Farmacologia - Daniel César - UNIME
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Farmacologia
Farmacologia Daniel César
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Farmacologia
u Estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos seres vivos.
u Ciência experimental originada no séc XIX u Antes forte influência religiosa e pouco
academicismo u Etnofarmacologia
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Farmacologia
u O desenvolvimento de várias disciplinas apoiou o estabelecimento das modernas metodologias em farmacologia
u Ácido acetilsalicílico: sintetizado sem finalidade terapêutica, foi o substituto do ácido salicílico, fármaco mais consumido da história
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Farmacologia Farmacocinética: estudo quantitativo dos processos de
absorção, distribuição, metabolização e eliminação de drogas.
· Farmacodinâmica: estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus mecanismos de ação.
· Toxicologia: estudo de efeitos tóxicos das drogas. · Farmacologia Clínica: avalia a segurança e eficácia de
fármacos no homem. · Farmacognosia: estudo de matérias-primas naturais
(animais, vegetais e minerais) objetivando a obtenção, identificação e isolamento de princípios ativos (Matéria Médica).
· Farmacotécnica: é o estudo do preparo, purificação, conservação, formas farmacêuticas, compatibilidades físicas e químicas das drogas.
Farmacogenômica: estudo de estratégias de distribuição seletiva de ácidos nucléicos recombinantes em tecidos ou órgãos visando a indução ou inibição da síntese de proteínas envolvidas em processos patológicos
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Conceitos
u Droga - substância ou matéria-prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária
u Fármaco – Substância química conhecida, e de estrutura química definida, dotada de propriedade farmacológica
u Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnósticos
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Investigação farmacológica u in vitro u Pré-clinica u Clínica u Fase I u Fase II u Fase III u FaseIV
Estudo Clínico “Qualquer investigação em seres humanos, objetivando descobrir ou verificar os efeitos farmacodinâmicos, farmacológicos, clínicos e/ou outros efeitos de produto(s) e/ou identificar reações adversas ao produto(s) em investigação, com o objetivo de averiguar sua segurança e/ou eficácia.”
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Farmacocinética e Farmacodinâmica
u Farmacocinética: dinâmica da absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos fármacos
u Farmacodinâmica: efeitos biológicos e
fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação.
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Farmacocinética Estudo quantitativo do desenvolvimento temporal
dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos
Transporte de fármacos através de membranas, é determinante de todas as etapas farmacocinéticas.
Características que prevêem o transporte de um
fármaco: - Peso molecular e configuração - Grau de ionização - Lipossolubilidade - Ligação a proteínas plasmáticas
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Farmacocinética Membranas celulares: camadas duplas, composta
por lipídeos anfipáticos, esfingolipídeos e proteínas de membrana.
Relativamente permeáveis à água Transporte capilar é extensamente auxiliada por
transporte paracelular
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Farmacocinética Transporte passivo pela membrana:
Transporte por gradiente de concentração Diretamente proporcional a:
• Amplitude do gradiente de concentração, entre as membranas.
• Coeficiente de partição hidrolipídica de um fármaco
• Área da membrana exposta ao fármaco
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Farmacocinética
Relação pKa:pH Fármacos não-ionizados penetram mais
facilmente as membrana
Fármácos ácidos, estão ionizados em pH básico Fármacos básicos, Ionizam em pH ácido
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Farmacocinética Absorção: transferência do fármaco do local de
administração para o compartimento central, para formas sólida depende da dissolução
Biodisponibilidade porcentagem do fármaco que chega ao local de ação
Vias de administração: • Oral
– Preparações de liberação controlada; Administração sublingual
• Transdérmica: Tópica por mucosas, Olhos • Retal • Injeção parenteral
– Intravenosa – Subcutânea – Intramuscular
l Intra-tecal l Pulmonar l Stents l Intra-arterial
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Farmacocinética A ingestão oral dependente de fatores como:
área disponível a absorção, fluxo sanguíneo, na superfície absortiva, estado físico da preparação, hidrossolubilidade, e concentração no local de absorção.
A absorção intestinal é normalmente mais eficaz,
devido a área. Problemas no esvaziamento gástrico reduzem a absorção.
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Farmacocinética Preparações de liberação prolongada:
– Possibilitam uma redução na frequência das administrações
– Manutenção do efeito a noite – Redução de efeitos adversos – Entretanto as variabilidades podem ser
maiores que para fármacos de liberação imediata
Administração sublingual – Drenagem venosa da boca, dirige à cava
superior (proteção do efeito de 1º passagem) – Nitroglicerina, não iônica, alta
lipossolubilidade e potência.
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Farmacocinética Distribuição do fármaco: fígado, rins e cérebro,
recebem a maior parte do fármaco, posteriormente os órgãos menos irrigados.
– O principal determinante da distribuição de fármacos é sua ligação a proteína plasmáticas e macromoléculas teciduais.
– Proteínas plasmáticas: albumina (fármacos ácidos), glicoproteína ácida α1 (fármacos básicos)
– Proteínas carreadoras de hormônios (estrogênio, testoterona – globulina de ligação dos hormônios sexuais; hormônio da tireóide – globulina de ligação da tiroxina)
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Farmacocinética Ligação a macromoléculas teciduais:
– Alguns fármacos se ligam muito intensamente a ao tecido apresentando concentração plasmáticas sanguíneas muitas vezes menor que sua concentração tecidual
– Quinacrina (tecido hepático) – Gentamicina (rins e tecido vestibular) – Tiopental (tecido adiposo) Redistribuição por
emagrecimento. – Tetraciclina, chumbo, rádio e outros metais e
agentes quelantes. (ossos) – Transferência placentária: plasma ligeiramente
mais ácido sequestra íons básicos, substâncias lipossolúveis
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Farmacocinética Distribuição do fármaco: os fármacos se
distribuem entre os compartimentos líquidos corporais, de acordo com critérios que incluem:
– Permeabilidade através das membranas – Ligação dentro dos compartimentos – Partição pelo pH
Barreira Hematoencefálica: – Células justapostas, unidas
e cercada de pericitos – Inacessível a vários fármacos – Inflamação rompe a integridade
da membrana. (penicilina na menigite) – Aplicações: loratadina reduz efeitos efeitos
adversos, por ser menos lipofílica.
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Farmacocinética Eliminação de fármacos:
– Metabolismo: conversão de uma entidade química em outra
– Excreção (eliminação): saída do fármaco inalterado do organismo, principalmente por: • Rins (Urina) – principal via de eliminação, • Sistema hepatobiliar (Fezes), secretados na bile
pelo fígado, normalmente reabsorvidos no intestino exceção: rifampicina. Via alternativa para a digoxina
• Pulmões: agentes voláteis ou gasosos, (Anestésicos)
• Leite (preocupação com o lactente) e suor, quantidades mínimas.
• Lipofílicos: convertido em produtos mais polares
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Farmacocinética Metabolismo: as reações acontecem
principalmente no fígado, raramente no plasma (hidrólise do suxametônio por colinesterase plasmática); pulmões (prostanóides); intestino (tiramina, salbutamol).
Enzimas microssômicas presentes no retículo endoplasmático metabolizam fármacos que atravessam a membrana celular (lipofílicos ou com transportadores específicos)
– FASE I – FASE II
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Fase I: – Sitema monooxigenase P 450: são heme-
proteínas de mesma família que se diferencia pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores), são específicas para seus substratos e podem sobrepor ação sobre um substrato com velocidades diferentes.
– Enzimas CYP: 74 famílias com três principais (1,2,3)
– Etanol também metabolizado por álcool desidrogenase, xantina oxidase, monoaminooxidase e
CIP 2E1
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FASE II fármaco com hidroxila tiol ou amino “gancho”, na molécula original ou resultante do metabolismo fase I
– Conjugado: inativação, e menor lipossolubilidade.
– Grupos: glicuronil, sulfato, metil, acetil, e glicil; glutationa através do grupo sulfidrila (destoxificação: paracetamol)
– Acetilação e metilação acetil-CoA e S-adenosil metionina são doadores
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Farmacocinética
Indução de enzimas microssômicas: rifampicina, etanol e carbamazepina. Aumentam atividade sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados repetidamente.
– Etanol aumenta CYP 2E1, conversão do paracetamol a imina toxica
– Rifampicina diminui atividade da varfarina e outros.
– Carbamazepina: diminui risco de toxicidade com indução.
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Farmacocinética
Eliminação biliar e circulação êntero-hepática: – Transferência de fármacos para a bile, por
sistemas semelhantes ao túbulo renal – Glicuronídeos hidrolisados no lúmen intestinal
e reabsorvidos circulação êntero-hepática (reserva de até 20% efeito prolongado)
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Farmacocinética Eliminação renal:
– Filtração glomerular: moléculas com peso menor que 20000 passam para o filtrado, ligação a albumina retem o fármaco na circulação
– . Difusão através do túbulo renal: – Reabsorção de água e fármacos
lipossolúveis – Fármacos hidrossolúveis ficam mais
concentrados, com reabsorção de água – Efeito de aprisionamento iônico define
que uma base é melhor excretada em urina ácida
– Alcalinização da urina melhora eliminação de ácidos
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Farmacodinâmica l Princípio vital da farmacologia científica l Explicação do modo como agem os fármacos l Tentativa de explicar todos os fenômenos
fisiológicos por aspectos químicos convencionais (Paul Ehrlich, contra as mágicas forças vitais)
- Benefício ou perda de conhecimento? - “Corpora non agunt nisi fixata” do latim: “o objeto
não agirá, se não estiver ligado” - Noção de receptor protéico - Várias exceções (DNA, sais de cálcio, protóns,
alteração na solubilidade), anestésicos ?
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Alvos proteicos
l Receptores l Enzimas l Moléculas carregadoras l Canais iônicos
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Receptores l Uma macromolécula celular, ou um conjunto de
macromoléculas, que está concentrado direta e especificamente na sinalização inter e intra-celular
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Agonistas l Agonista: o ligante altera o estado
do receptor resultando em resposta biológica. l Agonistas convencionais aumentam a
atividade do receptor, enquanto agonistas inversos a reduzem
l Agonistas podem se ligar ao mesmo sítio endógeno (ortoestérico), ou sítio diferente alostérico
l Alguns agonistas são ativos apenas na presença de outros ligantes agonista primário e co-agonista.
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Agonista pleno e parcial
Curvas de concentração-‐efeito observadas experimentalmente. Embora as linhas, traçadas de acordo com a equação de ligação 2.5, coincidam bem com os pontos, essas curvas não fornecem uma es=ma=va correta da afinidade das drogas pelos receptores. Isso se deve ao fato de a relação entre a ocupação do receptor e a resposta ser habitualmente não-‐linear. podem ser u=lizadas para medir
Agonistas parciais. Curvas de concentração-‐efeito para compostos de metônio subs=tuídos no músculo reto do abdome de rã. Os compostos eram membros da série do decametônio (Cap. 7), RMe2N+(CH2 ) ] 0N+Me2R. A resposta máxima passível de ser ob=da diminui (isto é, a eficácia diminui) à medida que aumenta o tamanho de R. Com R = nPr ou maior, os compostos não produzem nenhuma resposta e são antagonistas puros. (Resultados de: Van Rossum JM 1958 Pharmacodynamics of cholinome=c and cholinoly=c drugs. St Catherine's Press, Bruges.)
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Ativação constitutiva e e agonistas inversos
l Modelos dos dois estados
l Receptores podem ser encontrados nos estados ativados e desativados
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Antagonistas l Droga que reduz ação de outra droga geralmente
um agonista, muitos antagonistas agem no mesmo receptor dos agonistas
- Antagonismo por bloqueio dos receptores: competição do inibidor pelo mesmo sítio de ligação do agonista
- Competitivo reversível: dependente do equilíbrio - Competitivo irreversível: sem alteração na ocupação
dos receptores quando o agonista é adicionado (omeprazol)
- Não-competitivo: bloqueio de ponto na cadeia de eventos que leva a resposta de um agonista (Verapamil bloqueia canais de cálcio, impedindo ação de fármacos que produzem contração M. liso)
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Antagonismo competitivo
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Antagonismo competitivo reversível e irreversível antagonismo não competitivo
Efeitos dos antagonistas compe<<vos irreversíveis sobre as curvas de concentração de agonista-‐efeito, A Músculo liso do estômago de rato, que responde à 5-‐hidroxitriptamina várias vezes após a adição de me=ssergida (IO"9 mol/l). B Estômago de coelho que responde ao carbacol várias vezes após a adição de dibenamina (IO"5 mol/l). (Segundo: (A) Frankhuijsen A L, Bonta I L 1974 Eur J Pharmacol 26: 220; (B) Furchgol R F 1 965 Adv Drug Res 3: 21.)
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Antagonismo não-competitivo
l Antagonismo químico: agentes quelantes (dimercraprol), anticorpos neutralizantes, antiácidos
l Antagonismo farmacocinético: - Aumento da destruição (varfarina e
fenobarbital) ou eliminação, redução da absorção
- Antagonismo fisiológico: anulação mútua do efeito de drogas
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Alvos farmacológicos
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Proteínas receptoras
l Primeiro receptor descoberto foi receptor nicotínico da acetilcolina
- Atividade eletrogênica - Afinidade com peptideos ofídicos
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Tipos de receptores l Canais iônicos controlados por ligantes:
- Estrutura similar a de outros receptores - Receptor de acetilcolina
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Receptores acoplados a proteína G l Adreno, dopamina, 5-HT, opióides, peptideos e
purinorreceptores. l Estrutura de 1100 resíduos de aminoácidos, 7
alfa-hélices transmembrana l Diferenças estruturais importantes na
extremidade N-terminal extracelular e no domínio de ligação do agonista
l Ativado por isomerização cis-trans do retinal
l Outras famílias: glutamato, secretina/glucagon.
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Proteina G l Ativação por ligação a agonistas. l Alternativamente ativado isomerização e
proteases - Trombina retira cliva cauda extracelular,
resíduos se ligam a alças expostas (agonista aprisionado
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Proteina G l Subunidades alfa, beta e gama
- Alfa: atividade enzimática GTP a GDP - Beta e gama permanecem unidas no complexo
βγ - Todas as subunidades permanecem ancoradas
a membrana por lipídeos prenilação - Proteinas G tem livre locomoção na mebrana - Com a ativação a mudança
conformacional - Ligação ao trímero - Troca de GDP por GTP - Ativação, dissociação do trímero
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Proteina G l Liberação das subunidades (formas ativas) l Formas ativas se ligam a enzimas e canais
iônicos l Desativação por clivagem do GTP pela GTPase
da sub alfa
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Alvos da proteína G l Sistema adenilil-ciclase/AMPc
l Receptores G inibidora de adenilil ciclase: l Sistema fosfolipase C/fosfatos de inositol l Canais Iônicos alvos de proteína G
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Receptores ligados a quinase
Proteinas com um domínio transmembrana helicoidal 1000 resíduos
Importantes na divisão crescimente e diferenciação celular, inflamação, reparação tecidual, apoptose e resposta imunológica
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Receptores ligados a tirosina kinase Acoplamento de tirosina quinase (receptores tipo
toll)