Farmacogenómica y la Medicina delfuturo.

Bravo P, Candia I, Maldonado A, Muñoz I.

Orientación a la Bioquímica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad de Chile, Olivos 1007,Santiago,Chile.

La farmacogenómica es el estudio a nivel de ADN o ARN que nos pueda explicarla respuesta a un fármaco, tanto en su toxicidad, eficacia, variación del ADN oexpresión del ARN. Este término fue usado por primera vez en 1959 por Vogel lasbases teóricas de esta ciencia, habían sido aportadas por el científicoestadounidense Motulsky en 1957. Este artículo tiene como fin el exponer lasbases de la farmacogenómica, sus fundamentos y métodos utilizados en susestudios correspondientes. Es muy importante saber de estos, ya que la medicinadel futuro cambiará a causa de ello. Actualmente se sabe que nuestro organismocuenta con tres sistemas enzimáticos encargados del metabolismo de las drogas.Sin embargo, existen pequeñas diferencias entre las personas, a nivel molecular,que son las causantes de las distintas respuestas frente a un medicamento,llamadas polimorfismos. Con estos conocimientos se ha investigado el tratamientodel Tabaquismo e Infecciones. La Universidad de Chile y Clínica las Condes soninstituciones que están trabajando en esta área, y sus posibles aplicaciones a nivelclínico en el país. La farmacogenómica será la revolución de la medicina, haciendoque ésta sea personalizada y más eficiente, con menos riesgos para los pacientes.

Próximo al año 1950 se registraron las primeras observaciones clínicas querelacionaban la genética, con el efecto que tendría una droga en el organismo, conla culminación del proyecto genoma humano se inicio una nueva etapa para lamedicina.

La ciencia que estudia el resultado de una variación genética, específicamente lospolimorfismo de nucleótidos simples y como estos influyen en la respuesta a unadroga especifica, es la Farmacogenómica, término acuñado por primera vez en1959 por Vogel, si bien los seres humanos somos un 99.9% similares hay un 0.1%que corresponde a SNP, los SNP corresponden a las diferentes variaciones quepueda tener un gen dentro de nuestro material genético, estas variaciones son lasque hacen las diferencias entre las distintas poblaciones del mundo, así comotambién las distintas respuestas que pueda tener un individuo frente a una drogaespecifica.

El ejemplo más común donde se puede observar el efecto de los polimorfismo, esen la metabolización de los fármacos, si una persona es un metabolizador lentonecesitara menos cantidad de una droga que un metabolizador rápido paraobtener los mismos resultados, esto nos lleva a la conclusión de que los

tratamientos para enfermedades se hacen para una población estándar esperandoque todos respondan de la misma manera a un fármaco, lo que no sucede.

El esquema representa lo que ocurre en un segmento de la población todos con elmismo diagnostico clínico, por lo cual también con el mismo fármaco prescrito, delesquema se puede observar las distintas variaciones de las personas y lasdistintas respuestas que puedan tener ante el mismo fármaco.

Aplicaciones de la Farmacogenómica

Para comenzar a detallar los distintos usos que se le pueden dar a estaciencia, primero es necesario nombrar los mecanismos corporales para elmetabolismo de los fármacos o drogas.

En primera instancia, se pueden identificar tres grandes sistemasenzimáticos, encargados de la degradación de los distintos fármacos:

N-acetiltransferasa: Específicamente los grupos 1 y 2, son enzimas que seencargan de acetilar fármacos tales como isoniazida, procainamida ysulfonamidas.

Tiopurin metiltransferasa: Enzima encargada de metilar algunos fármacostales como isoniazida y procainamida.

Citocromo P 450 (CYP450): Complejo enzimático que es foco importantepara el estudio de la farmacogenómica.

Este último, se encarga del metabolismo del 40% de todos los fármacosaproximadamente, y debe su eficiencia a distintas variaciones genéticas

(polimorfismos), que determinan si las enzimas que lo forman serán eficientes,rápidas o lentas.

Los distintos polimorfismos que ocurren en los genes que codifican a estasenzimas (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A), determinarán el fenotipo queposea el individuo con respecto a su metabolismo de fármacos: lento, intermedio,rápido y ultrarrápido. Existen distintas sustancias utilizadas para inhibir laexpresión de estos genes, y de esta forma alterar la respuesta de un individuo aun fármaco. Por ejemplo, se utiliza un inhibidor de CYP3A (una enzima delcomplejo CYP450 que se encarga de metabolizar cerca del 50% de los fármacosdegradadas por este) para así aumentar la concentración de una droga en eltorrente sanguíneo y, a la vez, disminuir la cantidad necesaria que se debeconsumir para que haga efecto. Esto es de principal importancia para el estudio dela efectividad de un fármaco, ya que se sabe que el consumo realizado por unindividuo, puede tener consecuencias distintas a las de otro. Por tanto, al conocercon precisión cómo se debe administrar un medicamento y cuánto hay queconsumir, se pueden evitar reacciones adversas que pudiera desarrollar unpaciente al administrarle cantidades normales para alguien más.

Farmacogenómica y el tratamiento al tabaquismo

El CYP450 es el principal responsable de la conversión de nicotina acotinina. Se sabe que la nicotina es uno de los principales componentes delcigarrillo común, mientras que la cotinina induce a las neuronas dopaminérgicas ala liberación de dopamina, que se encarga de dar la sensación de placer al fumar.La hidroxilación de nicotina a cotinina se debe principalmente a la acción deCYPA26 y CYPD26, por lo que se estima que el uso de inhibidores de estos dosgenes, puedan ayudar a combatir el tabaquismo. En este caso, los polimorfismosque influyan en la eficacia del CYP450 se vuelven a presentar: quienes presentanmetabolizadores lentos son más propensos a los efectos adversos de la nicotina,como la nausea, y su concentración de nicotina disminuye considerablemente máslento en comparación a los individuos de metabolismo rápido, por lo que nosienten la necesidad de fumar la misma cantidad de cigarros para suplir esa falta.También, estas variaciones interindividuales son cruciales para encontrartratamientos capaces de enfrentar el tabaquismo; existen fármacos capaces dereemplazar la acción de la nicotina, por lo que las diferentes respuestasdependerán de los polimorfismos de cada individuo, si metabolizan rápido o no.

Aparte de esta importante aplicación, la farmacogenómica se utiliza paraestudiar el genoma de un agente patógeno para conocer los distintos antígenosque posee para alterar la respuesta de un fármaco; lo que se adiciona al estudiode la respuesta del huésped a un fármaco, como un antibiótico, y así relacionarlospara determinar el mejor tratamiento a seguir.

Proyecciones de la Farmacogenómica

El desarrollo de la farmacogenómica se basa en el estudio de los biomarcadores.Estos últimos son los cambios medibles, ya sean estos bioquímicos, fisiológicos omorfológicos, que se asocian a la exposición a un tóxico. Por ejemplo; el nivel decolinesterasa en sangre se cambia por la exposición a plaguicidas. Un nivelanormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador de la exposición aplaguicidas organofosforados.

Estos marcadores biológicos son medibles a través de dos formas: Los “GWAs” yel sistema de “gen candidato”. Un gen candidato es aquel que tiene unalocalización cromosómica asociada a una enfermedad concreta u otro fenotipo.Debido a su localización, se sospecha que dicho gen es el causante de laenfermedad o del fenotipo. Para hacer este estudio se necesita de una hipótesispredefinida, y se estudia un gen, donde se busca la existencia de SNPs queinfluyan en la acción de un fármaco. Mientras, los GWAs (Genome-wideassociation study) consisten un examen de la mayoría de los genes (el genoma)de distintos individuos de una misma especie para ver cómo varían los genes deun individuo a otro. Estas variaciones son asociadas a distintos rasgos, porejemplo, a enfermedades. En humanos, esta técnica ha permitido descubrir queciertos genes están asociados a enfermedades como la degeneración macularasociada a la edad y la diabetes. En el caso de la especie humana, se estudianmiles de individuos para hallar polimorfismos de nucleótido simple o SNPs (single-nucleotide polymorphisms, en inglés). Alrededor de 600 estudios de asociación delgenoma completo llevados a cabo en humanos han examinado 150 rasgos yenfermedades, y han encontrado unos 800 SNPs asociados a ellas. Estosestudios suelen comparar el ADN de dos grupos: personas afectadas por laenfermedad (casos) y personas con similares características pero sanas(controles). Cada persona proporciona muestras de sus células, como por ejemplolas células de la cara interna de la mejilla. Se extrae el ADN de estas células, quese coloca en un microarray de ADN para así poder leer miles de secuencias deADN a la vez. Estos microarrays se leen con ordenadores, donde pueden seranalizados mediante técnicas de bioinformática. Más que leer el ADN completo,estos sistemas suelen leer SNPs que se emplean como marcadores parahaplotipos. Si ciertas variaciones genéticas son más frecuentes en personas conla enfermedad, se dice que estas variaciones están "asociadas" con esaenfermedad. Estas variaciones son entonces consideradas como señalizadores dela región del genoma humano donde probablemente esté el problema causante dela enfermedad. Una vez que se haya un SNPs responsable de determinadobiomarcador, este debe ser validado. Este proceso suele ser lento, y consta de lossiguientes pasos: Obtener evidencia funcional de que el biomarcador estáasociado a la enfermedad, que los estudios de GWAs o “gen candidato’’ hayansido replicados con distintos grupos de individuos, se hagan estudiosfarmacogenomicos como también farmacogeneticos, estudios de costo-eficiencia(para ver qué proyecto es eficiente y más económico para encontrar y confirmar el

biomarcador), el consenso de la comunidad científica y si el biomarcador esválido, se pasaría a cambiar la ficha técnica del medicamento al cual estáasociado. Por ejemplo: Años atrás los niños enfermos con leucemia eran tratadoscon un fármaco llamado mercaptopurina. No obstante, algunos pacientesempeoraban al recibir el tratamiento; esto pasaba por que se descubrió quealgunos pacientes presentaban un polimorfismo en la enzima metabolizadora deesta droga, la TMPT (tiopurina metiltransferasa), por lo cual estos sufríaninmunosupresión (inhibición de uno o más componentes del sistema inmunitarioadaptativo o innato). Por lo cual se validó este biomarcador, y la ficha de lamercaptopurina se modificó, indicando que no debía ser recetada a sujetos con elpolimorfismo en la enzima TMPT.

¿Entonces a futuro que se espera?

-Avances en la tecnología que se utiliza para realizar la identificación debiomarcadores, así un número más amplio de ellos será descubierto. Esto llevaraa que los trámites de validación aumenten, por lo cual se espera que lasorganizaciones de Farmacogenómica alrededor del mundo agilicen la burocraciapara disminuir el tiempo de validación.

-Revolución del área clínica, respecto al uso o implementación de lafarmacogenómica (PGx) en Hospitales. El gran cambio que se espera en laMedicina, es el paso de una clasificación sintomática de las enfermedades a unabasada en el conocimiento de los mecanismos moleculares de estas, haciendo lapráctica médica más eficaz y segura. Por ejemplo: La artritis es una enfermedadque posee una veintena de variedades; aun así todas son tratadas conantinflamatorios, sin tener en cuenta la especificidad del padecimiento ni losprobables efectos secundarios en las personas. Con la farmacogenómica, sepodría tratar cada una de las variedades de artritis sin temor a indeseables efectossecundarios, por lo tanto una Medicina más personalizada.

-Ya que sabrán los riesgos de cada paciente a padecer una enfermedad, lamedicina se orientara a medidas de intención curativa completa, dejando atrás losobjetivos paliativos a síntomas ó ralentización del progreso de la enfermedad.

Farmacogenómica en Chile

Chile ha tenido un buen desarrollo en lo que se refiere a investigaciónfarmacogenómica por parte de las academias universitarias, sobre todo en estosúltimos 10 años. Una de las principales contribuyentes en investigaciónfarmacogenómica ha sido la sociedad de neurología, psiquiatría y neurocirugía(SONEPSYN), la cual ha difundido ampliamente sus investigaciones a través decursos, libros y revistas. Ese gran desarrollo de la sociedad de neurología se debeal programa de intercambio de estudiantes que posee con la clínica Mayo, uno delos centros más activos en investigación farmacogenómica en EEUU.

Otra institución que se ha dedicado a trabajar en farmacogenómica ha sido launiversidad de chile. Sin ir más lejos, en la facultad de Ciencias Químicas y

Farmacéuticas se realizan estudios farmacogenéticos y farmacogenómicos, loscuales se realizan en el departamento de farmacología y toxicología. Una de laslíneas de investigación de éste departamento, es sobre genes de animalesbebedores y abstemios. Se trata de experimentar con ratas que poseendiferencias en la expresión de la enzima ALDH2 y mutaciones en genesmitocondriales lo que los lleva a tener una respuesta distinta al beber alcohol.

También dentro de la facultad anteriormente mencionada, la académica JennyFiedler, se dedica a averiguar sobre variaciones farmacogenómicas: dentro de sulínea de investigación está analizar el efecto que producen los genes involucradosen el estrés, al utilizar fármacos en sujetos que poseen variaciones polimórficas entales genes, para luego comprobar la eficacia de los antidepresivos. Además,Jenny Fiedler es coordinadora de la red iberoamericana de farmacogenética yfarmacogenómica para la Universidad de Chile.

Hay muchas tesis de pregrado que tienen como eje central la investigación enfarmacogenómica, como por ejemplo la tesis de Cristina Canales, Química yFarmacéutica de la Universidad de Chile, que trata sobre la relación entre elpolimorfismo de un gen (Tiopurina s-metiltransferasa) con los efectos de unfármaco (6-MP mercaptopurina) que se utiliza para tratar la Leucemia LinfoblásticaAguda. El gen se expresa en enzimas que metabolizan el fármaco, yal variar elgen, la enzima se expresa diferente, por lo que la reacción al fármaco cambia.

Pero a pesar de todo el conocimiento que se tiene sobre las respuestasgenéticas ante los fármacos, en general, no se ha implementado una aplicaciónútil en la atención médica, (lo que permitiría que los tratamientos fuesen másefectivos). En Chile, tan sólo la clínica Las Condes está comenzando a utilizarestos avances, dándole una atención personalizada a sus pacientes psiquiátricossegún su perfil genómico.

Conclusiones

Al conocer con exactitud cómo un medicamento reacciona con un individuoespecífico, se podrá desarrollar un novedoso sistema con el que se dejará en elpasado los efectos adversos que podría ocasionar su uso. Es más, podría ser unpaso para una nueva forma de hacer medicina, como se ha planteado en el últimotiempo: prevenir una enfermedad antes de que ocurra. Es por esto que a medidaque se vaya implementando el estudio del genoma para el recetamiento demedicamentos en clínicas y hospitales, se estará abriendo una oportunidad paraquizás en un futuro erradicar completamente enfermedades que en el presentesean un problema mayor. A su vez, conociendo la eficiencia de un fármaco en unpaciente con una determinada carga genómica, se podrá reconocer quécomponentes del medicamento están más relacionados con los efectos adversosque ocurren en otro paciente, por lo que se podrá optimizar su eficacia. Elproblema en el desarrollo de la farmacogenómica, es que los medicamentos al sermás específicos disminuirían su comercialización y con ello aumentar de precio.

Bibliografía

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