Fármacos adrenergicos
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![Page 1: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/1.jpg)
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
PhD. SAMUEL SILVA PITA
Faculdade de Farmácia - UFBA
![Page 2: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/2.jpg)
Divisão do sistema nervoso
autônomo
Parasimpático (acetilcolina)► colinérgico Simpático (noradrenalina)► adrenérgico
Orgão efetor
Adrenergico Colinergico
RESPOSTAS RESPOSTAS
Freqüência
cardíaca
Artérias
Veias
Motilidade
intestinal
Orgãos sexuais
masculinos
Elevação
Contração
Dilatação
Redução
Ejaculação
Redução
Dilatação
Contração
Elevação
Ereção
![Page 3: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/3.jpg)
SNA
![Page 4: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/4.jpg)
Receptores adrenérgicos
Mecanismo efetor (proteína G) b-adrenoceptores – ativação da adenil ciclase (Gs)
a2-adrenoceptores – inibição da adenilciclase (Gi)
a1-adrenoceptores – ativação da fosfolipase C (Gq)
1,2-diacilglicerol – ativação da proteína kinase C (contração do músculo liso)
Inositol-1,4,5-trifosfato –liberação de Ca++
(contração do músculo liso)
Não tem estrutura tridimensional definida
![Page 5: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/5.jpg)
Tipo e distribuição dos receptores
adrenérgicos
Tipos:
a,
a1
a2
b
Músculo liso,
artéria e veias
![Page 6: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/6.jpg)
Tipo e distribuição dos receptores
adrenérgicos
Tipos:
a,
b,
b1; coração
b2; brônquios, fígado e vasos
b3; células adiposas
![Page 7: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/7.jpg)
Principais efeitos da ativação
dos Receptores Adrenérgicos
a1 - VC, relaxa mm liso TGI
a2 - Inibe liberação de NA e ACh
b1 - Crono e inotropismo +
b2 - Broncodilatação, VD, relaxa útero
b3 - Lipólise
![Page 8: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/8.jpg)
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS,
SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Antagonistas adrenérgicos: são drogas que reduzem o aporte de
catecolaminas para os receptores pelo bloqueio da síntese, estocagem
ou liberação.
Impedem a resposta dos nervos simpáticos ao estímulo.
Antagonizam competitivamente o efeito das catecolaminas nos
receptores a e b adrenérgicos.
![Page 9: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/9.jpg)
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS,
SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
CLASSIFICAÇÃO
I. Bloqueadores a adrenérgicos:
Imidazolines – Tolazoline, Phentolamine
Beta Halo Alquilaminas – Fenoxi benzamina, Dibenamina
Quinazolinas – Prazosin, Terazosin, Doxazosin
Alcaloides do Ergot – Ergotamina, Ergosin, Ergocristina, Ergocriptina.
Diversos – Yohimbin, Metil sergida
II. Bloqueadores b adrenérgicos: Aril etanolaminas – Isoproterenol, pronetalol, Dicloro isoproterenol
Ariloxi propanolaminas – Propranolol, Practalol, Metaprolol, Acebutolol,
Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol.
III. Agentes que atuam nos receptores a e b Labetalol, Carvedilol.
![Page 10: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/10.jpg)
Uso Clínico dos Receptores
Adrenérgicos
![Page 11: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/11.jpg)
Síntese e
metabolismo
da
noradrenalina
![Page 12: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/12.jpg)
Receptores adrenérgicos
Super-família dos
receptores trans-
membranas de 7 hélices (7-
TM) acoplados à proteína
G;
Especificidade por
diferentes proteínas G
definido pela 3ª alça
intracelular;
![Page 13: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/13.jpg)
Receptores adrenérgicos
TM 3, 5 e 6 formam o
sítio de ligação;
Asp113 interage com
NH3+
;
Ser204 e Ser207 fazem
ligação Hidrogênio;
Phe290 interage com o
anel aromático.
![Page 14: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/14.jpg)
Relações estrutura atividade
Hidroxila: Enantiômero R é mais
ativo que S,
Motivo (?)
Amina: Interação iônica,
4ª>>>3ª>>2ª≈1ª (?)
Catecol: Ligações Hidrogênio
![Page 15: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/15.jpg)
Enantiômero R é mais ativo que S
![Page 16: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/16.jpg)
Seletividade (REA)
Substituição no nitrogênio: Grupos volumosos tem maior afinidade por receptores β-adrenérgicos
Catecol é mais importante para receptor β;
Substituição no carbono α aumenta afinidade
por receptor α2.
HN
CH3
OH
HO
HO
NH2
OH
HO
HO
![Page 17: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/17.jpg)
Agonistas adrenérgicos
Adrenalina: casos de emergência (não tem
seletividade)
Agonista b3 potencialmente podem ser
fármacos anti-obesidade;
Agonista b1: Dobutamina;
Agonistas a1 são pouco utilizados por
elevarem a pressão arterial
HNHO
HO
OH
RENAME
![Page 18: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/18.jpg)
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
![Page 19: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/19.jpg)
Agonistas a1(descongestionantes nasais)
Derivados imidazolínicos:
Anel imidazolina,
C2
HO
N
HN
CH3
CH3
H3C
CH3
H3C
N
HN
oximetazolina
nafazolina
![Page 20: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/20.jpg)
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
![Page 21: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/21.jpg)
Agonistas a2 (hipotensores)
HN
Cl
Cl
O
NH2
NH
N
Cl
Cl
NH
NH2
guanabenz
guanfacina
Imidazol não é essencial
(receptores imidazólicos não adrenérgicos)
HN
N
HN
Cl
Clclonidina
N
HN
NH
Cl
Cl
![Page 22: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/22.jpg)
Agonistas a2 adrenérgicos
imidazólicos
![Page 23: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/23.jpg)
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
![Page 24: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/24.jpg)
Agonista b Agonistas b1: tratamento do choque
cardiogênico;
Tratamento de asma (agonista b2)
Estabilidade metabólica
COMT
HN
OH
HO
HO
HN
OH
H2NOOC
HO
HN
OH
H3COOC
HO
HN
OH
HOOC
HO
isoprenalina
![Page 25: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/25.jpg)
Agonistas seletivos b2
HN
OH
HN
HO
S
O
OH3C
HN
OH
HOH2C
HOsalbutamol
HN
OH
HO
OH
terbutalina
RENAME
T ½ 4-8h (P.O.)
HN
OH
HO
HO
isoprenalina
![Page 26: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/26.jpg)
Agonistas seletivos b2
HN
OH
O
O
O
O
H3C
CH3
HN
OH
HO
HO
HN
OH
HO
HO O
bitolterol
salmeterol
colterol
T ½ 5-8h Metabólito ativo
T ½ 12h
![Page 27: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/27.jpg)
Ação prolongada do salmeterol
HN
OH
HO
HO O
NH
OH
HO HO
O
10 aa
![Page 28: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/28.jpg)
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
![Page 29: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/29.jpg)
Antagonistas a1
Tratamento da hipertensão: vasodilatação periférica. da
resistência vascular periférica.
Bloqueio de a1 no músculo liso do colo vesical (aumento da micção).
N
N
NH2
N
N R
O
H3CO
H3CO
O
O
O
O
prazosina
terazosina
doxazosina
RENAME
Alteração na T ½:
prazosina 2-3h
terazosina 12h
doxazosina 22h
![Page 30: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/30.jpg)
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
![Page 31: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/31.jpg)
Antagonistas b1
“Redução da força de contração e freqüência
cardíaca” >> anti-hipertensivo
HN
OH
HO
HO isoprenalina
HN
OH
Cl
Cl
HN
OH
dicloro-isoprenalina
pronetalol NH
OH
X
Agonista antagonista
![Page 32: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/32.jpg)
A sorte privilegia os preparados...
NH
OH
OOH
OH O NH
OHpropanolol
REA
Cadeia N-alquil ramificada atividade antagonista b
Anel aromático pode ser substituído (hetero-aromáticos)
A função álcool e sua estereoquímica são essenciais
Amina secundária
Grupo éter participa de ligação de hidrogênio
RENAME
![Page 33: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/33.jpg)
Relações estrutura-atividade
O NH
OH
anel hetero-aromático
ligação de H
ligação de H
bolsão hidrofóbico
NH
O NH
OH
O NH
OH
N S
NN
O
pindolol timolol
Efeitos colaterais (broncoconstrição,
hipoglicemia em diabéticos)
Pindolol efeitos centrais ( log P)
RENAME
Falta de seletividade
Metabolismo hepático Vs renal
![Page 34: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/34.jpg)
Por que ariloxietanolaminas
funcionam ?
O NH
OHHN
OH
O NH
OHHN
OH
Hidroxilas ocupam
posições semelhantes
no espaço
R
S
![Page 35: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/35.jpg)
Bloqueadores seletivos b1
O NH
OH
HN CH3
O
O NH
OH
NH2
O
O NH
OH
HN
O
practolol
atenolol
acebutolol
Geralmente tem logP reduzido
![Page 36: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/36.jpg)
Tratamento de hipertensão
Medicamentos disponíveis:
Diuréticos
Simpatolíticos
Vasodilatadores
Bloqueadores de canal de Ca+
Inibidores da ECA
Antagonistas do receptor de angiotensina
Qual escolher ?!??!?
Reduzem os efeitos adrenérgicos
![Page 37: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/37.jpg)
Tratamento de hipertensão
Medicamentos disponíveis:
Diuréticos
Simpatolíticos
Vasodilatadores
Bloqueadores de canal de Ca+
Inibidores da ECA
Antagonistas do receptor de angiotensina
Qual escolher ?!??!?
Reduzem os efeitos adrenérgicos
![Page 38: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/38.jpg)
Simpatolíticos de ação periférica
Bloqueadores b-adrenérgicos
Seletivos b1
Não seletivos
Casos de hipertensão “simples”
Efeitos adversos:
extremidades frias, impotência, cansaço, etc
(menor incidência com b1-seletivos )
O NH
OH
NH2
O
atenolol
NH
O NH
OH
pindolol
![Page 39: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/39.jpg)
Estudo de caso
1) O Metoprolol (1) e o Atenolol (2) são b-bloqueadores anti-hipertensivos
que possuem pKa próximos (pKa1=9,7e pKa=9,6) e Log de P
completamente distintos (Log P1=1,88 e Log P2=0,16). Explique a diferença.
Qual dos dois é contra indicado para pacientes com distúrbios renais? Por
que? Qual é contra indicado para pacientes com distúrbios no SNC? Por
que?
O
OH
N
CH3
CH3
H
OCH3
O
OH
N
CH3
CH3
H
NH3
O
(2)
1 2
![Page 40: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/40.jpg)
Simpatolíticos de ação periférica
Bloqueadores a1
Mecanismo de ação:
vasodilatação periférica
Bloqueadores mistos a/b
H2N
O
HO
HN
OH
CH3NH
O NH
O
OHH3CO
N
N
NH2
N
N R
O
H3CO
H3CO
Qual o efeito de R ?
Mecanismo de ação: vasodilatação periférica (sem taquicardia reflexa)
![Page 41: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/41.jpg)
Simpatolíticos de ação central
Agonistas a2
Metildopa metilnoradrenalina
(CH3 no Ca ►seletividade a2)
Mecanismo de ação:
Estimulação de receptores a2 e imidazol
não-adrenérgico
N
Cl
Cl
NH
NH2
guanabenz
HN
Cl
Cl
O
NH2
NH
guanfacina
N
NN
Cl
ClH3CHN
HN
moxonidina
![Page 42: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/42.jpg)
Bloqueadores neuronais
Mecanismo de ação:
Ocupam o lugar da noradrenalina nas vesículas de estoque.
Não tem ação agonista.
Fármacos de segunda escolha
N
HN NH2
NH
O
OHN NH2
NH
Guanetidina (hipotensão postural,
diarréia e distúrbios da ejaculação).
guanadrel
![Page 43: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/43.jpg)
Locais de ação dos
antihipertensivos
![Page 44: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/44.jpg)
Alcalóides do Ergot
Ergotismo ?
![Page 45: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/45.jpg)
Alcalóides do Ergot (Clavisseps
purpúrea)
Contrai musculatura lisa dos vasos
sangüíneos e útero.
Uso é quase confinado à obstetrícia.
Tb. usados no manejo da enxaqueca
Atuam nos receptores adrenérgicos ?
http://www.world-of-fungi.org/Mostly_Medical/Ziad_Madlom/Ergot_alkaloids.htm
![Page 46: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/46.jpg)
Albert Hofmann (Suíça, 11/01/1906 - Suíça, 29/04/2008)
![Page 47: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/47.jpg)
Alcalóides de efedra
ansiolítico+diurético+inibidor
de apetite+laxante+...
![Page 48: Fármacos adrenergicos](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022052201/547f6668b47959c0508b4f15/html5/thumbnails/48.jpg)
Estudo de caso