FARMACOGENÓMICA EN ESQUIZOFRENIA: ES POSIBLE...
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FARMACOGENÓMICA EN FARMACOGENÓMICA EN ESQUIZOFRENIA: ES POSIBLE ESQUIZOFRENIA: ES POSIBLE
PREDECIR LA RESPUESTA A LOS PREDECIR LA RESPUESTA A LOS ANTIPSICÓTICOS?ANTIPSICÓTICOS?
Jorge M Tamayo, MD, BMSSJorge M Tamayo, MD, BMSS
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Predicción Genética de la Respuesta a los Medicamentos en Neuropsiquiatría
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Variabilidad Genética
� Genoma Humano
� Approx. 35,000 genes. Cada gen está compuesto de 2 copias alternativas
provenientes de cada padre llamadas alelos
� Los humanos comparten el 99.8-99.9% del genoma, lo que deja un 0.1-
0.2% de diferencia (3,000,000 – 6,000,000 sitios)
� Polimorfismos de un Único Nucleótido (SNP)
ACG TGG GCA GTA GAC TCA Patient 1 (Val)
ACG TGG GCA TTA GAC TCA Patient 2 (Leu)
� 3 billion de pares de bases de ADN. EL SNP es el tipo de variante más
común: ocurre ~ cada 500-1000 pares de bases
� Se han identificado más de 3 milliones de SNPs
� Heredable y genéticamente estable
Ingelman-Sundberg. TiPS 2004; 25:193-200
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Localización Cromosomal de Mutaciones de Nucleótido Único (SNPs)
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Introducción a la Farmacogenética/Farmacogenómica
� El término farmacogenética fue acuñado por Vogel en los 50s para definir la variabilidad heredada en respuesta al tratamiento farmacológico.
� La farmacogenómica es el estudio del genoma y sus productos (incluyendo el ARN y las proteínas) y su relación con el descubrimiento y desarrollo de un medicamento.
� Hasta el 50% de los pacientes en tratamiento con antipsicóticos pueden tener fallas terapéuticas con estos medicamentos.
� La identificación de las variaciones genéticas ha demostrado ser un reto mayor, en parte debido a la etiología compleja de los trastornos psiquiátricos.
� Además, el uso de cigarrillo, la dieta y factores clínicos y demográficos (género, edad) han sido descritos como factores que influencian la variabilidad en la respuesta farmacológica.
Mancama D et al. Curr Op Mol Ther 2003;5:642-649; Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
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Pasos Involucrados en la Búsqueda de una Asociación Genómica
Pickar D, Rubinow K. Trends Pharmacol Sci, 2001; 22: 75-83
Identificación del mecanismo de acción del fármaco
Identificación de las proteínas implicadas en el mecanismo de acción (receptores, transportadores, enzimas)
Identificación de los genes candidatos que codifican la(s) proteína(s) objetivo
Identificación de las posibles variantes geneticas en busca de una relación entre los genes candidatos y la respuesta al fármaco (eficacia y
tolerabilidad)
Análisis estadístico de la asociación entre las variantes del gen candidato y el efecto farmacológico
Evaluación clínica de la hipótesis en una población estratificada por genotipo
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Riesgo Relativo de Heredar un Trastorno Psiquiátrico en Sujetos con Parientes de Primer Grado Afectados
Merikangas: Am J Psychiatry, Volume 160(4).April 2003.625–635
La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos de mayor heredabilidad.
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Factores de Riesgo en Esquizofrenia
Sullivan PF. PLoS Med 2005; 2(7): e212
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Le-Niculescu et al. Am J Med Gen Part B 2007;144B:129–158
La Esquizofrenia es un Trastorno Genético Complejo
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Locis Genéticos Asociados a Esquizofrenia
Owen MJ, et al. Trends in Genetics 21:518–525, 2005; International Schizophrenia Consortium, the Molecular Genetics of Schizophrenia consortium and SGENE Nature 2009
Tres consorcios genéticos analizaron el ADN de unas 15 mil
personas con esquizofrenia y 50 mil
controles sanos
Inmune
Desarrollo cerebral
memoria y procesos de pensamiento
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La Respuesta a los Antipsicóticos es Heredable. Estudios en Mellizos
Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
Autores Reporte
Waddington & Youssef - Concordancia en trastornos del movimiento
Vojvoda et al. - Concordancia en respuesta a clozapina
Horacek et al. - agranulocitosis con clozapina
Müller et al. - Tendencia en parientes de primer grado a mostrar
concordancia en discinesia tardía
Mata et al. - Concordancia en respuesta a olanzapina
Wehmeier et al. - Ganancia de peso similar con clozapina
Theisen et al. - Similaridad en ganancia de peso con clozapina
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Determinantes Poligénicos de las Respuestas a Medicamentos
Evans & McLeod. NEJM.2003;348:538-549
Genotipo y metabolismo
Posibles respuestas poligénicas
Tiempo (h.) Tiempo (h.) Tiempo (h.)
Genotipo farmacocinético
Genotipo farmacodinámico
Respuesta
Eficacia Toxicidad
65%
32%
9%
Baja (5%)
Baja
Baja
79%
40%
10%
Moderada (15%)
Moderada
Moderada
80%
40%
10%
Alta (80%)
Alta
Alta
Con
centr
ació
n
-13-
-0.125-
E/T
AUC = área bajo la curvaWT = alelo tipo salvaje
V = alelo variante
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Del Genotipo al Fenotipo
Adaptado de Ingelman-Sundberg. TiPS 2004; 25:193-200
Genotipo
Fenotipo
o más copias
de genes
Metabolizadores Ultrarápidos
Metabolizadores Normales
Metabolizadores Intermedios
Metabolizadores Lentos
•Metabolismo acelerado
•Pobre respuesta farmacológica a dosis usuales (no respondedores)
•Respuesta esperada a dosis usuales
•Pueden experimentar en algún grado las consecuencias de un metabolizador lento
•Metabolismo lento o ausente
•Niveles demasiado elevados a dosis usuales
•Alto riesgo de eventos adversos
Alelos plenamente funcionales
Alelos funcionales parcialmente
Alelos NO funcionales
Ausencia del aleloPFOL©2009
Porcentaje Estimado de Isoformas y de Medicamentos Metabolizados por la CYP450 en Microsomas Hepáticos
CYP1A2(13%) CYP2D6
(2%)
CYP2A6(4%)
CYP2C(18%)
CYP2E1(7%)
CYP3A(28%)
Otras(28%)
Tribut et al. Med Sci Monit,2002;8(7):RA152-163; Ingelman-Sundberg. TiPS 2004; 25:193-200
CYP1A2(4%) CYP2D6
(20%)
CYP2C(15%)CYP2E1
(4%)
CYP3A4(54%)
+ = Número de reportes que muestran un impacto del polimorfismo en la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de la enzima.
+
+
+++
+++
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Polimorfismo Funcional Para CYP1A2
Basile et al. Mol Psychiatry 2000; 5:410-417
El polimorfismo afecta la inducibilidad de la CYP1A2 por hidrocarbonos aromáticos cíclicos
C to A734
u
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
A/A A/C C/C
Genotipo CYP1A2
p=0.008
Sujetos con el alelo C tienen una forma menos inducible y una menor actividad de la CYP1A2
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Variaciones en Fenotipos de la CYP2D6 y CYP2C19 Según las Razas/Etnias
0
5
10
15
20
25
30
ML (2D6) MUR (2D6) FR (2D6) ML (2C19)
Caucásicos
Asiáticos
Negros
Mexicanos
Fenotipos
Fre
cuen
cias
Apro
xim
adas
, %
De Leon J et al. Psychosomatics 2006; 47:75–85; Bradford LD. CNS Spectr 2005;10 (Suppl. 2)
ML: metabolizador lento; MUM: metabolizador ultra-rápido; FR: funcionamiento reducido
� Genotípicamente NO homogénea (mezcla de genes europeos y amerindios).
� alelo *10 del CYP2D6 con baja actividad por heterocigocidad. Se convierten en ML según las dosis o interacciones del medicamento
� En negros: alelo *17 del CYP2D6 mayor heterocigocidad
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Localización de las Proteínas de Transporte de Medicamentos en la Barrera Hematoencefálica
Löscher W, Potschka H. Progress in Neurobiology 76 (2005) 22–76
Proteínas dependientes de ATP como la P-glicoproteína (Pgp) actúan redirigiendo el flujo de medicamentos a través de la BHE hacia el lumen capilar ���� Resistencia a algunos psicotrópicos: metadona, carbamazepina,
gabapentin, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, paroxetina, venlafaxina, amisulprida, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, olanzapina, pimozida, quetiapina, risperidona,
trifluoperazina
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Polimorfismo Genético y Transportadores de Fármacos (P-Glicoproteína)
3435(C →→→→ T)
2677(G →→→→ T)
Fenotipo Genotipo 3435
Epilepsia refractaria
Epilepsia respondedora
Controles
Resumen de datos de fenotipo y genotipo
75% Refractariedad a anticonvulsivantes
Siddiqui A et al. NEJM, 2003; Weinshilboum R et al. NEJM, 2003
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Asociaciones Significativas de Variantes Genéticas (Dopamina) y Respuesta a Antipsicóticos
Gen/SNP Asociación Estudios
D2 Ser311Cys Mejor respuesta que Ser311Ser 3
141-C Ins/Del Ins/Ins mayor respuesta que Ins/Del 4
241-A/G 241-G respuesta más rápida a antipsicóticos 1
Taq I Heterocigóticos Mayor respuesta que homocigóticos 3+ , 2-
rs 2242593 Mejor respuesta a antipsicóticos 1
D3 Ser9Gly Ser/Ser peor respuesta a atípicos que Gly/ 3+, 2-
D4 repetición 48 bp alelo repetido 5-7 veces menos respuesta que
2 repeticiones 3+, 3-
DAT1 VNTR Sin asociación a respeusat antipsicótica 3
Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
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Genotipo r.D3 y Discinesia Tardía con haloperidol a las 5 Semanas (PET)
Potkin SG et al. In Lerer, B. (ed.), Pharmacogenetics of Psychotropic Drugs. 2002, Cambridge University Press
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Puntajes Promedio de la Escala de AIMS en Relación al Genotipo del DRD3 y el CYP1A2
Basile et al. Mol Psychiatry 2000;5:410-417
A/A
A/C
C/C
0
5
10
15
20
25
Gly/Gly Ser/Gly Ser/SerGenotipo DRD3
PuntajePromedio
AIMS
Interacción aditiva y co-recesiva de los
genotipos para r.D3 y CYP1A2 (P=0.00007).
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Gen/SNP Asociación Estudios5-HT1A 1019-C/G C/C sustancial mejoría en síntomas negativos
G/G empeoramiento de la depresión 1
5-HT2A 102-T/C C/C pobre respuesta a clozapina u otros APs 2+, 7-
102-T/C Meta-análisis = C/C pobre respuesta a clozapina
OR= 1.6 (1.17–2.33) N=733 (360R/373NR)
1438-G/A G/G pobre respuesta a clozapina 1
A/A empeoramiento en síntomas negativos 1
His452Tyr Tyr/Tyr pobre respuesta a clozapina 2+, 1-
Meta-análisis = Tyr pobre respuesta a clozapina
OR= 5.5 (1.07–39) N=676 (374R/302NR)
5-HT2C Cys23Ser Ser asociada a buena respuesta a clozapina 1+, 1-
VNTR Alelo cortoasociado a nejor respuesta a clozapina 1
759-T/C C/- asociado a buena respuesta 1
5-HT6 267-T/C T/T mayor respuesta a ASG 2+, 1-
Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
Asociaciones Significativas de Variantes Genéticas (Serotonina) y Respuesta a Antipsicóticos
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Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
Gen/SNP Asociación EstudiosDT y SEP
BDNF Val66Met Asociado a DT orofacial 1
COMT 408-C/G G/G asociado con menor riesgo de DT 1
CYP1A2 C/C mayores puntajes en la AIMS 3+, 2-
CYP2D6 MP con mayor presencia de SEP o DT 7+, 3-
D2 Taq I No asociado a SEP o DT 2+, 2-
D2 141-C Ins/Del no asociado a SEP 3
D2 Ser311Cys No asociado a DT 4
D3 Ser9Gly Gly/Gly asociado a DT 8+, 6-
Meta-análisis confirma riesgo elevado de DT
OR= 1.17 (1.01–1.37); N=1610 (695TD+, 915TD-)
5-HT2A 102-T/C C/C más frecuente en pacientes con DT 4+, 3-
5-HT2C Cys23Ser Alelo Ser asociado a DT 2+, 2-
Asociaciones Significativas de Variantes Genéticas y Eventos Adversos con Antipsicóticos (1)
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Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
Gen/SNP Asociación EstudiosGanancia de peso
r.α2A 1291-C/G G/G asociado a mayor ganancia de peso 2
r.β3 Trp64Arg No asociado a ganancia de peso 1
CYP2D6 MP *3 and *4 Mayores incrementos en IMC 1
5-HT2C 759-T/C Alelo T protege contra ganancia de peso 6+, 2-
Leptina 2584-A/G Sin asociación ccon ganancia de peso a corto plazo 1
Síndr. Neuroléptico Maligno
D2 Taq IA A1/- asociado a SNM 2+, 1-
D2 141-C Ins/Del Alelo Del asociado a SNM 1
Agranulocitosis
HLA DBQ y B38 Asociados a agranulocitosis con clozapina 3
Asociaciones Significativas de Variantes Genéticas y Eventos Adversos con Antipsicóticos (2)
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Marcadores de Prolongación del QTc con Iloperidona
Volpi S et al. Mol Psychiatry 2009. In press
microfilaments that control cell shape, adhesion and contraction
growth and differentiation factors related to epidermal growth factor
involved in mRNA editing and translation
organic anion transporting polypeptide
ceramidekinase-like protein
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Personalizando el Tratamiento Antipsicótico –Aplicación del Conocimiento a la Práctica Clínica
Arranz MJ & de LeonJ. Mol Psychiatry 2007;12:707–747
� Predicción del estado metabólico de un psicotrópico: Varios métodos rápidos para determinaciones individuales de polimorfismos metabólicos comunes están disponibles en EUA (CYP2D6 y CYP2C19).
� Predicción de la respuesta general (ambiciosa pero posible): En el caso de clozapina, risperidona y olanzapina, una combinación de variantes en los genes para receptores 5-HT2A, 5-HT2C y H2 y para el transportador de serotonina pueden ayudar a predecir la respeusta en el 76% de los casos.
� Predicción de eventos adversos: La evidencia apoya la participación de varientes de CYP1A2 y CYP2D6 en discinesia tardía, receptores 5HT2C en ganancia de peso, receptores D2 en SNM y el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en agranulocitosis.
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Medicina Personalizada – Definición Antigua
Ainslie Manson Harper’s Weekly (Aug 10th, 1889)
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“Aquí está mi secuencia de ADN...”New Yorker, 2007
Medicina Personalizada – Nueva Definición
PFOL©2009
“Los doctores son hombres que
precriben medicinas de las que
conocen poco, para curar
enfermedades de las que conocen
menos y en seres humanos de los que
no conocen nada”
– Voltaire (1694-1778)
Cuánto Ha Cambiado la Práctica de la Prescripción en Medicina?