Farmacocinetica (PDF Profa.edna)

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FARMACOCINÉTICA

Profa. Dra. Edna A. Anjos-Valotta

ABSORÇÃO

DISTRIBUÍÇÃO

METABOLIZAÇÃO

EXCREÇÃO

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FARMACOCINÉTICA

Profa. Dra. Edna A. Anjos-Valotta

DROGA: Substância ou matéria prima que tenha finalidade medicamentosa ou Sanitária. – o mesmo

que medicamento

MEDICAMENTO CONTROLADO: Substância controlada por leis federais, estaduais e municipais,

porque seu uso abusivo pode levar à dependência.

NOME COMERCIAL DO MEDICAMENTO: É o usado pela indústria farmacêutica que o controla.

MEDICAMENTO GENÉRICO: Medicamento similar a um produto de referência, que se pretende

com esse ser intercambiável. Ele usa o nome genérico, ou seja, o princípio ativo, que não é

protegido pela marca registrada. Ex: Paracetamol ( Tylenol), Dipirona Sódica ( Novalgina ). Tem uma

tarja amarela com a letra G.

MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA: Produto inovador lançado no mercado, registrado no órgão

federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no país, cuja eficácia, segurança, já

foram comprovados cientificamente.

PREPARAÇÃO MAGISTRAL: Medicamento preparado mediante manipulação em farmácia, a partir

de fórmula constante de prescrição médica.

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Para que possam atuar as substâncias precisam atingir

uma concentração adequada no tecido alvo.

Transferência através do fluxo de massa

●corrente sanguínea

● natureza química não importa

Transferência através do processo de difusão

● molécula por molécula

● lipossolubilidade/hidrossolubilidade

Profa.Dra. Edna A Anjos-Valotta

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Velocidade de difusão tamanho da molécula

Características fisico-

químicas

características da membrana plasmática

lipoprotéica

separa o meio intracelular do extracelular Profa.Dra. Edna A Anjos-Valotta

http://dc405.4shared.com/img/okFftVgP/s7/mucosa_intestinal_-_afranio_ma.jpg

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Mecanismos de transporte

1- Difusão direta através dos lipídios

Difusão passiva

Fármacos lipossolúveis de pequeno peso molecular

A favor do gradiente de potencial eletroquímico.

Não saturável.


Ex: THC, cocaína,

Benzodiazepínicos (BDZ)

(midazolam-rivotril®)

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2- canais aquosos

Fármacos hidrossolúveis de pequeno tamanho

(íons inorgânicos (Li), metanol).

O fluxo de água arrasta pequenos solutos

O diâmetro destes canais é variável – células epiteliais ≈30Â.

Rins, fígado e cérebro.


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3- transportes especializados

Proteínas transportadoras na farmacocinética.

● Localizam-se nos epitélios (intestinal, renal) e SNC.

● Atuam na absorção e eliminação seletivas de substâncias endógenas e

xenobióticos (incluindo fármacos, ex: sertralina – zolof®).

●Podem atuar como barreiras protetoras (glicoproteína P).


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3- transportes especializados

Fármacos menos lipossolúveis e de maior peso molecular

apresentam especificidade pelo substrato

São saturáveis

●Processos que não requerem gasto de energia (Difusão)

●Processos que requerem gasto de energia (ATP).


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Fatores que influenciam os transportes de fármacos

pH e ionização

A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas

AH A- H+ +

Ka

ácido fraco :

A-: espécie ionizada (não protonada), menos lipossolúvel

HA: espécie não ionizada (protonada), mais lipossolúvel


BH+ B H+ +

Ka

base fraca :

BH+: espécie ionizada (protonada), menos lipossolúvel

B: espécie não ionizada (não protonada), mais lipossolúvel

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Fatores que influenciam os transportes de fármacos

pH e ionização

A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas

Ka é a constante de dissociação

pKa é o logarítmo da constante de dissociação, tem o mesmo valor do pH no

equilíbrio.

Henderson-Hasselbalch

= pKa - pH log

[forma protonada

[forma não protonada]


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Aspirina pKa=3,5


pKa = pH + Log 10

AH

A-

estômago: pH=1,5

3,5 – 1,5= 0,5=2

2 AH = 1A-

intestino: pH=6,5

pKa = pH + Log 10

AH

A-

pKa = pH + Log 10

AH

A-

AH

A- =

Log10 AH

A-

= pKa - pH

2

Log10 AH

A-

= pKa - pH

3,5 – 6,5 = -3 = 1/1000

AH

A- =

1/1000

1000A-=1HA

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Farmacologia clínica da partição do pH.

A alcalinização da urina (bicarbonato de sódio) aumenta a

excreção de ácidos fracos (Fenobarbital – gardenal®) – passam para a

forma polar, hidrossolúvel.


Percentagem de fenobarbital (pKa = 7.3) na forma ionizada em

função do pH do meio

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Absorção, Biodisponibilidade e vias de administração dos Fármacos

Absorção é a transferência do fármaco de seu local de administração para

o compartimento central.

Biodisponibilidade: é a porcentagem da droga administrada que chega

ao seu local de ação.

Condições de absorção

Metabolização pré sistêmica

Outros fatores (anatômicos, fisiológicos e patológicos).

A escolha da via de administração de um fármaco deve basear-se no

conhecimento dessas condições.


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Vias de administração

A- Via oral:

principal via de administração

-seguro, conveniente e econômico.

absorção no intestino delgado (maior área superfície 200m2).

Fatores que afetam a absorção gastrointestinal:

taxa de dissolução = estado físico do fármaco (sólido, liquido)

lipossolubilidade e concentração do fármaco no local da absorção

fluxo sanguíneo.

fatores que afetam a absorção gastrointestinal

motilidade intestinal

doenças (Ex:neuropatia diabética), presença de alimentos - diminuem

medicamentos - ex: clorpromazina (antipsicótico) – diminui;

metoclopramida (agonista D2) – aumenta Profa.Dra. Edna A Anjos-Valotta

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fatores que afetam a absorção gastrointestinal

Condições hormonais

-estrogênio influencia o esvaziamento gástrico

Mulheres na pré menopausa ou em reposição estrogênica – lentificação

no esvaziamento gástrico.

Destruição do fármaco pelas enzimas digestivas e ou pelo pH gástrico

-Preparações com revestimento entérico (podem dificultar a dissolução no

ingtestino).

Efeito de primeira passagem (metabolização pré sistêmica)


Circulação entero hepática

A malha circulatória do trato digestório é

diretamente ligada a veia porta hepática.

16 Profa.Dra. Edna A Anjos-Valotta


B- sublingual

pequena área de absorção – altamente vascularizada

respostas rápidas.

A drenagem venosa bucal dirige- se à veia cava superior.

fármacos instáveis em pH gástrico ou muito sensíveis a

metabolização hepática. Ex: trinitrato de glicerina; clonazepam

(rivotril®).

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C - retal

50% do fluxo venoso retal tem acesso à circulação porta

- Amplitude de metabolização menor que a da via oral.

Absorção é irregular e incompleta

irritação da mucosa

pacientes desacordados, vômitos, dificuldade em estabelecer acesso

venoso agitados ( Ex: diazepam – valium®).



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D – injetáveis – via parenteral.

intravenosa, intramuscular e subcutânea

-Absorção por difusão simples: i.m e s.c

-Taxa de absorção limitada pela área das membranas capilares

absortivas e pela solubilidade da substancia no líquido intersticial.

-Difusão independe da lipofilicidade – canais aquosos amplos.



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D - injetáveis

D.1 - intravenosa: via mais rápida de administração.

forma de bolus: produz concentração elevada da substância no

coração, pulmões e tecidos – ocorrência de reações indesejáveis.

forma de infusão intravenosa: impede concentrações muito elevadas

nos tecidos e promove distribuição mais homogênea.

Exige monitorizarão cuidadosa.

Grande potencial aditivo – drogas de abuso - ex:*heroína

Ex: ansiolíticos BZD – midazolam – dormonid®

Uso mais restrito: crises tônico-clônicas generalizadas contínuas,

mal epiléptico.



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D.2 - intramuscular:

produz efeitos mais rápidos que a administração oral

Psicofármacos: emergências, pacientes agitados, pacientes que se

recusam a engolir comprimentos (formas de liberação lenta ou de

“depósito”) no âmbito hospitalar, paciente

a velocidade de absorção depende:

●local da injeção (diferença na porcentagem de gordura)

●fluxo sanguíneo

Ex: BZD (midazolam, diazepam); haloperidol(haldol®), clorpromazina

(amplictil®).





D.3 – subcutânea

Substâncias não irritantes – risco de dor intensa e necrose.

Taxa de absorção lenta – efeitos prolongados

- Muito utilizada para administração de hormônios.

E - inalação

grande área de superfície e vascularização – absorção instantânea.

sem metabolização hepática

medicamentos que agem sobre o próprio pulmão - aerossóis – (ex:

antiinflamatórios esteroídes + agonistas β2).

drogas de abuso (maconha, crack, cocaína)


Distribuição dos Fármacos no organismo

Fármaco

administração

Circulação

sistêmica

distribuição

Tecidos

susceptíveis

Orgão alvo

Tecidos ativos

Metabolização

Excreção

Tecidos

indiferentes

reservatórios

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DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS NO CORPO


A –proteínas plasmáticas

- albumina (50-60%)

Concentrações

plasmáticas

forma ligada às proteínas

plasmáticas

inativa farmacologicamente

Forma não- ligada às

proteínas plasmáticas

ativa farmacologicamente

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B - partição (seqüestro) no tecido adiposo

compartimento não-polar

fatores que determinam o acúmulo das substâncias no tecido adiposo:

coeficiente de partição gordura/água

Ex: morfina = 0,4; tiopental =10

baixo suprimento sanguíneo


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C- Barreira hematoencefálica – formada pelas células endoteliais dos

vasos sanguíneos cerebrais e das células gliais periapilares.

-Apresentam junções de oclusões contínuas – transporte é transcelular.

-A lipofilicidade é fundamental para absorção.

-Transportadores de captação específica – Ex: transportadores de

monoaminas – Norepinefrina , Serotonina.

-Transportadores carredores de efluxo – removem fármacos diversos do

SNC. Ex: Glicoproteína-P e o polipeptídeo transportador de íons

orgânicos (PTAO).

-Limitam o acesso de fármacos aos tecidos que os expressam.

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Parâmetros farmacocinéticos - conceitos

Volume de distribuição (Vd): a medida do espaço (aparente)

disponível no organismo para conter a droga.

Vd

Quantidade da droga no corpo

C (plasma)


Estimativa da extensão do tecido extravascular que faz a captação do

medicamento

Vd

Dose

C (plasma)

na prática

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Parâmetros farmacocinéticos - conceitos

Volume de distribuição (Vd):


O volume de distribuição é o volume no qual o fármaco deve dissolver-se

para que suas concentrações no corpo todo e no plasma sejam

equivalentes. (Domingues, 1934)

Imipramina -Trofanil® vd = 21L/kg

Clomipramina - Anafranil® = 17L/kg

Adulto jovem = 70 kg – volume de sangue 7% = 5,0L

vd- trofanil® = 1470 L; vd- anafril® = 357L

Significado Clínico:

Substâncias concentram se muito mais nos espaços extravasculares (tecidos).

Emergência (intoxicação) – diálise é ineficaz.

Ex: Antidepressivos tricíclicos – inibidores da recaptação de noradrenalina e

serotonina.

METABOLISMO DOS FÁRMACOS

28 Edna Alves dos Anjos Valotta

fármacos

lipofílicos

metabólitos

Hidrofílicos

sistemas enzimáticos

de fase 1 e de fase 2 metabólitos

Pouco lipofílico e

pesados

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metabolismo dos fármacos

Transformação enzimática de uma entidade química em outra com o

objetivo de transformá-las em produtos mais fáceis de serem eliminados

do organismo.


Eliminação dos Fármacos

Intestino:

Ex: aminas simpaticomiméticas (monoaminooxidases (MAO) no

intestino).

estômago :

ácido gástrico - Ex: penicilinas

enzimas digestivas - Ex: insulina

fígado – a maioria das substâncias

citocromo P 450 (CYP)

♦ polimorfismo

♦ indução e inibição


Reações de metabolização

reações de fase I (catabólicas)

oxidação, redução ou hidrólise

frequentemente, seus produtos são mais reativos que a

substância original.

pró fármacos – tornam-se ativos após a metabolização.

Ex: imipramina – trofanil® desipramina*

clomipramina – anafril nortriptilina*

tóxico


Reações de metabolização

reações de fase I (catabólicas)

P450 – enzimas metabolizadoras

Inibição das P450

Acúmulo plasmático das substâncias que seriam metabolizadas

pelas enzimas, com consequente aumento no seu efeito.

Ex: dissulfiram vs etanol e fenitoína

suco de pomelo (furanocumarínicos) vs midazolam –dormonid ®

BDZ.

Indução das P450

Redução nas concentrações plasmáticas das substâncias

metabolizadas pela enzima, com consequente redução do seu efeito.

Ex: fenobarbital – gardenal® vs cloranfenicol, fenitoína,

anticoncepcionais orais, digoxina.

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Reações de metabolização:

reações de fase II – sintéticas (anabólicas)

reações de conjugação – resultam, geralmente, em produtos

inativos.


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Excreção dos fármacos e seus metabólitos

● Rins

filtração glomerular (20%) – moléculas com peso molecular inferior a

20.000.

* substâncias que se ligam fortemente a proteínas plasmática

depuração por filtração reduzida (apenas a fração livre é filtrada).

secreção tubular (80%)

- sistemas de carreadores podem colaborar.

difusão através dos túbulos (formas não ionizadas dos ácidos e bases)

● Sistema hepatobiliar

sistema de transporte – glicoproteína P (da circulação para o lúmem

intestinal).

● Pulmões – fármacos gasosos. Ex: anestésicos gerais.


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CL =

CuVu

Cp

●Depuração: volume de plasma que contem a quantidade de substância

que é removida pelo rim na unidade de tempo.


Cu – concentração da substância

na urina

Vu – velocidade de fluxo da urina

Cp – concentração plamática

●Meia vida (t1/2): Tempo necessário para que as concentrações

plasmáticas ou a quantidade do fármaco presente no organismo sejam

reduzidas em 50%.

Ex: Benzodiazepínicos (ansiolíticos) – são classificados de acordo com

sua T1/2.

midazolam - dormonid® - t1/2 1,9 h = processos de curta duração, ex:

hipnose para endoscopia.

Clonazepam – Rivotril® - T1/2 24h = ansiolítico.

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