Farmakologi: Det autonome nervesystem · Efedrin → Amfetamin ... Ciliærmuskel kontraheres,...

20.08.2014

1

Farmakologi: Det autonome nervesystemet

Hege Thoresen

• Det autonome nervesystemet:

• helt livsnødvendig rolle i fysiologisk regulering

• stor farmakologisk viktighet

• Kunnskap om hvilke reseptorer som er involvert, er nødvendig for å forstå:

• normal fysiologi

• flere kliniske tilstander

• virkningene av en rekke medikamenter

– terapeutiske effekter

– bivirkninger

20.08.2014

2

6

Transmittere i autonome nervesystem

• I sympatisk og parasympatisk ganglion: acetylkolin

• Mellom postganglionær fiber og effektorcelle:

– sympatisk NS oftest noradrenalin

– parasympatisk NS acetylkolin

• Fra binyremarg (spesialtilfelle sympatisk ganglion): adrenalin (80%), noradrenalin (20%)

Diverse organer

Svettekjertel

Binyremarg

Diverse organer

PARA- SYMPATIKUS

SYMPATIKUS

AK, N

AK, N

AK, N AK, M

NA, α1, α2, β

Transmittere: Acetylkolin (AK) Noradrenalin (NA) Adrenalin (A)

Reseptorer i autonome nervesystem

AK, M

AK, N NA, A

Reseptorer: Nikotintype kolinerge (N) Muskarintype kolinerge (M) Adrenerge (α1, α2, β)

20.08.2014

3

Diverse organer

Svettekjertel

Binyremarg

Diverse organer

PARA- SYMPATIKUS

SYMPATIKUS

AK, N

AK, N

AK, N AK, M

NA, α1, α2, β

Transmittere: Acetylkolin (AK) Noradrenalin (NA) Adrenalin (A)

Reseptorer i autonome nervesystem

AK, M

AK, N NA, A

Reseptorer: Nikotintype kolinerge (N) Muskarintype kolinerge (M) Adrenerge (α1, α2, β)

Reseptorer som påvirkes av de postganglionære nevronene i det autonome

nervesystem

T. Christoffersen

20.08.2014

4

M1: CNS, autonome ganglier, kjertler

M3: CNS, hjerte, glatt muskel, kjertler

M2: CNS, hjerte, glatt muskel, nerveterminaler

M4: CNS

M5: CNS og perifert (lavt uttrykt)

a1: glatt muskel, lever, hjerte

a2: glatt muskel i blodkar, plater, nerveterminaler

β: β1: hjerte, juxtaglomerulære celler

β2: glatt muskel, skjelettmuskel, lever, fettvev

β3: fettvev

Reseptorer som påvirkes av de postganglionære nevronene i det autonome

nervesystem

Stimulerer PLCβ Stimulerer AC Hemmer AC

Kolinerge effekter

M (M2) ledning/frekvens ↓ kontraksjon ↓ Adrenerge effekter a1 kontraksjon (+) β1 (β2) ledning/frekvens + kontraksjon +

Autonom regulering av hjertet:

20.08.2014

5

12

Autonom regulering av blodkar

Adrenerge effekter

• alfa1, alfa2 (konstringerer)

• beta2 (dilaterer)

Kolinerge effekter Adrenerge effekter M a (a1 , a2) b

Arterioler

Muskel konstriksjon ++ (a1, a2) dilatasjon ++ (b2)

Viscera +++ (a1, a2)

Coronar + ++ (b2)

Hjerne (+)

Lunge +

Hud +++ (a1, a2)

Vener

konstriksjon + dilatasjon + (b2)

Autonom regulering av blodkar

20.08.2014

6

14

Autonom regulering av øyet

Adrenerge effekter: • alfa1: dilatormuskel i

iris; kontraheres • beta2: ciliærmuskelen

relakseres Kolinerge effekter (M): • kontraherer

sphinktermuskel i iris • ciliærmuskelen:

akkomodasjon

M

α1

β

M (β)

20.08.2014

7

Kolinerge effekter Adrenerge effekter M (flere typer) a b (hovedsakelig a1) (hovedsakelig b2)

Øyet miose (pupillekonstr.) +++ mydriasi (pupilledilat.) ++ (a1)

Bronkier konstriksjon ++ slimhinneødem↓ dilatasjon +++ (b2)

Tarm peristaltikk +++ peristaltikk ↓ peristaltikk ↓

Blære kontraksjon +++ sfinktertonus ++ (a1) relaksasjon +

Uterus kontraksjon (a1) relaksasjon

Mannl. genit. ereksjon ejakulasjon (a1)

Autonom regulering: glatt muskulatur (utenom kar)

Generelt: Kolinerg stimulering: M-reseptorer → kontraksjon Adrenerg stimulering: β(2)-reseptorer → relaksasjon

a(1)- reseptorer → evt kontraksjon

KOLINERGE EFFEKTER ADRENERGE EFFEKTER

M (flere typer) Fortrinnsvis a (a1 , a2)

Tårekjertler sekresjon +++

Spyttkjertler sekresjon +++ (tynt) sekresjon + ( tykt spytt)

Ventrikkel/tarm sekresjon +++

Pancreas (acini) sekresjon +++

Svettekjertler sekresjon +++ sekresjon + (a1)

(generell svette, symp nerver!) (lokalisert svette - håndflater, føtter, armhuler)

Kjertler

Generelt: Parasympaticus/kolinerg stimulering → sekresjon

20.08.2014

8

KOLINERGE ADRENERGE

b-celler i pancreas insulinfrigjøring ++ insulinfrigjøring ↓ (a2)

Mastceller histaminfrigjøring ↓ (b2)

Fettvev lipolyse ++ (b2, b3)

Lever glykogenolyse ++ (b2)

glukoneogenese + (b2)

Diverse effekter:

21

Noradrenerg synapse

Noradrenerge nevroner perifert er postganglionære sympatiske nevroner med cellelegeme (”cell body”) i sympatiske ganglier

Nerveterminalen inneholder synaptiske vesikler hvor noradrenalin (NA) syntetiseres og frigjøres ved eksocytose

NA frigjøres ved depolarisering av nerveterminalen (Ca-kanaler, åpnes, økt Ca2+)

NA-frigjøring er regulert ved stoffer som påvirker presynaptiske reseptorer (for eksempel NA selv)

20.08.2014

9

22

Noradrenerg synapse

Noradrenerge nevroner perifert er postganglionære sympatiske nevroner med cellelegeme (”cell body”) i sympatiske ganglier

Nerveterminalen inneholder synaptiske vesikler hvor noradrenalin (NA) syntetiseres og frigjøres ved eksocytose

NA frigjøres ved depolarisering av nerveterminalen (Ca-kanaler, åpnes, økt Ca2+)

NA-frigjøring er regulert ved stoffer som påvirker presynaptiske reseptorer (for eksempel NA selv)

Presynaptisk modulering

• Transmittorer påvirker transmittorfrigjøring

– Heterotrop interaksjon: en transmittor påvirker frigjøring av en annen transmittor

– Homotrop interaksjon: en transmittor påvirker egen frigjøring

20.08.2014

10

Presynaptisk modulering

Adrenerge terminaler (synapser) Prekursorer og aktive

katekolaminer: DOPA = dihydroksyfenylalanin DA = dopamin NA = noradrenalin A = adrenalin Enzymer: TH = tyrosin hydroksylase DDC = dopa dekarboksylase DbH = dopamin beta-hydroksylase MAO = monoamin oksidase COMT = katekol-O-metyl transferase Nedbrytningsprodukter: NMA = normetanefrin DHMA = dihydroksy-mandelsyre

T. Christoffersen

20.08.2014

11

Adrenerge terminaler (synapser)

T. Christoffersen

Regulering ved presynaptiske reseptorer


T. Christoffersen

Noradrenalin- metabolisme Opptak 1: Nevronalt Opptak 2: Ekstranevronalt opptak 2

opptak 1

20.08.2014

12


T. Christoffersen

Nedbrytning av noradrenalin: MAO = monoamin oksidase COMT = katekol-O-metyl transferase Nedbrytnings-produkter: NMA = normetanefrin DHMA = dihydroksy-mandelsyre

opptak 2

opptak 1

29

Noradrenerg synapse

20.08.2014

13

Adrenergt virkende stoffer STOFF VIRKNING BRUK (reseptor) 1. Direkte virkning på reseptor: Adrenalin a1, a2, b krisetilstander, astma Noradrenalin a1, a2, b Isoprenalin b Salbutamol (m.m.fl.) b2 astma Oxymetazolin a2 akutt rhinitt (Fenylefrin a1, a2)

Adrenerge agonister • α- og β-agonister:

ADRENALIN, NORADRENALIN, ISOPRENALIN

Affinitet til ulike reseptorer:

a1: NA > A >> ISO

a2 : A > NA >> ISO

β1: ISO > NA > A

β2: ISO > A > NA

β3: ISO > NA = A

20.08.2014

14

Adrenerge agonister

• α- og β-agonister: Brukt som legemidler ADRENALIN NOR-ADRENALIN ISO-PRENALIN

Akuttmedisin: Hjertestans, sjokk, alvorlig astma, subglottisk laryngitt (”falsk krupp”)

Akuttmedisin:

Hypotensjon (septisk/ kardiogent sjokk)

Brukes lite

Akuttmedisin:

Sinusknute-dysfunksjon og AV-blokk

Brukes lite

Hvorfor gir adrenalin redusert diastolisk trykk – i motsetning til noradrenalin?

(Både A og NA øker systolisk blodtrykk)

a1: NA > A a2 : A > NA β1: NA > A β2: A > NA β3: NA = A Vasodilatasjon ved β2, liten effekt av noradrenalin

Adrenalin: • Høye doser: økt perifer motstand • Moderate doser ingen effekt • Lave doser: redusert perifer motstand.

20.08.2014

15

Adrenerge agonister

• β2-agonist: SALBUTAMOL Brukes ved obstruktiv lungesykdom (astma) og ved fare

for prematur fødsel (riedempende)

• α2-agonist: OKSYMETAZOLIN

Brukes ved akutt betennelse i neseslimhinnen

(kontraherer kar og reduserer ødem)

Adrenergt virkende stoffer (forts.) STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)

2. Indirekte virkning (Virker gjennom endogen transmitter, NA, dvs. via alle hovedtypene reseptorer: a1, a2 og b)

A. Økt frigjøring:

Efedrin

Amfetamin → ↑ [NA] + ↑ [DA]

B. Nedsatt reopptak til terminal:

Kokain → ↑ [NA] + ↑ [DA]

Antidepressiva (TCA) → ↑ [NA] (+ ↑ [5HT], ikke DA) depresjoner (mens SSRI-typen av antidepressiva gir ↑[5HT])

C. MAO-inhibitorer: (Flere typer, kan også ta 5HT og DA):

Flere depresjoner,

parkinsonisme

20.08.2014

16




Efedrin






Flere depresjoner,

parkinsonisme

Indirekte virkende sympatomimetika

AMFETAMIN (TYRAMIN, EFEDRIN)

• Strukturell likhet med noradrenalin • Bare svak effekt på adrenerge reseptorer • Transporteres inn i nerveterminaler ved opptak1 • Opptak i vesikler i nervetereminalene – byttes ut med

noradrenalin (ut i cytosol) • Noradrenalinet vil dels brytes ned av MAO, dels gå ut i

synapsespalten (via opptak 1) og virke på postsynaptiske reseptorer

• Amfetamin har også tilsvarende effekter på serotonin

og dopamin: CNS-effekter, brukes ved narkolepsi og hyperkinetiske syndromer

20.08.2014

17

Indirekte virkende sympato-mimetika

VMAT: Vesikulær monoamin transportør




Efedrin






Flere depresjoner,

parkinsonisme

20.08.2014

18

KOKAIN

• Hemmer reopptak av dopamin (viktigst), serotonin og noradrenalin (opptak1)

• Økt dopaminkonsentrasjon i CNS, økt effekt via dopaminerge reseptorer

• Lokalanestetisk middel: Blokkerer Na+-kanaler (og -transport) i nerveceller




Efedrin






Flere depresjoner,

parkinsonisme

20.08.2014

19

Monoaminoksidase (MAO)-hemmere

• MAO-A – oksidativ deaminering av noradrenalin og serotonin

(MAO-B – metaboliserer benzylamin og fenyletylamin

Tyramin og dopamin metaboliseres av både MAO-A og MAO-B)

• Hemmer av både MAO-A og MAO-B: Fenelzin (irreversibel) Depresjon

• Hemmere av MAO-A: Moklobemid (reversibel) Depresjon


20.08.2014

20


Stoffer som virker antiadrenergt

STOFF VIRKNING BRUK (reseptor)

1. Direkte virkning (eksempler) A. a-Receptor blokkere:

Prazosin, doxazosin a1-blokkere Hypertensjon

m.fl.

B. b-Receptor blokkere:

Propranolol, uselektiv b-blokker Hypertensjon m.m.

Diverse selektive b1-blokkere Angina pectoris.

Hjerteinfarkt

Hjertesvikt

2. Indirekte virkning (gjennom endogen transmitter): Tømming av granulae:

Reserpin

20.08.2014

21

Adrenerge antagonister

• α1-antagonist: Doxazosin

Hypertensjon. Symptomatisk behandling av benign prostatahyperplasi

Senker blodtrykket som følge av reduksjon i total perifer karmotstand. Relakserer glatt muskulatur i prostata, forbedret urinpassasje

• Selektive β1-antagonister: Metoprolol m. fl.

Hypertensjon Angina pectoris Arytmier

• Ikke-selektiv β-antagonist: Propranolol

Som ikke-selektive, pluss benign essensiell tremor

Acetylkolin og klassiske agonister for N- og M-reseptorer

Acetylkolin

Nikotin

Muskarin

20.08.2014

22

Kolinerge terminaler

AK = Acetylkolin AcCoA = Acetylkoenzym A AK-E = Acetylkolinesterase

T. Christoffersen

Kolinerge terminaler

AK = Acetylkolin AcCoA = Acetylkoenzym A AK-E = Acetylkolinesterase

T. Christoffersen

Regulering ved presynaptiske reseptorer

20.08.2014

23

Kolinergt virkende stoffer A. Direkte virkning på receptor: STOFF VIRKNING BRUK (reseptor) • Acetylkolin M + N (acetylkolin nedbrytes for raskt) • Kolinester-analoger: Karbakolin M (+ N) glaukom m.fl.

• Kolinerge alkaloider: Muskarin M Pilokarpin M glaukom

Pilokarpin • Behandling av glaucom - bedrer drenering av kammervann

• Stimulering av M(M3)-reseptorer – sirkulær muskel i iris kontraheres, miose, kammervinkelen åpnes.

Ciliærmuskel kontraheres, endret struktur i trabekelverket

Drenasje av kammervann i øyet

20.08.2014

24

Kolinergt virkende stoffer

B. Kolinesterasehemmere (Virker indirekte, gjennom endogen transmitter: ↑ [Ach]. Dvs. M

+ N). STOFF BRUK • Reversible Fysostigmin antidot (motgift) Neostigmin myastenia gravis tarm-/blære-atoni • Irreversible Ekotiopat glaukom (Paration, malation o.a. insekticider) [Tabun, sarin, soman, o.a.: krigsgasser]

Hemmere av muskarin-kolinerge effekter

STOFF VIRKNING BRUK (reseptor) A. Belladonna-alkaloider: M Atropin (og homatropin) Øyet: iridocyklitt, oftalmoskopi Hjerteblokk Antidot mot kolinerg intoksikasjon Ipratropin Astma Skopolamin GI-tractus: kolikk Kvalme (bevegelsesutløst) Støttemiddel ved generell anestesi

B. Syntetiske Diverse Parkinsonisme

20.08.2014

25

Reseptorplastisitet

Modulering av målcellers respons

• Den respons som utløses i et organ (eller en celle) av et fast ytre stimulus, er ikke alltid den samme

• Årsaken er at cellenes responsivitet er under kontinuerlig regulering

• Dette er av stor viktighet i – normal fysiologi

– sykdomsutvikling

– farmakologisk behandling

20.08.2014

26

Regulering av reseptor-medierte effekter:

1.Homolog regulering: Utløst av det primære signalet

(dvs av det samme signalet som cellene endrer sin respons på)

2.Heterolog regulering: Forårsaket av andre faktorer

I begge tilfelle:

• oppregulering, eller

• nedregulering

20.08.2014

27

Det er flere begreper som alle betegner at en respons gradvis svekkes som resultat av gjentatt stimulering:

• Desensitivisering

• Nedregulering

• Tachyfylaksi

• Toleranseutvikling

20.08.2014

28

Responsvariasjon i ulike sammenhenger

• Normal fysiologisk adaptasjon til stimuli

• Celledifferensiering og normal utvikling

• Aldersforandringer

• Malign transformasjon (kreftutvikling)

• Andre sykdomstilstander

• Farmakologisk: endret respons ved langvarig bruk av medikament

Eksempler

20.08.2014

29

Eksempel 1: Benzodiazepiner

• Sovemidler og angstdempende medikamenter • Virker over GABAA-reseptorer (kloridkanaler)

Problem: • Rask desensitivisering med toleranseutvikling • Fare for doseøkning

Eksempel 2:

Opiater • Morfintypen av smertestillende stoffer • Virker ved å stimulere opiatreseptorer (som

aktiverer Gi)

Problem: • Stor tendens til toleranseutvikling og doseøkning • Redusert bruk fører til resensitivisering og risiko

for overdosetoksisitet

Opiat

20.08.2014

30

Eksempel 3: Nesedråper

Nesedråper (mot tett nese ved forkjølelse)

• Dette er α1-adrenerge stoffer

• De virker på blodkar i

neseslimhinnen Problem: Redusert effekt ved

langvarig bruk

Eksempel 4: Astma og adrenerge inhalasjonsmidler

• Viktige midler ved astma, dilaterer bronkiene • Virker over β2-adrenerge reseptorer

Problem: • Risiko for toleranseutvikling ved hyppig bruk

20.08.2014

31

Mekanismer

Eksempel 5 (eksperiment):

Undersøkelse av b2-adrenerge responser i hepatocytter

Hepatocytter (= leverceller)

I disse cellene stimuleres adenylyl syklase/cAMP-signalveien gjennom både β-adrenerge reseptorer og glukagonreseptorer

Eksperiment:

•Cellene stimuleres med isoprenalin (β-adrenerg agonist) eller glukagon

•Etter 4 timer isoleres plasmamembraner

•I disse membranene undersøkes:

- adenylylsyklase-aktivitet

- binding av ligand til β-adrenerge reseptorer

20.08.2014

32

Resultat: desensitivisering (nedregulering) av β-adrenerg adenylylsyklase-aktivitet

20.08.2014

33

Første konklusjoner

1. Homolog desensitivisering av adrenerg adenylylsyklase-respons er nær komplett, mens heterolog desensitivisering bare er partiell

2. Den homologe, men ikke den heterologe, desensitiviseringen involverer endringer som omfatter de β-adrenerge reseptorene

Skjematisk:

20.08.2014

34

• Homolog desensitivisering - viktige elementer:

– Initielt utløses en spesifikk reseptorfosforylering

– Ved langvarig stimulering med agonisten skjer det internalisering og evt degradering av reseptor

– Resensitivisering kan skje ved reversering av de tidlige trinnene i denne prosessen, og evt ved nysyntese av reseptor

• Heterolog desensitivisering:

– Også her skjer det fosforylering, ved flere mekanismer

Konklusjon

• Cellenes respons på reseptor-mediert stimulering er ikke alltid den samme

• Det skjer en kontinuerlig modulering av cellenes responsivitet, som et ledd i kroppens helt nødvendige homeostase

• Cellene har flere mekanismer som danner grunnlag for slik reseptormodulering, og disse anvendes i ulik grad, avhengig av bl.a. stimuleringens grad og varighet

Farmakologi: Det autonome nervesystem · Efedrin → Amfetamin ... Ciliærmuskel kontraheres,...

Documents

Transcript of Farmakologi: Det autonome nervesystem · Efedrin → Amfetamin ... Ciliærmuskel kontraheres,...