Familjär hyperkolesterolemi - Equalis · Loss of function mutation of NPC1L1 ... Familjär...

Anders Wallmark Internmedicin SUS

Familjärhyperkolesterolemi

Anders WallmarkDoc ÖverläkInternmed.klin, SUS, Malmö


Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 1986Baserad på > 6 års uppföljning av 361.662 män 35-37 år gamla boende i 18 US städer

Stamler J, Wentworth D, Neaton JD: JAMA 1986;256(20):2823-2828JAMA 2008;300(11):1343-1345

Yusuf et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial

infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.

Lancet 2004;364:937-952.

Sambandet kolesterol-CHD risk

INTERHEART – modifierbara risk-faktorer för hjärtinfarkt i 52 länder

Case-control study: 15.152 patienter med MI 14.820

ålders- och könsmatchade kontroller


Endotelcellsdysfunktion


Ca 50 gener påverkar LDL

PolymorfismI dessa gener finns vanliga genetiska varianter som var och en ökar eller minskar LDL med < 5%

MutationI 4-5 av dessa gener finns mer ovanliga genetiska förändringar som var och en ökar LDL med 100-200%

Orsaker till dyslipidemi


Lipidmetabolism - de tre lipidcyklerna

Chylomicron

pathway

VLDL/LDL

pathway

Reverse cholesterol transport

Exogenouspathway

Endogenouspathway


Kolesterolupptag från tarmen

NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1 proteinABCG5/G8 = adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) transporters ABCG5 and ABCG8ACAT2 = acyl CoA:cholesterol acyltransferase 2MTP = Microsomal triglyceride transfer protein

Loss of function mutation of NPC1L1• 15 mutationer upptäckta• c:a 1/650 heterozygot.• bärare av mutation => 0.31 mM lägre LDL än icke-bärare• => 53 % relativ reduktion av risk för CHD

NEJM 2014;371:2072-2082

Loss of function mutation of ABCG5/G8Sitosterolemi• Ackumulering av växtsteroler• Liknar kliniskt FH• Sällsynt, sannolikt underdiagnostiserad• Behandlas med Ezetrol (ezetimibe)

Esterifiering

Lipoproteinassembly


ApoB MTP

LipoproteinAssembly

ChylomicronsVLDLs

Lipoprotein

Organ ApoB Binder till

Tunntarm 48 LRPr

Lever 100 LDLr

MTP inhibitor Lojuxta (lomitapide)

Mipomersen (Apo B-100 antisense) blockerar bildningen av Apo B-100 => LDL (ej registrerat i Sverige)Lojuxta (lomitapid) blockerar MTP => LDL (endast registrerat för behandling av homozygot FH)

Lipoprotein assembly


Lipoproteinlipas (LPL) och GP1HBP1(Glycosylphosphatidylinositol-Anchored High-Density lipoprotein-Binding Protein 1)

LPL = Lipoproteinlipas LMF1 = lipase maturation factor-1APOA5 = Apolipoprotein A5ANGPTL4 = Angiopoietin-like 4 proteinAPOC3 = Apolipoprotein C3

N Engl J Med 2014;371:32-41N Engl J Med 2016;374:1123-33N Engl J Med 2016;374:1134-44

ApoC2: loss of functionGP1HBP1: loss of functionLMF1: loss of function

ANGPTL3: loss of function


Type Protein defect Heredity FrequencyKnownmutations

Distri-bution

1 FHFamilial hc

LDL receptor(19p13)

dom 1:200 > 1500 > 90 %

2FDBFamilialdefective Apo B-100

Apo B-100(2q23)

dom 1:700 2 5 %

3ARHAutosomal recessive hc

LDL receptor adaptorprotein 1 RAP1 (ARH)(1p35-36.1)

recrare

~50 ind(Sardinia)

11 rare

4ADH Autosomaldominant hc

PCSK9(1p32)

dom rare 5 1 %

FH - familjär hyperkolesterolemiFH orsakas av mutationer i gener som påverkar LDL-upptag i levern ochandra cellerVid FH hittar man en skyldig mutation hos 60-80%

Anders Wallmark Internmedicin SUSFamiljär hyperkolesterolemi


Ratio ApoB/A1 = 4.6

Familjär hyperkolesterolemi


Familjär hyperkolesterolemi

Karakteriseras av

Högt LDL-kolesterol

- heterozygoter vanligen 2-3 ggr

normal KOL-halt (9-10 mM)

- homozygoter > 5-6 ggr

normal KOL-halt (15-30 mM)

Inlagring av kolesterol i

senor, hud och kärlväggar

- xantom (spec Achillessenan och

ext.senor handryggen

- xantelasmata

- arcus cornae

- aterom (prematur ateroskleros)

Autosomal dominant ärftlighet


LDL-cholesterol burden in individuals as a function of the age


Heterozygot (1:200)Homozygot (1:250 000 – 1:1 000 000) (äkta = samma lokus)Compound heterozygotes (sammansatt = olika lokus)

LDL receptor mutationer

Anders Wallmark Internmedicin SUSHorton JD, Cohen JC and Hobbs HH. Molecular biology of PCSK9: its role in LDL metabolism. TRENDS in Biochemical Sciences (2006) 32(2):71-77

ADH - Autosomal dominant hc

PCSK9 genen

PCSK9 binder till LDL-receptorns EGF-A (epidermal growth factor-like A) domän vilket degraderar LDL-receptorn

Mutationer i PCSK9 PCSK9 aktivitet LDL rec aktivitet P-LDL-kolesterol

Gain of function + - +

Loss of function - + -


Role of PCSK9 in Regulation of the LDL Receptor LDL-partikel

LDL-receptor

PCSK9

PCSK9 = proprotein convertase subtilisin-like kexin type 9


PCSK9 Binding to the LDLR Interferes with an Acid-AssociatedConformational Change in the Receptor Protein

Ligand-binding domain :seven tandem cysteinerich,ligand binding repeats

EGF precursor homolog domän:two EGF-like repeats (EGF-A and-B), followed by a six-bladed β-propeller and an EGF-like repeat (EGF-C)

Transmembrane domain :

O-linked sugar domain :

Cytoplasmic tail that contains the sequencesnecessary for receptor internalization Neutral pH

Acidic pH, LDLr forms a hairpin structuresuch that R4 and R5 are bound to the β-propeller.Required for recycling of the receptor to the cell surface

Zhang D-W, Garuti R, Tang W-J, Cohen JC, Hobbs HH. Structural requirements for PCSK9-mediated degradation of the low-density lipoprotein receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:13045-13050

PCSK9

Blocks hairpin formation => LDLr is directed to the lysosome leading to degradation of the receptor


PCSK9 inhibitors

• Monoclonal antibodiesthat bind to PCSK9 near the catalytic domain that interact with the LDLR and hence inhibit the function of PCSK9Class Agent Company Drug Phase

human alirocumab Sanofi Praluent Approved USA/EUhuman evolocumab Amgen Repatha Approved USA/EUhumanized bococizumab Pfizer - 3human LY3015014 Eli Lilly - 2

• Peptide mimicsPeptides that mimic the EGF-A domain of the LDLR that binds to PCSK9

Modified binding protein Adnectin BMS/Adnexus 1Small-molecule inhibitor SX-PCK9 Serometrix preclinical

• Gene silencingPCSK9 antisense oligonucleotide

RNA interference ALN-PCSsc Alnylam 1


PCSK9-hämmareHuman antikropp

mot PCSK9

Repatha (evolocumab) Amgen140 mg var 14:e dag sc

Praluent (alirokumab) Sanofi75 eller 150 mg var 14:e dag sc


Gene silencing - mRNA interference ALN-PCSsc


Politiska beslut om PCSK9 hämningHuman monoklonalantikropp

LM-namn LM-företag

Evolocumab Repatha Amgen

Alirocumab Praluent Sanofi

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, TLV, är en statlig myndighet som har till uppgift att besluta om pris och subvention av läkemedel .http://www.tlv.se/

NT-rådet (nya terapier), landstingens samverkan kring införande av nya terapier. NT-rådet utses av landstingens hälso- och sjukvårdsdirektörer. NT-rådet beslutar om rekommendationer på samma medicinska grund och etiska plattform som Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV). http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Kontakt/NT-radet/

NT-rådet rekommenderar landstingen: att använda Repatha/Praluent som tilläggs-behandling för patienter med homozygot FH eller patienter i sekundärprevention efter hjärtinfarkt som trots maximal tolererbar behandling med statin och ezetimib har kvarstående LDL-kolesterol ≥ 4,0 mmol/L och till patientgrupper som får eller är aktuella för LDL-aferes

ESC/EAS European Guidelines 2017: LDL-C > 3,6 mmol/L, ovan + FH: LDL-C > 2,6 mmol/L.FH utan ASCVD LDL-C > 4,5 mmol/L, FH + RF (diabetes, Lp(a)>50, hypertoni..) LDL-C >3,6 mmol/L

Landmesser U, et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familialhypercholesterolaemia. Eur Heart J 2017;0:1-13.

http://www.tlv.se/)

http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Kontakt/NT-radet/)


Two specific mutations in the ApoB gene induce FDB- R3500Q (Arg3500 →Gln)- R3531C (Arg3500 → Cys)

FDB – Familial Defective Apo B-100


Defect of LDLRAP1 (ARH)

LDLRAP1 = LDL receptor adaptor protein 1

ARH – Autosomal recessive hcframförallt på Sardinien

Coatedpit


Dominant pattern of inheritance of FH


Founder effect


Polygenetisk variation påverkar LDL-nivånFenotyp – genotyp

Polygenetiskvariation

HtzFH-fenotyp, ingen mutation påvisad (20-30%)

Normal fenotyp, mutation påvisad (10%)

HtzFH-fenotyp, mutation påvisad (60-70%)

Fen

oty

p

Genotyp

Eur Heart J 2013 ;34(45):3478-90a

GråzonNormal?FH?


Diagnostic guidelines for FH

Guidelines• US MedPed* Program

- Total cholesterol

- LDL-cholesterol

• Simon Broome Register Group (UK)

• Dutch Lipid Clinical Network

* Utah Medical Pedigrees project to Make Early Diagnoses and Prevent Early Deaths (MEDPED)

Clinical diagnosis of FH typically requires a combination of evidence from

• family history• clinical history• physical signs• biochemical markers


Diagnosis HeFH:Definite > 8Probable 6–8Possible 3–5

Word Health Organization—Human Genetics (editors). DoNDP, familial hypercholesterolaemia:report of a second WHO Consultation. Geneva: WHO; 1999.Fouchier S, Defesche J, Umans-Eckenhausen M, et al. The molecular basis of familial hypercholesterolemia in the Netherlands. Hum Genet 2001;109:602-15.

Dutch Lipid Clinic Network clinical criteria for diagnosis of heterozygous FH (HeFH)

First-degree relative: parent, offspring or sibling

*If a male relative, < 55 years of age;

*if a female relative, < 60 years of age


Icke-farmakologisk behandling


Farmakologisk behandling


StatinerEffekten av statiner på lipoproteinprofilen

HMG CoA = 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A


Statinernas LDL-sänkande effekt

Atorva-statin

Fluva-statin

Lova-statin

Prava-statin

Simva-statin

Rosuva-statin

Weng et al. J Clin Pharm Ther 2010;35:139-151

Lipitor Canef Pravastatin Zocord Crestor

Anders Wallmark Internmedicin SUSLancet 2010;376:1670-81


FH – en behandlingsbar sjukdom

Versmissen J et al. BMJ 2008;337:a2423

80-90% minskad risk för hjärtkärl-händelser eller död!


Kolesterolupptagningshämmare

Kolesterol absorberas av enterocyterna

Ezetrol(ezetimibe)

tabl 10 mg 1x1 Kombineras med fördel med statin


KombinationsbehandlingStatin + ezetimib


LDL-aferes

Plasmaferes

Immunoadsorption (mkl eller polykl ak mot apoB-100)

Dextransulfat bundet till cellulosa

HELP (heparin-inducerad extra-corporeal LDL precipitation)

Ileal bypassPOSCH-studien (Buchwald, 1990). Heterozygota FH. Förbikopplade dist 1/3 av ileum. 4-faldig ökning av gallsaltsutsöndringen (resineffekt). 38 % LDL

Levertrans-plantation

Högriskprocedur reserverad för homozygota FH som samtidigt hjärttransplanteras

GenterapiTransfekterar leverceller ex vivo med retrovirus bärande DNA för LDL receptorn. Cellerna injiceras i portavenen

Andra behandlingsformer vid dyslipidemi

Familjär hyperkolesterolemi - Equalis · Loss of function mutation of NPC1L1 ... Familjär...

Documents

Transcript of Familjär hyperkolesterolemi - Equalis · Loss of function mutation of NPC1L1 ... Familjär...