Farmakologiska laboratoriet Huddinge - Start - Janusinfo · GFR 75 ml/min 1 g x 2 80-åring,...
Transcript of Farmakologiska laboratoriet Huddinge - Start - Janusinfo · GFR 75 ml/min 1 g x 2 80-åring,...
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Farmakologiska laboratoriet Huddinge Erik Eliasson, docent, överläkare, medicinskt ansvarig
200-250 individuella läkemedelsanalyser dagligen
Sortiment drygt 100 olika läkemedel
Plasma/blodkoncentration som vägledning för dosering
Farmakogenetiska analyser inför behandling eller vid problem
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Terapikontroll genom koncentrationsmätning
Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga
• Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt
• Individuell exponering kan inte förutsägas från dos
• Det terapeutiska intervallet är snävt
• Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet
• Välfungerande analysmetod
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Terapikontroll genom koncentrationsmätning
Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga
• Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt
• Individuell exponering kan inte förutsägas från dos
• Det terapeutiska intervallet är snävt
• Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet
• Välfungerande analysmetod
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
olanzapin (Zyprexa) dos mg/day
Theisen et al., Ther Drug Monit, 2008
Skillnader i läkemedelsexponering mellan olika patienter förklaras ofta av skillnader i elimineringskapacitet
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Eliminering av läkemedel
Hepatisk
• Huvudsakligen metabolism• Individuell kapacitet svår/omöjlig att predicera• Många olika vägar/enzymer• Genetik och läkemedelsinteraktioner
Renal
• Huvudsakligen glomerulär filtration• Kapacitet kan uppskattas från kreatininclearance• Gemensam väg för många mindre/medelstora substanser• Dosråd i Fass kan saknas eller vara svagt underbyggda
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
0
5
1015
20
25
30
3540
45
50
0 12
timmar
vankom
ycin
µg/m
l
0
510
15
2025
30
35
4045
50
0 12
timmar
vankom
ycin
µg/m
l
Njurfunktion och vankomycin-dosering
0
10
20
30
40
50
0 12
timmar
va
nk
om
yc
in µ
g/m
L20-åring;
GFR 110 ml/min � 1 g x 3
65-åring;
GFR 75 ml/min � 1 g x 2
80-åring, kärlsjuk; GFR 35 ml/min � 1 g x 1
Modell av Jonatan Lindh, Karolinska Klin Farm
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Terapikontroll genom koncentrationsmätning
Kriterier för att ett specifikt läkemedel ska komma ifråga
• Samband mellan exponeringsnivå och klinisk effekt
• Individuell exponering kan inte förutsägas från dos
• Det terapeutiska intervallet är snävt
• Den systemiska koncentrationen korrelerar med koncentrationen i målorganet
• Välfungerande analysmetod
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Koncentrationsbestämningar
Indikationer:
Biverkningar och misstänkta förgiftningar
Dålig effekt
Polyfarmaci
Interaktionsmonitorering
Compliancebedömning
Riskgrupper, tex njur/leversvikt, gravida, äldre
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Läkemedelsgrupper Farmlab
1. Immunosuppressiva
2. Antiepileptika
3. Antibiotika, antimykotika, antivirala läkemedel
4. Antidepressiva och antipsykosläkemedel
5. Övrigt, tex digoxin, teofyllin, opioder, bensodiazepiner
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
2009: 61501 analyser, 101 olika läkemedel
Antal TDM-prov/år 1973-2007
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
1973
1976
1979
1982
1985
1988
1991
1994
1997
2000
2003
2006
TDM-sortiment, antal analyser 1973-2007
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1973
1976
1979
1982
1985
1988
1991
1994
1997
2000
2003
2006
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
antal analyser per år
0
5000
10000
15000
20000
2500019
75
1977
1979
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
year
immunosuppr
anti-Ep
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
antal antibiotika-analyser Farmlab per år
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Aminoglykosider
netilmicinamikacingentamicintobramycin
Tuberkulostatika
isoniazidetambutol(rifamyciner?)
Glykopeptider
vankomycinteikoplanin
Övriga ab
meropenemsulfametoxazoltrimetoprimkloxacillinpiperacillin
Cefalosporiner
ceftazidimcefuroximcefepim(cefotaxim)
Antivirala
aciklovirganciklovirribavirinoseltamivir(tenofovir)
Antimykotika
itrakonazolvorikonazolposakonazolflukonazol(caspofungin)
Anti-HIV
proteashämmareefavirenznevirapin
Analyser av infektionsläkemedel FarmlabImmunoassay, HPLC eller LCMS
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Hur och när ska provet tas?
Provtagningsanvisningar och sortiment på
www.karolinska.se/farmlab
Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer
Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state• standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total
exponering mellan dostillfällena)
• OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Hur och när ska provet tas?
Provtagningsanvisningar och sortiment på
www.karolinska.se/farmlab
Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer
Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state• standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total
exponering mellan dostillfällena)
• OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Vid upprepad dosering nås förr eller senare en jämviktssituation i exponering (steady state)
Halveringstid venlafaxin 15 h Halveringstid fluoxetin 5 d
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Tid (dagar)
Pla
sm
ako
ncen
trati
on
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14Tid (dagar)
Pla
sm
ako
ncen
trati
on
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Hur och när ska provet tas?
Provtagningsanvisningar och sortiment på
www.karolinska.se/farmlab
Vanligen i plasma, men helblod och serum förekommer
Vanligen innan ny dos, som dalvärde, vid steady state• standardisering med utgångspunkt från att dalvärdet korrelerar till AUC (total
exponering mellan dostillfällena)
• OBS! ibland är dalvärde INTE TILLRÄCKLIGT VÄGLEDANDE, gäller i synnerhet vissa antibiotika med snabb eliminering där frågeställningen är om man har tillräckligt hög exponering
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Medicinska svarsrutiner
• Alla analysresultat bedöms av klinisk farmakolog
• Kvalitetsgranskade standardkommentarer används oftast
• Svar går ut elektroniskt till Take Care/associerade system
• Svarstider varierar från några timmar-samma dag-samma vecka
• Analyser och bedömningar görs endast dagtid• På helgen enbart utvalda akutanalyser• På jourtid kan Klin Kem göra digoxin, teofyllin, salicylat, paracetamol på intoxmisstanke
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Klinisk Farmakogenetik - gentester
1. Prospektiv användning - screening av de flesta patienter
2. Retrospektiv användning - problemfall - differentialdiagnostik
klinisk indikation genotypning läkemedelsval
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Tiopurin metyltransferas polymorfism
• Risk för benmärgsdepression hos patienter med TPMT brist, under behandling med normala doser azatioprin / andra tiopuriner
• Karolinska-beställningar: kombinerad feno- and genotypning förebehandlingsstart
• Individuell enzymaktivitet analyseras ex vivo med erytrocytlysat• Taqman genotypning för TPMT*2, *3A, *3B, *3C
• Resultaten bedöms tillsammans• Svar inom 5 arbetsdagar
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
TPMT fenotyp
No
activ
ity
Low
Inte
rmed
iate
Nor
mal
High
(ffa gastroenterologi & reumatologi)
S Rosenborg 2009
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
Retrospektiv farmakogenetisk analys
• 100-200 CYP genotypningar beställs
• Framför allt från psykiatri
• Frågeställning ultrasnabb eller långsam metabolism av psykofarmaka• Beslut om vilka polymorfa gener som ska analyseras (i relation till pågående behandling) görs
av klinisk farmakolog, som även tolkar genotypningen
LAB REMISSKLINISKA DATALäkemedel
2010-09-10, Farmakologiska laboratoriet, Erik Eliasson
1. Från allmänläkare: En 60-årig man med kronisk ischemisk smärta i benen; ingen smärtlindring trots höga doser kodein – frågeställning ultrasnabb omsättning? Analysresultat CYP2D6*4/*4, långsam omsättare utan bioaktivering till morfin.
2. Från psykiater: En kvinna med uttalade biverkningar av ordinära doser citalopram. Frågeställning genotyp som ger långsam metabolism. Analysresultat CYP2C19*1/*2 i kombination med CYP2D6*4/*4. Ackumulering av citalopram och/eller metabolit trolig, koncentrationsmätningoch ev. dosjustering rekommenderas.
3. Genom Karolic: Ett fall med självförvållad warfarin-förgiftning som krävt extremt lång antidotbehandling med K-vitamin. Analysresultat CYP2C9*3/*3
och därigenom långsam warfarin-eliminering.
Retrospektiv CYP analys – exempel