диффузная В-крупноклеточная...
Transcript of диффузная В-крупноклеточная...
диффузная В-крупноклеточная лимфома
ДВККЛ характеризуется диффузнойпролиферацией атипичных аномzlл ьных крупн ыхклеток с везикулярным ядром, выступающимиядрышками и базофильной цитоплазмой.
В плане имN/уногистохиN,,Iии клетки обычноэкспрессируют пан-В-клеточньlе маркеры :
CDl9, CD2O,CD22, CD79a. В 60% случаевэкспрессируется bcl-6.
В ходе исследований по определению профилягенной экспрессии выделены 2 группы ДВККЛпо принципу происхождения клеток: В-клеткизародышевого центра (ВЗЦ) и не-ВЗl_{ илиактивированных В-клеток (АВК).
-/ lщcD1o( *,lL-\ +r/MUMr1
BcL6< - \г :
--\ | В rц ll2 u-,чJч\
F"Jц,й;Бl
Лимфомы, образованные В-клетками типазародышевого центра - ВЗЦ(СDI0+ или CD10-,bc1-6+, MUM1-), показывают лучший прогноз.
У пациентов с лиlr,лфомами, образованнымиакти в и рован н ы п,ли периферическип,4 и клеткаIv инезародьlшевого центра - АВК или не-ВЗl {
(CD10-, Ьс1-6+, N/UN/1+), отмечается худший прогноз.
Однако не все исследования подтвердилипрогностическую значимость подтипов ВЗL_l, ине-ВЗL{ лип,tфоп,льt ДВККЛ п ри п роведе аии ИГХ.
У пожильtх пациентов вьlделяют 4 подтипа ДВККЛс определенньlми характеристиками: с большимсодержаниеп,t Т-клеток, кожные, L_]HC и ВЭБ+.
оДВККЛ З7%
.Фл 29уо
! MALT 9%
u лимфомы манlийнойзаNьl lu/o
lХЛЛ/МЛЛ 12 а/.
ц ПМЛБ 3%в с высокой степенью
l дифбеоеншиоовки.Бду 2,59"
п Беркипа 0,8Оlо
rЛlvlзс 0,9%
s НЛМ3 2%
Элпл 1,4уо
з 9 10 11 12 1з11 15 16 17 1Е 1920 21 222з
Лет
ДВККП составляет'l/З всех Н)СЛ в запалныхстранах. Однако этот вид лимфомы еще болеераспространен в развивающихся странах.3аболеваемость увеличилась за последние3 десятилетия.
Этиология заболевания известна. БольшинствоДВККЛ имеют происхождение ude novo>, однаконекоторые развиваются плем трансформацииуже имеющейся вялотекущей липлфомы,
ВИЧ-инфекция является фактором риска дляразвития ДВККЛ. У такой группы пациентовтакже может быть положительный результат ВЭБ.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Почему диффузные крупноклеточные В-клеточные лип,лфоп,лы названы именно так?2. Какие основные подтипы ДВККЛ вьlделяют по происхождению клетки?3. Назовите несколько факгоров риска развития !ВККЛ
л90э80эь70оБ.оФ
Чrохэ40ф
Езоfю20о10
0
,, ,11-ti.l,
'f ,lц.lр41.1-1..111
з]Chiappella и Vitolo
ВЗЦ lп=64)
Не ВЗЦ (п=В8)
Клиническое проявление, определение стадии и прогнозПо проявлению такие липлфомы представляютсобой быстро развивающуюся безболезненнуюмассу в ЛУ или экстранодальном органе. N/ог}ттакже прислствовать В-сип,лптомы. Среднийвозраст при диагностике составляет 60-70 лет.
Требуется проведение стандартной процедурыстадирования лимфомы с применением КТ и,если возможно, ПЭТ/КТ. В 11 -27Yо случаевзатронут КМ.
У 60% пациентов заболевание диагностируетсяна поздней стадии (ll1-1Ч, В 40% случаевпоражены экстранодальньlе органы.
У следующих пациентов необходимо проводитьпрофилактическую терапию рецидива лимфомы l-{HC:
Поражение определенных l-Ll, ..,l
экстранодальных участков
вl:-:.. l':ll
l].. ]
| .:" l,: :.:]r, ]Ё' 'ts]l t.]1:.]''L,
l....r
Высокое промежрочное/ _.i ,_.'..]l ..!.n.' | ]._-
.'высокое значение МПИ |]:!:ts']- l-]:]|i l1] ii; i]
:jli'] |,.] ], ." L i'|.| _l |,:jia
Международный прогностический индекс(МПИ) выделяет 4 группы риска пациентов:возраст >60, стадия ll1-1Ц ОС >1 , повышенныйуровень Лff Г, экстранодzlльноераспространение >2.
Скорректированный по возрасry N/ПИ (свN/ПИ)основан на ЛД,Г, стадии и ОС и приt\,4еняется
для пациентов в возрасте <60 лет. УточненныйN/ПИ (У-МПИ) используется для пациентов,приниlvающих риryксиплаб.
Были также описаньl прочие клинические(нап ример, [32-п,,rикрогло бу лин) илибиологические (наприплер, перестройка BCL2 иMYC) прогностические фактоlэьl, однако лучшевсего для дифференцировки подходит N,4ПИ.
Чаще всего поражению подвергаютсяследующие эксrранодальные области: ЖК-тракт(обычно желудок), реже кости. грудь, Яичко,L{НС, щитовидная железа, печень и почки,
flополнительнь е обследования: эндоскопия,если прислствуют ЖК-сиIvптоN,4ьl, ультразвуковоеисследование яичка при его увеличении илиналичии узлового образования в яичке, МРТголовы при невролоtических признаках,
Исследование LjСЖ с помощью цитологиии проточной цитометрии рекомендованопациентам с риском инфильтрации L1HC.
Международный прогностический индекс
Коли- % Процент 5-летняячество пациен- полного вьживае-факторв тов ответа мостьриска0,1 з5о/о 87% 7з%
2 27% 67% 5]%
з 22% 55% 4з%
4,5 16% 44% 26%
НизкийНизкийсреднийВысокийсреднийВысокий
!ЁоФ
фSх!m
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Какие оценки исходного уровня должны проводиться у пациентов с ДВККЛ при определении
стадии заболевания?2. Какие существуют факгоры риска поракения l_]HC?З. Какие факторы риска определяют Международный прогностический индекс?
,Щиффузная крупноклеточ ная В - клеточная ли ttллфоttла
-a\)/
В течение десятилетий основным способопллечения ДВККЛ высryпала хиl\,4иотерапия с
режиI\4ом Снор Сегодня она также играетважнейшую роль, несмотря на то, что в процесслечения бьtли внесены некоторые изменения.
,Щобавление ритуксимаба к режиму СНОР(R-СНОР) вызвало значительное улучшениерезультатов среди пациентов с ДВККЛ, как дляБПВ, так и для ОВ,
Возп,tожно, получится еще улучшить результатыпутем дальнейших доработок режима СНОР,например, добавляя к терапии цитотоксическиепрепаратьl или у"силизэя схему лечения,
| 12 2i зa 48 0i] 12
Месяцев с момента рандомизацииКоличэство пациентов с повь шенным рискоIJ
Е AOVBP ]96 ]75 ]5з ]07 60 24 1
R cloP ]зэ ]]i ] 14 3a 55 ]з 0
Отслствуют точные данньlе о TOIV1, сколькоциклов терапии должно бьть проведено (6 или 8)
ПРИ ПОt'Д|,l, ^-аД,'С, З r,О-€Всг1,4а, НО На
основании данных наблюдений большинствоврачей останавливают свой вь бор на б циклах,
У rациентов с !ВККЛ -о p.lrFel iаДV/отI\,,]ечается тот же результат после З цикловВ-СНОР и последующего приема lF-RТ или после6 циклов R-СНОР
Выбор наилучшего режима лечения заболеванияна ранней стадии зависит отлокализации поражения,
Предпочтител ьно применять только хиlvиотерапию,чтобы Lлзбежать проведения ЛТ на ткани с высокойчувствительностью к облучению, например, в
области уха, горла, носа.
У молодых пациентов с низким рискомзаболевания дополнительное введение в
лечение этопозида (R-СНОЕР) или ифосфамида,МТ и Ara-C (R-АСVВР)улучшило показателиБПВ и ОВ в сравнении с СНОР.
DA-R-EPOCH - усиленная версия терапииR-СНОР с добавлениеIv1 этопозида и введениемопределенных препаратов в виде инфузий в течение
З дней с увеличением дозьL в каждом цикле.
Режим СНОР, проводимый каждые 14 дней(СНОР-14), показывает лучшие результаты в
сравнении с режимом проведения в течениекаждых 21 рня. Однако при добавлении клечению риryксимаба картина меняется(R-СНОР-1 4 = R-CHOP-21).
Общая выживаемость
Е 100оо
Ф" "ФSХ о,sофк
I>ппл
оц_S
хас03
Е
jtsооIцооФm
0.8
о,7
0.6
0.5
0.4
0.з
о.2
0.1
Собь rия, п (9,;)
2 летняя оВЛсгранговьй критерий р=0,70ОР 195О,ь нь й ДИ) о.95 {0,711,2з)
R-cHoP21 R"cHoP14
123|2з| 11т {22|
аlо/о аЗ'/о
ВОПРОСЫ И ЗМАНИЯ1. обязательно ли введение риryксип,tаба в дополнение к Снор при лечении двккл?2. Существуют ли какие-либо различия в результатах между режимами R-снор-,1 4 и R-СНоР-21?3. Какие имеются варианты лечения ДВККЛ на ранней стадии?
l0 леln;я Бiвв L]HOlj 2] l]7iб в
срав|]ении aа|о? 21 2а%
ОР прогрессирования0,48 (95!,6-нь й ДИ 0,з0 0,76)р=0.00] 5
0123456Прошедшие годы с момента рандомизации
ПаL ]иенть с повь шеннь L] оискомh-bHdЁii
- gЫ-- --lzl- ' "' Ъsi 2з1 120 2а 1
R-cHoP14 ilo 476 з9з 242 117 30 1
Chiappella и Vitolo
- R_cHoP21
. ] , ,]:,'.,. ]' ',,,,',.
R-CHOP считается стандартным способомлечения для молодых пациентов (<60) снизким риском по МПИ (О-2) или пациентовстарше 60 лет при любых показателях МПИ.
Более интенсивные, чеN/ R-СНОР, режип,tы даютлучшие результаты, но обладают большейтоксичностью. Поэтому их применяют для молодыхпациентов с высоким риском (N/ПИ: З-5).
Нет возможности назвать лучший режим леченияс применением риryксимаба, так как отсугствуютрандомизированные исследования, сравнивающиесхемы лечения этим препаратом.
i;нrlгLле эв-ор"i ]Чl' l]|:]l Т; (/е l, ]еТaДLr:-]кa lel]r]', эiтal l.н:] IJ ]
В настоящее вреN4я ведутся споры о при]\4ененииЛТ для закрепления полученного результатана месте ранее массивного поражения или наостаточных мaccax согласно Пэт+,
Консолидация среди пациентов с высокимриском, получающих В!ХТ и АТСК, улучшаетпоказатель БПВ, однако действие консолидациина ОВ точно не определено, даже в эпохуприменения риryксимаба.
Необходимо учитывать острую токсичность ипотенциальный риск долгосрочных осложненийпри выборе В!ХТ и АТСК в качестве терапиипервой линии,
Отсрствует единое мнение о том, стоит ливводить дополнительнь е v]етодьl лечения кхимиотерапии, и если да, то когда именно.К допол нительньllv] I\,4етодам относятсяпрофилактическая терапия ЦНС ЛТ и В!ХТ.
Некотоlэьtе исследования показали, чтопрофилактическая тэl]апl.я L{HС значительноснизила количество случаев рецидива заболеванияЦНС у пациентов с вьlсоким рискоN4, Однако другиеисследования не подтвердили данньtй факт.
При профилактической терапии L_]HC прип,леняютсяследующие препараты: систеl",tньtй МТ З|, и/илиДrа-С или интратекаль ная хиI\,,]иотерапия сдобавлен иек.л N,4T ил и л и посоl\,4ал ьно го Аrа- С.
Ф-Qq
_S#I
>чФх*ощо
Е
]0090
80
7а
60
50
40з02а
]о0
0
41з4,10
48 60
зт027]
12
Jl!)
24 збВремя (месяцы)
266 ]5]205 ] 04
По-следу- БПВющее при
наблю- В!ХТдение
БпвСтан-дартхими-отера-
пии
lll
овСтан-дартхими-отера-
пии
овР привдхт
Vitolo и др.FlL-DLcL04
Stiff и др.SWOG/US
Schmitz и .. .
др.DSНNНL ''
Le GouillИДР. . , :'
GoELAMS
009 8з
0с5 76
tU лз
|2
85 нз
8l F.]нз
н.з 75
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Какой наилучший способ лечения первой линии существует для пожилых пациентов и молодых
пациентов с низким риском при ЩВККЛ?2. !остаточного ли стандартного лечения R-СНОР-2-1 для молодых пациентов с низким риском?3. Влияет ли возраст пациента во время диагностики на выбор лечения?
Вопросы по лечению ДВККЛ: первая линия лечения
а^" /v"б |ryЕ ry-ъД: ЧЧът^"тti^ ]довJdv/
"и }. /мdб , /l ,ио. eodl/o , ot оdшеl tsо V/ и-тбрвdаllr'- /иrаFС )oD, -новы^rР^оРо-"
,Щиффузная крупноклеточ ная В- клеточная л и мtфома
з4
При рецидиве или прогрессировании заболеванияBflXT и АТСК могр производить терапевтическийэффект, однако этот вариант лечения подходиттолько для молодых пациентов с хорошимобщим состоянием.
ВДХТ и АТСК применяются для лечения пациентов,деN/онстрирующих устойч и вость к воздействиюхиI\4ическиNли препаратами, т. е. проявляющих ответна терапию спасения. Обычно такие случаисоставляют приблизительно 50% общего количества.
Существует N,4 ножество допусти l\l ых режи ]v овтерапии спасения (наприпzrер, DHAP, lСЕ, ESHAP,GPD, lGЕИ. В целоп,л, не было установлено, какой изних более эффективен.
Традиционное лечение
Ип,леются определенные данные,свидетельствующие о том, что при !ВККЛ типаВЗl_.J, предпочтительно применение режима терапииспасения с препаратаIvи платины и Аrа-С (DHAP).
Неблагоприятные прогностические факторыдля результатов лечения после В!ХТ и АТСКвключают в себя резистентное заболевание,
ранний рецидив, Nz]ПИ высокого риска, ПЭТ+после терапии с|асения и предшествующегоприеIйа риryксиплаба.
Пациенты, у которых проявился рецидивзаболевания после приема ритуксимабав качестветерапии первой линии, имеютменьшие шансы излечения методом В!ХТи АТСК, так как они демонстрируют плохойответ на терапию спасения.
Препараты, воздействующие на рабоry ВКР, показали эффективность в
л,1 00Еsо*воо970ЕOоýuoа40Iзо9zoElo
0
,/_]l l ,l 1
.| | i. .| .,. .:.| ..;1 -
] i: ,' l":!,,|:i|
р = 0,0зв
Трансплантация
1,00
Общая вь живаемость (годьф
_- Доо,-чопвftuНд l 41)+ + +Llffiеmr:wоа€ба:l€
фо.тl"одвъфrr'- Ъ )Щ*вФ4mър др рзутиласа /]о
SFо9 o,zsФФфS
; 0,50ФкSJY 0,25
о
012з45Бессобытийная выживаемость (годьф
Следует рассN/отреть аллогеннуютрансплантацию как вариант леченияпациентов с рецидивоIv после В!ХТи АТСК или не поддающихся лечениюхимиотерапией спасения.
При лечении пациентов, для которыхне может применяться BflXT и АТСК,можно использовать комбинированнуюхимиотерапию с п€lллиативной цельюили предложить пациентам участвоватьв клинических исследованияхновых препаратов,
Возп,ложные паллиативньlе вариантызависят от клинической необходиtvостии включают монотерапию такимисредстваlvlи, как бендамустин илиленалидомид или прочип,ли коп,лбинацияl\ди
химиотерапевтических препаратов.
ВОПРОСЫ И ЗАДАНИЯ1. Какой наилучший способ лечения рецидива ДВККЛ?2. Каковы прогностические факгоры рецидива?3. Какикrl способоп,l вы будете лечить пациента с рецидивом, если невозможно применение ВЩХГ и АТСК?
Chiappella и Vitolo
Терап ия спасен ия п ри рециди веl п рогресси ров ании заболев ания
ВьlводьI Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфомаГистология : диффузная пролиферация крупньlх атипич ньlх клеток
Иммуногистохимияj пан-В-клеточные маркеры (CD1 9, CD20, CD22, CD79a)
ВЬtДеЛЯЮт ДВа ВИда ДВККЛ на основании происхождения клетки: образованная клеткамизародь l шевого центра или акт ивированн ь l м и В- клеткам и
N/еЖДУнаРОдньtй прогностический индекс: возраст, Л!Г, стадия, общее состояние, количествопораженных экстранодальньlх участков
Стандартная терапия первой линии, применимая для большинства пациентов - R-СНОР-2-1 х 6-В курсов
'ЩЛЯ ПаЦиентОВ С Локализованным заболеваниеl!1 как вариант лечения следует рассмотреть
сокращенный объек,л химиотерапии с последующей ЛТ
!ля пrlОлодых пациентов с высоким рискоl\,4 моryт потребоваться более интенсивнь е способьt лечения,такие как интенсивная химиотерапия или консолидация ВЩХТ и АТСК
Нежелательные факторы риска рецидива| устойчивость организма к лечению, ПЭТ+ перед ВЩХТ иАТСК, N/ПИ высокого риска рецидива, первая линия терап ии с риryксипrlабоп,л
ПРИ ПРОявлеНИИ рецидива Ivолодые пациентьl с хорошим общим сосIояниеN/, демонстрирующиеУСТОЙЧИвОСть к воздеЙствию химическими препаратаN/и. ь,tогут пройти ВЩХТ и АТСК
РаССПlОТРите ВарИанты участия пациентов, которые не могл п|эоходить интенсивную терапию, вэкспериN/ентальньlх исследованиях с приN/енениеN/ новей ших препаратов
Coif{ier В, Lepage Е, Briere J, et al. СНОР chemotherapy plus rituximab compared v;th СНОР aone in e|dery patients withdiffuse lаrgе B-cel] lymphoma, N Епgl J lVed 2002; З46:2З5-242,
GisselbrechtC,GlassB,NziounierN,etal.Salvageregimenswithautoogoustransplantatonforreapsed argeB-cellymphoma iп the rituximab еrа. J C]in Опсоl 201 0; 2В:41В4-4]9О,
GrebA,BohliusJ,TrelleS,eta].High-dosechemotherapywlthautoogoussterncel suppoftinfrst-] netreatmentofaggressive non-Hodgkin lymphoma - results of а соmрrеhепS Ve meta-ana ys s, Сапсеr Treat Rеч 2ОО7; ЗЗ:ЗЗВ-З46.
Lenz G, Staudt LN/. Aggressive lymphomas, N Епg1 J lVed 20]О: З62:]z1]7-1129.
Pfreundschuh l\4, SсhuЬеr1 J, Zleper-t N/, et а], Six versus eight cyoles of Ь -weekly снор-] 4 wlth оr without rituximab ineldery patients wth aggressive CD20+ B-cell lymphomas: а rапdоm sec] contro] ed trial (RlСОVЕR бО) Lancet Опсоl 2ООВ;9:105-1 16,
Pfreundschuh lV, Trumper L, Оstеrlэоrg А, et ai, CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-Iike chemotherapyalone iп young patients with good-prognosis diffuse iarge-B-cell lymphoma: а randomlsed controlled trial Ьу the lVabTheralnternational Тriаl (Ir/lпТ) Grоuр, Lancet Опсоt 2006; 7:З79-З9].
PhiliP Т, Guglielmi С, Hagenbeek А, et al. AutoJogous Ьопе marrow transpiantation as compared with salvage chemotherapyiп relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J N/ed ] 995; ЗЗЗ:,1 54о-1 545,
The non-Hodgkin's Lymphoma Classification Prolect, А clinica] evaluation of the lпtеrпаtiопа Lymphoma Study Groupclassificatlon of поп Hodgkin's Lymphoma, Bloocl ]997; В9:З9О9-З9] В.
vito о u, chiappella А, Angelucci Е, et al. Dose-dense and high dose chemotherapy р us rituximab with autologous stem celtransplantation for primary treatment of diffuse lаrgе B-cell lymphoma with а рооr prognosis: а phase ll multicenter study,Haematologlca 2009; 94:] 250-] 25В.
WitzigTE,VoseJli/,ZinzaniPL,etal,An nternationa] phasell trlal of single,agentlenalidomideforrelapsedorrefractoryaggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Апп Onco] 201 1 ; 22,,1 622-1 627,
!иффузная крупноклеточная В-клеточная лимфол,lа
!1( )