Farmacos e Insuficiencia Renal

1 7 3

ÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENALF

CoordinadorR. Lauzurica Valdemoros

Servicio de NefrologíaHospital Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona

ExpertosR. Alcázar Arroyo

Servicio de NefrologíaComplejo Hospitalario. Ciudad Real

G. Martín ReyesServicio de NefrologíaHospital Regional Carlos Haya. Málaga

El objetivo de todo tratamiento farmacológico es alcanzar un nivel terapéu-tico sin efectos adversos. En la insuficiencia renal, las alteraciones en lafarmacocinética aumentan la frecuencia de la aparición de efectos colatera-les. Por otro lado, hay cambios en la absorción, distribución, metabolismo delos fármacos y también en la excreción que modifica el nivel alcanzado a do-sis normales. Además, en algunos casos se altera la sensibilidad y no la far-macocinética. Es necesario, por tanto, conocer los cambios en la farma-cocinética y en la sensibilidad a los fármacos para individualizar la terapiaen estos pacientes.

FARMACOCINÉTICA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

A B S O R C I Ó N

La mayoría de los fármacos administrados por vía oral son liposolubles, y seabsorben en el intestino delgado por difusión. La velocidad y la intensidad dela absorción gastrointestinal es un hecho decisivo de la farmacocinética. Enlos pacientes con uremia, existen varios factores que disminuyen la absorción:• En muchas ocasiones, la concentración de amonio gástrico aumenta y, en

consecuencia amortigua la acidez del estómago. La disolución de muchosfármacos necesita un medio ácido y, por consiguiente, su absorción puedeser incompleta y más lenta cuando disminuye la concentración ácida delestómago.

• Utilización de antiácidos que contienen aluminio.• Neuropatía del sistema autónomo en pacientes diabéticos.• Alteración del metabolismo hepático de primer paso (el fármaco es absor-

bido en la circulación portal y atraviesa el hígado antes de pasar a la cir-culación sistémica).

11

NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

1 7 4

D I S T R I B U C I Ó N

Los fármacos se distribuyen por el organismo de una manera heterogénea;aquellos que se unen fuertemente a proteínas o que son hidrosolubles tiendena permanecer en el líquido extracelular y, en consecuencia, su volumen dedistribución es bajo. En cambio, los fármacos liposolubles penetran bien enlos tejidos y los volúmenes de distribución son elevados.

La insuficiencia renal altera con frecuencia el volumen de distribución delfármaco. También lo modifican otras situaciones clínicas como edemas yascitis.

El nivel plasmático de un fármaco mide tanto el disuelto en plasma como elunido a proteínas. Por tanto, cualquier situación que disminuya esta unión aproteínas variará la concentración en el plasma y su volumen de distribución.La disminución de la unión a proteínas en la uremia es secundaria a distin-tos procesos:• Disminución de la concentración de albúmina.• Reducción de la afinidad de la albúmina por el fármaco.

Así mismo, en la insuficiencia renal también es posible una disminución dela capacidad de fijación tisular en lugar de la unión a las proteínasplasmáticas. Este fenómeno reduce el contenido corporal de fármaco a cual-quier nivel plasmático y el volumen de distribución. Una dosis estándar pro-voca un mayor nivel plasmático y mayor intensidad de efecto en un pacien-te urémico en comparación con una persona sin insuficiencia renal.

METABOLISMO

En líneas generales, el metabolismo hepático de los fármacos no se altera enlos pacientes urémicos. Dado que se metabolizan fundamentalmente poroxidación seguida por la conjugación, la primera es normal o algo más rá-pida en caso de insuficiencia renal y no se altera la conjugación glucurónica.Se observa una disminución de la acetilación y la hidrólisis.

E L I M I N A C I Ó N

El riñón, elimina (en parte o en su totalidad) la mayoría de los medicamen-tos, incluyendo los metabolitos de fármacos metabolizados por el hígado. La

FÁRMACOS E INSUFICIENCIA RENAL

1 7 5

excreción renal de un fármaco (o sus metabolitos) es una función que inclu-ye tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular.Todos ellos se modifican en la insuficiencia renal de manera proporcional asu gravedad. Habitualmente la t 1/2 (vida media: tiempo medio en que laconcentración en sangre del fármaco se reduce a la mitad de la dosis admi-nistrada) del fármaco aumenta lentamente hasta que el aclaramiento decreatinina disminuye por debajo de 30 ml/min. De ahí que disminuciones su-cesivas en el aclaramiento produzcan aumentos importantes de la t 1/2.

SENSIBILIDAD TISULAR

Por último, hay que tener en cuenta que en la insuficiencia renal determina-dos fármacos modifican su sensibilidad tisular. Como los estudios para deter-minar la sensibilidad tisular son más difíciles de realizar que los de farmaco-cinética, no se dispone de mucha información al respecto. Además, la indi-vidualización de la dosis corregirá la mayor parte de las variaciones de ladosis respuesta, y la variación de la sensibilidad al fármaco será residual.

NORMAS PRÁCTICAS PARA LA DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOSEN LA INSUFICIENCIA RENAL

EVALUACIÓN CLÍNICA

Se efectuará una valoración completa, que incluya historia detallada y explo-ración física. Los aspectos a destacar son:• Historia previa de alergia o toxicidad a fármacos.• Uso habitual de medicamentos (por el paciente).• Ingesta de alcohol u otras drogas.• Presencia de edemas, ascitis o deshidratación.• Peso/talla.• Estigmas de hepatopatía crónica.

CÁLCULO DE LA FUNCIÓN RENAL

Es básico conocer el filtrado glomerular antes de la dosificación de un fárma-co. Éste se obtiene a partir del aclaramiento de creatinina, pero el gran in-conveniente radica en que es necesaria una recogida estricta de orina de24 h. Para obviar este hecho, existen varias fórmulas más simplificadas y nor-mogramas. La más utilizada es la fórmula de Cockfroft y Gault:


1 7 6

DOSIS INICIAL Y DE MANTENIMIENTO

La dosis inicial administrada a un paciente con insuficiencia renal es la mis-ma que la de un paciente con función renal normal, a menos que existan fac-tores hemodinámicos de depleción de volumen, en cuyo caso se disminuyela dosis de carga al 75%.

La dosis de mantenimiento de muchos fármacos deben modificarse en pacien-tes con insuficiencia renal. Se utilizan dos métodos: alargar el intervalo en-tre dosis; disminuir la dosis. El «método de intervalo» suele ser el de elección,mientras que la «reducción de dosis» se utiliza para fármacos con un margenterapéutico estrecho. En la práctica, sin embargo, es muy común (y recomen-dable) utilizar una combinación de ambos métodos.

RESUMEN PRÁCTICO

Utilizar un número reducido de fármacos de los que se conozcan sus efectos.

Evitar al máximo combinaciones cuya nefrotoxicidad pueda potenciarse.

Debe monitorizarse «clínicamente» al paciente, así como la concentraciónsanguínea de los fármacos, sobre todo los fármacos con margen terapéuticoestrecho.

La creatinina sérica no ha de ser la única pauta para valorar la función renal.Pacientes con creatinina sérica normal pueden tener factores de riesgo aso-ciados para padecer nefrotoxicidad: pacientes ancianos, hepatópatas,nefropatías con función renal normal, situaciones de deshidratación«subclínica» (p. ej., pacientes tratados con diuréticos). En estos casos, y apesar de que los valores de la creatinina sérica sean normales, resulta prác-tico utilizar los métodos de dosificación asumiendo aclaramientos decreatinina del 50% o inferiores.

Para dosis de mantenimiento, debe utilizarse una combinación de los dosmétodos comentados.

Aclaramiento de creatinina (Cr) =140 - edad (años) x peso (kg)

72 x Cr sérica (mg/dl)x [0,85 si es mujer]


1 7 7

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL

Fármaco

AntimicrobianosAminoglucósidosAmikacina*

Gentamicina*

Tobramicina*

CefalosporinasCefazolina

Cefotaxima

Ceftazidima

Ceftriaxona*

Cefuroxima

MacrólidosEritromicina

PenicilinasAmoxicilina

Penicilina G

Piperacilina

Ticarcilina

QuinolonasCiprofloxacino

Eliminación1

R

R

R

R

R (H)

R

R (H)

R

H

R (H)

R (H)

R

R

H (R)

Dosis FRnormal2

5 mg/kg/8 h

1 mg/kg/8 h

1 mg/kg/8 h

0,5-1,5 g/6-8 h

1g/6 h

1g/8-12 h

1g/12 h

0,75-1,5 g/8 h

250-500mg/6-12 h

500 mg/8 h

0,5-4 mill.U/6 h

3-4 g/6 h

3 g/4 h

500-750mg/12 h

Método3

IDIDID

I

I

I

D

I

D

I

D

I

DI

D

> 50ml/min

70-100%8-12 h

70-100%8-12 h

70-100%8-12 h

6-8 h

6 h

8-12 h

100%

8 h

100%

8 h

100%

4-6 h

66-100%4 h

100%

10-50ml/min

30-70%12 h

30-70%12 h

30-70%12 h

12 h

8-12 h

24-48 h

100%

8-12 h

100%

8-12

75%

6-8 h

33-66%8 h

50%

< 10ml/min

20-30%24-48h20-30%24-48 h20-30%24-48 h

24-48 h

24 h

48-72 h

100%

12-24 h

50-75%

12

25-50%

8 h

33%12 h

33%

Suplemento diálisis4

H: 2/3 dosisP: 30% / 24 hH: 2/3 dosisP: 30% / 24 hH: 2/3 dosisP: 30% / 24 h

H: dosis post-HDP: noH: 1gP: noH: 1gP: como 10-50ml/minH: noP: noH: dosis post-HDP: no

H: noP: no

H: dosis post-HDP: como 10-50 ml/minH: dosis post-HDP: como <10 ml/minH: dosis post-HDP: como <10 ml/minH: 3 g post-HDP: como <10 ml/min

H: 250 mgP: como 10-50 ml/min

(Continúa)


1 7 8

Fármaco

Norfloxacino

Ofloxacino

TetraciclinasDoxiciclina

Tetraciclina

Otros antibióticosAztreonam

Clindamicina

Imipenem

Metronidazol

Sulfametoxazol

Teicoplanina

Trimetoprim

Vancomicina*

AntituberculososEtambutol

Isoniacida

Pirazinamida

Rifampicina

Eliminación1

H (R)

R

H (R)

R (H)

R

H

H (R)

H (R)

R (H)

R

R (H)

R (H)

R (H)

H (R)

H

H (R)

Dosis FRnormal2

400 mg/12 h

200 mg/12 h

100-200mg/24 h

250-500 /6 h

1-2 g/8-12 h

150-300mg/6 h

0,25-1 g/6 h

7,5 mg/kg/6 h

800 mg/12 h

6 mg/kg/24 h

160 mg/12 h

1g/12 h

15 mg/kg/24 h

5 mg/kg/24 h

15-30mg/kg/24 h600 mg/24 h

Método3

I

D

D

I

D

D

D

D

I

I

I

I

D

D

I

D

> 50ml/min

12 h

100%

100%

6-8 h

100%

100%

100%

100%

12 h

24 h

12 h

12-24 h

100%

100%

24 h

100%

10-50ml/min

12-24 h

50%

100%

12-24 h

50-75%

100%

50%

100%

12-24 h

48 h

12-24 h

2-7 d

50%

75-100%

24 h

100%

< 10ml/min

24 h

25%

100%

Evitar

25%

100%

25%

50%

24 h

72 h

24 h

7-10 d

25-50%

50%

72 h

100%


H: noP: noH: dosis post-HDP: no

H: noP: noH: noP: no

H: 0,5 gP: como < 10 ml/minH: noP: noH: dosis post-HDP: noH: dosis post-HDP: noH: 50% dosis post-HDP: noH: noP: noH: 50% dosis post-HDP: noH: como < 10 ml/minP: como < 10 ml/min

H: dosis post-HDP: como 10-50 ml/minH: dosis post-HDP: como 10-50 ml/minH: dosis post-HDP: ?H: noP: no

TABLA 11.1. AJUSTES DE DOSIS RECOMENDADOS EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

(Continúa)


1 7 9

Fármaco

AntifúngicosAnfotericina B

Fluconazol

Fluocitosina

Ketoconazol

AntiparasitariosCloroquina

Pentamidina

Quinina

AntivíricosAciclovir

Ganciclovir

Analgésicos yantinflamatorios noesteroides (AINE)Ácido acetilsalicílico

Diclofenaco

Ibuprofeno

Indometacina

Dosis FRnormal2

0,3-0,5mg/kg/día

50-200 mg/día

150 mg/kg/día

200-400mg/día

1,5 g en 3 días

4 mg/kg/día

10 mg/kg/8 h

5 mg/kg/8 h

2,5 mg/kg/8 h

650 mg/4 h

25-75 mg/12 h

800 mg/8 h

25-50 mg/8 h

Método3

D

D

DID

D

I

I

DII

I

D

D

D

> 50ml/min

100%

100%

25-50 mg/kg12-24 h100%

100%

24 h

8 h

5 mg/kg8-12 h8-12 h

4 h

100%

100%

100%

10-50ml/min

100%

50%

25-50 mg/kg12-24 h100%

100%

24-36 h

8-12 h

5 mg/kg12-24 h

24 h

4-6 h

100%

100%

100%

< 10ml/min

100%

25%

50 mg/kg24-48 h100%

50%

48 h

24 h

2,5 mg/kg24 h

48-96 h

Evitar

100%

100%

100%


H: noP: noH: dosis post-HDP: como < 10 ml/minH: dosis post-HDP: como 10-50ml/minH: noP: no

H: noP: noH: noP: noH: noP: no

H: dosis post-HDP: como < 10 ml/minH: dosis post-HDP: como < 10 ml/min

H: dosis post-HDP: noH: noP: noH: noP: noH: noP: no

Eliminación1

?

R

R

H

H (R)

H

H

R

R

H (R)

H

H

H


(Continúa)


1 8 0

Fármaco

Meperidina

Morfina

Paracetamol

Fármacos del SNCCarbamacepina*

Clonacepam

Clorfeniramina

Diacepam

Difenhidramina

Fenitoína*

Fenobarbital*

FármacoscardiovascularesAntiarrítmicosAmiodarona

Lidocaína*

Procainamida*

CardiotónicosDigoxina*

Digitoxina

Dosis FRnormal2

50-100 mg/3-4 h

20-25 mg (p.o.) 2-10 mg i.v. /4 h

650 mg/4 h

200-1.200mg/día

1,5 mg/día

4 mg/4-6 h

5-40 mg/día

25-50 mg/6-8 h

300-400 mg/día

50-100 mg/8-12 h

200-600 mg/día

1 mg/kg/i.v.

350-400 mg/3-4 h

0,25-0,5 mg/día

0,1-0,2 mg/día

Método3

D

D

I

D

D

D

D

D

D

DI

D

D

I

I

D

> 50ml/min

100%

100%

4 h

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

24 h

100%

10-50ml/min

75%

75%

6 h

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%8-12 h

100%

100%

6-12 h

24 h

100%

< 10ml/min

50%

50%

8 h

100%

100%

100%

100%

100%

100%

50%12 h

100%

100%

12-24 h

48 h

10%


H: noP: noH: noP: noH: 50% dosisP: no

H: noP: noH: noP: noH: noP: noH: noP: noH: noP: noH: noP: noH: dosis post-HDP: 75% / 12 h

H: noP: noH: noP: noH: 200 mgP: no


Eliminación1

H

H

H

H (R)

H

H

H

H

H

H (R)

H

H

R (H)

R (H)

H (R)


(Continúa)


1 8 1

Fármaco

HipotensoresAtenolol

Captopril

Enalapril

Lisinopril

Diltiazem

Doxazosina

Nifedipina

Propranolol

HipolipemiantesClofibrato

Lovastatina

Otros:Azatioprina

Ciclofosfamida

Ciclosporina

Cimetidina

Cisplatino

Metoclopramida

Dosis FRnormal2

50-100 mg/día

25-50 mg/8 h

5-10 mg/12 h

5-10 mg/día

30-90 mg/8 h

1-16 mg/día

10-30 mg/8 h

80-160 mg/12 h

500-1.000 mg/12 h

20-80 mg/24 h

1,5-2,5mg/kg/día

1-5 mg/kg/día

3-10 mg/kg/día

400 mg/12 h

20-120 mg/m2

10-15 mg/6 h

Método3

D

DID

D

D

D

D

D

I

D

D

D

D

D

D

D

> 50ml/min

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

12 h

100%

100%

100%

100%

75-100%

100%

75-100%

10-50ml/min

50%

75%12 h

75-100%

50-75%

100%

100%

100%

100%

12-24 h

100%

75%

100%

100%

50-75%

75%

75%

< 10ml/min

25%

50%24 h50%

25-50%

100%

100%

100%

100%

Evitar

100%

50%

75%

100%

25-50%

50%

50%


H: 25-50 mgP: noH: 20-35%P: noH: 20-25%P: noH: 20%P: noH: noP: noH: noP: noH: noP: noH: noP: no


H: dosis post-HDP: ?H: 50% dosisP: ?H: noP: noH: noP: noH: dosis post-HDP: ?H: noP: no

Eliminación1

R

R (H)

H

R

H

?

H

H

H (R)

H

H

H

H

R

R

H (R)


(Continúa)


1 8 2

Fármaco

Metrotexato

Omeprazol

Ondansetron

Pentoxifilina

Ranitidina

Teofilina*

Warfarina

Dosis FRnormal2

Variable

20-40 mg/día

0,15 mg/kg

400 mg/8 h

150-300 mg/día

200-400 mg/12 h

2-10 mg/7 día

Método3

D

D

D

I

D

D

D

> 50ml/min

100%

100%

100%

8 h

50-100%

100%

100%

10-50ml/min

50%

100%

100%

8-12 h

50%

100%

100%

< 10ml/min

Evitar

100%

100%

24 h

25%

100%

100%


H: noP: noH: noP: noH: noP: noH: ?P: ?H: 50% dosisP: noH: 50% dosisP: ?H: noP: no

Eliminación1

R

H

H (R)

H

R

H

H

1 Eliminación predominante: H: hepático; R: renal. La letra entre paréntesis indicaeliminación menos importante, pero significativa.

2 Las dosis indicadas en la tabla son meramente orientativas.3 Método de ajuste de dosis: I: intervalo de dosis; D: reducción de dosis.4 Se indica la modalidad de diálisis que precisa suplementos (H: hemodiálisis; P: diálisis

peritoneal; post-HD: posthemodiálisis).* Fármacos que precisan monitorización plasmática debido a su escaso margen terapéutico.

El listado de fármacos es limitado fundamentalmente por espacio y por las espe-cificaciones de este tratado. Se pretende que sea práctico, por lo que se hanescogido fármacos de uso común y que además suelen plantear problemas ensu dosificación. También se han querido limitar las características (sobre todofarmacocinéticas) en cada caso.



1 8 3

Agentes neuromuscularesAtracurio, etomidato, propofol, succinilcolina, vecuronio

Analgésicos no narcóticosMetocarbamol

AntiarrítmicosAmiodarona, lidocaína, mexiletina, moricizina, propafenona

Anticoagulantes y agentes antiplaquetariosDipiridamol, heparina, estreptocinasa, ticlopidina, uroquinasa, warfarina, activador del plasminógeno tisular

AnticonvulsionantesCarbamacepina, ácido valproico, fenitoína, oxacarbamacepina, ácido valproico

AntidepresivosAmoxapina, bupropion, fluoxetina

Antidepresivos tricíclicosAmitriptilina, imipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, imipramina, clomipramina, protriptilina

AntihistamínicosAstemizol, bronfeniramina, clorfeniramina, difenhidramina, orfenadrina, oxatomide, promtazina, terfenadina

Antinflamatorios no esteroidesDiclofenaco, etodolaco, flurbiprofeno,

ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno,ketorolaco, naproxeno, fenilbutazona,piroxicam, sulindaco, tolmetín, ácidomefenámico, ácido meclofenámico

TABLA 11.2. FÁRMACOS QUE NO NECESITAN AJUSTE EN LA INSUFICIENCIA RENAL

AntineoplásicosBusulfán, cidarabina, daunorrubicina, fluorouracilo, doxurobicina, idarubicina, tamoxifeno, tenipósido, vinblastina, vincristina

AntiparkinsonianosBromocriptina, carbidopa, levidopa

BarbitúricosPentobarbital, secobarbital

BenzodiacepinasAlprazolam, clonacepam, cloracepato, diacepam, fluracepam, loracepam, midazolam, nitracepam, oxacepam, pracepam, quacepam, temacepam, triazolam

BetabloqueantesDilevadol, esmolol, labetalol, meprolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol

Bloqueantes de los canales del calcioAmlodipino, felodipino, diltiazem, isradipina, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo

BroncodilatadoresBitolterol, ipratropio, teofilina

DigitálicosDigitoxina

DiuréticosBumetanida, indapamida, metolazona,

piretanida

FenotiacinasClorpromacina, prometacina

(Continúa)


1 8 4

GastrointestinalesCisaprida, ondasentron, proclorperazina,

emprostril, lansoprazol, misoprostol,omeprazol

HipoglucemiantesAcarbosa, glicacida, tolazamida,

tolbutamida

Inhibidores de la enzima de conversiónFosinopril

InmunosupresoresCorticosteroides, ciclosporina

InotrópicosAmrinona, dobutamina, milrinona

Medicación tiroideaL-Tiroxina, metimazol, propiltiouracilo

Moduladores adrenérgicosClonidina, doxazosina, guanabenz,

guanfacina, prazosina, reserpina,terazosina

Narcóticos y antagonistas narcóticosAlfentanilo, naloxona, sufentanilo

NitritosIsosorbida, nitroglicerina

SedantesHaloperidol

VasodilatadoresMinoxidil, nitroprusiato

TABLA 11.2. FÁRMACOS QUE NO NECESITAN AJUSTE EN LA INSUFICIENCIA RENAL (CONT.)

BIBLIOGRAFÍA

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Farmacos e Insuficiencia Renal

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