontrolü:

- Polarize ışığı çevirme derecesi kontrol edilir:

=xrD20= -22+ 2° olmalıdır (%2 lik sulu çözeltisinde). - H20 miktar tayini yapılır. Bulunan netice <C %22 olma-

lıdır. - Süi.. kül miktar tayini yapılır. Netice <%0.1 ol-

malıdır. Miktar tayini:

NaOH ile serbest hale getirilip distile edilen baz spar-tein, aşırı HgSO^ ilavesiyle tuz haline getirilir. Geriye ka-lan HgSO^ üzerir.ien gidilerek spartein miktar tayini yapılır. Bulunan değer > %98 olmalıdır.

Kullanılışı:

Spartein ganglioplejik bir maddedir. Ancak bu gaye ile kullanılmamaktadır. Sadece kalb üzerine olan etkisi nedeniyle kullanılır.

Bir kardiyak tonik ve sedatiftir. Harici sinirsel uyar-malardan kalbi izole eder. Kalb ritm'lerini düzenler ve kardi-yak kontraksiyonları kuvvetlendirir.

Kalb aritmi ve taşikardilerinde posyon, pilül ve enjek-tabl preparatlar halinde olmak üzere 0.05-0.2 g dozlarda ve-rilir.

Morfin ve skopolamin ile assosiye edilerek preanestezide vagus üzerine olan inhibitör etkilerinden istifade edilir. Aynı zam*.-.üa CHC1_ ile yapılan anestezi esnasında başlangıçta

2Ü X

teşekkül eden hiperadrenalinemi üzerine de inhibitör etki gös-terir. Eğer bu ihhibisyon yapılmayacak olursa meydana gelen hiperadrenalin*in kalbe tesiri ile kalb durması sonucu ölüme kadar gidilebilir. Bu amaçla 1 ml.'de 50 mg spartein ihtiva eden ampulleri kullanılır.

Kamfosülfonat tuzu halinde de kullanılır (kâfur bahsine bakınız).

SPARTEİN ADENİLAT (SPARTOPAN)

Sinir sistemi üzerine olan depressif etkisine- is için kullanılır. Kardiyak kontraksiyonları düzenler, ^ -latır ve kuvvetlendirir.

Adenilat iyonları myokard oksijen tüketimini artırır. Günde 50-300 ng dozlarda olmak üzere ağız yolu ile kar-

diyak düzensizliklerde kullanılır. Buradaî İnotrop ve kronotr rop tesir negatif, tronotrop tesir ise pozitiftir»

282

STEROİD YAPISINA SAHİP ALKALOIDLER

Steroidik yapıya alkaloid tabiatlı bir kaç bileşikde rast lamak mümkündür. Bunlardan sadece bir tanesi terapötik kulla-nılışa sahiptir.

Bir çok Holarrhena, özellikle Holarrhena congolensis bit-kisinin kabuklarında, tıpta en" -t san olan bir alkaloid mev-cuttur. Bu alkaloid konesfciü a-i sı taşır.

KONESS İN:

Yapısı:

Bitersiyer bivalan bir bazdır. 3.mevkide bir dimetilamino grubu ve 5-6 arasında da bir çifte bağ mevcuttur.

Kullanılan tuzları: Konessin Bromhidrat (ROÇUESSİNE) 1 Mol. Konessin, 2 HBr formülü ile verilir. Özellikleri:

- Çok acı lezzetli beyaz bir tozdur. - Polarize ışığa karşı dekstrojir etki gösterir. - Suda çözünür, aotanold* oldukça çözünür, etanolde az

çösv.ıür, etil eter vc. ftrol eterinde t<tç 'ç8?.Uns»es.

HOLARRHENA ALKALOİDLERİ

c

283

- Sıcakflt sa**ı bir renklenme meydana gelir. Sonra feü renfc soj£ukta yeşile döner. Su ilavesi ile de mavi bir reıfc alır.

Saflık kontrolü;

- HgO miktar ffcrini yapılır. Bulunan netice < %1 olmalı-'dır.

- Sülfürik kül miktar tayini yapılır. Bulunan değer: <;#0.1 olmalıdır.

Kullanılışı:

Amibli dizanteri tedavisinde kullanılır. 3u ajanların hem vejetatif şekilleri hem de kistleri üzerine etki gösterebilir. Bilindiği gibi amibli dizanteri tedavisinde emetin kullanılır. Smetin'in etkilerini tamamlamak üzere yardımcı olarak ta bu madde verilebilir.

Ağız yolu ile vl.- k üzere 4-5 g » 15-18 güne lOiünmek su-retiyle verilir.

Trikomonas tec.avisinde de ovüller halinde, 0.20 g dozda bir haftalık bir dinlenme aralığı ile 6 günlük kürlerle tatbik edilir.

Konessin kullanılışı esnasında psişik bozukluklara, titre-melere ve parasempatik sistem bozukluklarına sebep olabilir.

Aminoksikonessia Dibromhidrat (NEO ROQUESSİNE) 0

284

Daha az acı lezzette beyaz bir tozdur. ,. Suda daha az çözünür. Aynı kullanılışlara sahiptir. Organizma tarafından daha/<(

iyi tolere edilebilir.

DİĞER ALKALOİDLER

285

A- AKONİTÜM ALKALOİDLERİ

Bir çok Aconitum türleri çok sayıda alkaloid ihtiva etmek-tedir. Ancak bunlardan sadece bir tanesi "Akonitin" halâ tıbbi kullanılışa sahiptir.

AKONİTİN:

Elde edilişi:

Ekstraksiyon metotları aynen diğer alkaloidlerde olduğu gibidir. Bitki, NH Oh" mevcudiyetinde benzen veya CHCİ-j ile tü-ketilir, Daha sonra dilüe HC1 ile sulu fasa alınan akonitin ye-niden NH.OH ilâvesi ile "baz hale geçiriUr ve CHC1, ile ekstre-edilir, Nihayet klor< formlu çözeltinin uçurulması ile baz ako-nitin elde edilir.

Yapısı:

OH ,OCH

O CH 3 \ • 0-C0 o

OCOCH

/ •OH

3 Co Hc 2 5 OCH 3

286

Akonitin bünyesinde bir hepta atomik halka ihtiva etmek-tedir. Eğer akonitin hidroliz edilirse: Akonin, benzoik asit ve asetik asit açığa çıkar. Eğer kısmi bir hidroliz uygulanır-sa: Benzoil akonin ve asetik asit'in serbest hale geçtiği gö-rülür.

Özellikleri:

1.- AKONİTİN BAZ: - Renksiz kristaller halindedir. Acı ve yakıcı lezzete

sahiptir, dil üzerinde iğnelenme meydana getirir, -~Suda az çözünür, alkol ve eterde çözünür, benzen ve

kloroformda ise çok çözünür. 2- AKONİTİN NİTRAT: - Suda akonitin bazdan daha fazla çözünürlüğe sahiptir.

Alkolde de çözünebilir. - Polarize ışığa karşı levojir etki gösterir. - Alkollü ve sulu solüsyonları dayanıklı değildir. - Dilüe HCl'li ortamda ve CHCl^ mevcudiyetinde önce potas-

yum bikromat ve sonra H^O^ ilâve edilirse kloroformlu.fazın ma-vi renklenme gösterdiği gözlenir.

- Sıcakta, H^SO^'li vasatta rezorsinol ile kırmızı menekşe renk reaksiyonu verir.

Saflık kontrolü:

- Hidroliz mahsûlleri aranır. - Psödo akonitin'in mevcudiyetine bakılır. Geçimsizlikleri:

Kurşun asetat ve borik asit ile geçimsizdir. Kullanılışı:

Çok toksik bir madde oluşu nedeni ile az kullanılır. Bil-hassa "Akonitum tentürü" halinde öksürük dindirici olarak ve

287

ses kısıklığına karşı kullanılır. Nervus facialis nedeni ile meydana gelen fa3İal nevral-

jilerde analjezik olarak verilebilir. Bu amaçlarla ağız yolu ile olmak üzere 0.1-0.2 mg dozlarda kullanılabilir.

B~ NUPHAR ALKALOİDLERİ

Nuphar luteum adlı bitki "lutenurin" adı verilen ve komp-leks bir yapıya sahip bir alkaloid ihtiva etmektedir.

LUTENURİN:

C30H42°4N2S' 2 *!C1 f o r m ü l ü i l e verilir. Elde edilişi:

Bitki rizoalarjnın CHCl^ ile alkali -liksiviyasyonu ila elde edilir.

Özellikleri:

- Krem renginde beyaz bir tozdur. - Suda, alkolde ve kloroformda çözünür,, eterde çözünmez. - En=233-236°C. - Taşıdığı su miktarı <%11 dir» Miktar tayini: HCIO^ ile yapılabildiği gibi bakteriyolojik yollada .yapı-

labiliri Deney Kiebsellia'pneumoniae üzerinde ve şahit olarak-ta Neomycine kullanılarak yapılır.

, Kullanılışı: ' '*• Antiseptik özelliğinden istifade etmek amaca ile jineko-

lojik komprimeler halinde vajinal enfeksiyonlarda ve Tricho-monas tedavisinde kullanılır. Günde 3-6 mg dozda verilebilir.

288

ı.D. 1229

Bide edilişi:

Benzomorfan serisi maddelerin elde ediliş tekniği uygula-nır. "N" üzerinden metil grubu ihtiva eden madde elde edilir* Daha sonra bu bileşik, 4-Çp-: luorofenil)-4,4- -etilendioksi-l~ klorobutan ile muamele ediliı ve müteakiben asit hidroliz ile istenen madde serbest hale geçirilir.

N-CH 3 + CI-(CH2)3-C-CĞH5-F. X

H2c

' A 0 o 1 ı CH.

N-(CH0) ,-C-C/-HC-F l 2 3y o 5 0 0 I I

H 2C—~CH 2

+ H c l' H2° „ ^ N - C C H g ) 3F

Kullanılışı:

ı,D. 1229 , çok yeni bir bileşiktir. Yapılan denemeler, u maddenin analjezik aktivitesinin diğer analjeziklerden ol-dukça yüksek olduğunu, çok az yan tesirlerinin bulunduğunu gös t «r»i 3t İr. Uyuşturur - ma-." del er v^üna tabi olmaması mümkün ola bilir.

The Merck Iııdex, 8. adition, 1968

Pharraacop^e Française, 8. Iditioo, 1965 und 9. edition 1972.

Dictionaire Vidal, 1974, O.V.P., Paris.

: .1

İ N D E K S 1 • ' :: ı i i. • ••• -.'.

sayfa Sayfa Abarex 244- Arabenoniura klorür 230 Acedİcone 157 Ambutonium 39, Acranil 123 Amidon 193 Adifenin 38 9-Amino akridin 123,116 A3raalin 245,236,233 p-Aminobenzoil dietilamino Ajmalisin 242,233 etonol 75 Akinopnyl 42 ^-Aminokinolein 115 Akonitin 285 Aminokçlkonessin dibromhidrat Akonitin nitrat 286 293 Akridin 113 Arainopentaraide 40 Alaninol 250,249 Aminoproraazin 41 Alcuronium 138 Amisetrin 41

* Algaphan 197 Amodiakin : 122,114 Algısedal 37 Amylein 73 Aümemazin I63 Amylein klornidrat 71 N-Allil-3-hidroksi-morfinan Anabasine 9

181,179 Anabasis aphylla 9 241 75

18? 193 54 37 46 43

Allilnorhemitoksiferin hidro- Anaprel klorür N-Allil normorf'in Alloferin Aloraorphyl Alphaprodine Alverin Amadiaquine

139 Anesthesine l^l Anileridine 138 Antalvic 54 Antran

189,188 Antrenyl 2 0 4 Antrol 1?0 Aparkan

( I I )

Apoatropin. Apomorfin Aporfin Areca catechu Arecoline

,r C;

Âreka cevizi Artan Asecryl •

22 152 21?

9 9 9

43 38

Asetildihidrokodeinon 158,157 Aspiquiriol 122 AssüetUd 154 Atebrine 123 Atropa b_el^a^nna 26,17 Atropa lutea 16 Atropik asit 22 Atropin 1?,18,19 Atropin metilbromür 3 -Âtropin metilnitrat 34 Atropin sülfat 24 Aturbane 44 Atussil - 165 Auxoperan 138 Azatadin 163

B Baralgine 41,45 Bebeerin 133 Becantex 164 Bemegrid 18i Benaktizin metilbromür 36 °> enzatropin 56

Benzatropinium 42 o(r-Benzilhidroizokinolein ' 176 Benzilik asit 48 Benzilinonium metilbromür 36 B enzoil-dimetilaminodimetil-etilkarbinol klorhidrat 71 Benzoin 48 Benzökain 75 Bcnzokinonium diklorür 142 Benzononatin 168 Berberin 209 Bertrand reaktifi 2 Betoxycain 85 B ietazerpin 242,235 Boldin 217 Bonain karışımı 6? Boracain 78 Bouchardat reaktifi ' 2 Brevicurarine 142 Brusin 260,261 B uscopan 34-But ak a in 11 81 Buteforme 82 Butelline • 81 Butesine 82 Butil-p-amino-'oenzoat 82 Butiriolin 45 Butopiprin 166 Buzepid metiliyodür 40

Caille-Viel reaktifi Calınixene Camolar Camoquine Cantil Cardioquini Cardiothymine Ca th a r anthus _r os eu s Celocurine Centrine Cetohemidone Chloroguane Chloroguini Cholipin Çhojıd£odend ron _p ol y anth a Çjıondrodendron Jtomentoşura Cinatest Çinçhona _c al i saya CJ.nçhona_ ledgerianeı Cj-nchona micrantha Cjinchona _şucçixub_ra Clavicep^ purjDur_ea Cogentin Co lehi cjam_autumna lj Collagenan Coltramil Conine Coniura macula tu m Cucarcinin VII

(III) Curarexium 140

2 Curaryl 140 163 Curtius degradasyonu 255 125 Cyclospasraol 4-5 120 3 6 Dactil 111

38 126

46 Daritran 4-6 î a t ura _st mo i ıı um 16,17,19 Debridat 47

189 Decaserpyl 243,235

Daraprime Daricon

264

124 D ekametonium 146,145,144 1 2 0 Dekametonium dibromür 142 36 Demakarium 230

129 Dekstrokokain 70 — Deniges reaksiyonu 261

8 9 Denoral , , 40 9 8 Detigon 167 9 8 Detrain 73 " Desclidium 111 9 8 Desernil 258

2 4 7 D extrometorphan 177,178,176 Dextromoramide 191,192

2?3 Dextromoramide bitartarat 196 Dextropropoxyphene . 191*193 Dextropropoxyphen HCl 198

1 0 N-Deasetil tiyokolşisın 276 1 0 Dezerpidin 233,235.241

139 Diallilnortoksiferin 138

a y ) Diamorphine 169 Dihidrokodeinön 158 ,157 N. ,N'-üietilaminoetil-p: pera- 2,2' -Dih idrolcsi-dibut il- ' zin,dibroraobenzilat 142 eter 46 3,5 Dibromo-2-Metoksi-benzil Dihidromorfin 152, 173 alkol-dietilarainoetil-eter Dihidronıorfinon 173 HC1 46 _ Dihidrotebain. 157 ,158 Dibukain 86 ©iizapromin 47 Dicodide 157 4,7-Diklorokinolein 116 Dietilaminoetilrezerpin bi- Dilaudid 173 tartarat ,, . 242 Dilavacol 46 Dietiyazin 44 Dimethisoquiiia HC1 90 D:^eksaraid nıetazepium iyodür Dime.til amino-dimetil etil

40 karbinol 72 Difenarail metil sul 'at 39 D imetilaminoetan-rezc rjilinat Difemerin hidroklor r 36 diklorhidrat 244 Difenil asetik asit 48 2-Dimetil kolşisin glikos: İt27î Difenil asetonitril 55 3,4-Dimetil p-'idin 180 Difenil diazometan 56 Dimetil prüvik asit 249 ,250 3-Difenilmetoksi-N-etil - D iraet il-d-tübokürarin iyodür nortropanium 42 137 Diglium 35 Dimetoksanat cotrane 163 2-Dehidroem^tin 214 10,11-Dimetoksiraubazin 244 2,6-Dihidro-3,5-dimetok si- Dionine 159 aporfin 217 Diothane 91 D ihidroergokûrnin 256 Diparcol 44 Dihidroergokrİptin , 256 Diperodan, KC1 91 D ihidroergokristin 257 Dipipadone 192 Dihidroergotamin 256 Dipropilin 4-6 Dihidroergotoksin 256 D isipal 43

( V )

Dolantin •• 184 Dolosal . 184 Dopamin 240 Doxergan 163 Dragendörf reaktifi 2 Drix 34 Dromoran 177 Dunacaiıı 78 Dunaphorine 152 Duspatalin 47 Dysklinebil 46

E Edrofonium klorür 2^1 Ekgcnin 15,* 1 Ekgoninat-Na £2 Emepronium 41 Emetin 212,217 Emetin hidroiyodat 213 Emetin klorhidrat 213 Enduranil 241 6»7"Epoksi-3-tropanoi 16 Eprazinol , 163 Eprazinon 163 Ergcbazin 248 Ergobazinin 248 Ergobazin maleat 255 Ergokornin >, 248,249 Ergokorninin 248 Ergokriptin 248,249

Ergokriptinin 248 Ergokristin 248,249 Ergokristinin 248 Ergometrin 248 Ergometrinin 255 Ergotamin • 248 Ergotaminin 248 Ergotamin tartarat 254 Ergozin 248 Ergozinia 248 Eritrokinin reaksiyonu 106 Erj in 249

63 Eskülin - 142 Estomil 41 Ethaverine 204 Ethofceptazine 188 Itibenzatropinium 42 Etilnarsein 208 Iî-Etil~3~piperidol-difenil-asetat 38 Itiplrium matiliyodür 37 p-Etoksi-benzoat-dietilamino-etanol 84 Eubine 157 Eucaine-Â 71 Eucaine-B 71 Eupaverine 204 Eupneron I63

( V I I I )

Klofenadol 16?,169 Leponik asit 102 Klorodiaetiletilkarbinoi ?2 Lepticur 290 Klc?ofenat.amin HCl 43 Leptokürar 132 Klorokin 114,120 Levallorphan 176,177,179 Klorokin difosfat 122 Levojir ekgonin 63 Klorokin jentisat 122 Levorphanol 176,177,178 Klorpromazin 155 Levorpropoxyphene 164 Kodein 147,148,149,150,155,159 Leuckart Wattach reaksiyonu55 Kodeinfosfat 160 Leurocristine 264 Kodeinon 150,157 Librax 37

Kodetillin 159,160,161,164 Lidocain 88 Kokain 15,58,6i Lignocain HCl 88 Kokain, HCl 65 Lispamol 41 Kolşisein 274 Lizerjik asit 248 Kolşisin 273 Lizerjik dietilamid 258 Kolşikozit 273, 275 Lobelia_. inflata 12 Kondrokürin 133 Lobelin 8.12 Konessin 282 Lobelin HCl 1 2

Konessin HBr 282 Longacor 1 1 1

Kotarnin 207 Lorphan 179 Ksanten ' 50 L ö s i n ^ Ksanten-^-karboksilik asit 50 L.S.D. 25 258 Ksanton 50 Luostil 36

Kuprein 98 Lutenurin 287 L Lyssxbex 168

Lafon reaktifi 3 Lysthenon 143 Largakain 81 Lytıspan 34 Larocain 80 ^ Laudissine 140 Maloeide" ı?*; Laudolissin 'Mi

- ~ - •>. ti i, t

( IX)

Mandelin reaktifi 3 6-Metoksi-triptamin 237 Manır 46 Metopan 157 Marquis reaktifi 3 Metozerpidin 235,241 Mayer reaktifi 2 Metubine 137 Maxicain 84 Mepacrine 123 Mebeverin 47 Mepenzolat metilbromür 36 Medinov© 168 Meperidin 184 Medipektol 168 Meprotiksol 163 Kefenamin 43 Merokinen 6,102 Megabyl 47 • ( -Mıllioain 85 Mekonik asit 147 Morfin 148,149,147, 150,200 Metadol 193 Morfinan 175 Metadoa 191, 192, 193 Morfin fenilpropionat 152 Methadone 191. 194 Morfin glukonat 152 Methadone HCl 194 Morfin HCl 152 Metil bebeerin diraetinı , eter Morfinon 152 KC1 138 Mucolan 167 Metildihidromorfinon 157, 158 Mutssa 93 Metilergobasin 257 Mytelase 230 L-Metil-hiyosin-metilsulfe st 34 Fytolon 142 Metil izopelletierin 10 N-Metil pirolidin N Meiilrezerpat-trimetoksi- Nacton 37 b enzoat 236 Nalorphine 171 N-Met il-1,2,5»6-1 et rah idro 1— Narcotine 205 1-metil-nikotinak 9 Narcyl 208 Metizerjik biraalfeat 258 Narkotin 147,148,200,2U5 Motoctatropinium metühsantte- Narphen 180,181

Narsein 14?, i 48,200,205,208

( X )

Nibitor Nicergolin Nicotina tabacura Nikotin Nirvanin Nivalin Nivaquine Noradrenalin Nor- -iupinan Noskapin Novatrin Novatropin Novestine Novocaine Nupercain Nuph ar_l uteura_

38 Opianik asit 259 Optamine 8 Orfenadrin

5,8 Ortoforme 75 Oxetacain 219 Oxybuprocain 120 Oxychloroquine 240 278

163,205,207 paSİ t a n e

35 Palerol •35 Palfium 3]_ Paludrine r>cj Pamaquine gg Parapuran 287 Pantokain

Papaverin 0 Paraethoxycain

Octaraetine 47 jparaforrae Octaverirs 1 204 parumorphan Octin 47 Parabenzolat luetilbromlir Oksalarain nitrat 163 Paratensiol Okseladin - 165,169 Par KS 12 Oksifenonlum metilbroroür37»38 parpanit •' .i • • n

Oksifensklimin 46 Parsidol • ' Oksikodon - 157,158 Paşikürar " . f

Oksomeraazin 163 Pausi^ıyştalia jjohimbe N-Oktil amonium- -dimetil- Paxeledih etilbromür-benzilat 3b Pelletierine

2 0 7 , 2 1 0 , 2 1 1 256

41,43 75 93 81

120

43 35

192 124

113,118 37 80

147,200,201,203 84 82

173 36 244

42,54 42 44 131 23I 165

10

"Oktilat^opin broraür Od--.cveriii

75 2t>5

. Tîirsc- '

Pentaqulne .118 .Pentazocine 180 -Pent et 1 Isîk I srno n " 168 Pentoksiverin ' '-v , 165 Peracon 16? Percain • • y. . 86 Perebron 163 Peronin 159,161 Perparine •'. 204 Pervincamiae" 266 Pethldin 184 Peumu_s boldus 21? ?henaxodone . 192 Phenazocine 180 Phenoperidine I87 ^ysostigma_yenenosum 223 Piloc arpjas JŞİ Çrophyllus 268 Pd-locarpuş jrannat|fo 1 i us 268 Pilokarpia 268,269 ? i?" . nitrat 270 Plmstiksein I63 Pipadone 192 Pipenzolat raetilbromür 35 3-Piperidil-l, 1-difenil-pro»-^ pan-l-ol ,EC1 42 Piperidine 8,14 Pipotanat metilbromür 37 Piprokürarium 144,145 ?iprokUrariun diiyodür 142 P iptal "'5

2-(3-piridil)-piperidin 9 _Piridostigrain 228 :.Pirol.idin V ; jj. •3-Pirolidinopropiofenon , • 54

Pirüvik asit Pitöfenon Plasraochine Plegitux' • Plaquenil Poderyl Polaraidon Poldin Ponalid Ponküronium dibromid 142,145 Portyn .36 Potasyum gayakol sulföhat I63

142

249,250 - ^5

113,118 163

.•> • "'122 166

191,192,193 37 42

Povulon Praiquine praaocain Pramoksin, HCl Prantal Pranalin P,riaraide Pridinol Pridokolin Prifiîiiua Prilocaine Prilon Friüıftkia

118 91 91 39

121 40 42

231,278 40

. 89 163 119

( X I I )

Primaquine Primetamin Prinadol Probantelinium Probanthin Prodilidiııe Proguanid Prohöptazine Prokain Prokainamid Prokain borat Prokain HC1 Prolin Propanocaine 1-Propanolamin

118 126 180 39 39 188

Psödotropanol Punic a* gra_najtum.

Quinaerine inereyi

114-» 124 fotana 188 -

73,74,77, 78

15,16,68 11

iar 122 90

s

78 75

249,250 73

249,250 N-Propil-atropinium sulfonat

34 2-Propil-piperidin 10 Propoxyphene 197 Prosiklidin ; 53 Prosiklidin; HC1 53 Prostigmin bromür "/ 226 Prostigmin metil sülfat 226 Protoveratrin -A,-B 289 Proxazocain 91 Psicain 70 Psikotrin 212 PsSdokokain - 70 Psödopelletierin 11

Racemorphan 177 Raseaik ekgonin 63 Raubazin 233,242 RaanoYa 242 Rauvolfia atetraphîla. 233 Rajjwol|ia _serpant_ina_ 233 Rajiwol£ia vomitoj«i.a 233,244 Rasinnamin 241 Rasochin 120 Rasarpllin 244 Rezerpin 233,235,236,238 Rhodopreaquine 119 Riabal Robinson sentezi Rodoquine 118 Romilar 164,177,178 Roquexine 282

20

SaİTodez Ssntoo.Kİne

163 ıao

( X I I I )

Şarothanunus scrarius 2?8 godyum dibunat 164 Scarlene 81 Sodyum strikninat 262 Scheiblar reaktifi 2 Şplarrhena_congo_lensiş , 282 Scurocain 75 Somogest 41 Scuroforme 82 Soaaeaschein reaktifi 2 Sefelin 212.243 Sparteia 2?8 Selvigoa 163 Spartein adenilat t 279 Seakoaidia 100 spartein sülfat 279 Saakoain 98.100 Spartopaa 281 Sermioa 259 Spascolia 204 Serotonin 222,240 Spasnacol V - 204 s«Pasil; 23 6 Spasaaveriae - 46 Serpentin 243 Spasaolytol 46 Sikloguanil 125 Spatoaac 36 Sikloguanil paaoat 114 stovaia 71 Siklohekzil fenil glikolik strikain 139,260,26i a s i t 50 striknin sülfat 262 Siklobekzilaagnezyum klorür 54 strjchnog guianensis 129 Silomat 168 ştrxehfioş_ıgnatU: 260 ? ' a e C O d 1 6 5 Ş_triChnq« nuş Tomiça 260 Siagosarp 242 Ştryçhnos_toxifera 129 Sinkoleponik asit 102 suksaaetoniua 144,146 Sianaaaverin 166 Sultroponiua-B 34 Sinnarisin 163 Süksametoniua diiyodür 142 Siringopin 235 Süksünilkolin 142 Skopanol l 6. 2 2 Syklandelat 45,55 Skopolamin 17,18,21,22*155 Sykrimin, HCl 43 Skopolaaia EBr - 19,26 syacuriae 143 İEkopolamia batilbromü? 34 Syrosiagcpia 2