Farmacia Química I 2015- Parte Dos
-
Upload
javier-rodriguez -
Category
Documents
-
view
216 -
download
0
Transcript of Farmacia Química I 2015- Parte Dos
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 1/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOSFarmacia química I
SINTESIS DE FÁRMACOS
¨ ESTRATEGIAS
¨ SINTESIS TOTAL
¨ SEMISÍNTESIS
¨ RETROSÍNTESIS
Sustancia A Sustancia B
Fármaco
Síntesis
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 2/37
05/03/20
SINTESIS DE FÁRMACOS
¨ ESTRATEGIAS
¨ SÍNTESIS LINEAL
¨ SÍNTESIS CONVERGENTE
A B ABAB C ABC
A B AB
C D CD
AB CD ABC
MAYOR RENDIMIENTO
SÍNTESIS DE FÁRMACOS¨ ESTRATEGIAS
¨ Síntesis combinatoria
¨ Síntesis a partir de sustancias naturales conquiralidad definida- reserva quiral
¨
Métodos catalíticos¤ENZIMAS¤MICROORGANISMOS¤EMPLEO DE METALES DE TRANSCICIÓN
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 3/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
Síntesis combinatoria
Sorafenib
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
ESTEREOQUÍMICA
¨ CONFORMACIÓN
¨ CONFIGURACIÓN
¨ GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RIGIDOS
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 4/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
ESTEREOQUÍMICA
Bajo condiciones fisiologícas
S-talidomida (sedante) R-talidomida (teratogénico)
SÍNTESIS DE FÁRMACOSCONFORMACIÓN
¨ Schueler y Archer: flexibilidad de las estructurasde los ligantes
¨ Archer:un ligante puede asumir conformacionesdiferentes
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 5/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
CONFORMACIÓN
¨ Introducción de sustituyentes voluminosos,estructuras insaturadas, o sistemas de pequeñosanillos
GRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
¨ Grupos insaturados, incluyendo ésteres y
amidas, sistemas de anillos saturados, sistemasaromáticos
SÍNTESIS DE FÁRMACOSGRUPOS ESTRUCTURALMENTE RÍGIDOS
Selegilina(inhibidor de MAO)
Procaína(anestésico local)
Acetilcolina
1- etoxicarbonil-2-Trimetilaminociclopropano(mimético de acetilcolina)
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 6/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
CONFIGURACIÓN
¨ Isomería geométrica:
¨ cis-trans alquenos y cicloalcanos.
¨ Isómero cis: los sustituyentes están en el mismolado del doble enlace o en la misma cara delcicloalcano
¨ Isómero trans: al lado opuesto del doble enlace
o en caras opuestas del cicloalcano.
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
SÍNTESIS DE FÁRMACOSCONFIGURACIÓN
¨ Sistema de nomenclatura Z/E, adoptado porla IUPAC, que sirve para todos los alquenos.
¨ Z proviene del vocablo alemán zusammen quesignifica juntos y E del vocabloalemán entgegen que significa opuesto.
¨ Equivaldrían a términos cis y trans
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 7/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
CONFIGURACIÓN
¨ Isomería óptica
¨ Carbono quiral
¨ Dirección de desviación del plano de la luz polarizada, formas dextro (+) y levo (-)
¨ Configuración absoluta R-S, más adecuada
para moléculas con varios centrosasimétricos.
SÍNTESIS DE FÁRMACOSCONFIGURACIÓN
¨ Ambos tienen igual actividad y potencia
¨ Tienen la misma actividad pero diferentes potencias
¨ tienen diferentes actividades (uno puede ser
inactivo)¨ el comportamiento de cada uno de los
enetiomeros puede ser diferente al racemato.
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 8/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
CONFIGURACIÓN
Influenciar propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
¨ Ambos tienen igual actividad y potencia
¨ Tienen la misma actividad pero diferentes potencias
¨ Tienen diferentes actividades (uno puede serinactivo)
¨ El comportamiento de cada uno de losenetiomeros puede ser diferente al racemato.
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
SÍNTESIS DE FÁRMACOSCONFIGURACIÓN
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
(-)norgestrel esabsorbido dos vecesmás rápido que(+)norgestrel a través demembranasbucales yvaginales
L-dopa se absorbe másrápido que D- dopa
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 9/37
05/03/20
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
CONFIGURACIÓN
Thomas, G.,Química Medicinal, uma introdução, 2003
R y S tienen la misma potencia
Isomero E-actividadestrogenica 7% del isomero Z
Dietilestilbestrol
Cloroquina S- Cetamina es un anestésico,R- es psicotrópico
S- metildopa, antihipertensivoR-metildopa, inactivo
SÍNTESIS DE FÁRMACOS
ALCANOSPoco reactivos
ALQUENOSALQUINOS
OxidaciónAdición
GRUPOSCARBONILO
AMINAS
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 10/37
05/03/20
ALQUENOS
HIDROGENACIÓN HIDROHALOGENACIÓNHALOGENACIÓNHALOHIDRINAS
ALQUENOSEPOXIDACIÓN
OZONÓLISIS
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 11/37
05/03/20
ALQUENOS
DIHIDROXILACIÓN
Adic iónnucleofílica
Adic iónelectrofílica
Acido Base
GRUPOS CARBONILO
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 12/37
05/03/20
Adic iónnucleofílica
GRUPOS CARBONILO
Base de Shiff
Hidrazona
Oxima
Enamina
GRUPOS CARBONILO
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 13/37
05/03/20
Oxidación de aldehídos y cetonas
Reacción de Baeyer-Villiger
GRUPOS CARBONILO
Oxido de Ag
Estereoespecificidad y regioquímica
Reducc ión a alcanos
Reducción de Clemmensen
Reducción de Wolff -Kishner
GRUPOS CARBONILO
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 14/37
05/03/20
Adi ción- Eliminación
Catálisis ácida
GRUPOS CARBONILO
Halogenuros de ácido
Anhídridos
Esteres
GRUPOS CARBONILO
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 15/37
05/03/20
Amidas
GRUPOS CARBONILO
Reacciones con compuestos organometálicos
GRUPOS CARBONILO
Reactivo de Grignard
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 16/37
05/03/20
ALCOHOLES
Éteres
Sulfonatos y esteres
Alquenos
ETERES
Alcoholes
Epóxidos
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 17/37
05/03/20
REACCIONESCOMUNES
Condensación de claisen
Condensación aldólica
Síntesis malónica
Síntesis acetilacética
Adición de Michael
REACCIONES
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 18/37
05/03/20
ACILACION FRIEDEL-CRAFTS
SEA
REACCIÓN DE BOEKELHEIDE
N-óxidos de 2-metilpiridina. Ésta procede cuando sontratadas con anhídrido trifluoroacético y el oxígenodel átomo de nitrógeno migra hasta el grupo metilo.
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 19/37
05/03/20
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 20/37
05/03/20
CONDENSACIÓN DE CLAISEN
SINTÉSIS MALÓNICA
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 21/37
05/03/20
SINTÉSIS MALÓNICA
Derivados mono- o disustituidos del ácidoacético
SÍNTESIS ACETILCÉTICA
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 22/37
05/03/20
ADICIÓN DE MICHAEL
1,5 Dicarbonílicoscetonas
ester es
SINTESIS DE AMINAS
Reducción de nitrocompuestos
Reducción de amidas y nitr ilos
Aminación reductiva
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 23/37
05/03/20
SINTESIS DE AMINAS
Reducción de nitrocompuestos
Reducción de amidas y nitr ilos
Aminación reductiva
SINTESIS DE AMINAS
Transposic ión de Hoffman
Sintésis de Gabriel
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 24/37
05/03/20
SINTESIS DE AMINAS
Sintésis de Gabriel
SISTEMAS AROMÁTICOSDerivados de ácidos benzóicos• Benzoatos de aminoalquilo
HEXILCAINAAnestésico local
PROCAINAMIDAAntiarritmico
Benzamidas
1.Base2. H2/Ni Raney
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 25/37
05/03/20
Derivados del ácido antranílico
Acidos arilpropiónicos
Sales de Cu+2
calor
HCN HI/P
IBUPROFENO
Condensación de Ullm ann
SISTEMAS AROMÁTICOS
Arilalquilaminas
H2SO4Calor
Clorferinamina
Base EtMgBrH2O
Metadona
SISTEMAS AROMÁTICOS
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 26/37
05/03/20
Ariloxipropanolaminas
NaOH
Propanolol
Arilsulfonamidas
SISTEMAS AROMÁTICOS
FARMACOS DERIVADOS DE FURANO Y
TETRAHIDROFURANO
NH2
NH CH2
COOHKCNO
NH2
NCONH 2
CH 2COOH
a)
b)
Nitrofurantoina
Dantroleno
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 27/37
05/03/20
¨ FARMACOS DERIVADOS DE PIRROL, TIOFENO
¨ Y HETEROCICLOS RELACIONADOS
Síntesis de captopril
Mezcla racémica
1)
2) Separación dediasteroisomeros
Captopril
FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINAY HETEROCICLOS RELACIONADOS
R=
R’=
Nimodipino
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 28/37
05/03/20
FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINAY HETEROCICLOS RELACIONADOS
EtOH
1 equivalente N
CO 2Et
ClEt
H 2 / Pd
N
CO 2Et
Et
1) NH 3
2) P 4O10NEt
CN
H 2SEtionamida
NEt
NH 2S
FARMACOS DERIVADOS DE PIRIDINAY HETEROCICLOS RELACIONADOS
Profármaco de cicloserina
CH3
O CH3
NH
N
O
O-
Cicloserina
N
O
NH3+ O
-
O O
NaOH
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 29/37
05/03/20
OBTENCIÓN DE FARMACOS
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS
• Los rendimientos deben ser altos, especialmente cuandose cuenta con gran número de pasos
• Los productos deben ser relativamente fáciles de aislar,purificar e identificar
• En lo posible y cuando se requiera las reaccionesdeben ser estereoespecíficas
• La reacción de la etapa de investigación debe seradaptable a gran escala
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
SÍNTESIS ASIMÉTRICA
• Reacciones no estereoespecíficas yposterior separación de losestereoisomeros
• Uso de reacciones estereoespecíficas
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 30/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Reacciones no estereoespecíficas y posterior separación de losestereoisomeros
Modificaión racémica Enantiomeros(+)A y (-)A
Enantiomero puro
Isómero (+) B
Dos isómeros [(+)A-(+)B] [(-)A-(+)B]
Separación pormétodos físicos
Regeneración de (+)A Regeneración de (+)A
(+)A puro (-)A puro
Enantiomeros deácidos pararacematos debases y viveversa
CristalizaciónfraccionadaCromatografía
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Reacciones no estereoespecíficas y posterior separación de losestereoisomeros
Ejemplos de enantiomerospuros usados para resolver modificaciones racemicas porformación de diasteroisomerosysu proceso de regeneración
Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 31/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Reacciones no estereoespecíficas y posterior separación de losestereoisomeros
Modificaión racémica
Thomas G, Medicinal Chemistry, SecondEdition,2007, John Willey & Sons Ltd
COO-C
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Reacciones no estereoespecíficas y posterior separación de losestereoisomeros
Modificaión racémica
Por diferenciasde solubilidad, los
solutos precipitan adiferentes velocidades
Thomas G, MedicinalChemistry, SecondEdition,2007, John Willey &Sons Ltd
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 32/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Uso de reacciones estereoespecíficas
Exceso enantiomérico Exceso diasteroisomérico
Diferencia entre los rendimientos de losisomeros expresados como un porcentaje delrendimiento total de la reacción
(Rendimiento del pdto mayoritario Rendimiento del pdto minoritario)x 100
(Rendimiento del pdto mayoritario + Rendimiento del pdto minoritario)
(% esteroisomero mayor- % estereoisomeno min
= 0
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Uso de reacciones estereoespecíficas
La forma del sustrato cercano al centro de reacción
La naturaleza de los reactivos
El mecanismo de la reacción
Los catalizadores, uso de enzimas
Las energías de activación relativas
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 33/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Incidencia de la forma de la molécula sustratoImpedimento estérico
La reacción ocurre solo por un lado
del doble enlace Centro quiral con configuración S
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Incidencia de la forma de la molécula sustrato
Impedimento estérico
La reacción ocurre solo por un ladodel doble enlace
Centro quiral con configuración SThomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 34/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Incidencia de la forma de la molécula sustratoImpedimento estérico
Meso 2-3-dibromobutano
La reacción puede
ocurrir por amboslados del doble enlace
Thomas G, Medicinal Chemistry, Second Edition,2007, John Willey & Sons Ltd
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Mecanismo de acción
Configuración opuesta al sustrato Mezcla racémica
Mecanismo SN1
Mecanismo SN2
Enantiómero
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 35/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
Energía de activación
Los react ivos alcanzaránmas fácil la energíanecesaria para atravesar labarrera de energía deactivación para laformación de undiasteroisomero
Uso de catálisis enzimática o por
microorganismos
Limitaciones
Generalmente requieren una cantidad importantede enzima
Enzimas l ibres de células (cell-free)
Requieren cofactores y coenzimas
Son solubles en agua pero no en solventesorgánicos
Lipasas solubles en ciclohexano y tolueno
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 36/37
05/03/20
OBTENCION DE FARMACOSENANTIOMERICAMENTE PUROS
SINTESIS ESTEREOSELECTIVA
• Catalizadores quiralesOxido reductasas Rxns Oxido-treducción
Transferasas Transferencia de metilos, acilo,glicosilo, fosfatos
Hidrolasas Hidrólisis y formación de ésteres,amidas, epóxidos, nitrilos
Liasas Adición-eliminación de moléculaspequeñas sobre C=C, C=O, C=N
Isomerasas Racemizaciones, epimerizaciones,trasposiciones
Ligasas Formación de nuevos enlaces C-O, C-S,C-N, C-C con gasto de ATP
Uso de catálisis enzimática o por
microorganismos
7/23/2019 Farmacia Química I 2015- Parte Dos
http://slidepdf.com/reader/full/farmacia-quimica-i-2015-parte-dos 37/37
05/03/20
Uso de catálisis no enzimática
Metodos estereoselectivos que no
requieren de catalizadores
• Carbohidratos• Hidroxiácidos• Aminoacidos• Terpenos• Alcaloides
Bloquesestructurales