Evidens och rekommendationer för antibiotikaprofylax och terapi inom

käkkirurgi

Föreläsning 2012-05-09, Uppsala

Anders Heimdahl

• Vad är evidens?

• Gradering av evidens

• Hur bedöms evidensen hos en klinisk studie?

• Vilka är de vanligaste svagheterna i kliniska studier?

• Vilka problem har vi när evidens skall överföras till rekommendation.

• Varför ständigt nya rekommendationer?

• Vilka rekommendationer har vi idag?

Evidens

• Evidens betyder bevis, men ytterligt lite är fullständigt bevisat inom medicin.

• Behandling som är evidensbaserad grundar sig alltså på mer eller mindre bevisad effekt från vetenskapliga studier.

• Evidensbaserad vård grundar sig på bästa tillgängliga evidens för respektive åtgärd (intervention). Ett förhållningssätt.

Gradering av vetenskaplig evidens

GRADE SBU

AAAA 1

AAA 2

AA 3

A 4

Starkt vetenskapligt underlag (AAAA)

Bygger på studier med hög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning

Måttligt starkt vetenskapligt underlag(AAA)

Bygger på studier med hög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning.

Begränsat vetenskapligt underlag (AA)

Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning

Otillräckligt vetenskapligt underlag (A)

När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande.

Typ av klinisk studie

• Randomiserade kontrollerade studier (RCT) är eftersträvansvärda. Om blindning är möjlig bör den göras.

• RCT är i de flesta fall möjliga. Ibland måste studien göras öppen då blindning inte går att genomföra.

• Placebo kan i vissa situationer inte användas.

• Kontroller bör alltid ingå.

Bedömning av RCT studier Intern validitet

• Behandling: Randomisering ? • Blindning: Nivå ? • Compliance ? • Dropouts: Antal patienter missade till uppföljningen ? • Jämförelse mellan grupperna: Analys av

jämförbarheten ? • Bedömning av behandlingsresultatet: Relevant ? • Biverkningar ? • Analys: Var behandlingsresultat definierat i förväg? Var

slutsatsen baserad på detta ? Fanns en hypotes ? Uteslöts några patienter efter randomiseringen ?

Bedömning av RCT studier Extern validitet

• Inklusionskriterier angivna ?

• Konsekutiva patienter ?

• Antal patienter och skäl till icke deltagande ?

• Exklusionkritera angivna och acceptabla ?

• Är antalet exkluderade patienter angivet med orsak ?

Bedömning av RCT studier Precision

• Minsta kliniska effekt : Definierad ? Relevant ?

• Statistisk styrka : Var beräkningarna av antalet ingående patienter redovisat ? Var detektionsnivån för minsta kliniskt relevanta effekt beskriven?

Antibiotika profylax

• All administrering av antibiotikum som sker innan en infektion finns och avser att förebygga uppkomsten av infektion

Antibiotikaeffekt

• Beroende av:

• Farmakokinetik

• Farmakodynamik

• Mikroorganismernas känslighet

• Biverkningar

Några vanliga perorala antibiotikas farmakokinetik

Halveringstid:

• Penicillin-V: 30min

• Erytromycin: 2 tim

• Klindamycin: 2.4 tim

• Doxycyklin: 12 tim

• Metronidazol: 9 tim

Farmakodynamik

• AUC>MIC(koncentra-

tions beroende)

– Aminoglycosider

– Linkosamider

– Metronidazol

– Tetracycliner

– Kinoloner

• Tid > MIC (Tids beroende)

– Penicilliner

– Cefalosporiner

– Makrolider

Kinetik för Pc-V. 2 g p.o. vs. 1x2 g p.o.

Tid över MIC av 2g pc-V efter olika administrering

Biverkningar av antibiotika

Agent

Allergy

GI

CNS

Renal

Ear

Liver

Other

Penicillin

+ + +

+ +

+

Cephalosporin

+

+ +

Macrolides

+ +

+

+

Clindamycin

+

+ + +

Tetracykclines

+ +

+

Teeth,

bone.Photo s.

Quinolones

+

Aminoglycosides

+ + +

+ + +

Metronidazole

+

Vancomycin

(+)

(+)

Red man

syndrome

Typ av kirurgi. National Nosocomial Infections Surveillance System (NNIS)

Klassifikation av

kirurgi

Sårklass SSI risk

Ren:Hud incision i icke infekterat

område. 0

1-3%

Ren-kontaminerad: GI/GU kanalen öppnad på

kontrollerat sätt. Transoral

maxillofacial kirurgi.

1

5-8%

Kontaminerad: Öppen, friska, traumatiska sår,

infekterad urin, galla i stor mängd från

GI kanalen. Öppna frakturer.

2

20-25%

Smutsig-infekterad: Kontaminerad med jord, infekterad.

3

30-40%

Lägre

Högre

SSI – Risk Bedömning (NNIS Project, CDC)

• 3 oberoende variabler associerade med risk för sårinfektion:

– ASA> 2. • 1 to 5, från 1 = ”normal, frisk” till 5 = ”patient som ej förväntas

överleva 24 timmar utan operation.

– Kontaminerad eller smutsig/infekterad enligt sår klassifikation. • Ren, ren-kontaminerad, kontaminerad, smutsig

– Längden av operationen >75 percentilen av tiden för den specifika operation som utförts.

ASA = American Society of Anesthesiology NNIS = National Nosocomial Infection Surveillance NNIS. CDC. Am J Infect Control. 2001;29:404-421.

Evidens för profylax mot IE

• Evidens saknas för effekt av profylax mot IE

• Det är rimligt med profylax till patienter med mekaniska klaffproteser och för patienter med svåra cyanotiska medfödda hjärtfel.

• Profylaxregim finns rekommenderad från socialstyrelsen. Endos (korttid).

• Wilson et al 2007 Circulation

Evidens för profylax vid vissa komprometterande medicinska tillstånd

• Evidens saknas för profylax vid samtliga tillstånd också vid ledproteser.

• En svag evidens finns för profylax vid neutropena patienter.

• Profylaxrekommendationer med varierande råd finns lokalt i Sverige

Lockhart et al. JADA, April, 2007

Evidens för profylax vid operativt avlägsnande av visdomstand

• 9 RCT studier med visst begränsat vetenskapligt underlag finns.

• Resultaten är motsägelsefulla och någon samlad vetenskaplig evidens för profylax eller ej finns icke f.n.

• Inga svenska rekommendationer om profylax finns för i övrigt friska patienter

Evidens för profylax vid intraoral lokal bentransplantation

• 3 RCT studier finns med visst begränsat vetenskapligt underlag.

• Klindamycin och penicillin är likvärdiga.

• Penicillin ej överlägset placebo.

• Sannolikt finns lokala svenska rekommendationer om profylax för i övrigt friska patienter

Evidens för profylax vid implantatinstallation

• 4 RCT studier finns som ej visar skillnad mellan amoxicillin och placebo.

• 2 meta-analyser utförda på ovanstående studier visar en eventuell fördel med amoxicillin

• Retrospektiva studier visar divergerande resultat och är inkonklusiva.

• Sannolikt finns lokala svenska rekommendationer om profylax för i övrigt friska patienter

Evidens för profylax vid operativ behandling av käkfrakturer

• 3 öppna CT studie med lågt respektive begränsat vetenskapligt värde anger betydligt högre infektionsfrekvens i obehandlad grupp.

• 5 studier av begränsat värde jämför korttidsprofylax mot flerdagarsprofylax. Ingen skillnad kunde påvisas

• Lokala svenska rekommendationer finns om profylax för i övrigt friska patienter.

Evidens för profylax vid operativ behandling av käkanomalier

• 1 RCT studie med medelhög vetenskaplig kvalitet visar att antibiotikaprofylax ger färre SSI än placebo

• 7 RCT studier av låg till medelhög kvalitet finns. 5 av dessa kan ej visa skillnad mellan korttids och flerdygnsprofylax. 1 jämför pc-G mot ampicillin/sulbactam och finner ingen skillnad.

• Lokala svenska rekommendationer finns om profylax till i övrigt friska patienter.

Effekt av profylax per 1000 patienter. Antal färre infektioner

• Pat med implantatförlust 30 (?)

• Sårinfektion vid op. av käkfraktur 259

• Sårinfektion vid anomalikirurgi 384

PerioperativeAntibiotics Timing of Administartion

Classen, et al. N Engl J Med. 1992;328:281.

Sammanfattningsvis:

Hur är det med den vetenskapliga evidensen bakom

rekommendationer avseende antibiotikaprofylax inom

tandvården?

Ganska dåligt

Vanliga brister i kliniska studier

1. Retrospektiva studier

2. Oklarheter gällande patientinklusionen

3. Oklarheter vad gäller randomiseringen

4. Dåligt definierade effektmått ( surrogatmått)

5. ”Power”-beräkning saknas

Idag gäller som profylax:

Penicillin, Klindamycin

Korttidsprofylax ej långtidsprofylax

Dosering

• Endos/korttidsprofylax JA

• Flerdos/långtidsprofylax NEJ

Variation mellan länder vad gäller profylaxrekommendationer

• Olika typer av preparat

• Olika resistensmönster

• Icke medicinska skäl påverkar rekommendationerna

En rekommendation baseras inte bara på evidensen

• Hur farlig är infektionen, som man vill förebygga?

• Hur stor är biverkningsrisken med profylax?

• Finns preparat, som kan förväntas ge samma effekt men med mindre biverkningar?

• Är profylaxen rimligt enkel att administrera?

Nationella och lokala rekommendationer

• Socialstyrelsen: Nationella riktlinjer för vård av hjärtsjukdomar 2009. Endokarditprofylax.

• Svenska infektionsläkarföreningen: Endokarditprofylax 2009, Vårdprogram för led och skelettinfektioner 2008.

• Lokala

• Avgörande kunskapsbrist vad gäller antibiotokaprofylax :

• Hur snabbt utvecklas resistens?

• Efter 3 dagar: Ja

• Efter 1 dos: okänt

Antibiotikabehandling

• Med antibiotikabehandling avses administrering av ett antibiotikum i avsikt att bekämpa en föreliggande infektion.

Evidens för antibiotikabehandling av orofaciala infektioner

• Mikrobiologi

• Resistensläge

• Behandlingsstudier

110 odontogena infektioner

• Anaerober(endast) 71 isolat

• Aerober+ anaerober 38 isolat

• Aerober(endast) 1 isolat

110 odontogena infektioner

• Anaeroba stammar 336

• Aeroba stammar 46

De viktigaste patogenerna i orofaciala och hematogent spridda infektioner

Mikroorganism Typ av infektion

Viridans streptokocker Lokal purulent infektion, SSI, IE, Hjärnabscess

Anaerober:

Porphyromonas sp. Lokal purulent infektion, SSI

Prevotella sp. Lokal purulent infektion, SSI

Fusobacterium nucleatum Lokal purulent infektion, SSI

Peptostreptokocker Lokal purulent infektion, SSI

Nuvarande resistensläge för mikroorganismer associerade med tand infektioner i munhålan

• Streptokocker : Hos friska patienter är ca 90% penicillinkänsliga. Hos immundefekta betydligt lägre känslighet. Blodisolat från hematologpatienter är ofta penicillinresistenta.

• Anaerober: Hos friska som ej nyligen behandlats med antibiotikum är ca 90% penicillinkänsliga. Vid svårare infektioner är ca 20% resistenta och om patienten nyligen behandlats med antibiotika är 30% resistenta. De är alltid känsliga för metronidazol och nästan alltid för klindamycin ( f.n. i Sverige).

Behandlingsstudier av orofaciala infektioner

• 4 RCT studier med begränsad vetenskaplig kvalitet har jämfört olika perorala preparat såsom penicillin-V, klindamycin, tinidazol (metronidazol släkting), moxifloxacin,amoxicillin/klavulansyra. Ingen skillnad i effekt kunde påvisas.

• Klindamycin var associerad med fler GI biverkningar.

Behandlingsstudier orofaciala infektioner

• Evidens saknas för att ett antibiotikum är mer effektivt än ett annat

• Evidens saknas för att ett specifikt doseringsintervall är överlägset ett annat

• Evidens saknas för behandlingstidens längd

Behandling av orofaciala infektioner

• Rekommendationer grundar sig på kunskap om:

• Mikroorganismernas antibiotikakänslighet

• Antibiotikas farmakokinetik och farmakodynamik

• Risken för biverkningar

• Samlad klinisk erfarenhet

FRÅGOR?