FARMAKOKİNETİK

I)EMİLİMİ ETKİLEYEN FİZİKSEL ETKENLER

1. Emilim Bölgesindeki Kan Akımı

• Barsakların kan akımı mideninkine göre çok

daha fazladır; bu nedenle barsaklardan emilim

mideye göre çok daha fazladır

2.Emilimi Sağlayan Yüzey Alanının Büyüklüğü

• İnce barsakların iç yüzeyinde çok sayıda

mikrovillus bulunduğundan yüzey alanı

mideninkinin 1000 katı kadardır;bu nedenle,

ilaçların ince barsaklardan emilimi daha etkin

şekilde gerçekleşir

3. Emilim Yüzeyi İle Temas Süresi

• Bir ilaç GİS’den ağır diyarede olduğu gibi çok hızlı

geçecek olursa iyi emilemez

• İlacın mideden barsaklara geçişini geçiktiren her olay

ilacın emilimini geçiktir

• Midede yiyecek bulunması da hem ilacı seyreltir hem

de mide boşalmasını yavaşlatır

• Bu nedenle gıdalarla alınan ilaçlar daha yavaş emilirler

II)BİYOYARARLANIM??

II)BİYOYARARLANIM

• Verilen ilacın sistemik dolaşıma kimyasal

değişikliğe uğramadan geçen kısmı olarak ifade

edilir

• Örneğin; eğer bir ilacın 100 miligramı oral olarak

verilirse ve bunun 70 miligramı değişikliğe

uğramadan emilirse biyoyararlanım,%70 dir

A) Biyoyararlanımın Belirlenmesi

• Herhangi bir yolla uygulanan(örneğin oral) ilacın

kimyasal değişikliğe uğramadan emilen kısmının

konsantrasyonu ile aynı miktar ilaç İV yolla verildiği

zaman oluşan kan konsantrasyonu karşılaştırılarak

belirlenir

• İV verilen ilaç tümüyle sistemik dolaşıma katılır

• İlaç oral verildiğinde ise uygulanan dozun yalnızca bir

kısmı plazmada bulunur

B) Biyoyararlanımı Etkileyen Faktörler

1. Karaciğer İlk Geçiş Eliminasyonu

• Bir ilaç Gİ sistemden emilirse sistemik dolaşıma

girmeden önce portal dolaşımdan geçer

• Eğer karaciğer ilacı hızla metabolize edecek

olursa ilacın metabolik değişikliğe uğramadan

sistemik dolaşıma geçen miktarı azalır

• Örneğin; propranolol veya lidokain

2)İlacın Çözünürlüğü

• Hidrofilik özelliği güçlü olan ilaçlar,lipidden zengin

zarlardan geçemedikleri için çok az emilirler

• Bir ilacın kolayca emilebilmesi için büyük oranda

hidrofobik olması

• Su içeren solüsyonlarda da çözünebilmesi

gerekmektedir

3)İlaç Formülasyonunun Yapısı

• İlaç emilimi,ilacın kimyasal yapısıyla ilişkili

olmayan etkenlerlede değiştirebilir

• Örneğin; partikül büyüklüğü,tuz formu,kristal

polimorfizmi ve katkı maddelerinin

(çözücüler,yapıştırıcılar gibi) varlığı çözünmenin

hızını etkileyebilir

• Bu şekilde emilim hızını değiştirebilir

III)İLAÇLARIN DAĞILIMI• İlacın geriye dönüşümlü olarak kan dolaşımından

hücreler arası alana(hücre dışı sıvı) ve/veya doku

hücrelerine geçmesi sürecidir

• Bir ilacın plazmadan hücreler arası alana geçmesi esas

olarak kan akımı, kılcal damarların geçirgenliği,ilacın

doku ve plazma proteinlerine bağlanma derecesi ve

ilacın görece hidrofobikliğine bağlıdır

Kan Akımı

• Kalp debisi çeşitli organlara farklı

dağıldığından,farklı dokuların kılcal damarlarına

ulaşan kan akımı hızı değişkenlik gösterir

• Beyin,karaciğer ve böbreklere kan akımı iskelet

kaslarınınkine oranla yüksektir

• Yağ dokusunun kan akımı daha da düşüktür

IV)DAĞILIM HACMİ

• İlacın dağıldığı varsayılan sıvı hacmidir

V)İlaçların Plazma Proteinlerine Bağlanması

• İlaç molekülleri plazma proteinlerine(genellikle

albumin) bağlanabilirler

• Bağlı ilaçlar farmakolojik olarak aktif değillerdir;

sadece serbest bağlanmamış ilaç dokulardaki

hedef yerleri üzerinde etki gösterebilir

• Biyolojik yanıt ortaya çıkartabilir

• Eliminasyona uğrayabilir

• Plazma albumini ilaçları bağlayan en önemli proteindir

• İlaç deposu işlevi görebilir

• Bir başka deyişle yıkım veya vücuttan atılım nedeniyle

serbest ilaç konsantrasyonu azalırken,albumine bağlı

ilaç serbest hale geçer

• Böylece serbest ilaç konsantrasyonun plazmadaki

toplam ilaca oranı sabit tutulur

Albuminin Bağlama Kapasitesi

• İlaçlar albumine geriye dönüşümlü olarak

bağlanırlar

• Albumin en büyük afiniteyi anyonik ilaçlara

(zayıf asidik) ve hidrofobik ilaçlara karşı gösterir

• Hidrofilik ve nötral ilaçların çoğunluğu albumine

bağlanmaz

VI)İLAÇ METABOLİZMASI

• İlaçlar en çok biyotransformasyon ve/veya idrar

yada feçesle atılarak vücuttan uzaklaştırılırlar

• Karaciğer ilaç metabolizmasının en önemli

yeridir,ancak bazı özel ilaçlar farklı dokularda

biyotransformasyona uğrayabilirler

İlaç Metabolizması Reaksiyonları

• Böbreklerin hücre zarlarını geçerek distal

tübüller tarafından geri emilen lipofilik ilaçları

vücuttan yeterli derecede atmaları mümkün

değildir

• Bu nedenle yağda çözünen ilaçlar faz 1 ve 2 adı

verilen iki ana mekanizma ile önce karaciğer de

metabolize edilmelidirler

Faz 1

• İlaç metabolizmasında rol alan faz 1

reaksiyonlar sıklıkla sitokrom P450 enzim

sistemi(karma fonksiyonlu mikrozomal

oksidazlar) ile katalizlenir

Faz 2

• Bu fazda konjugasyon reaksiyonları meydana gelir

• Glukronik asit,sülfirik asit,asetik asit veya bir amino asit

gibi bir endojen substratla konjugasyon sonucunda

daha polar ve suda çözünenbilen,genellikle terapötik

olarak inaktif metabolitler ortaya çıkar

• Glukronidasyon en önemli ve en sık konjugasyon

reaksiyonudur

VII)İLAÇLARIN ATILIMI

• İlaçların vücuttan atılımı çeşitli yollarla olur

• En önemli atılım yolu böbreklerden idrarla

atılmalarıdır

• Diğer yollar safra,barsaklar,akciğerler veya

emziren annelerde sütle atılmalarıdır

İlaçların Böbrek Yoluyla Atılmaları1)Glomerüler Filtrasyon

• Çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif

difüzyon olayıdır

• Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile

onlara bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır

• İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan

akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine

bağlanma oranları ile ters orantılıdır

2)Proksimal Tübüler Sekresyon

• Glomerüler filtrata geçmeyen ilaçlar efferent

arteriyoller ile glomerülü terk ederler

• Efferent arteriyoller proksimal tübülde nefron

lümenini sararlar

• İlaçlar proksimal tübüle enerji gerektiren iki aktif

transport mekanizmasıyla salınırlar

• Biri anyonlar için diğeri katyonlar içindir

3)Distal Tübüler Geri Emilim

• İlaç eğer elektrik yükü taşımıyor ise nefron

lümeninden tekrar sistemik dolaşıma geçebilir

• Lümen içindeki ilacın iyonize formunu artırmak

amacıyla idrarın pH sının değiştirilmesi sistemik

dolaşıma geri dönen ilaç miktarını azaltmak için

kullanılır

• Böylece istenmeyen ilacın atılımı arttırılabilir

• Örneğin aşırı dozda fenobarbital almış olan

hastaya bikarbonat verilerek idrar alkali hale

getirilebilir

• İlacın iyonize halde kalması sağlanabilir

• Böylece ilacın reabsorbsiyonu azaltılabilir

İlaçların Yarılanma Ömrünü Uzatan Klinik Durumlar

• Hastada ilacın yarılanma ömrünü uzatacak bir

anomali olduğu durumlarda doz ayarlaması

yapılmalıdır

• Bir ilacın hangi hastada yarılanma ömrünün

uzatacağının belirlenmesi önemlidir

• İlaçların yarılanma ömürlerinin uzamasına neden olan durumlar şunlardır;

1. Böbrek yada karaciğer plazma akımında azalma örneğin; kardiyojenik şok,kalp yetmezliği veya aşırı kan kaybına bağlı olarak

2. Ekstraksiyon(atılım) oranında azalma örneğin; böbrek hastalıklarında olduğu gibi

3. Metabolizmanın azalması örneğin; biyotransformasyonu inhibe eden ikinci bir ilacın verilmesi veya karaciğer sirozunda olduğu gibi karaciğer yetmezliğinin gelişmesi

İLAÇ RESEPTÖR ETKİLEŞMELERİ VE FARMAKODİNAMİ

Temel Reseptör Aileleri

• Farmakolojide reseptör bir ilaç molekülüne bağlanarak

ölçülebilir bir yanıt oluşturan herhangi bir biyolojik

molekül olarak tanımlanır

• Bundan dolayı enzimler ve yapısal proteinler de

farmakolojik reseptörler olarak sayılabilirler

• Fakat terapötik olarak kullanılan reseptörlerin çoğu

ekstraselüler sinyalleri intraselüler yanıtlara dönüştüren

proteinlerdir

Bu reseptörler dört aileye ayrılırlar

1) Ligant kapılı iyon kanalları

2) G proteinine kenetli reseptörler

3) Enzime kenetli reseptörler

4) intrasellüler reseptörler

Tolerans ??

Potens(Güç)

• Belirli bir büyüklükteki etkiyi oluşturmak üzere

gerekli olan ilaç miktarını gösterir

• Bir çok nedenden ötürü, maksimum yanıtın

yüzde ellisini gösteren konsantrasyon kullanılır

ve yaygın olarak EC50 ile ifade edilir

Efikasite(Etkinlik)• Doza bakılmaksızın bir ilacın oluşturabileceği

maksimum etki

• Enzimlerin katalizlediği olaylardaki maksimum enzimatik

hız gibi durumlarda ilacın efikatisitesi potensinden daha

önemlidir

• Efikasitesi yüksek olan bir ilaç, potensi daha yüksek

olan bir ilaca göre tedavi açısından daha çok faydalıdır

Antagonizma

• Bir ilaç (antagonist), diğer bir ilacın (agonist)

etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma

"antagonizma" adı verilir

a)Kimyasal Antagonizma

• İlaçlar birbirleriyle kimyasal olarak bağlanır

• Yeni bir bileşik oluşur

• En iyi örnek kimyasal zehirlenmelerde kullanılan

antidotlar

• Örneğin; Dimerkaprol (BAL) arsenik ve civa

zehirlenmelerinde

b)Fizyolojik Antagonizma

• Her iki ilaçta agonisttir

• Ancak etkileri zıt yöndedir

• Etkilerini farklı reseptörler aracılığıyla

oluştururlar

• Örneğin; Pilokarpin myozis yaparken Efedrin

midriyazis yapar

c)Farmakolojik Antagonizma

• Antagonistin ilgili reseptöre bağlanarak agonistin

etki oluşturmasını önlemesidir

Terapötik İndeks

• Bir ilacın terapötik indeksi toksisite oluşturduğu

dozun,popülasyonda klinik olarak istenilen veya

etkili bir yanıtı oluşturduğu doza oranıdır

Terapötik İndeksin Belirlenmesi

• Terapötik indeks,farklı dozlarda ortaya çıkan

istenilen ve toksik yanıtların sıklığının

belirlenmesiyle hasaplanır

• Terapötik toksik etkiler,popülasyonun %50sinde

belirlenir; bunlara sırasıyla ED50 veya TD50

denilir

TD50/ED50