Farmakologi Eicosanoids
-
Upload
julia-dhe-rina -
Category
Documents
-
view
241 -
download
0
Transcript of Farmakologi Eicosanoids
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
1/30
Farmakologi Eicosanoids
Autacoid: zat yg cepat disintesis sbg respon thdstimuli spesifik bekerja cepat dan setempat, dansegera didegradasi.
Eicosanoids: autacoid yg disintesis dari asamarakidonik, berperan dlm fisiologikardiovaskuler, radang, dan reproduksi.
Dalam tatalaksana radang, demam, dan nyeri
dikenal golongan obat yg bekerja melalui jalureicosanoids, yaitu NSAIDs (non-steroidantiinflamatory drugs) dan leukotriene inhibitors.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
2/30
Biokimia Asam Arakidonik
( Arachidonic acid) Asam arakidonik (AA), adalah pendahulu eicosanoids,
berasal dari asam linoleik dalam makanan. Dalam sel,AA terikat di dinding sel sbg fosfolipid, terutama sbgfosfatidil kolin dan fosfatidiletanolamin.
AA dilepaskan dari dinding sel oleh enzim hidrolitikfosfolipase A. Reaksi ini penting krn merupakan langkahpertama sintesis AA dan satu2nya jalur pembentukan
AA.
Aktifasi fosfolifase A2 yg berperan dalam proses radangdiaktifkan oleh TNF-alfa, GM-CSF, dan IFN- gamma.
Glukokortikoid hambat fofolipase melalui sisntesisannexin1, suatu lipocortins.
AA yg disintesis dalam sel, kemudian dgn cepat dirobaholeh cyclooxygenase, lipooxygenase, dan epoxygenase.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
3/30
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
4/30
Jalur Siklooksigenase
(Cyclooxygenase Pathway) Jalur ini menuju ke sintesis prostaglandins, prostacyclin, dan
thrombaxane. Siklooksigenase juga dikenal sbg prostaglandin Hsynthetase.
Dikenal 2 isoform: cyclooxygenase-1 dan cyclooxygenase-2 (COX-1dan COX-2), perlihatkan perbedaan dalam profil genetik, seluler,fisiologik, patologik, dan farmakologik.
Tiap COX lakukan reaksi katalitik dua langkah: 1) siklisasi AAmenjadi prostaglandin G2 (PGG2); 2) peroksidasi/reduksi PGG2menjadi PGH2.
Perbedaan dalam profil COX1 dan COX2 hasilkan eicosanoid yangberbeda, hingga dikenal dua jalur COX yg berbeda, jalur COX1 danJalur COX2.
Jalur eicosanoid lain: epoxygenase, lipoxyenase, isoprostanes.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
5/30
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
6/30
Krn kedua Cox perlihatkan berbagai profil yg berbeda,kedua COX hasilkan sejumlah eicosanoids yg berbedadan jalur biokimiawi dan fisiologik yg berbeda pula.
Jalur COX1 berperan housekeeping(pemeliharaan/mainetance): homeostasis vaskuler,aliran darah ginjal dan saluran cerna, fungsi ginjal,proliferasi mukosa usus, fungsi trombosit, danantitrombogenesis.
Jalur COX2 berperan sewaktu diperlukan (as needed)dan spesifik, meliputi perannya dalam proses radang,
demam, nyeri, penjalaran rangsang nyeri dimed.spinalis, mitogenesis di al. cerna, adaptasi ginjal thdstress, kerusakan trabekula tulang, ovulasi,pembentukan plasenta, dan persalinan.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
7/30
Perbandingan COX1 dan COX2
COX1 COX2
Ekspresi constitutive inducible
Lokasi ubiquitous inflamed tissue Peran protection/ proinflamatory/
maintenance mitogenic
Induksi tak ada LPS, TNF-, IL-1,
IL-2, EGF, IFN- Penghambat Asetosal steroid, IL-1, IL-4,
dosis rendah IL-10, il-13, NSAIDs
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
8/30
Efek Samping Penghambat COX:
Nonselektif dan Selektif
Nonselektif Selektif
Ulserasi gaster ya ya, sedikit Hambat trombosit ya tidak
Hambat his ya ya
Ganggu ginjal ya ya Hipersensitifitas ya ?
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
9/30
Prostaglandins
PG1, PG2, PG3; angka tunjukkan jumjah rantai ganda dalammolekul; PG2 paling banyak krn turunan langsung AA.
PGH2 rupakan titik persimpangan jalur COX krn dari PGH2 akandisintesis PGD2, PGE2, PGF2, throboxane A2 (TxA2), proctacyclin(PGI2).
PGE2 berperan housekeeping/cytoprotective, lindungi mukosalambung, myokard, parenkim ginjal dari iskemia, krn timbulkanvasodilatasi dan kendalikan aliran darah.
PGE2 juga berperan aktifkan sel radang dan timbulkan demam,melalui sintesisnya di hipotalamus.
Thrombaxane synthase ada di trombosit, hasilkan thmbaxane A2,vasokonstriktor kuat dan pendorong adhesi dan agregasi trombosit.
Prostacycln synthase ada di endotel vaskuler, hasilkan PGI2 ygtimbulkan vasodilatasi, venodilatasi, dan hambat agregasi trombosit.
Imbangan lokal TXA2 dgn PGI2 atur TD sistemik danthrombogenesis.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
10/30
Peran Eicosanoids Dalam Proses
Radang
Vasokonstriksi: PGF2, TxA2, LTD4, LTE4.
Vasodilatasi (eritema): PGI2, PGE1, PGE2,PGD2, LXA4, LXB4, LTB4.
Edema: PGE2, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4. Chemotaxis, leucocyte adhesion: LTB4, HETE,
LXA4, LTB4.
Peningkatan permeabilitas vaskuler: LTC4,
LTD4, LTE4. Nyeri dan hiperalgesia: PGE2, PGI2, LTB4.
Panas lokal dan demam: PGE2, PGI2, LXA4.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
11/30
Penghambat Jalur Siklooksigenase
Nonsteroidal Anti-inflamatory drugs ( NSAIDs) dan asetaminofen,penghambat jalur siklooksigenase yg paling banyak digunakan.
NSAIDs berkasiat anti-inflamasi, antipiretik, dan analgesik; hambatCOX, hambat sintesis proinflamatory eicosanoids; kasiat antipiretikmelalui hambatan sintesis PGE2 di hipotalamus.
Asetaminofen punya kasiat analgesik dan antipiretik sama sptNSAIDs, kasiat antiinflamasinya tak nyata krn hambatannya thdCOXs lemah.
Tersedia banyak NSAIDs: penghambat COX1 dan COX2(nonselektif), penghambat COX2 (selektif). Hambat COX1 hilangkanefek sitoprotektif eicosanoids, timbulkanspektrum NSAID-inducedgastropathy (dispepsi, iritasi, erosi mukosa, ulserasi dan nekrosis
lambung. Kinetik NSAIDs: mudah diserab, ikatan dgn albumin tinggi,
akumulasi di jaringan radang, ekskresi di ginjal, waku paroh panjang(>10 jam) dan pendek (
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
12/30
Salisilat
Asetilasi irreversible COX1 dan COX2.
Asetilasi irreversible COX1 hambat sintesis thrombaxane,prostacyclin, dan PGs keluaran COX1; hasilkan efek anti-thrombogenic, digunakan utk profilaksis primer dan sekunder infarkmyokard dan stroke.
Satu dosis salisilat hambat sintesis TxA2 beberapa hari, geserimbangan TxA2-PGI2 kearah PGI2yg hasilkan vasodilatasi, hambataktifitas trombosit, dan bulkan efek antitrombogenesis.
Hambatan thd COX2 bersifat parsial, sisakan kemampuan COX2utk hasilkan 5-(R)-HETE dari AA, segera diubah jadi lipoxins ygberkasiat anti radang.
Efek samping spesifik: serangan asma, sesak, sindroma Reye padaanak.
Indikasi: nyeri ringan dan sedang, sakit kepala, myalgia, arthralgia,profilaksis infarka myokard dan stroke.
Kontraindikasi: hipersensitifitas aspirin.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
13/30
Asam Proprionik (Ibuprofen,
Naproxen, Ketoprofen,Flurbiprofen)
Ibuprofen, analgesik poten, digunakan pd artritisreumatoid, osteoartritis, ankylosing spondlitis,gout, dismenorroea primer.
Naproxen, waktu paroh panjang, potensi 20X
aspirin, langsung hambat fungsi lekosit, kurangtimbulkan ES saluran cerna.
Kontraindikasi: perdarahan sal.cerna/intrakranal,gangguan koagulasi, asma, urtikaria, riwayat
alergi, gangguan fungsi ginjal. SE: perdarahan/ulserasi/perforasi sal.cerna,nefropati, tnnitus, iritasi sal.cerna, pseudoporfiriaoleh naproxen.
A A t t (I d t i
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
14/30
Asam Asetat (Indometasin,Sulindac, Etodolac, Ketorolac,
Diclofenac) Disamping hambat COX1 dan COX2, tingkatkan penggabungan AA
dgn TG, kurangi ketersediaan AA utk COX dan lipoxygenase.
Indomethacin hambat langsung motilias netrofil, ttp toleransi
sal.cerna rendah.
Diclofenac berkasiat anti radang lebih kuat dari indomethacin dannaproxen, krn kurangi kadar AA intrasel, luas digunakan utk nyeribatu ginjal.
Ketorolac, analgetik kuat, digunakan utk nyeri pasca bedah.
Indikasi: RA, OA, ankylosing spondylitis, nyeri otot-tulanglain.Indometasin spesifik utk penutupan ductus arteriosus pd neonatus,krn hambat sintesis vasodilator PGE2 dan PGI2.
SE: ulserasi sal.cerna, hepatitis, ikterus.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
15/30
Oxicam, Fenamate, Ketones
Piroxicam: sama efektif dgn aspirin, naproxen, danibuprofen utk RA dan OA; ditoleransi lebih baik; punyaefek tambahan, yaitu modulasi fungsi netrofil; t panjang, diberikan satu kali sehari.ES: ulserasi
sal.cerna, perpanjang waktu perdarahan. Mefenamat dan meclofenamat: hambat COX dan
reseptor prostanoid; kurang berkasiat anti radang, lebihtoksik dari salisilat; mefenamat khusus digunakan utkdismenorrhoea primer; meclofenamat digunakan utk RA
dan OA. Nabumetone, preferensi thd COX2, ES saluran cerna
kurang, sering timbulkan sakit kepala dan pusing.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
16/30
Asetaminofen
Dipisahkan dari NSAIDs, krn lemah hambat
COX, berkasiat analgetik dan antipiretik sama
dgn salisilat.
ES utama adalah hepatotoksisitas; CYP di hatihasilkan metabolit reaktif, segera diikat oleh
gluthation yg tersedia dihati. Dosis berlebih
habiskan gluthation, tingkatkan metabolit reaktif,
timbulkan reaksi oksidatif yg rusak sel; timbulkannekrosis hepar pd kasus keracunan berat.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
17/30
Penghambat Selektif COX2
(celecoxib, meloxicam, rofecoxib)
Hambat COX2 100X lebih banyak COX1; hasilkan efekanti radang, antipiretik, dan analgetik sama sepertiNSAIDs lain, tapi tak punya kasiat anti agregasitrombosit.
Profil keamanan masih belum menentu. Rofecoxibditarik krn tingkatkan efek trombogenik, timbulkanhipertensi/gagal ginjal/gagal jantung.
Celecoxib diizinkan utk RA, OA, nyeri akut,dismenorrhoea primer; juga diizinkan utk tekan jumlah
polip adenoma kolorektal pada individu familialadenomatous polyposis.
Meloxicam hanya diizinkan utk OA.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
18/30
Glukokortikoid
Hambat COX2 dan sintesis PGs melaluibeberapa mekanisme: 1) represi gen COX2 danekspresi enzim; 2) represi ekspresi sitokin ygaktifkan COX2; 3) batasi jumlah AA, substratCOX2, dgn cara hambat tak langsungfosfolipaseA2.
Rangsang jalur sintesis anti radang endogen.
Semua aktifitas ini hasilkan efek anti radangkuat; Bersama dgn efek imunosupresinya,glukokortikoid diindikasikan untuk pengobatansejumlah penyakit autoimun.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
19/30
Pengobatan Penyakit Gout
Gout, penyakit ketakseimbangan metabolismepurin, timbulkan peningkatan kadar asam urat(AU) darah, sebabkan peningkatan depositkristal urat dalam sendi, khususnya sendi jarikaki induk (metatarsofalang).
Serangan akut gout, timbulkan nyeri hebat,tetapi jarang.
Pengobatan meliputi supresi respon imun thddeposit kristal, penekanan reaksi radang,pengurangan sintesis AU, dan peningkatansekresi AU.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
20/30
Fisiologi Metabolisme Purin
Ada 2 jalur sintesis purin, de novo dan salvage, tapi jalurdegradasi satu, melalui hypoxanthine. Xanthine oxidaseubah hypoxanthine xanthine asam urat (AU).
Cross-talk antara jalur de novo dan salvage penting utk
pengaturan metabolisme purin. Jalur de novo pemasokpenting AU sbg produk pecahan xanthin; aktifitas denovo tinggi tingkatkan kadar AU plasma; sebaliknyapeningkatan jalur salvage turunkan sintesis de novo danturunkan AU plasma. Polimorfisme genetik sintesis de
novo mendasari hyperuricaemia. AU dieliminasi oleh ginjal (65%) dan sal.cerna (35%).
Difilrasi oleh glomeruli, 90% direabsorpsi di t. proximal;gagal ginjal sebabkan hyperuricaemia.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
21/30
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
22/30
Krn kedua Cox perlihatkan berbagai profil yg berbeda,kedua COX hasilkan sejumlah eicosanoids yg berbedadan jalur biokimiawi dan fisiologik yg berbeda pula.
Jalur COX1 berperan housekeeping(pemeliharaan/mainetance): homeostasis vaskuler,aliran darah ginjal dan saluran cerna, fungsi ginjal,proliferasi mukosa usus, fungsi trombosit, danantitrombogenesis.
Jalur COX2 berperan sewaktu diperlukan (as needed)dan spesifik, meliputi perannya dalam proses radang,
demam, nyeri, penjalaran rangsang nyeri dimed.spinalis, mitogenesis di al. cerna, adaptasi ginjal thdstress, kerusakan trabekula tulang, ovulasi,pembentukan plasenta, dan persalinan.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
23/30
Patofisiologi Gout
AU adalah asam lemah (pKa=5.6); larut dlm plasma;kadar normal 4 6 mg%; ikatan plasma jenuh bila AU>6.8%; dinyatakan hyperuricaemia bila >7 mg% utk priadan >6 mg% utk wanita. Cairan synovial lebih asam,
sebabkan kristalisai AU. Timbulnya gout berkorelasi dengan tinggi AU plasma.
Perjalanan alamiah gout tdd 4 fase: hyperuricaemiaasimtomatik; gout akut, fase intercritical, dan gout kronik.
Kristal AU synovial aktifkan komplemen dan fagositosis
monosit lepaskan chemotactic factors mobilisasisel radang.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
24/30
Tatalaksana Gout Akut
AA berperan penting dlm respon inflamasi kristal urat sendi. NSAIDshambat COX, hambat sntesis PG dan Tx. Indomethacin palingsering utk gout akut. ES NSAIDs: perdarahan, retensi garam danair, penurunan fungsi ginjal.
Colchicine: tekan radang melalui hambatan aktifasi netrofil. Dosisrendah digunakan utk cegah serangan akut; ES: hambat regenerasiepitel sal.cerna diarrhea, myelosuppresi, Cyclosporin danverapaml tingkatkan kadar plasma colchicine.
Glukokortikoid: anti radan dan imunosupresan kuat; karenatimbulkan berbagai ES sistemik, batasi penggunaan pada goutpoliartritis dan penurunan fungsi ginjal. Disuntikan lokal pg gouttunggal bila tak respon thd NSAIDs atau colchicine.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
25/30
Tatalaksana Gout Kronik
Allopurinol: analog xanthin, hasilkan oxypurinol, hambat xanthinoxidase, tingkatkan hypoxanthin dan xanthin plasma yang lebihmudah larut dan diekskresikan dan tak mengkristal di ginjal, hinggaturunkan AU plasma. ES: hipersensitifitas, interaksi hamabtmetabolisme merkaptopurin/azathioprin.
Probenecid: hambat reabsorpsi urat di t. proximal, utk
hyperuricaemia kronik. ES: endapan urat di tr urinarius; atasi dgnalkalinisasi urin dgn Na bikarbonat/Ca sitrat. Aspirin tiadakan efekprobenecid.
Sulfinpyrazone: kerja spt probenecid, ttp lebih poten, berkasiat antiagregasi trombosit; krn ES hematologik, tak luas digunakan.
Benzbromarone: seperti probenecid, lebih poten; krn hepatoksik, tak
luas digunakan. Losartan: ARB,efek urisokurik sedang, digunakan utk hipertensi dan
gout kronik.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
26/30
Patofisiologi Artritis Reumatoid
RA adalah penyakit kronik, sistemik, autoimun, danradang, terutama serang sendi, ttp timbulkan pulakerusakan di kulit/sistem KV/paru/otot. Autoimun terjadidi protein sendi, timbulkan radang dan penglepasansitokin lokal, TNF, growth factors, dan interleukins, yg
kesemuanya rangsang sintesis COX2 kadar COX2dan PGE2 tinggi dlm cairan sinovial sendi yg terkena.Eicosanoids lain,produksi COX2, aktifkan endotel, bantumobilisasi sel radang. Makrofag keluakan kolagenasedan protease; aktifasi limfosit rangsang pembentukankompleks imun kerusakan lanjut jaringan sendi danhasilkan senyawaan yang perparah radang kronik.Gejala klinis: synovitis, lekositosis, nodul reumatoid, danadanya rheumathoid factor dlm sirkulasi.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
27/30
Pengobatan Artritis Reumatoid
NSAIDs terutama utk penyembuhan simtomatik, kurangiradang dan nyeri, efeknya sedikit thd pencegahankerusakan tulang dan tulang rawan sendi.
Pengobatan utama diarahkan padapenghentian/perlambatan progres pengrusakan tulang
dan tulang rawan sendi dengan disease-modifyingantirheumatic drugs (DMARDs).
Efek DMARDs perlu waktu antara 6 minggu sampai 6bulan untuk terlihat, lebih lama dari yang dihasilkanNSAIDs.
DMARDs terbagi atas 2 kelompok: 1) non-biological/protein dan biological/protein. Biological DMARDs mulaiterlihat efeknya setelah 2 minggu.
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
28/30
Non-Protein DMARDs
Obat Cara Kerja
Methotrexate Folic acid antagonist
Leflunomide Pyrimidine synthase inhibitor
Hydroxychloroquin Antimalaria Minocyclin Lipoxygenase inhibitor
Sulfasalazin Salisilat
Azathioprin Purine synthase inhibitor
Siklofosfamid Alkylating agent
Cyclosporin Immunomudulation
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
29/30
Protein DMARDs
Obat Cara Kerja
Adalimumab/ Ab, antagonis TNF-
Infliximab/Etanercept
Rituximab Ab, ikat CD20 IgG1
Anakinra Antagonis reseptor IL-1
-
7/22/2019 Farmakologi Eicosanoids
30/30
Terapi dgn non-biological DMARDs tunggalhasilkan remisi pd penyakit ringan.
Kombinasi 2 non-protein DMARDs ( MTX+SLZ,MTX+HCQ, MTX+LFMD, MTX+HCQ+SLZ)
diindikasikan utk RA aktifitas sedang/tinggi, atauRA ringan yg resisten dgn terapi tunggal.
Biological DMARDs dicadangkan utk RA aktifitassedang/tinggi yg menetap/prognosis buruk.
Glukokortikoid utk tekan radang akut, pemberianjangka lama timbulkan supresi adrenal.
Emas dan penicillamin ditinggalkan, banyak ES.