farmacologia 2
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Terapia antiinflamatoria:GLUCOCORTICOIDES,
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
Especialización en Salud de los Animales de Compañía,
FCV-UNL
Laura MontoyaCátedra de FarmacologíaFacultad de Cs. Vet., UBA
Terapéutica antiinflamatoria
Lesión celular, Injuria, IL1B, IL6, FNT
Célula
Ácido Araquidónico
LOX COX
Leucotrienos ProstaglandinasProstaciclinaTromboxanos
AINES
GCC
Inhibidores Duales
-DMSO-Agentes
Condroprotectores-Fisioterapia
INFLAMACIÓN
-AINES Efecto antiinflamatorio
Efecto antiagregante
Efecto antitérmico
Efecto analgésico
-GCC Efecto antiinflamatorio
Efecto antialérgico
Efecto inmunosupresor
Efecto analgésico ?????
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
Situación clínica
Glucocorticoides
-Se encuentran entre los agentes más utilizados en medicina de animales de Compañía
-Se hallan en el mercado veterinario más de 80 productos que contienen en su fórmula
algún glucocorticoide
-Poseen indicaciones para todas las especies Canino: alrededor de 16 indicaciones
-Alta incidencia de efectos adversos
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
Insuficiencia adrenocortical
Desórdenes alérgicos, Reacciones anafilácticas
Inflamación
Shock Séptico, Trauma espinal ????
Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica
inmunomediada. Trombocitpenia, Lupus
eritematoso sistémico, Pénfigo.
Tumores: Linfoma , Mastocitoma.
Glucocorticoides
Inflamación
Bloquea el aumento de permeabilidad capilar
Contribuye a la estabilidad de la membrana celular
Reduce la respuesta a las quininas y toxinas
Disminuye la síntesis de histamina
Alteran la distribución y función de los leucocitos periféricos
Disminuyen la adherencia vascular de los neutrófilos
Disminuyen la respuesta de los macrófagos
Bloquea la producción de citoquinas y otros mediadores
Inmunosupresión
Inmunidad celular más afectada que la humoral
Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada
de complejos a través del endotelio
Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional
de monocitos, macrófagos y eosinófilos
Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis
Traumatismo agudo (ej.medular)
Limitan el daño nueronal preservando la microcirculación
Disminuyen la liberación de radicales libres
Controla edema e inflamación
Bloquea peroxidación de lípidos
Enfermedad autoinmune: Anemia hemolítica inmunomediada. Trombocitopenia, Lupus
eritematoso sistémico, Pénfigo.
Anemia hemolítica autoinmune
Canino LOLA Hembra, entera
Edad: 6 añosRaza: Cocker Spaniel
Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14%
Diagnóstico: Anemia hemolítica autoinmune
GCC
Caso 1, GCC
-Bloquea el aumento de permeabilidad capilar, disminuye la llegada de complejos a través del endotelio.-Inhibe la formación de interleuquinas, disminuye la capacidad funcional de monocitos, macrófagos y eosinófilos.-Neutrofilia y eosinopenia, o linfopenia y monocitosis-Inmunidad celular más afectada que la humoral
Por que los glucocorticoides son inmunosupresores??????
Caso 1, GCC
MECANISMO DE ACCIÓN
Resistencia
en los
gatos ???
Caso 1, GCC
Otros efectos……………………..
1- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis.Puede producirse hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) yhiperglucemia con poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia depeso. Inducción de la FAS en caninos.2. Proteinuria y patología glomerular en caninos.3. Supresión del sistema inmune e inflamatorio. Puedenincrementar susceptibilidad a infecciones secundarias(urinarias), o potenciar viremias (gatos con calicivirus oherpesvirus).4. Hipertensión.5. Ulceras gástricas y hemorragias.6. Pancreatitis.7. Cambios de comportamiento.8. Inducción del parto
Caso 1, GCC
A CONSIDERAR
Estado FisiológicoPreñez
Interacciones medicamentosas: AINEs
Vacunas (sólo a dosis inmunosupresoras)
ParacetamolAnfotericina B e
inhibidores de la Anhidrasa CarbónicaAtropina
AnticoagulantesAntidepresivos Tricíclicos
InsulinaCiclosporina
Digitálicos, DiuréticosFenobarbital, Fenitoína
MexiletinaBloqueantes neuromusculares
Test Diagnósticos:Intradermoreacciones
Test de Laboratorio:ALT, AST, GGT
Lipasa, AmilasaRecuento leucocitario
GlucosaT3 y T4
Caso 1, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
CONTRAINDICACIONES
Infección o fractura intrarticular (vía intraart.)Úlcera corneana
Úlceras gastroduodenalesHiperadrenocorticismo
Infección viral o bacteriana no controladaMicosis sistémica
TuberculosisCaso 1, GCC
CONSIDERAR COSTO-BENEFICIO
Cirugías Abdominal extensaFracturas óseas
Lesión extensa de tejidosFalla cardíaca congestiva
HipertensiónDiabetes Mellitus
Insuficiencia RenalTromboflebitis
Caso 1, GCC
LolaHembra, entera
Edad: 6 añosRaza: Cocker Spaniel
Signos: Decaimiento, anorexia parcial, CMM leve ictericia, Hto: 14%
Diagnóstico: Anemia hemolítica autoinmune
Insuficienciarenal
FallaCardiaca
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Caso 1, GCC
¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ?
•Respetar el ritmo normal de secreción de Gccendógenos.
•Elegir la droga indicada para cada caso
•Tener en cuenta la posible supresión del eje (tratamiento a 15 días).
Caso 1, GCC
Droga
Dosis
antiinflamat
equivalente
(mg)
Potencia
Antiinflamat
relativa
Actividad
Mineralocorticoide
relativa
Vida
Media(min)
Duración
de acción
posdosis
(hs)
Hidrocortisona 20 1 1-2 55 < 12
Metil-
Prednisolona
4 5 ? 90 12-36
Prednisolona 5 4 1 70-200 12-36
Prednisona 5 4 1 (60) 12-36
Triamcinolona 4 5 0 (200) 12-36
Betametasona 0,6 25 0 (300) > 48
Dexametasona 0,75 30 0 120 > 48
GCC - CLASIFICACIÓN
BASE: GCC libre
La estructura química de cada base es responsable del efecto
glucocorticoide o mineralocorticoide y de la duración de acción.
Caso 1, GCC
Como los GCC actúan a nivel intracelular, la
vida media no se relaciona bien con la
duración de acción del efecto biológico.
Caso 1, GCC
-Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)
ESTER o SAL: Esterificación de la base Afecta la solubilidad del GCC y la absorción desde el sitio de administración.
Caso 1, GCC
SALES SOLUBLESSuccinato sódico
Fosfato sódico
ÉSTERES INSOLUBLESAcetato
Acetonida
Caso 1, GCC
SALES SOLUBLESSuccinato sódicoFosfato Sódico
ÉSTERES INSOLUBLESAcetato
Acetonida
Caso 1, GCC
Table 3. Available Glucocorticoid Products
Base OralIntravenousRapid IM
IntralesionalDepot IM
Topical
Betamethasone Free base Na phosphate Na phosphate + Acetate Free baseBenzoateDipropionateValerate
Cortisone Acetate AcetateDexamethasone Free base Na phosphate Acetate Free baseFluprednisolone Free baseHydrocortisone Free base
CypionateNa phosphateNa succinate
Acetate Free baseAcetate
Meprednisone Free baseMethylprednisolone Free base Na succinate Acetate AcetateParamethasone AcetatePrednisolone Free base Na phosphate
Na succinateAcetateTebutateNa phosphate+ Acetate
Free baseAcetateNa succinate
Prednisone Free baseTriamcinolone Free base
AcetonideDiacetate
AcetonideDiacetateHexacetonide
Free baseAcetonide
Caso 1, GCC
-Rápida y buena absorción cuando es oral (Prednisolona: 30 minutos en el canino). Parenteral: dependerá de la esterificación del glucocorticoide (succinato, fosfato Vs acetato, acetonida)
-Elevada unión a proteínas plasmáticas.-Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente (1 l/kg). -Liposolubilidad de moderada a alta -Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente.
-Eliminación por metabolismo hepático (gluco y sulfoconjugación) de metabolitos inactivos. (ex: Prednisona y Cortisona prodrogas) -Excreción renal. Vida media de eliminación variable (menos de 3 hs).
Caso 1, GCC
¿Qué tengo que tener en cuenta antes de iniciar un tratamiento con GCC ?
•Respetar el ritmo normal de secreción de Gccendógenos.
•Elegir la droga indicada para cada caso
•Tener en cuenta la posible supresión del eje (tratamiento a 15 días).
Caso 1, GCC
Ritmo Normal Diurno
8:00 16:00 8:00 8:0024:00
20:00
GCC
Depresión
(20:00
GCC)
Depresión
(10:00
GCC)
10:00
GCC
Co
ncentració
nde co
rtis
oly co
rtic
ostero
na
endó
geno
Conceptualización de la supresión por administración de GCC exógenos en
la mañana o en la noche
Caso 1, GCC
No hay evidencia que avale un ritmo circadiano puro en ambas especies
-Johnston SD, Mather EC. Feline plasma cortisol (hydrocortisone) measured by radioimmunoassay. Am J Vet Res 1979; 40: 190-2. -Scott SW, Reimers TJ. Iatrogenic Cushings syndrome in the cat. Feline Pract 1982; 12(2): 30-6. -Kemppainen RJ, Peterson ME. Domestic cats show episodic variation in plasma concentrations of adrenocorticotropin, alpha-melanocyte-stimulating hormone (alpha-MSH), cortisol and thyroxine with circadian variation in plasm alpha-MSH concentrations. Eur J Endocrinol 1996; 134: 602-9. -Kemppainen RJ, Sartin JL. Evidence for episodic but not circadian activity in plasma concentrations of adrenocorticotrophin, cortisol, and thyroxine in dogs. J Endocrinol 1984; 103: 219-26.
Cortisol endógeno basal: Felino: 3-82.8 ng/ml (17 +/- 2.8)Canino: 15.8 +/- 8 ng/ml
Caso 1, GCC
Primeras reglas: -Utilizar la menor dosis posible durante el menor tiempo para el control de la enfermedad-Considerar la posible variabilidad en la respuesta
Dosificación
Dosificación farmacológica:-Dosis inmunosupresora(Dosis antiinflamatoria # Emergencia, shock, terapia corta e intensiva)
Dosificación días alternos:Una vez controlados los signos aumentar el intervalo posológicode 24 a 48 hs, utilizando GCC de acción intermedia (Minimiza supresión adrenocortical y otros efectos colaterales).
Caso 1, GCC
Droga
Situación Terapéutica
Canino Felino
Hidrocortisona
Terapia Reemplazo
Antiinflamtorio
1-2mg/kg c/12hs(PO)
2,5-5mg/kg c/12(PO)
=
Betametasona
Anttinflamatorio
Inmunosupresor
0,1-0,2mg/kg c/12-24hs
0,2-0,5mg/kg c12-24hs
=
Dexametasona
Antiinflamatorio
Shock, Trauma
Colapso adrenocortical
0,15mg/kg c/12hs
2,2-4,4mg/kg
1-2mg/kg
=
Fludrocortisona Terapia Reemplazo 15-30ug/kg c/24hs 0,1-0,2mg gato
Desoxicorticosterona
(DOCP)
Terapia Reemplazo 1,5-2,2mg/kg c/25d IM
2.2mg/kg c/25d
IM
Flumetasona Antiinflamatorio
0,15-0,3mg/kg c12-24hs
Intralesional: 0.12-1mg
=
Budesonide
Antiinflamatorio GI o
local
0,125mg/kg c/8-12hs No aprobada
Caso 1, GCC
Droga
Situación Terapéutica
Canino Felino
Metil-
Prednisolona
Antiinflamtorio
Antiinflamatorio de
depósito,
Shock,trauma medular
0,2-0,4mg/kg c12-24hs PO
1mg/kg IM c/3sem
30 mg/kg IV, 2-6hs 15
mg/kg IV
0,2-0,4mg/kg c/12-
24hs PO
20 mg gato IM
30mg/kg IV, 2-6hs
15 mg/kg IV
Prednisolona
Shock
Trauma,SNC
Antiinflamatorio
Reemplazo
Inmunosupresor
15-30mg/kg IV. rep 4-6hs
15-30mg/kg IV. c/12 2mg
0,5-1mg/kg c/24hs
0,2-0,3mg/kg c/24hs
2.2-6.6mg/kg c/24hs
= o duplicar dosis
Prednisona = que prednisolona = que prednisolona No se recomienda
Triamcinolona
Antiinflamatorio
Intralesional
Depósito
0,5-1mg/kg c/12-24hs
1mg c/1cm lesión c/2sem
0,1-0,2mg/kg IM/SC c/15d
=
Caso 1, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
Efectos adversos
Caso 1, GCC
CC
(ug/ml)
Tiempo
(hs)
Cc
Terap
Min.
Cc
Terap
Máx.
Cc
Tóxica
VENTANA TERAPÉUTICA
EFECTOS
COLATERALES
EFECTOS
TERAPÉUTICOS
EFECTOS
TÓXICOS
Balance entre el control
de la enfermedad y la
inducción a los efectos
adversos.
Caso 1, GCC
Efectos adversos (menos comunes en felinos)
1-Atrofia Adrenal. Lentamente reversible con el cese de la administración de
GCC.(Hipoadrenocorticismo cuando la terapia fue prolongada y el final es
abrupto).
2- Excesiva gluconeogénesis, catabolismo proteico y lipólisis. Puede producirse
hepatomegalia (hepatopatía Esteroidea) y hiperglucemia con
poliuria/polidipsia/polifagia y ganancia de peso. Inducción de la FAS en caninos.
A Pilot Study Comparing the Diabetogenic Effects of Dexamethasone and
Prednisolone in Cats. J Am Anim Hosp Assoc 2009;45:215-224. Lowe y col.
3. Proteinuria y patología glomerular en caninos.
4. Supresión del sistema inmune e inflamatorio pueden incrementar
susceptibilidad a infecciones secundarias (urinarias), o potenciar viremias (gatos
con calicivirus o herpesvirus).
5. Hipertensión.
6. Ulceras gástricas y hemorragias. Complications Associated with High-Dose
Prednisolone Sodium Succinate Therapy in Dogs with Neurological Injury.
J Am Anim Hosp Assoc 1998;34:129–34. Culbert y col.
7. Pancreatitis.
8. Cambios de comportamiento. Caso 1, GCC
PielSangre
Tejido musculoesqueléticoHipotensión aguda
Alteraciones electrolíticasReacciones Alérgicas
Caso 1, GCC
Caso 1, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
Caso 1, GCC
-Control de hematocrito
-Control efectos colaterales: GI?, Ap. Urinario. Chequeo hematológico y bioquímico
-Balance efectos colaterales vs eficacia terapéutica
-Considerar modificación de dosis, droga elegida, vía o forma de administración
-Adjuntar otras drogas?
•Son solo paliativos•Pueden enmascarar signos en una enfermedad
Caso 1, GCC
•TERAPIA DE REEMPLAZO•ANTIINFLAMATORIO Y ANTIALERGICO•TERAPIA INMUNOSUPRESORA•TERAPIA CRONICA PALIATIVA•TERAPIA DE SHOCK Y TRAUMATISMO AGUDO
Otros USOS TERAPÉUTICOS
Traumatismo agudo: trauma medular, inflamación
musculo esquelética.
Trauma medular
Canino Macho, castrado
2 añosRaza: Doberman
Taquipnea, sangrado en mucosa bucal, no se incorpora. Reflejos M.A.
normales. M.P. disminuidos, dolor agudo en columna toracolumbar
Caso 2, GCC
Caso 2, GCC
WSAVA Congress, Sydney, Australia 2007
Neoplasia
(efecto inflamatorio)
SNC: Meningitis-Arteritis
Meningoencefalomielitis
granulomatosa
Enfermedad Neuromuscular
Inmunomediada (Polimiositis,
Músculos masticatorios)
Indicados
Enfermedad discal vertebral:
Hansen I y II ??????
Enfermedad
Infecciosa (SNC)
Miastenia Gravis
Indicados en
circunstancias específicas
Contraindicados
Trauma Espinal
Trauma Craneano
(Med. Humana CRASH)
??????????
En combinación
con AINES
Caso 2, GCC
1.Means E, Anderson D, Waters T, et al. Effect of methylprednisolone in compression trauma of the
feline spinal cord. J Neurosurg 1981; 55(5):200–208.
2. Braughler J, Hall E. Correlation of methylprednisolone levels in cat spinal cord with its effects on
(Na11K1)–ATPase, lipid peroxidation, and alpha motor neuron function. J Neurosurg 1982;
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3. Hoerlein B, Redding R, Hoff R, et al. Evaluation of naloxone, crocetin, thyrotropin releasing
hormone, methylprednisolone,partial myelotomy, and hemilaminectomy in the treatment of
acute spinal cord trauma. J Am Anim Hosp Assoc 1984; 21:67–77.
4. Braughler J, Hall E. Effects of multi-dose methylprednisolone sodium succinate administration on
injured cat spinal cord neurofilament degradation and energy metabolism. J Neurosurg 1984;
61(2):290–295.
5. Braughler J, Hall E, Means E, et al. Evaluation of an intensive methylprednisolone sodium succinate
dosing regimen in experimental spinal cord injury. J Neurosurg 1987; 67(1):102–105.
1.Boag A, Otto C, Drobatz K. Complications of methylprednisolone sodium succinate therapy in
dachsunds with surgically treated intervertebral disc disease. J Vet Emerg Crit Care 2001; 56(5):1076–1083.
2. McCutcheon E, Selassie A, Gu J, et al. Acute traumatic spinal cord injury 1993–2000: a population-
based assessment of methylprednisolone administration and hospitalization. J Trauma 2004;56(5):1076–
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3. Heary R, Vaccaro A, Mesa J, et al. Steroids and gunshot wounds to the spine. Neurosurgery 1997;
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4. Hanson S, Bostwick D, Twedt D, et al. Clinical evaluation of cimetidine, sucralfate, and misoprostol for
prevention of gastrointestinal tract bleeding in dogs undergoing spinal cord surgery.Am J Vet Res 1997;
58:1320–1323.
5.William W. Bush, Deena M. Tiches,Christina Kamprad, Robert J. Murtaugh,Christina S. Barr,
Functional outcome following hemilaminectomy without methylprednisolone sodiumsuccinate
for acute thoracolumbar disk disease in 51 non-ambulatory dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007; 17(1): 72–
76)
Caso 2, GCC
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
Caso 2, GCC
Droga
Situación
Terapéutica Canino Felino
Metil-
Prednisolona
Shock,trauma
medular
30 mg/kg IV, 2-6hs
15 mg/kg IV
30mg/kg IV, 2-
6hs 15 mg/kg
IV
DexametasonaShock, Trauma 2,2-4,4mg/kg 2,2-4,4mg/kg
Caso 2, GCC
Dosificación rápida, sal soluble, aplicación IV, efecto glucocorticoide, tto corto
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
GI
Caso 2, GCCPrevención
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Caso 2, GCC
Evaluación de la terapéutica
Evaluación de la terapéutica
-Control neurológico
-Considerar tiempo de tratamiento
-Usar protectores por mayor tiempo del tratamientocon glucocorticoides
-Chequeo sanguíneo
Caso 2, GCC
Insuficiencia adrenocortical: de elección drogas con actividad mineralocorticoi: Hidrocortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisolona
Desórdenes alérgicos: prednisolona, prednisona, metilprednisolona oral. Reacciones anafilácticas: dexametasona, elegir formulaciones acuosas de corta acción
Inflamación: Ojo, Asma, Colitis ulcerativa, Dermatitis, Otitis, Musculoesquelético: Una vez controlada la sintomatología, utilizar la menor dosis posible, días alternos. (Ojo las formulaciones de depósito e inyecciones repetidas).Considerar uso tópico.
Shock Séptico: Resultados contradictorios. Formulaciones de acción rápida de Metilprednisolona y prednisolona, dexametasona sodio fosfato vía IV.
Tumores: Linfoma , prednisolona y prednisona. La remisión es poca y la resistencia es rápida, usar en combinación con otras drogas. Mastocitoma: Prednisolona y prednisona.
Cada situación clínica necesita una droga especifica y variables a considerar.....
Antiinflamatorios
no esteroides
AINES
Efecto antiinflamatorio
antiagregante, antitérmico
analgésico
Situación clínica
Canino, Bull Terrier <MORO>3 años, Macho, entero
Dolor cuando lo sacan a pasearDecaimiento
Rx: Displasia de cadera
Displasia Cadera
AINECASO 1 AINES
Inflamación musculoesquelética
Osteoartritis: Los antiinflamatorios no selectivos han demostrado poder
acelerar el proceso de destrucción articular en la osteoartritis, inhibiendo
la síntesis de proteoglicanos
Indicaciones : panosteitis, hipertrofia osteodistrófica, inflamación
odontológica, meningitis, tumores óseos especialmente luego de una
biopsia, mastitis, poliartritis, cistitis, otitis, enfermedades inflamatorias
dermatológicas o traumas.
INFLAMACIÓN
-Dolor moderado a severo agudo
-Algunos estudios describen que las drogas inhibidoras COX-1 son más
efectivas que las drogas selectivas COX-2.
-Espectro de indicaciones analgésicas muy amplio
Uso quirúrgico y posoperatorio muy difundido (en cirugías ortopédicas y
procedimientos de tejidos blandos).
-AINES + Opiaceos Sinergismo
DOLOR
CASO 1 AINES
FARMACODINAMIA DE LOS AINEs
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
Caso 1, AINES
PACIENTE AValores de urea y creatinina aumentados
PACIENTE BSe lo esta dosificando con prednisolona(de acción intermedia, cada 48 hs)
PACIENTE CAntecedentes de ulcera gastroduodenal
PACIENTE DEdad 5 años, antecedentes de hipersensibilidad
PACIENTE EEdad 15 años, valores renales normales
PACIENTE F (MORO)Edad 3 años, valores renales normales
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Esquema terapéutico
-Tratamiento prolongado-Vía oral
-Droga con acción antiinflamatoria y analgésica
CASO 1 AINES
Salicilatos: ácido acetil salicílico, acetilsalicilato de lisina,
salicilato sódico, salicilamida, diflunisal, salsalato, aloxiprina,
benorilato, etersalato, fosfosal, sulfasalazina, olsalazina.
Derivados del ácido arilacético: aceclofenaco, diclofenac,
fentiazaco, namubetona.
Ácidos aryl propiónicos: carprofen, flurbiprofen, vedaprofen,
ketoprofen, fenbufeno, ibuprofen, indoprofeno, naproxen,
benoxaprofeno, fenoprofeno, ácido tiprofénico, butibufeno,
ibuproxan, suprofen.
Derivados del ácido antranílico: ácidos fenámicos: flufenámico,
mefenámico, niflúmico, tolfenámico, etofenámico, meclofenámico,
clonixinato de lisina, flunixin.
Ácidos indolacéticos: indometacina, sulindac, etodolac, tolmetina,
glucametacina, oxametacina, acemetacina, proglumetacina.
Pirazolonas y pirazolidindionas: antipirina, amidopirina,
dipirona, apazona, fenilbutazona, feprazona, oxifenbutazona,
propifenazona, suxibuzona, piracinobutazona, azapropazona,
benzipiperilona.
Oxicamos: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, droxicam, tenoxicam,
meloxicam.
Derivado del Paraminofenol: acetaminofeno.
(Van Ryn y col., 2000).
Coxibs: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib,
lumiracoxib.
Marca Droga
Laboratorio manufacturador,
distribuidor y año de aprobación de la
FDA
Etogesic etodolac Fort Dodge Animal Health, 1998
Rimadyl carprofenPfizer Animal Health, 1996 (comp);
1999 (tabletas); 2003 (inyectable)
Deramaxx deracoxib Novartis Animal Health US Inc., 2002
Metacam meloxicamBoehringer Ingelheim Vetmedica Inc.,
2003 (suspensión oral e inyectable)
Zubrin tepoxalinSchering-Plough Animal Health Corp.,
2003
Previcox firocoxib Merial , 2004
Ketofen ketoprofen Merial, 1992
Novox carprofen genéricoIMPAX Laboratories Inc./Vedco Inc.,
2005
Dosis ataque: 0,2 mg/kg c/24 hs
Mant: 0,1 mg/kg c/24 hs
CASO 1 AINES
Iso 523 Val 523
COX-1 COX-2
Tyr 385 Arg 120
Iso 523Iso 523 Val 523Val 523
COX-1 COX-2
Tyr 385 Arg 120Arg 120
Diferencias moleculares entre las dos ciclooxigenasas
Procesos fisiológicos COX-1 COX-2 PG implicada
Ovulación no esencial esencial PGE2
Implantación no esencial esencial PGI2
Parto esencial fn compensadora PGF2α
Resolución inflamatoria no esencial esencial
PGD2, 15deoxy-
PGJ2
Agregación plaquetaria esencial sin rol TXA2
Desarrollo perinatal renal no esencial esencial ND
Remodelación del ductus
arterioso
fn
compensadora esencial TXA2 / PGH
2
Ulceración gástrica
es necesario la inhibición de las
dos enzimas ? ND
Cicatrización de úlcera no esencial esencial ND
Supervivencia Stem Cell esencial fn compensadora
Tumores intestinales ambas poseen un rol esencial ND
Smith y Langenbach, 2001. fn: función
COX-1 vs. COX-2
INDICE COX-1/COX-2
COX-1 (IC50): COX-2 (IC50)
Cuanto más amplio es este cociente, mayor es la selectividad sobre
la COX-2. Los inhibidores preferenciales de la COX-2 poseen índices
mayores a 1 y cuando tienen un mayor poder inhibitorio sobre la
COX-1 poseen índices menores a 1
a) sistemas con enzimas animales, células animales o líneas
celulares
b) ensayos con enzimas recombinantes, líneas celulares
humanas o células sanguíneas humanas (plaquetas o
monocitos)
c) los ensayos más nuevos con células animales o humanas
target para el efecto adverso o terapéutico (células de mucosa
gástrica, condrocitos, o sinovitos).
PRECAUCIÓN
VARIABILIDAD INTRA E INTERENSAYO
NO SE TOMA EN CUENTA VARIABLES FARMACOCINÉTICAS
Especie Humano canino felino equino
Aspirina 0.32 0.36 ND ND
Indometacina 0.01* / 0.56 1.50 ND 0.08
Flunixin ND 0.63 ND 0.30
Diclofenac 1.97*/ 26 3.00 ND ND
Fenilbutazona ND 0.6 / 9.74 ND 1.60
Ketoprofen 0.12 0.50 ND ND
Ac. Meclofenámico 12.12 5.00 ND ND
Ac. Tolfenámico ND 13.30 ND ND
Carprofen (rac) 0.02* 5.35 5.50 / 28♣ ^ 1.60
Meloxicam 2.71* 2.9 / 10 3.50♣ 3.80 ***
Nimesulide 5.26* / 58.22 8.50 ND ND
Etodolac 7.92 6.30 ND ND
Celecoxib 1.45* 9.00 ND ND
Ibuprofeno 1.06* / 0.59 0.74 ND ND
Piroxicam 1.27 1.75 ND ND
Naproxen 1.13 ND ND ND
Rofecoxib 75* ND ND ND
Firocoxib ND 384.00 58^^ ND
Autor Streppa RickettsKay-
MugfordBrideau Wilson McCann Gierse
Ensayo-COX-1 S.E. Plaquetas LCc S.E. S.E. S.E. LCc
Ensayo-COX-2 S.E.+ LPSLCc+endot
oxinaLCc+ LPS S.E.+ LPS
LCc+PM
AS.E.+ LPS LCc+ LPS
Aspirina 0.38menor a
0,34ND ND 0.36 ND ND
Indometacina ND ND ND 4.00 1.50 ND 0.06
Flunixin ND 0.63 ND ND ND ND ND
Ibuprofen 0.74 ND ND ND ND ND ND
Piroxicam 2.03 ND ND ND 1.75 ND ND
Diclofenac ND ND ND 1.00 3.00 ND ND
Fenilbutazona 9.74mayor a
2.64ND 0.60 ND ND ND
Ketoprofen 0.17 0.23 0.36 0.60 0.50 ND ND
Ac. Meclofenámico 5.06 15.40 ND ND 5.00 ND ND
Ac. Tolfenámico ND 15.00 ND ND 13.30 ND ND
Carprofen 16.80 129.00 1.75 6.50 5.35 7 65
Meloxicam 2.72 2.90 12.27 10.00 ND ND ND
Nimesulide ND 38.00 ND ND 8.50 ND ND
Etodolac 0.53 0.52 ND ND 6.30 ND 3.4
Celecoxib ND ND ND 9.00 ND ND ND
Deracoxib ND ND ND ND ND 12 1275
Índices COX-1: COX-2 en caninos extraídos por distintos autores
Rápida y buena absorciónElevada unión a proteínas plasmáticas
Buena distribución por difusión pasiva pH-dependiente
Liposolubilidad de moderada a alta, Pueden penetrar y cruzar la barrera hematoencefálica fácilmente
Bajo volumen de distribución: 0.09-0.5 l/kg
Eliminación por metabolismo hepático (citocromo P450 o glucuronidación)
Vida media de eliminación 20 hs.
CASO 1 AINES
Si hubiéramos elegido aspirina?
Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó
ibuprofeno?
EFECTOS COLATERALES:GI, RENAL, CV, HIGADO
CASO 1 AINES
Reino Unido EEUU Canadá
Prescripción
anual de
AINEs
20 millones 70 millones 10 millones
Ingresos
relacionados
con AINEs
3500-12000 76000 3900
Muertes
relacionadas
con AINEs
? 7600 365
Medicina veterinaria: incidencia desconocida
EFECTOS COLATERALES
• Las PG sintetizadas en corteza y médula son útiles en el
mantenimiento de la perfusión renal, producen también la liberación
de renina y actúan en la homeostasis del sodio, potasio y el
metabolismo del agua.
Efectos renales
• La producción sistémica de PGE2
parece depender de la COX-1 y la
biosíntesis de PGI2
y secreción de renina se vincula a la COX-2.
• Los efectos clínicos más significativos de los AINEs sobre el riñón son
la alteración en la excreción de sodio y potasio y disminución de la
perfusión renal .
• Nefritis tubular intersticial exclusiva o crónica con necrosis papilar,
síndrome nefrótico, Nefropatía asociada a analgésicos.
• Evaluación en situaciones quirúrgicas y ttos prolongados. A
dosis terapéuticas, no se han evidenciado diferencias en el efecto
renal entre drogas no selectivas y Coxibs
Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno?
CASO 1 AINES
• Toxicidad más marcada con arylpropiónicos
• Bromfenac, ibufenac, y benoxaprofen fueron retirados de la venta ya que
presentaron toxicidad hepática fulminante (incidencia muy baja).
• Son escasos los reportes en medicina veterinaria. (carprofen)
Efectos en el hígado
• Toxicidad del acetaminofeno
Si la dueña no consiguió meloxicam y se le recomendó ibuprofeno?
CASO 1 AINES
• La aspirina y drogas inhibidoras no selectivas pueden prolongar los tiempos
de sangría y de protrombina, llevando a severas diátesis hemorrágicas sobre
todo, en los pacientes susceptibles (hemofilia o sometidos a cirugía)
Efectos cardiovasculares
• SANGRADO GASTRODUODENAL
• El uso indiscriminado de drogas selectivas COX-2, sin reducir la actividad de
la COX-1 con la producción de TXA2, podría alterar el balance entre PGI
2y
TXA2
y promover un estado protrombótico, causando riesgos
cardiovasculares.
• Dentro de los efectos cardíacos adversos que han aparecido con el uso de
estas drogas se encuentra el infarto de miocardio, arresto cardíaco y
embolismo pulmonar.
• ROBECOXIB- VALDECOXIB
Deracoxib
Firocoxib
CASO 1 AINES
• Anorexia parcial, decaimiento
• Anorexia parcial, decaimiento, vómitos o materia fecal con sangre
Gastrointestinal perforation in five dogs associated with the administration of
meloxicam. Trevor B. Enberg, Laurence D. Braun, Alan B. Kuzma. Journal of Veterinary
Emergency and Critical Care 16(1) 2006, pp 34^43
CASO 1 AINES
CASO 1 AINES
CASO 1 AINEs
• LOCAL: al ser ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa,
se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de
célula parietal y la protección del moco.
• GENERAL: se relaciona con la inhibición de COX. La ↓de la síntesis
Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción
de moco y bicarbonato, y también desplaza la síntesis hacia
lipoxigenasa y formación de leucotrienos que favorecería la aparición
de lesiones ulcerosas.
≅40% de pacientes con AINEs pueden tener
erosiones o úlceras superficiales, a veces múltiples,
sobre todo en antro, sintomáticas o no.
Desacoplan la fosforilación oxidativa
Alteran y aumentan las concentraciones de Calcio
Alteran la permeabilidad celular
Efectos en TGI: Mecanismos
OJO con Inhibidores selectivos COX-2 !!!!
La inhibición COX-2 podría interferir el efecto
beneficioso de la misma en las fases finales de la cicatrización de la úlcera, y daría lugar a ↑ Nº úlceras complicadas sin síntomas o bien retrasar el proceso de cicatrización.
Evolución de lesiones macroscópicas y microscópicas producidas
durante un tratamiento subcrónico con drogas selectivas y no selectivas
Scores macroscópicos e histológicos expresados en gráficos lineales en función de los días de tratamiento.
•No existió una correlación entre las concentraciones de
MLX y KTF durante el tratamiento subcrónico y el grado de
inhibición de la actividad de COX-1 o las lesiones gástricas
halladas.
•No existió una correlación entre los hallazgos
histopatológicos y lo observado por endoscopia (o.
macroscópica).
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Caso 1, AINEsPrevención
Prevención de efectos colaterales inducidos por AINEs
• Usar medidas profilácticas en grupos de riesgo
• Usar protectores: Omeprazol, Misoprostol
Antihistamínicos H2
• Evitar uso indiscriminado, utilizar la droga indicada en cada caso
• Utilizar AINEs tópicos
AINEs: Grupos de riesgo de úlcera gástrica
• Edad >60 años (3,5 veces más riesgo y los >75años: 9 veces más riesgo de complicación ulcerosa)
• Antecedentes de úlcera• Uso de corticoides
• Uso anticoagulantes (p/hemorragia digestiva)• Consumo de tabaco y alcohol (se asocian a riesgo más
levado pero sin significación estadística)
Aparatovestibular
CentroSuperior
ZQG
Centrovómito
ACCIÓN PERIFÉRICA INDIRECTA
ACCIÓN PERIFÉRICA DIRECTA
DROGAS ANTIEMETICAS Y PROTECTORAS DIGESTIVAS
A.V.
C.S.
ZQG
c.v.
ACCIÓN PERIFÉRICA INDIRECTA
ACCIÓN PERIFÉRICA DIRECTA
SEROTONINA (5HT3)HISTAMINA (H1)ACETiLCOLINA(M1)DOPAMINA (D2)ADRENALINA (alfa2)
ACETiLCOLINA(M1)HISTAMINA (H1)serotonina(5-HT)adrenalina (alfa2)
Serotonina(5HT)HISTAMINA (H1)ACETILCOLINA(M1)SEROTONINA(5-HT3)DOPAMINA (D2)Neurokinina (NK-1)
ACCIÓN PERIFÉRICA: Hielo
Bebidas frías
DROGAS ANTIEMÉTICAS
ACCIÓN CENTRAL Antagonistas dopaminérgicos:
-Metoclopramida, Domperidona-Fenotiazinas (clorpromazina,
acepromazina)
ZQG:Antagonistas de la serotonina
Ondasentrón
Ap.Vestibular: AntiH1Difenhidramina, Dimenhidrato
H+ / K+ATPasa
ACETILCOLINA GASTRINA HISTAMINA
CELULA ECL
K+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN
ÁCIDA
-ANTAGONISTAS COMPETITIVOS H2
-INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES-ANTIMUSCARÍNICOS
NEUTRALIZANTES DE LA SECRECIÓN
-ANTIÁCIDOS NUETRALIZANTES
PROTECTORES DE MUCOSA-ANÁLOGOS DE LA PGE2
-ORGANOPROTECTORES
H+ / K+ATPasa
ACETILCOLINA GASTRINA HISTAMINA
CELULA ECL
K+
H+
ANTIH2
H+
H+
H+
H+
DROGAS ANTIULCEROSAS
Agentes antihistamínicos(cimetidina, ranitidina, famotidina)
50%
100%
Droga F
DE50
% efecto
Log dosisDroga R
DE50
Droga C
DE50
DIFERENCIA DE POTENCIA ENTRE AGENTES (C<R<F)
CIMETIDINA: INMUNOMUDULADOR, SUPRIME EL EFECTO DE LAS CEL T, INHIBE EL SISTEMA MICROSÓMICO ENZIMÁTICO
INDICACIONES: Sólo tratamiento
Inhibidores de la bomba de protones
omeprazol
Deriv.
sulfonamídico
omeprazol
omeprazol +
H+/K+-Atapasa
K+
H+S
S
Inhibidores de la bomba de protones
omeprazol
Deriv.
sulfonamídico
omeprazol +
H+/K+-Atapasa
K+
H+S
S
omeprazol omeprazolMETABOLISMO POR CITOCROMO P450, Interacciones farmacodinámicas
H+ / K+ATPasa
ACETILCOLINA GASTRINA HISTAMINA
CELULA ECL
K+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
PGE2
PGE2
DROGAS ANTIULCEROSAS
ORGANOPROTECTOR: SUCRALFATO
NEUTRALIZANTE:ANTIÁCIDOS
ALUMINIO + SACAROSA
POLíMERO DE SACAROSA
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
NEUTRALIZANTES:ANTIÁCIDOS
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+
H+ / K+ATPasa
K+
-Magnesio-Aluminio
-Combinación
Prevención úlceras inducidas por AINEs
Antihistamínicos H2
• Eficacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica
(metanálisis). Más de la mitad de las úlceras
inducidas por AINEs son gástricas
Omeprazol
• Eficacia(20 mg) más efectivo que
misoprostol y ranitidina para la profilaxis G-I
CASO 1 AINEs
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
CASO 1 AINEs
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CONOCIDAS:
CORTICOIDESFLUOROQUINOLONAS??????
BETA BLOQUEANTESFUROSEMIDA, INH DE LA ECA
DROGAS CON ALTA UNION A PROTEÍNAS
Potential interactions between non-steroidal anti-inflammatory drugs and other drugs. Lauren A. Trepanier. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 15(4) 2005, pp 248^253
PREVENIR COMPLICACIONES
•Monitorización clínica•Controles de laboratorio: Urea,Creatinina
Sangre en MF, HtoAnálisis Urinario Completo
CASO 1 AINEs
Situación clínica
Felino hembra MATILDA, 4 añosDecaimiento, adinamia
Miembros posteriores fríos, Ecografía: cardiomiopatía hipertrófica
Antecedentes de tromboembolismo en miembros posteriores
Cardiomiopatía Hipertrófica
AINECASO 2 AINEs
-Aspirina acetila en forma irreversible, duración de acción 7-10 días.-Drogas selectivas, sin efecto antitrombótico-Paracetamol podría prevenir el infarto de miocardio (30 mg/kg) (Merrill ycol., 2004)--Solo para la prevención, para el tto utilizar heparina
ANTIAGREGANTE PLAQUETARIA
Tto: Ac. Acetil SalicilicoDosis: 40-80 mg gato cada 72 horas.
5 mg gato cada 72 horas.Combinación con clopidogrel (7 mg c/24 hs
Alteraciones gastrointestinales
CASO 2 AINEs
Shock, coma,Insuf.resp.,
renaly muerte.
Antiagregante
Analgésico/antipirético
Antiinflamatorio
Hiperventilaciónalc. respiratoria
Fiebre,deshidratación
y ac. metabolica
RELACION DOSIS-EFECTOD
osi
sd
e A
INE
po
rd
ía
Cc terapéutica mínima
EFECTOS
RELACIÓN CONCENTRACIÓN-EFECTO
CASO 2 AINEs
Situación clínica
Indicación / contraindicación
Efectos adversos
Esquema terapéutico
Evaluación de la terapéutica
CASO 2 AINEs
•El estado general del paciente influye en la decisión del uso o no de los AINEs.
•Los perros y gatos son más susceptibles que los humanos a la intoxicación con este tipo de drogas.
•NO EXTRAPOLAR!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Por sus efectos adversos, la administración de AINEs sólodebería ser considerada en animales normotensos, bienhidratados, con función renal y hepática normal, sinanormalidades hemostáticas ni evidencia de ulceracióngástrica.
e-mail: [email protected]
MUCHAS GRACIAS