Демиелинизирующие заболевания ЦНС.

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ профессор Хачанова Н.В.

Миелинизация

•  Миелинизация начинается с 14 недели развития плода

•  В младенческом возрасте миелинизация происходит быстро и продолжается в течение всего подросткового возраста

•  Шванновские клетки синтезируют миелин периферических нервов

•  Олигодендроциты участвуют в миелинизации аксонов ЦНС

(1mm) (1-2 μm)

� Transmission of action potentials along myelinated axons.� An action potential “jumps” from node to node.� Voltage-gated Na+ channels are present only at the nodes

of Ranvier

Saltatory ConductionСальтаторное проведение

•  Трансмиссия потенциала действия происходит вдоль миелинизированного аксона

•  Потенциал действия перепрыгивает от перехвата Ранвье к перехвату (узлу)

•  Натриевые каналы имеются только в области перехватов Ранвье

Болезни миелина •  Демиелинизация – это повреждение миелина или олигодендроцитов –  Аутоиммунное – при РС –  Инфекционное - ПМЛ –  Токсическое и метаболическое –  Сосудистый процесс – энцефалопатия Бисвангер

•  Дисмиелинизация – первичное биохимическое нарушение формирования миелина –  Наследственные болезни - лейкодистрофии

Жан-МартенШарковпервыеописалпатофизиологиюРС

•  В 1868 году Шарко провел параллель между симптомами заболевания и патоанатомическими изменениями в головном мозге - появился термин “Sclérose en plaques”

(1825–1893)

PHRU/TIZ/0816/0011

•  Аутоимунное заболевание, поражающее ЦНС

•  Аутоиммунный ответ направлен против миелиновой оболочки

нервных волокон

•  Среди неврологических заболеваний - наиболее частая

причина хронической инвалидизации в молодом возрасте

• У 85% пациентов заболевание дебютирует как ремиттирующий

рассеянный склероз

•  У большинства больных с течением времени развивается стойкая

инвалидизация

Основные характеристики РС:

Рассеянныйсклероз

РаспространенностьРС2,3млнчеловекстрадаютРСвмире

Эпидемиология

•  Возраст дебюта –  Средний возраст дебюта РРС от 29 до 32

–  ППРС – средний возраст дебюта от 35 дo 39

–  Может дебютировать и после 70 лет

–  5% случаев – дебют раньше 18 лет

•  Половое распределение –  Ж>M –  2 : 1

Некоторые эпидемиологические параметры РС

•  Раса – низкая заболеваемость среди жителей Африки, Японии, Кореи, Латинской Америки Белая > черная >желтая

•  Широта – чем дальше от экватора, тем выше распространенность Выделяют зоны высокого среднего и низкого риска

Эффект миграции на распространенность РС

•  Коренные жители: распространенность низкая (~20/100 000)

•  Мигранты: распространенность повышена (~40/100 000)

•  Мигранты <15 лет: распространенность наибольшая (140/100 000)

Cabre P et al. Brain 2005;128:2899–2910.

Французская Вест Индия – Распространенность РС (31/12/1999)

Cab

re P

, Pre

vale

nce

of M

S in

the

Fren

ch W

est I

ndie

s in

the

Wes

t Ind

ian

popu

latio

n ag

ed fr

om 1

5 to

64

year

s on

12/

31/1

999

acco

rdin

g to

mig

ratio

n to

tem

pera

te re

gion

, Bra

in, 2

005,

128

, 289

9–29

10, b

y pe

rmis

sion

of O

xfor

d U

nive

rsity

Pre

ss

Prev

alen

ce fo

r 10

0,00

0

0

20

40

60

80

100

120

140

160

15–24 25–34 35–44 45–54 55–64

Age

Migrants to a temperate region before the age of 15 years Migrants to a temperate region Migrants to a temperate region after the age of 15 years Non-Migrants

Жители Вест Индии, которые возвращаются на родину из Франции

Этиология РС -  Нет одного гена как причины РС -  Скорее всего нет одного внешнего фактора как причины РС

-  Индивидуальное сочетание наследственных (генетических) и внешних факторов с учетом эпигенетических и спонтанных генетических изменений,

соматических мутаций и т.д.

Этиология РС?

1)Эпидемиологические факторы •  вирусы? •  географическое положение •  демографические показатели (пол, раса, возраст, миграция)

2) Генетические факторы 3) Совокупность факторов

Этиология до сих пор до конца не установлена – считается комбинация различных факторов, вызывающих нарушение регуляции иммунной системы

Факторы окружающей среды, повышающие риск развития РС1

1. Giovannoni G and Ebers G. Curr Opin Neurol 2007; 20:261–268

•  Вирусные инфекции –  вирус Эпштейна-Барр

–  другие вирусы (цитомегаловирус, вирус герпеса 6 типа, ретровирусы?)

•  Географическая широта/витамин D –  частота выше в умеренных широтах, где меньше воздействие солнечного света

•  снижена активация провитамина D ультрафиолетом •  иммуносупрессивное действие витамина D?

•  Курение

•  Динамика нарастания массы тела в подростковом возрасте

Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу имеет сложный характер

•  У однояйцевых близнецов пациента с РС шанс развития заболевания составляет 1:31

•  Генетическая предрасположенность не связана с генными мутациями1

•  Аллельная вариация в главном комплексе гистосовместимости II класса оказывает наиболее выраженный эффект на генетический риск2

•  Предрасположенность к РС преимущественно связана с гаплотипами DR2 (DRB1*1501, DRB5*0101 и DQB1*0602), которые вносят основной вклад в повышение риска РС у европеоидов3,4

•  В крупном мета-анализе были установлены предрасполагающие к РС локусы в TNFRSF1A, IRF8 и CD65

•  Существует множество других генных полиморфизмов, повышающих предрасположенность к РС (напр., Il7R, Il2R)

РС – рассеянный склероз 1. Sadovnick AD et al. Ann Neurol 1993; 33(3):281-5; 2. Ramagopalan SV et al. PLoS Genet 2009; 5(2): e1000369 3. Etzensperger R et al. J Autoimmun 2008; 31: 201–207; 4. Lincoln MR et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 7542–7547; 5. De Jager PL et al. Nat Genet 2009; 41: 776-782.

Шанс заболеть РС

•  В зонах высокого риска (напр. Центральная и Северная Европа) – 1 на 1000 человек

•  В семье •  ~3% от родителя к ребенку •  2-3% братья и сестры

•  Близнецы •  дизиготные: ~4% (как братья и сестры) •  монозиготные: ~27%

Инфекционная этиология РС

•  EBV инфекция у >99% пациентов с РС (~90% контроля)1

•  РС встречается редко среди тех, кто ранее не был инфицирован EBV

•  Повышенный риск развития РС после перенесенной клинической инфекции EBV (инфекционный мононуклеоз) по сравнению с отсутствием таковой

•  Лица с повышенными уровнями антител к EBV обладают большим риском развития РС по сравнению с людьми с низким титром антител2,3

1Ascherio A et al. Epidemiol 2000;11:220–224; 2Banwell B et al. ECTRIMS 2004, Vienna, P280; 3Pohl D et al. Neurology 2006;67:2063–2065.

ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ

СЛУЧАЙ

РС

Что происходит при РС?

Согласно современным представлениям, РС считается аутоиммунным заболеванием, возникающим в результате нарушения регуляторных механизмов иммунной системы, которое приводит к (само)разрушению миелиновой оболочки, окружающей нервные волокна (аксоны), и, как следствие, к прямому или опосредованному разрушению аксонов

События вне ЦНС

§  Активация аутореактивных анергичных Т-клеток крови при взаимодействии с антиген-презентирующими (дендритными) клетками.

§  Пролиферация Т-клеток и их дифференцировка (Тh1 и Th2).

§  Провоспалительные цитокины активируют В-лимфоциты, макрофаги, другие Т-клетки, а также усиливают экспрессию молекул адгезии

Антигенпрезентация- необходимое условие активации T-клеток

антиген связывается с клеточным рецептором и абсорбируется иммунной клеткой

Антиген-представляющая клетка

Антигенпрезентация- необходимое условие активации T-клеток

•  Для того, чтобы T-лимфоцит «обратил на антиген своё внимание», другие клетки должны каким-то образом «пропустить» антиген через себя и выставить его на своей мембране в комплексе с MHC-I или MHC-II.

•  Антиген-распознающие рецепторы T-клеток - TCR состоят из цепей, принадлежащих к суперсемейству иммуноглобулинов

•  Помимо самого TCR каждый зрелый T-лимфоцит экспрессирует одну из так называемых ко-рецепторных молекул - CD4 или CD8, которые также взаимодействуют с молекулами MHC на АПК или клетках мишенях.

•  CD4 связывается с инвариантной частью (β2-доменом) молекулы MHC-II

•  CD8 связывается с инвариантной частью (αЗ-доменом) молекулы MHC-I

T-клетка

APC

CD28 TCR

X

APC=антигенпрезентирующая клетка Дендритические клетки макрофаги/микроглия B-клетки

костимулирующие молекулы

Yong, 2002

HLA или MHC класса II

Антиген

T-кл.рецептор

B7

Антигенпрезентация- необходимое условие активации T-клеток

Активация иммунных клеток

Иммунные клетки становятся активированными и выделяют про-воспалительные вещества

Гемато-энцефалический барьер

Иммунные клетки легче связываются с поверхностью клеток ГЭБ

Системный иммунитет ГЭБ ЦНС

B

T

APC

IL-4IL-6

B

MΦ

Реактивация и экспансия

TH1

TH 2

IL-10TGF-β

-

mod. Kieseier & Hartung, 2002

Что происходит при РС?

Аутореактивный процесс

лимфоузел

Системная активация

проникновение

Локальная реактивация

Воспалительный каскад

Повреждение ЦНС

К чему ведет аутоагрессия при РС? Здоровый нейрон, аксон окружен миелином

Полное проведение импульса

Демиелинизация нейрона

Частичное проведение импульса

Аутоиммунная атака

Дегенерация нейрона

Проведение импульса отсутствует

Инвалидизация Неврологическая симптоматика

Деструкциянервнойтканиприрассеянномсклерозе

•  Иммуновоспалительная демиелинизация с олигодендропатией

•  Нейродегенерация

ДемиелинизацияВоспаление Гибель аксонов

Патоморфологические составляющие РС

Тотолян Н.А.,IV Всероссийская школа по клинической иммунологии, 2013г.

Патоморфологические составляющие РС

Очаговый и диффузный характер поражения нервных волокон при РС

§  Очаговая дегенерация характеризуются повреждением нервных волокон в очагах воспалительной демиелинизации

§  Очаговая дегенерация характерна как для ранних активных очагов, так и для хронически активных и хронически неактивных очагов.

§  На ранних стадиях протекает в виде аксонального расщепления (частично обратимое повреждение аксонов), в дальнейшем происходит фрагментация аксона с образованием терминального овоида (необратимые изменения аксона)

Очаговый и диффузный характер поражения нервных волокон при РС

§  Диффузная дегенерация характеризуется повреждением нервных клеток вне очагов демиелинизации, в так называемом «кажущимся нормальным» белом и сером веществе.

§  Диффузная дегенерация только отчасти определяется степенью повреждения нервных волокон в очагах - дегенерация по типу Валлеровской дегенерации.

§  Диффузная дегенерация отмечена у пациентов с КИС при изучении содержания N-ацетил аспартата от всей ткани мозга, при этом отсутствовала корреляция с объемом очагов - начинается параллельно с очаговой дегенерацией.

Гетерогенность демиелинизирующего процесса

при РС§  1тип-Т-клеточнаяимакрофаг-ассоциированнаядемиелинизация

§  2тип-антитело-икомплемент-опосредованнаядемиелинизация

§  3тип-дистальнаяолигодендропатия§  4тип-первичнаяолигодендроцитарнаядегенерация

Клинические симптомы не всегда объективно отражают активность заболевания

Сегодня потеря аксонов, завтра - клинические симптомы болезни

•  Рассеянный склероз (РС) характеризуется широким полиморфизмом клинических симптомов, различными вариантами течения и прогнозом, что придает дифференциальной диагностике заболевания значительную сложность.

•  Дифференциальная диагностика РС прежде всего должна основываться на сборе подробного анамнеза и результатах неврологического осмотра, подтверждающих диссеминацию симптоматики в месте и времени.

Клиническая картина

Ранние симптомы •  Развитие симптомов в течение часов или дней •  Двигательная или чувствительная системы вовлечены у 50 % пациентов

•  Покалывание в конечностях или ощущение корсета вокруг туловища

Ранние признаки •  СХР оживлены или высокие •  Симптом Бабинского •  Угасание брюшных рефлексов •  Различной степени снижение глубокой и поверхностной чувствительности

НаиболеечастыесимптомыРС

Потеря чувствительности Боль

Нарушения зрения

Когнитивные расстройства

Координаторные нарушения

Хроническая усталость

Расстройства тазовых функций

Сексуальная дисфункция

Нарушение движения Слабость в конечностях

Спастичность Парезы

Наиболее частые

симптомы РС

Симптомы РС различаются в зависимости от локализации бляшек

Неспецифические признаки, характерные для РС

•  Чрезмерная необъяснимая утомляемость

•  Чувствительность к температуре

•  Чувствительность к жаре, высокой влажности

•  Симптом Лермитта в анамнезе

•  Ощущение “корсета” в анамнезе

•  Симптом “горячей ванны”

Клиническая картина

Симптом Лермитта ü  Сгибание головы вызывает ощущение удара тока, покалываний в конечностях и вдоль спины

ü  Часто наблюдается при РС

ü  Связан с повышенной чувствительностью демиелинизированных аксонов к растяжению и сжатию спинного мозга, вызываемое сгибанием шеи

ОН – дебют РС

•  Заболеваемость: 5/100,000/год •  средний возраст дебюта 20-50 лет •  Подострая односторонняя потеря зрения: потеря центрального зрения с последующим снижением остроты зрения в течение 2-х недель

•  Глазная боль: очень часто (90%), но преходящая, предшествует потери зрения

•  Фундоскопия: в большинстве случаев норма (2/3 случаев, особенно при ретробульбарном процессе)

•  Бледность диска выявляется спустя несколько недель после острой фазы

•  Спонтанное выздоровление в течение нескольких недель: у 93% случаев улучшение отмечено в течение 5 недель

•  МРТ: норма в 40 % случаев, возможны контрастирование нерва и отек

Потеря зрения

Острый и сверхострый дебют* Подострый дебют

Офтальмологическое обследование для исключения: • Ишемическая оптическая нейропатия • Отслоение сетчатки

Генетические и лабораторные обследования для исключения : •  Наследственная невропатия зрительного нерва (напр. атрофия Лебера)

• Метаболические нарушения (напр. дефицит витамина B12)

•  Компрессия (напр. опухоль)

МРТ мозга и орбитальной области при подозрении на демиелинизацию

Анализ ЦСЖ и серологическое исследование для исключения: • Васкулита (напр. СКВ) • Инфильтративные заболевания (напр., лимфома) • Инфекционная патология (напр. болезнь Лайма, сифилис, вирусные заболевания, нейроретинит)

Острый оптический неврит: • Идиопатический

• Первое обострение РС • Оптикомиелит

Клиническиепризнакипоражениястволамозга

Типично • Двусторонняямежъядернаяофтальмоплегия• Атаксияиразнонаправленныйнистагм• ПарезVIпары• Онемениелица• Периферическийпарезлицевогонерваилицеваямиокимия• Дизартрия• НевралгияVпары• Головокружениеипотеряслуха

Атипично • Полнаянаружнаяофтальмоплегия• Парезвзоравверх• Альтернирующийсиндром• ПарезIIIпары• ПрогрессирующаясенсорнаяневропатияVпары• Фокальнаядистония• Флюктуирующаяглазодвигательнаяилибульбарнаясимптоматика• Сопутствующаялихорадка

Miller D. et. al. Multiple Sclerosis 2008; 14: 1157–1174

Миелопатия l  Миелопатия может развиться из-за

очагового поражения ткани спинного мозга или компрессионного воздействия извне

l  Наиболее часто выраженная клиническая симптоматика с развитием пара- или тетрапареза, расстройств чувствительности, тазовых нарушений

l  Многие заболевания спинного мозга обратимы в случае правильной и своевременной диагностики

КлиническиепризнакипораженияспинногомозгаТипично

• Клиническая картина неполного поперечного поражения спинного мозга (частичная миелопатия) • Преобладание расстройств чувствительности над двигательными нарушениями • Симптом Лермитта или ощущением “корсета” вокруг туловища • Афферентный парез руки • Тазовые нарушения • Асимметричная прогрессирующая спастическая параплегия

Атипично • Признаки поражения бассейна передней спинальной артерии • Синдром конского хвоста • Резкая граница расстройства всех видов чувствительности и локализованная спинальная боль • Клиническая картина полного поперечного поражения спинного мозга • Острая задержка мочи • Недержание кала • Симметричная прогрессирующая спастическая параплегия • Прогрессирующая сенситивная атаксия

Miller D. et. al. Multiple Sclerosis 2008; 14: 1157–1174

Спинальный синдром

Острый и сверхострый дебют*

Подострый дебют Медленно

прогрессирующий

Инфаркт спинного мозга Кровоизлияние Грыжа диска

Компрессия (напр., опухоль) Наследственное (наследственная спастическая параплегия) Метаболическое (напр. витамин B12, витамин E, или дефицит меди) Токсическое (напр. воздействие NO) Хроническое дегенеративное заболевание позвоночника

Демиелинизация (ПM или оптикомиелит)

Инфекционные заболевания (например, Болезнь Лайма,

лимфотропный Т-клеточный вирус 1-го типа)

Васкулит (например, СКВ)

МРТ позвоночника

МРТ спинного мозга

Атипичные изменения для демиелинизации: • Изменения соответствуют артериальному бассейну

• Сосудистая мальформация

Обследования: • Сосудистая визуализация • Гематологическое исследование на гиперкоагуляцию

Типичные изменения для демиелинизации: • Многоочаговое поражение, каждый очаг менее 3 позвонковых сегментов по длиннику

• Протяженные обширные очаги

Изменения, атипичные для демиелинизации: Контрастирование корешков спинномозговых нервов (Болезнь Лайма, другие инфекционные заболевания) Изменения, первично включающие задние столбы спинного мозга (B12) Атрофия мозга (атаксия Фридрейха, наследственная атаксия)

Обследования: • МРТ мозга • Анализ ЦСЖ на олигоклональные группы IgG

• Антитела к аквапорину-4 • Антинуклеарные антитела, антитела к нативной ДНК

Воспалительный ПМ : •  Идиопатический ПМ •  Первое обострение РС •  Оптикомиелит •  СКВ/Васкулит

Обследования: • Анализ ЦСЖ на инфекции • В сыворотке крови B12, фолат,

• Клин. Анализ крови • Генетические обследование

ПротяженностьочагаЧисло поврежденных сегментов 1-2 сегмента

1. Часто при РС 2. Нечасто при:

1. Неполный ПМ

2-3 сегмента и более 1. Часто при полном ПМ и оптикомиелите

2. Нечасто при РС

Рассеянный склероз

•  Острый неполный ПМ •  МРТ – асимметричные очаги, занимающие <50% всего поперечника СМ

•  ЦСЖ – олигоклональные группы в 90% •  Нередко выявляются дополнительно субклинические очаги демиелинизации в головном и спинном мозге

•  Острый неполный ПМ •  МРТ – асимметричные очаги, занимающие <50% всего поперечника СМ

•  ЦСЖ – олигоклональные группы в 90% •  Не распространяются более, чем на 2-3 сегмента спинного мозга

•  Не занимают весь поперечник спинного мозга (латерализация очага)

•  Наиболее часто выявляются в шейном отделе •  Нередко выявляются при отсутствии спинальной симптоматики •  Редко визуализируются в режиме Т1 в виде “черных дыр” •  Нередко выявляются дополнительно субклинические очаги в головном и спинном мозге

СпинальныепроявленияРСнаМРТ

Типы течения РС

Ремитирующее

Инвалидизация

Время

40–50% Вторично-прогрессирующее

Инвалидизация

Время

30–40%

Прогрессирующее с обострениями

Инвалидизация

Время

< 5% Инвалидизация

Первично-прогрессирующее

Время

10%

Диагностические понятия:

v  Обострение - это эпизод неврологической дисфункции, связанный с появлением нового или усугублением имеющегося симптома в течение не менее 24 часов. Два отдельных обострения должны быть разделены периодом в 30 дней от начала первого до начала второго.

v  Прогрессирование - это сохраняющееся в течение 6 месяцев увеличение общего балла EDSS по сравнению с исходным количеством баллов на 1 балл и более, если оно составляло ≤ 5,5 баллов, или на 0,5 балла для больных с EDSS ≥ 6,0 баллов.

Через 6 - 10 лет после дебюта у 30-40% больных с ремиттирующим РС развивается вторично-прогрессирующий РС

Через 11 - 15 лет вторично- прогрессирующий РС выявляется у 58% больных

Через 25лет вторично- прогрессирующий РС выявляется у 90% больных

Более чем у 80% пациентов с ремиттирующим РС в дальнейшем развивается вторичное

прогрессирование

Прогрессирование заболевания

Основные методы обследования

! МРТ - головного мозга

- спинного мозга

! Исследование ликвора

- клетки, белок

- олигоклональные группы IgG

!  Вызванные потенциалы-

- зрительные (ЗВП)

- стволовые слуховые (СВП)

- соматосенсорные (ССВП)

Множественные очаговые изменения (гиперинтенсивные участки повышения сигнала) на Т2-взвешенных изображения

Очаговые изменения в мозолистом теле (супратенториальная локализация)

«Ожерелье Венеры или Пальцы Доусона»

Гиперинтенсивные очаги на Т2-взвешенных изображениях ( субтенториально)

Гипоинтенсивные Т1-очаги при РС

Гипоинтенсивные сливные Т1-очаги при РС (необратимое повреждение ткани)

МРТ спинного мозга •  Может быть очень полезна для диагностики РС

–  Изменения выявляются у 75-90% больных с клинически достоверным РС

–  Старение не является причиной образования очагов в спинном мозге

–  Нормальная МРТ у 5% больных

•  Характерные изменения в спинном мозге при других заболеваниях –  Выявляются редко –  Другие характеристики очагов: удлинённые очаги при поперечном миелите и синдроме Дэвиса (при РС – небольшие по площади)

Одновременное наличие контрастируемых очагов

и бляшек, не накапливающих КВ

Характерная черта для РС

Контрастное усиление очагов РС Характерный признак – «полукольцо»

«полукольцо» диффузно-очаговый

Исследование ЦСЖ

Преаналитические процедуры ЦСЖ следует анализировать одновременно с соответствующим образцом сыворотки крови

- LP следует проводить в утренние часы, по возможности, одновременно с забором крови

- Образцы крови не должны быть гемолизированы

Аналитические процедуры - Внешний вид и цвет

- Клетки в ЦСЖ должны быть посчитаны в первые 2 часа после забора Важно: примерно у 50% пациентов с РС наблюдается нормальное содержание клеток и только у 1% число клеток более 35/мкл.

Исследование ЦСЖ

5 паттернов соотношения сыворотка-ЦСЖ

(European consensus, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994;57:897-902) С ЦСЖ pH

6.0

6.0

6.0

6.0

6.0

9.5

9.5

9.5

9.5

9.5 тип 1

тип 2

Тип 3

тип 4

тип 5

поликлональные IgG, интратекальный синтез отсутствует

Олигоклональные группы IgG есть только в ЦСЖ, интратекальный синтез (хронический иммуновоспалительный процесс в ЦНС – характерно для РС)

Моноклональная гаммапатия

С=OCB в ЦСЖ, нет интратекального синтеза (системный иммуновоспалительный процесс)

Олигоклональные группы IgG в ЦСЖ + С=OCB в ЦСЖ, интратекальный синтез (острый иммуновоспалительный процесс в ЦНС)

Выявление олигоклональных

групп IgG в ликворе "  Рассеянный склероз (постоянно)

"  Острый рассеянный энцефаломиелит (транзиторно)

"  Инфекции ЦНС

"  Корь, сифилис, бореллиоз, ветряная оспа, и т.п.

"  Васкулиты ЦНС

"  Паранеопластические синдромы

"  Редко

" Саркоидоз " Синдром Дэвиса

" Болезнь Бехчета

" У здоровых лиц

Вызванные потенциалы при РС

♦  ЗВП - волна правильной формы, появляющаяся с отставанием - признак демиелинизации

♦  Зрительные вызванные потенциалы очень полезны, например при обследовании пациента с прогрессирующей спастической параплегией

♦  Диагностическая ценность заключается в выявлении клинически «немых» очагов, но вызванные потенциалы являются менее чувствительным методом, чем МРТ

Критериидиагностикирассеянногосклероза

Профессор И. МакДональд

1933–2006

•  РодилсяивыросвНовойЗеландии

•  РаботалвНациональномГоспиталевЛондоне

“Самым надежным диагностическим инструментом для подтверждения

рассеянного склероза является клиническое заключение квалифицированного невролога”

PHRU/TIZ/0816/0011

ДляпостановкидиагнозаРСнеобходимоподтвердитьдиссеминациювместеи

диссеминациювовремени.

§  Какминимум2очагадемиелинизации,которые:Появились в разные временные точки

(диссеминация во времени) Поражают разные области ЦНС

Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. – М.: Миклош, 2004. 540 с PHRU/TIZ/0816/0011

3

DIAGNOSIS

Baseline Follow up

DIT 1. A new T2 and/or GD-

enhancing lesion on follow-up MRI, irrespective of the timing of the baseline MRI Po

lman

et a

l., A

nn N

euro

l 201

0

2. Simultaneous presence of asymptomatic Gd-enhancing and nonenhancing lesions at any time

DIS ≥1 T2 asymptomatic lesion in at least 2 of 4 CNS areas: • Periventricular • Juxtacortical • Infratentorial • Spinal cord

Диссеминациявпространстве:≥1 бессимптомных Т2-очага* в не менее, чем в 2 из 4 предложенных областей ЦНС: •  перивентрикулярно •  юкстакортикально •  инфратенториально •  в спинном мозге

Диссеминация во времени: 1. появление нового Т2-очага и/или очага(ов), накапливающих контрастное вещество при сравнении с исходной томограммой независимо от времени ее проведения

2. одновременное выявление очагов, накапливающих и не накапливающих контрастное вещество, в любое время проведения МРТ

ДиагностическиеМР-критерииМакДональда(2017г.)

Лечение обострений

Иммуномодулирующая терапия (изменение естественного течения заболевания)

Симптоматическая терапия

Терапия рассеянного склероза (РС)

Патогенетическая терапия

Иммуносупрессивная терапия

Лечение обострений РС

•  Общепринятым стандартом лечения обострений РС считается применением коротких курсов кортикостероидов в режиме пульс-терапии •  Применяется метилпреднизолон в дозе 500-1000 мг внутривенно капельно в течение 3-5 дней. При тяжелых обострениях возможно увеличение длительности стероидной терапии до 7-10 дней •  При отсутствии эффекта от проводимой терапии целесообразно проведение плазмафереза

АлгоритмтерапииРС

ПИТРС 1-ой линии

ПИТРС 2-ой линии

Циклофосфамид Митоксантрон

ТКМ

ТКМ – трансплантация костного мозга

Индукция Эскалация

Vermersch P., Presentation at RUCTRIMS, Kazan, 2013

Препараты 1-ой линии

•  Интерферон бета-1b (бетаферон,ронбетал, инфибета) 250 мкг п/к через день •  Интерферон бета-1a (авонекс, синновекс) 30 мкг в/м 1 раз в нед •  Интерферон бета-1a (ребиф, генфаксон) 44 мкг п/к 3 раза в нед •  Глатирамера ацетат (копаксон) 20 мг п/к ежедневно •  Терифлуномид 14 мг перорально 1 раз в день •  Диметилфумарат 240 мг 2 раза в день •  Обычно безопасны и хорошо переносятся

Препараты 2-ой линии

•  Митоксантрон в/в каждые 3 месяца •  Тизабри в/в ежемесячно •  Финголимод 0,5 мг ежедневно перорально (в США препарат 1-ой линии)

•  Окрелизумаб в/в каждые 6 месяцев 600 мг •  Алемтузумаб в/в 2 цикла (5+3) по 12 мг

•  Обычно назначаются пациентам с субоптимальным ответом

•  Ассоциируются с жизнеугрожающими побочными эффектами

•  Снижение частоты обострений в год

•  Увеличение доли пациентов без обострений

•  Замедление прогрессирования заболевания

•  Уменьшение общего количества активных очагов

•  Уменьшение общего количества новых Т2-очагов

Основные лечебные эффекты иммуномодуляторов

«Лечить для достижения цели»

•  Отсутствие обострений •  Нет новых Т2-очагов на МРТ

•  Нет очагов, накапливающих контраст

•  Нет прогрессирования заболевания

GiovannoniG,RhoadesRW.CurrOpinNeurol2012;25(Suppl):S20–7

Симптоматическая терапия РС

•  Нарушение двигательных функций

•  Нарушение чувствительности

•  Нарушение функций тазовых органов

•  Сексуальные расстройства

•  Остеопороз

•  Пароксизмальные состояния

•  Синдром хронической усталости

•  Нарушения высших психических функций

•  Нарушения в эмоционально-волевой сфере

•  Боль

•  Нарушение эндокринных функций

•  Вопросы беременности, контрацепции, климактерического периода

•  Болезни внутренних органов, предупреждение и лечение артрозов, тугоподвижности и

контрактур суставов

Больной РС

Невролог

Физиотерапевт

ЛФК

Окулист

Стоматолог

Психолог психоневролог

Иммунолог

Эндокринолог

Аллерголог Хирург Сексопатолог

Акушер- гинеколог

Уролог

Отоневролог

Работник органов социальноготобеспечения

Мультидисциплинарный подход к лечению РС

1

2

3

4 5 6

7

8

9

10 11

12

13

14

ДругиедемиелинизирующиезаболеванияЦНС

Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ)

•  ОРЭМ развивается после перенесенной инфекции (респираторные инфекции, инфекционный мононуклеоз,корь, краснуха и тд.) , при этом степень тяжести инфекции не коррелирует с тяжестью ОРЭМ, либо после вакцинации ( поствакцинальный ОРЭМ)

•  Дифференциальный диагноз с РС актуален при атипичном течении ОРЭМ: отсутствие общемозговых и общеинфекционных симптомов.

•  Дифференцировать от дебюта РС часто возможно только по динамике заболевания, при тщательном анализе МРТ (очаги одного возраста).

ОРЭМ Т2 Т1

Т1+C Т2 Т1+C

ИКД-карта ДВ-МРТ b=1000

H1-МРС

Оптиконейромиелит

•  Клиническая картина тяжелого двустороннего оптического неврита и острого поперечного миелита, развивающихся не одномоментно, а чаще последовательно через несколько недель или месяцев

•  Обширные участки демиелинизации в шейном отделе спинного мозга могут распространяться до ствола, вызывая тошноту и нейрогенную дыхательную недостаточность

•  Оптикомиелиту могут сопутствовать другие системные аутоиммунные заболевания

•  Олигоклональные IgG встречаются в ликворе в 20-40% случаев

•  Новый маркер сыворотки крови – антитела к аквапорину-4 (NMO IgG)

Оптиконейромиелит

Ho J Kim et al. Neurology 2015; 84:1165-1173

Chrisnn

eGo

hetal.JOURN

ALOFMAG

NETICRESONAN

CEIM

AGING40:1267–1279(2

014)

Поражениезрительногонерваприоптиконейромиелите

Ho J Kim et al. Neurology 2015; 84:1165-1173

Оптиконейромиелит

Ho J Kim et al. Neurology 2015; 84:1165-1173

Wingerchuk DM et al. Neurology® 2015;85:177–189

Обновленныекритерииоптиконейромиелит-ассоциированногосиндромасАТкAQP4

Критерии:• неменее1ключевогоклиническогопризнака• ПоложительныйтестнаAQP4-IgG• Нетлучшегообоснования

–  клиническиирадиологически(МРТ)«красныефлаги»

Ключевойклиническийпризнак• ОН• Острыймиелит• СиндромAreapostrema:

Тошнота,рвота,икота• Другиесимптомыствола• СимптоматическаянарколепсияилиострыйдиэнцефальныйсиндромсочаговойМР-картиной• СимптоматическийцеребральныйсиндромсочагаминаМРТ

Обновленныекритерииоптиконейромиелит-ассоциированногосиндромабезАТкAQP4

Неменее2-хклиническихпризнаков,удовлетворяющихследующимтребованиям:• 1изОН,миелит,синдромareapostrema• Диссеминациявпространстве•изолированныйрецидивирующийОНилирецидивирующийПМнедостаточны• ДополнительноМРТ

•  Синдромareapostrema:очагвдорзальныхотделахпродолговатогомозга•  Миелит:протяженныйочагвСМ•  Он:МРТнормаИЛИ>1/2зрительногонерваИЛИзрительнаяхиазма

• ОтрицательныйтестнаAQP4-IgGилинетвозможностисделатьтест• Нетлучшегообоснования

Концентрический склероз Бало

•  Острое и быстрое прогрессирование симптомов с летальным исходом в течение нескольких недель или месяцев

•  Наблюдается в возрасте 20-50 лет. Описано не более 60 случаев, чаще встречается на Филиппинах и в Китае

•  Симптомы обусловлены поражением белого вещества полушарий головного мозга. В отличие от классического РС не поражается ствол, мозжечок, зрительная хиазма, спинной мозг

•  Проявляется признаками повышенного внутричерепного давления, головной болью, нарушением сознания, эпиприпадками, афазией, грубой когнитивной дисфункцией

Capello E. et al. Neuro Sci 2004;25:S361-363 Pearce JMS. Eur Neurol 2007;57:59-61 Stadelmann C. et al. Neuro Sci 2004;25:S319-322

Концентрический склероз Бало

Лейкоэнцефалит Шильдера •  Редкая форма демиелинизации, встречающаяся в детском возрасте и требующая тщательного дифференциального диагноза (АЛД, подострый склерозирующий панэнцефалит)

•  Проявляется снижением остроты зрения или внезапно развившейся слепотой, головной болью, эпиприпадками, гемипарезами, афазией, рвотой.

•  Характеризуется обширными участками демиелинизации, расположенными в полушариях головного мозга, размерами более 2-3 см. Также могут быть бляшки, подобные РС

•  Гистологически – обширные участки демиелинизации с периваскулярной макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрацией. Возможен некроз ткани с формированием кист

Garell PC. et al. Pediatr Neurosurg 1998;29:86-91 Eblen F. et al. Neurology 1991;41:589-591

Лейкоэнцефалит Шильдера

Лейкоэнцефалит Шильдера

НейроСПИД ВИЧ-инфекция — вирусное заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией иммунной системы с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита. В жизненном цикле вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) выделяют несколько ключевых моментов: 1) прикрепление вирусной частицы к лимфоциту человека посредством соединения гликопротеидов 41 и 120 вируса c рецептором CD4 и хемокиновым ко-рецептором (CCR5 и СХСR4); 2) образование генетического материала вируса в результате действия фермента ВИЧ-обратной транскриптазы; 3) встраивание провирусной ДНК в ДНК человека с помощью фермента ВИЧ-интегразы; 4) формирование белков вируса под действием протеазы ВИЧ.

Патогенез нейроСПИДа В ЦНС и ЦСЖ имеется своя иммунная система, в которой функционируют три морфологически и функционально отличающиеся системы клеток и синтезируемых ими веществ:

• лимфоидные клетки ЦСЖ (Т-, В-клетки и их субпопуляция; естественные киллерные

клетки, моноциты и макрофаги), которые и формируют иммунологический барьер мозга

• нелимфоидные клетки нервной ткани — клетками микроглии и макроглии (астроциты,

олигодендроциты)

• гуморальные факторы, биологически активные вещества — нейротрансмиттеры,

нейропептиды, цитокины и др.

Основные пути проникновения ВИЧ в мозг и ликвор — гематогенный и периневральный.

ВИЧ поражает исключительно клетки, несущие СD4-рецепторы, которые имеют также глиальные клетки мозга (астроциты, олигодендроциты), клетки чувствительных ганглиев, эндотелиальные клетки сосудистых сплетений оболочек головного и спинного мозга и эпендимы желудочков

НейроСПИД ВИЧ-инфекция может протекать в виде:

•  латентного вирусоносительства

•  синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Выделяют две группы неврологических проявлений, связанных с ВИЧ-инфекцией:

•  Первичное поражение в следствие непосредственного, прямого поражения ЦНС и периферической нервной системы ретровирусом

•  Вторичное поражение - патологические состояния, являющиеся следствием иммунодефицита (оппортунистические инфекции, саркома Капоши с локализацией в ткани мозга, первичные лимфомы ЦНС)

Гистопатология

Повреждение нейронов является результатом воспалительного процесса.

–  В головном мозге: реактивный астроглиоз, побледнение миелина, гибель нейронов, перестройка дентритных процессов при наиболее значительных повреждениях выявляется в глубоких слоях серого вещества (атрофия).

–  В периферических нейронах: дегенерация аксонов, эндоневральное периваскулярное воспаление (DSPN) или периваскулярное воспаление с сегментарной демиелинизацией, опосредованной макрофагами (IDP).

Эпидемиология

•  Пре-ВААРТ эра отличалась высокой частотой неврологических заболеваний: в 7-20% при установке диагноза СПИД, в 39-70% превалировала при ВИЧ/СПИД, в >70% при посмертном исследование.

•  ВААРТ эра ожидаемо снизила частоту возникновения неврологических оппортунистических инфекций, ЦНС лимфомы и КСД (который может развиваться при высоком уровне CD4).

НейроСПИД Первичное поражение

•  Комплекс СПИД-Деменция (ВИЧ-энцефалопатия, КСД). •  Менингит (менингоэнцефалит). •  Васкулярный нейроСПИД. •  Вакуолярные миелопатии (восходящие или поперечные миелиты).

•  Энцефаломиелополиневропатии. •  БАС-подобный синдром. •  Персистирующая миалгия. •  Энцефаломиопатия.

НейроСПИД Первичное поражение

Периферические нейропатии: — симметричная, преимущественно сенсорная, дистальная полинейропатия; — хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП); — острая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия по типу синдрома Гийен — Барре; — множественные нейропатии; — паралич Белла; — диплегия лицевых нервов.

ВИЧ-ассоциированный познавательно-двигательный комплекс

•  Типичным является повреждение ЦНС на поздних стадиях СПИДа ( прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), однако в 10% случаев СПИД манифестирует с неврологической симптоматики.

•  ВИЧ-ассоциированная деменция (деменция подкоркового типа, очаговые неврологические симптомы),

•  ВИЧ-ассоциированная миелопатия ( двигательные расстройства, нарушения чувствительности по проводниковому типу)

•  ВИЧ-ассоциированные минимальные познавательно-двигательные расстройства ( негрубые нарушения памяти, повышение СХР, минимальная мышечная слабость)

•  Дифференциальный диагноз на основании серологического определения титра антител к ВИЧ в крови.

Комплекс СПИД-Деменция

•  Крайне распространённое осложнение (30%) для продвинутой стадии заболевания.

•  Характеризуется когнитивными, двигательными и поведенческими нарушениями.

•  Выраженность симптомов колеблется от незначительной забывчивости до глобальной амнезии.

•  Признаки прогрессирования деменции не выявляются на ранних асимптомных стадиях у пациентов.

ВИЧ-ассоциированный менингит

•  Клиническаякартиначащевсегостертая,можетпроявлятьсятолькоголовнойбольюгипертензионно-ликворногохарактера.

•  Протекаетонаподмаскойпостгриппозногоэнцефалита,мигренеподобногосиндрома,церебральногоарахноидита.

•  Описанывариантысерозногоменингитасотсутствиемменингеальныхзнаков,единственнымпроявлениемможетбытьинтенсивнаяголовнаябольраспирающегохарактера,шумвушах,головокружение,болезненностьпридвиженииглазныхяблок.Иногдаимеютсясимптомыинтоксикацииввидеобщегонедомогания,слабости,бессонницы,раздражительности.

•  Диагнозменингитаустанавливаетсянаоснованиисочетаниятрехсиндромов:1)общеинфекционного;2)оболочечного(менингеального);3)воспалительныхизмененийСМЖ.

Васкулярный нейроСПИД

Сегодня имеется достаточно данных о том, что рецепторы CD4 расположены не только в клетках нейроглии, но и эндотелиальные клетки сосудистых сплетений оболочек мозга и эпендимы желудочков на своей поверхности несут рецепторы CD4, что может приводить к развитию вирус-индуцированного васкулита головного и спинного мозга. Тромбоцитопения, которая нередко развивается при СПИДе, повышает риск развития интрацеребральных геморрагий.

Вакуолярные миелопатии (ВИЧ-миелопатия)

Вакуолярныемиелопатии—основнаяпричинапораженияспинногомозгаприВИЧ-инфекции.Ксожалению,можетдлительноимитироватьмиелит,спинальнуюформурассеянногосклероза,спондилогеннуюмиелопатию,интрамедуллярнуюопухольидр.

Риск неврологических заболеваний у пациентов из группы риска

•  Осложнение Частота •  ПМЛ 4% •  Токсоплазменный энцефалит 5-15% •  Криптококковый менингит 6-10% •  ЦНС лимфома 7-10% •  ЦМВ энцефал./радикулопатия 20-40% •  КСД 15-30% Что неизвестно так это то, как продлить терапию с или без иммунного ответа,

оказывая влияние на частоту возникновения и проявления этих заболеваний.

Воспалительные полинейропатии (ВПНП)

•  Воспалительныеполинейропатии(ВПНП)могутнаблюдатьсяналюбойстадииразвитияВИЧ-инфекции.

•  ЧащеониобусловленыпрямымнейроцитопатическимвоздействиемВИЧ,реже—результатомиммунологическиобусловленногопораженияпериферическихнервов.

•  БольшинствослучаевВПНПрегистрируетсянаначальныхстадияхразвитияВИЧ-инфекции,ноиногдаонимогутстановитьсяпервымпризнакомклиническойманифестацииэтойинфекции.

НейроСПИД Вторичное поражение

•  Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. •  Менингиты, менингоэнцефалиты (токсоплазмозные, грибковые, криптококковые, герпетические, цитомегаловирусные, протозойные, туберкулезные).

•  Абсцессы мозга (криптококкомы, туберкулемы, токсоплазмоз и др.).

•  Церебральные васкулиты с инфарктами мозга (токсоплазмоз, герпес, туберкулез).

•  Менингомиелиты (герпетический ВПГ-2, ЦМВ, zoster virus). •  Полирадикулонейропатия. •  Новообразования ЦНС: •  — лимфомы мозга (первичные и вторичные); •  — саркома Капоши; •  — недифференцированные опухоли.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

1958: первое описание ПМЛ Aström et al 1971: выделение вируса JC Padgett et al 8 генотипов, генотип 2 ассоциирован с ПМЛ

provided by R. Gold Stockhammer et al 2000

ПатоморфологияПМЛ

Классическая триада: (A) Интенсивная мультифокальная демиелинизация (B) Увеличенные олигодендроциты с крупными, содержащими включения, ядрами (C) Увеличенные астроциты, «причудливой» формы с многодольчатыми,гиперхроматическими ядрами

Berger J.R. et al, 2013

(D) Имууногистохимическая окраска выявляет JC вирус в ядрах олигодендроцитов (E) Электронная микроскопия выявляет JC вирионы в ядрах олигодендроцитов

JCвирус•  ЧеловеческийДНК-содержащийполиомавирус:1серотип,8генотипов(генотип2

ассоциировансПМЛ),14подтиповимеютизолированноеспецифическоегеографическоераспределение

•  Данныйвирусотноситсякусловно-патогеннымвирусам,латентносуществующийв

организмечеловекаиневызывающийинфекционногопроцессаприпервичнойинвазии

•  Экспериментальноймоделинаживотныхнесуществует

•  Большинстволюдейинфицируютсяэтимвирусомвдетствеиподростковомвозрасте

•  РаспространенностьантителкJC-вирусувпопуляции–57,6%*.

•  Свозрастомраспространенностьантителувеличивается:66,5%ввозрасте>60лет*.

•  Латентныйпериодпроходитвпочках(в30лет40-75%выделяютегосмочой),миндалинах,костноммозге,селезенке,ЖКТ

Sabbath & Major, J Infect Dis. 2002; 186:S180, Ault, J Gen Virol. 1997; 78:163, Seth et al, J Neurolvirol. 2003; 9(2):236 Safak & Khalili, J Neurovirol. 2003; S1: 3; Perez-Liz et al, Ann Neurol. 2008 Aug 7;64(4):379-387. * -Olsson T., Achiron A., Alfredsson L. et al., 2013

Людиявляютсяединственнымизвестнымрезервуаром(сдетскоговозраста?)

Путиинфицирования–воздушно-капельный,алиментарный

Первоначальноеинфицирование

Латентнаяфаза

Активация Гематогенная диссеминация

ПроникновениечерезГЭБ,поражение

олигодендроцитов

Демиелинизация

Почки

Костныймозг

Лимфоидная

ткань

Нарушение функций иммунной системы

ПМЛ

ПМЛ=прогрессирующаямногоочаговаялейкоэнцефалопатия.1.KhaliliKetal.Neurology.2007;68:985-990;2.KapposLetal.LancetNeurol.2007;6:431-441.

Жизненный цикл JC-вируса

Мутации в геноме JCV

ГенетическаяперестройкагеномаJCвируса

•  Изменение генотипа вируса (генетическая перестройка некодирующего контролирующего участка из NCCR arch (классическая форма) в NCCR mad (вирулентный генотип), приводящее к усилению его транскрипции и репликации в В-лимфоцитах и глиальных клетках

•  Проникновение патогенной формы вируса через ГЭБ и повреждение глиальных клеток мозга (триггеры репликации JC-вируса неизвестны)

Ferenczy MW et al. Clin Microbiol Rev 2012

КлиническаякартинаПМЛ•  Подостроеначало,втечениенесколькихнедель

•  Прогрессивноетечение•  Когнитивные\поведенческиенарушения(30-56%)•  Моторныенарушения(48-90%)•  Нарушенияречи(30%)•  Мозжечковыенарушения(18%)•  Нарушениязренияввидегемианопсий(20-45%)•  Судороги(8-18%)

A.  Kiasari. Arch of Razi Institute 2016; J. Berger et al. , J Neurovirol 1998; I. Steiner, J. Berger . Curr Neuro Neurosci Rep 2012; J. Berger et al. Neurology 2013

Основная характеристика очагов – постепенное распространение

2 месяца

МОНОЛОБАРНАЯ РАСПРОСТРАНЕННАЯ

Наиболее частая локализация поражения при ПМЛ

Лобная доля (48%)

Затылочная доля (20%) Теменная доля (12%)

Височная доля (<10%)

Мозжечок (<10%)

Очень редко - таламус

Nancy Richert et al.Biogen Idec Cambridge, MA, United States .

ДВИ – режим, позволяющий дифференцировать ПМЛ при наличии

давних изменений (РС)

FLAIR ДВИ Nancy Richert et al.Biogen Idec Cambridge, MA, United States .

Первичная лимфома ЦНС

•  B-клеточные опухоли, высоко злокачественные (73%). •  Возникают у пациентов с очень выраженным иммунодефицитом (CD4 < 50 клеток/мм3), что нехарактерно для генерализованной НХЛ.

•  Симптомы включают в себя очаговый неврологический дефицит (38-78%), нарушение чувствительности (57%), эпиприступы (21%), краниальные невропатии (13%).

•  50% пациентов имеют одиночный очаг, обычно в области серого вещества.

•  Диагноз основывается на клинической картине, нейровизуализации, исследовании ЦСЖ и биопсии головного мозга.

Токсоплазмозный энцефалит

Токсоплазмозный энцефалит чаще всего является основной причиной локальных внутримозговых поражений при СПИДе, вызываемых возбудителями оппортунистических инфекций, и едва ли не единственным видом патологии ЦНС при СПИДе. Развивается при снижении количества CD4 клеток до 100 и менее в 1 мм3.

Токсоплазменный энцефалит

•  Клиническая картина включает очаговые неврологические знаки (50-89%), эпиприпадки (15-20%), лихорадку (56%), общемозговые симптомы, психические нарушения.

•  Часто предположение о диагнозе основывается на характере поражения, клиническом течение, группе риска и серологических находках.

•  Возможный диагноз подтверждается данными биопсии или ответом на терапию токсоплазмоза за определённый период времени.

•  У пациентов должна быть клиническая динамика – нейродефицит, лихорадка или головная боль- за 5 дней (50%), 7 дней (70%) и 14 дней (90%).

•  Напротив, пациенты с лимфомой ЦНС имеют усиление симптомов в течение 10 дней терапии.

Криптококковый менингит (менингоэнцефалит)

•  КриптококковыйменингитзанимаеттретьеместосредипричинпоражениянервнойсистемыбольныхСПИДом,уступаялишьВИЧ-энцефалопатииитоксоплазменномуэнцефалиту.

•  Клиническаякартинавосновномопределяетсянеспецификойвозбудителя,аинтенсивностьюираспространенностьюпатологическогопроцесса.

•  Неврологическиесимптомывыявляютсядовольнопоздно.

Криптококковый менингит

•  Клинические проявления: –  Головная боль (70-90%), лихорадка (60-80%), слабость (76%), ригидность мышц затылка (20-30%), фотофобия (6-18%), эпиприпадки (5-10%), тошнота.

–  До 40% случаев начинаются с клинически генерализованного поражения

•  Средняя продолжительность симптомов составляет 30 дней.

•  Факторами плохого прогноза являются изменение психического статуса, увеличение ликворного давления, лейкоциты <20 клеток/мм3.

•  Диагноз устанавливается на основании исследования ЦСЖ с китайской тушью (india ink) (74-88%), Crypto AГ плазма/ЦСЖ (99%), культура ЦСЖ.

•  Уровень Crypto AГ не указывает на тяжесть заболевания, а также не является маркёром ответа на терапию.

•  Crypto AГ в плазме крови может исключить клинику заболевания у ВИЧ-положительных, но не у ВИЧ-негативных пациентов.

“Для того, чтобы научиться лечить болезнь, сначала надо научиться ее выявлять. Диагностика является лучшим козырем в схеме лечения”

Ж.М. Шарко