Farmakadynamik för antibiotika - barnlakarforeningen.se · ÖREBRO LÄNS LANDSTING Aminoglykocider...

ÖREBRO LÄNS LANDSTING

Farmakadynamik Farmakadynamik fföör r antibiotikaantibiotikaSynpunkter på samspelet mellan antibiotika och mikroorganismer. Hur dosera för att få maximal effekt, minimala biverkningar och minimal risk för resistensutveckling.

Per ArnebornInfektionskliniken, USÖ[email protected]


AntibiotikatyperBetalaktamantibiotika: Penicilliner: V-pc, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, B-pc, Tazocin, DoktacillinCefalosporiner: Cefadroxil, Keflex, Zinnat, Cedax, Lorabid, Orelox, Zinacef, Claforan, Fortum, Rocephalin, MaxipimeMonobaktamer: AzactamKarbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz, Doripenem

Aminoglykocider: Garamycin, Biklin, Netilyn, Nebcina

Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek

Linkosaminer: Dalacin

Glukopeptider: Vancomycin

Kinoloner: Ciproxin, Tavanic, Avelox, Lexinor, Tarivid


AntibiotikatyperGlukopeptider: Vancomycin

Kinoloner: Ciproxin, Tavanic, Avelox

Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa

Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal

Oxazolidinoner: Zyvoxid

Glycylcykliner: Tygacil

Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn

Steroider: Fucidin

Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Cubicin


Hur verkar antibiotika?Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycinProteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykociderDNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. KinolonerFolathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim


Först lite kinetikdiskussion


Log konc

Tim

MIC

Cmax

T>MIC

AUC= Ytanunder konc.kurvan


Antibiotikakoncentration i infektionshärdenDe flesta vanliga bakteriella infektioner är extracelluläraAntibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen densamma som i serum för många vanliga antibiotika såsom betalaktamerNär antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner.Höga intracellulära koncentrationer kan, teoretiskt, ha betydelse för behandling av intracellulära infektioner Det är också möjligt att höga intracellulära koncentrationer kan leda till högre extracellulära koncentrationer i infektionshärden (än i serum) om antibiotikaladdade leukocyter lockas dit och deponerar sitt innehållStudier av effekt/konc är gjorda på serumkonc.Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som hareffekt.


Så över till dynamiken

Vilket är bäst: Höga, glesa doser eller många men lägre doser?

Bör vi rent av ge antibiotika som kontinuerliga droppvid parenteral behandling?


Det finns inget generellt svar!

Olika för olika antibiotikatyper


Några begrepp att hålla reda påMIC = Minsta hämmande koncentrationBactericid effektBakteristatisk effektPAE = Postantibiotisk effektTidsberoende hämningKoncentrationsberoende hämning


Antibiotic Microorganism

Host

PHARMACO-KINETICS

PHARMACO-DYNAMICS

HOSTDEFENCE

AbsorptionDistributionElimination

Effect of the antibioticat the site of infection


Antibiotikaeffekt beroende av T>MIC

PenicillinerCefalosporinerKarbapenemerMonobaktamerMakroliderKlindamycinOxazolidinoner


Non-concentration dependent killing of teicoplanin against S. aureus

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

log1

0 cf

u/m

l

2xMIC4xMIC8xMIC16xMIC64xMICControl


Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC

KinolonerAminoglykosiderTetracyklinerVancomycin


Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24h

log1

0 cf

u/m

l

2xMIC4xMIC8xMIC16xMIX32xMICControl


Hur tätt ska penicilliner doseras?Den tid den fria (ej proteinbundna) serum-koncentrationen ligger över den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den aktuella bakterien = ”T>MIC”T>MIC minst 40-50% av doseringsintervallet1 g penicillin V ger en maximal toppkoncentration på 10 mg/L Proteinbindningen 80% resulterar i en fri koncentration på 2 mg/LMIC värdet för en vanlig känslig pneumokock är 0.03 mg/L, en pneumokock med nedsatt penicillinkänslighet MIC=0.5 mg/LT1/2 för pcV är 30 min


Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet för

penicilliner

cefalosporiner

karbapenemer


Treatment of gonorrhoeae in men: Comparison of Ampicillin with Penicillin-G Eriksson, Acta Dermatovener, 1970,50: 451

0123456789

Treatment failure (%)

Pc-G2.2 MIU i.m.

2 g po 2 g po +probenecid

1 g x 2 with5 h interval

Ampicillin

N= 833 341 329 343

3.4 8.8 3.0 1.7

NF-M 2001


Tid över MIC för ett par olika pneumokocker

Dosering T>MIC vid MIC=0.03 mg/L T>MIC vid MIC=0.5 mg/L

1g x 2 25% 8%2g x 2 29% 13%1g x 3 38% 13%2g x 3 44% 19%1g x 4 50% 17%


Dosering flukloxacillin (Heracillin)Proteinbindning 95%Maximal koncentration efter 500 mg på 20 mg/L1 mg/L fri koncentration T ½ 90 minMIC värdet för en känslig stafylokock är 0.25 mg/L


Dosering flukloxacillin (Heracillin)

Dosering T>MIC750 mg x 2 29%500 mg x 3 38%750 mg x 3 44%

1g x 3 56%


RAF’s rekommendationer, p o penicilliner

• Vid allvarliga infektioner, t.ex. erysipelas och pneumokockpneumoni, bör tre-dosering alltid användas

• Doseringen som rekommenderas vid streptokockinfektion är 12.5 mg/kg x 3 till 1g x 3

• Vid sinuit och otit 25 mg/kg x 3 (åtminstone så länge barnet är hemma från dagis etc) upp till 2g x 3

• För isoxazolylpenicillinerna (Heracillin, Diklocil) rekommenderas dosen 1 g x 3

RAF = referensgruppen för antibiotikafrågor


Hur göra med cefalosporinerna?

• Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör ocksådoseras x3. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker.

• Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x3


Undantag 3-dos

• Mecillinam (Selexid) kan doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen

• Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x1 pga lång halveringstid (8 timmar)

• Vid svåra infektioner som endokardit eller septikemi hos neutropena patienter kan det, teoretiskt, vara en fördel med 4 eller fler doser/dygn


Nackdelar med tätare dosering

ComplianceDagisVid slutenvård; mer jobb för personalen


Fördelar med tätare dosering av betalaktamer

EffektSannolikt mindre ekologisk påverkan (i pat)Sannolikt mindre risk för resistensutvecklingMindre miljöpåverkan (utanför pat)Lägre läkemedelskostnadkostnad


Hur dosera antibiotika med koncentrationsberoende avdödning?


Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivoGram-negative bacteraemiaMoore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984

Initial serum peak level

Died

Survived

< 5 mcg/ml

9 (21%)

34 (79%)

> 5 mcg/ml

1 (2%)

40 (98%)

P < 0.01


Aminoglykocider (ex Garamycin)

1-dos på 5 mg/kg är minst lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x31-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvensEn singeldos på 4-5 mg/kg kroppsvikt (”Garaskott”, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion.


Kinoloner (ex Ciproxin)

Doseras bäst x2


SlutSlut


Bensylpenicillin 1g x 3 ivT ½ =45 min Efter 4 tim är serumkonc 1 mg/L totalt och 0.35 fritt

4 tim 0.354.45 tim 0.175.5 tim 0.086.15 tim 0.04

6 x 3= 18 tim; 18/24=75%

Ger T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L

MIC för H. influenzae= 1 mg/L37.5 % vid 1g x 3, 47% 1g x 4, 56% för 3g x 3.


CefuroximProteinbindning = 40%. Konc efter 4 tim=2.4 mg/L fritt.

T1/2 = 60 min.MIC=0.03 mg/L S. pneumoniae, 1 mg/l för S. aureus4 tim 2.4 mg/L 5 tim 1.2 mg/L 5x3=15/24=63%0.75g x 3 ger T>MIC=100% för S. pneumoniae

0.75g x 3 ger T>MIC=63% för S. aureus


Cefotaxim T ½ 60-80 min, metabolit med T ½ 90 minDosera 1g x 3 i stället för 2g x 2Ceftazidim (Fortum) har T ½ 2,2 tim. Pseudomonasmedel-dosera x3!

Cefotaxim, ceftazidim

Farmakadynamik för antibiotika - barnlakarforeningen.se · ÖREBRO LÄNS LANDSTING Aminoglykocider...

Documents

Transcript of Farmakadynamik för antibiotika - barnlakarforeningen.se · ÖREBRO LÄNS LANDSTING Aminoglykocider...