Evaluation du bon usage des carbapénèmes au cours de la...
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Académie de Paris
Année 2014
MEMOIRE
Pour l’obtention du DES
D’Anesthésie-Réanimation
Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier Journois
par
Anne Laure CHATEAUNEUF
Présenté et soutenu le 4 septembre 2014
Evaluation du bon usage des carbapénèmes au cours de la prescription d’une antibiothérapie empirique chez les
patients pris en charge en réanimation.
Travail effectué sous la direction du Professeur Eric MAURY
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TABLE DES MATIERES
LISTE DES ABREVIATIONS ...................................................................................... 3
RESUME ..................................................................................................................... 5
INTRODUCTION ......................................................................................................... 6 1. Epidémiologie des E-BLSE ................................................................................ 6
2. Maîtrise de la diffusion des E-BLSE ................................................................. 12
3. Les carbapénémases ....................................................................................... 14
4. Les carbapénèmes en réanimation .................................................................. 18
5. Objectifs de l’étude ........................................................................................... 19
MATERIELS ET METHODES ................................................................................... 20 1. Type d’étude ..................................................................................................... 20
2. Population de l’étude ........................................................................................ 20
3. Recueil des données ........................................................................................ 20
4. Procédures et techniques microbiologiques ..................................................... 22
5. Critères d’évaluation ......................................................................................... 23
6. Analyse statistique ........................................................................................... 24
7. Aspect éthique et réglementaire ....................................................................... 24
RESULTATS ............................................................................................................. 26 1. Caractéristiques des patients ........................................................................... 26
2. Caractéristiques de l’infection initiale ............................................................... 28
3. Antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème .............................. 30
4. Résultat principal : antibiothérapie probabiliste appropriée par CBP ............... 35
5. Infections à E-BLSE ......................................................................................... 38
DISCUSSION ............................................................................................................ 43
CONCLUSION .......................................................................................................... 51
BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................... 52
ANNEXES ................................................................................................................. 56
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LISTE DES ABREVIATIONS
AMC : Amoxicilline- acide clavulanique
AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
AZT : Aztréonam
BGN : Bactérie Gram négatif
BGP : Bactérie Gram positif
BLSE : Bétalactamase à spectre étendu
BLSE CTX-M : BLSE Céfotaximase-Munich
BLSE SHV : BLSE Sulfhydryl-Variable
BLSE TEM : BLSE Temoniera
BMR : bactérie multi-résistante
BPCO : broncho-pneumopathie obstructive chronique
C3G : Céphalosporines de troisième génération
CA-SFM : Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie
CBP : Carbapénème
CLSI : Clinical Laboratory Standard Institute
CMI : Concentration Minimale Inhibitrice
CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté
CPP : Comité de Protection des Personnes
EARS-Net: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (système
européen de surveillance de la résistance aux antibiotiques)
E-BLSE : Entérobactérie productrice de bétalactamase à spectre étendu
EDTA : Acide éthylène diamine tétraacétique
E.coli : Escherichia coli
EPC : Entérobactérie productrice de carbapénémase
EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
FOX : Céfoxitine FQ : Fluoroquinolone
HCSP : Haut Conseil de Santé Publique
ICAAC : Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy
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IDSA : Infectious Diseases Society of America
InVS : Institut de Veille Sanitaire
KP : Klebsiella pneumoniae
KPC : Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase
MBL : Métallo-bétalactamase
MH : Mueller-Hinton
NDM-1 MBL : New Dehli métallo-bétalactamase
PD : Pharmacodynamie
PK : Pharmacocinétique
PLP : Protéines de liaison des pénicillines
RAISIN : Réseau d'Alerte, d'Investigation et de Surveillance des Infections
Nosocomiales et associées aux soins
SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
VIH : Virus de l’immunodéficience humaine
VIM : Verona Integron-Encoded Métallo-bétalactamase
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RESUME
Introduction : Les bétalactamines sont les antibiotiques les plus utilisés en pratique clinique.
Parallèlement à leur utilisation exponentielle, de nouveaux défis sont apparus tels que l’émergence
des entérobactéries productrices de bétalactamases (E-BLSE) à l’hôpital et au sein de la
communauté, l’augmentation de la multi-résistance associée à ces bactéries et enfin l’émergence de
la résistance aux carbapénèmes (CBP), qu’il convient aujourd’hui de protéger. L’objectif principal de
cette étude est d’analyser la place des carbapénèmes dans la prescription d’une antibiothérapie
empirique chez les patients hospitalisés dans un service de réanimation et de tenter de définir des
situations où cette prescription est appropriée
Matériels et méthodes : Etude prospective observationnelle, monocentrique incluant les patients
consécutifs pour lesquels une prescription probabiliste d'antibiotiques a été débutée dans les 72
premières heures suivant leur admission en réanimation pour une infection bactérienne présumée.
Les critères d’évaluation principaux étaient le pourcentage d’antibiothérapie probabiliste comportant
un CBP, le pourcentage de ces prescriptions appropriées ainsi que l’ensemble des facteurs associés
à cette prescription probabiliste de CBP appropriée. Les caractéristiques microbiologiques des
infections correspondant à ces prescriptions étaient également analysées.
Résultats : De Juin 2012 à Décembre 2012, 97 patients correspondant à 97 prescriptions
probabilistes d’antibiotiques ont pu être analysées. Vingt trois prescriptions (24%) comprenaient un
CBP, 7 (30%) d’entre elles étaient appropriées. Cinq prescriptions sur sept concernaient le traitement
d’une infection à E-BLSE essentiellement de type CTX-M. Le sexe masculin (44% vs 100%,
p=0 ,011), une séropositivité pour le VIH (0% vs 43%, p=0,005) et l’utilisation de céphalosporines de
troisième génération (C3G) l’année précédant l’hospitalisation en réanimation (25% vs 71%, p=0,036)
étaient plus fréquemment associés à une utilisation appropriée de CBP.
Conclusion : L’utilisation empirique de CBP en réanimation n’est pas rare, mais dans 2/3 des cas est
inappropriée. L’utilisation récente de C3G semble être pourvoyeur de résistances bactériennes et
pourrait donc être un bon indicateur d’une prescription probabiliste devant comprendre une CBP. Ces
résultats sont à confirmer par une étude comportant des effectifs plus importants.
Mot clefs : E-BLSE, antibiothérapie, carbapénème, probabiliste, prescription appropriée, C3G.
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INTRODUCTION
1. Epidémiologie des E-BLSE
1.1. Historique de l’émergence des résistances aux bétalactamines
Les bétalactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monbactames),
constituent la famille d’antibiotiques la plus prescrite dans le monde. En 1940, alors
que la Pénicilline G commence à peine à être utilisée, on note déjà la mise en
évidence chez "Bacterium coli"’ d’un mécanisme d’inactivation de cet antibiotique par
production d’une enzyme de type pénicillinase (1). En 1944, la première souche
résistante à la pénicilline G par production de pénicillinase est isolée à partir d’un
prélèvement clinique de Staphylococcus aureus (2). Dès lors, s’est engagée une
course permanente entre la résistance bactérienne aux antibiotiques existant d’une
part, et le développement de nouvelles molécules contournant les nouveaux
mécanismes de résistance d’autre part, la mise à disposition des cliniciens d’un
nouvel antibiotique étant toujours suivie de l’apparition et de la diffusion de souches
résistantes à cet antibiotique. Dans les années 60, en Grèce, est décrite, pour la
première fois, dans une hémoculture prélevée chez un patient nommé Temoniera,
une souche d’Escherichia coli (E.coli), productrice d’une pénicillinase plasmidique qui
sera nommée TEM-1 (3). Cette enzyme entraînant une résistance à l’amoxicilline est
aujourd’hui présente chez environ 50% des souches d’E.coli responsables
d’infections diagnostiquées en ville ou à l’hôpital. La parade pour alors combattre les
infections liées aux bactéries à Gram négatif productrices de ces pénicillinases, sera
la mise sur le marché, dans les années 80 des oxymino-céphalosporines et des
monobactames qui renforcent l’arsenal thérapeutique disponible.
En 1983, en Allemagne, la première bétalactamase à spectre étendu (BLSE),
d’origine plasmidique, est décrite chez Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) et
Serratia marcescens. Cette enzyme hydrolyse les oxymino-céphalosporines et les
monabactames. Elle est nommée SHV-2 (car elle dérive d’une pénicillinase à spectre
étroit de type SHV-1) (4). En 1984, une souche de K.pneumoniae productrice de
BLSE dérivée d’une pénicillinase de type TEM, nommée par analogie TEM-3, est
caractérisée en France. Puis, en 1985, c’est cette fois une souche de Klebsiella
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ozaneae productrice de BLSE de type SHV-2 qui est décrite (5).
Dans les années 90, un nouveau groupe d’enzymes répondant à la définition des
BLSE, les CTX-M (pour cefotaximase Munich) sont décrites et caractérisées. Ces
nouvelles enzymes, ne dérivant ni de TEM, ni de SHV, sont essentiellement
observées chez E.coli et hydrolysent préférentiellement le céfotaxime (6).
En quelques années, les caractéristiques enzymatiques et épidémiologiques des
bétalactamases ont évoluées et de nouvelles souches bactériennes présentant des
profils de résistance de plus en plus complexes se sont développées parallèlement à
l’utilisation massive des bétalactamines (7). Ainsi, à ce jour, plus de 400
bétalactamases dont plus de 200 BLSE sont répertoriées (8).
Depuis 2011, en France, les infections à E-BLSE sont devenues plus fréquentes que
celles à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). De ce fait, en 2012,
la densité d’incidence des infections à E-BLSE était estimée à 0,53 pour 1000
journées d’hospitalisation. Dix pour cent d’entre elles étaient des infections invasives,
essentiellement des bactériémies (Annexe 1). Cette augmentation préoccupante a
été confirmée par les données du réseau EARS-NET France, estimant la part
d’infections invasives à K.pneumoniae et E.coli, résistants aux céphalosporines de
3ième génération à 22% et 10% respectivement. La très grande majorité de ces
résistances étaient liées à la production de BLSE. (Annexe 2)
1.2. Classification et dépistage des bétaclamases
1.2.1. Classification
Selon la classification d’Ambler, on distingue actuellement 4 classes de
bétalactamases : A, B, C, D (Annexe 3) (9). Les enzymes des classes A, C et D
regroupent des bétalactamases avec une molécule de sérine au sein de leur site
actif alors que les enzymes de classe B possèdent 2 ions Zinc. Les BLSE
appartiennent le plus souvent à la classe A. Elles sont en réalité des pénicillinases
« mutées », dérivant de pénicillinases natives comme TEM-1/2 ou SHV-1. Des
mutations ponctuelles entraînant des substitutions d’acides aminés au niveau du site
actif de l’enzyme, ont permis un élargissement de leur « poche catalytique » et donc
une nouvelle compétence hydrolytique pour les céphalosporines de 3ième génération
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(C3G) (10). Il est classique de considérer que les bétalactamases de la classe A
(TEM, SHV, CTX-M) hydrolysent l’ensemble des bétalactamines: les pénicillines, les
oxymino-céphalosporines (C1G, C2G, C3G et C4G – ou céphalosporines à large
spectre) et les monobactames (aztréonam), à l’exception des céphamycines
(céfoxitine, cefotetan) des oxycephems (moxalactam) et des carbapénèmes. Elles
sont partiellement inhibées in vitro par les inhibiteurs de bétalactamases (acide
clavulanique, tazobactam et sulbactam), ces derniers restaurant plus ou moins bien
l’activité des C3G. Cette restauration d’activité produit une image en bouchon de
champagne sur la gélose qui permet un diagnostic visuel facile. Les bétalactamases
de classe B (NMD-1, VIM), sont constituées de métalloprotéases résistantes aux
inhibiteurs des bétalactamases. Elles sont inhibées par l’acide éthylène diamine
tétraacétique, l’EDTA (qui chélate l’ion Zinc indispensable à leur activité) et
hydrolysent principalement les carbapénèmes. Celles de la classe C (CMY, FOX,
MOX), regroupent des céphalosporinases AmpC d’origine chromosomique ou
plasmidique. Elles sont capables d’hydrolyser les céphalosporines y compris les
céphamycines (céfoxitine) ainsi que les pénicillines, mais pas le céfépime. Elles sont
résistantes aux inhibiteurs des bétalactamases, mais sont inhibées par la cloxacilline.
Enfin les bétalactamases de la classe D (OXA), sont des oxacillinases, d’origine
plasmidique, hydrolysant préférentiellement les pénicillines M: l’oxacilline, la
cloxacilline et la méticilline. Elles sont peu inhibées par l’acide clavulanique. En
général, elles hydrolysent plus électivement la céftazidime que le céfotaxime.
1.2.2. Dépistage des E-BLSE
La stratégie la plus courante pour la détection des E-BLSE en routine est fondée sur
les recommandations du Comité de l’Antibiogramme de la Société française de
microbiologie (CA-SFM) et du « Clinical Laboratory Standard Institute » (CLSI)
L’observation d’un niveau de sensibilité diminué vis à vis d’une série de
céphalosporines sentinelles est suivie de la réalisation d’un test de confirmation de la
présence d’une BLSE. Il s’agit de quantifier la synergie, soit par un antibiogramme
standard en diffusion (gélose de Mueller-Hinton (MH)) comportant des disques de
céfotaxime, céftazidime, céfépime et aztréonam et un disque contenant de l’acide
clavulanique, équidistants de 30mm, soit par la mesure de la concentration minimale
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inhibitrice (CMI) de ces molécules testées seules et en association à l’acide
clavulanique (bandelette E-test® sur gélose de MH). Une synergie significative est
définie comme l’augmentation de la zone d’inhibition entre l’acide clavulanique et les
C3G (produisant un « bouchon de champagne ») (Annexe 4) ou la diminution d’au
moins 3 dilutions de CMI en présence d’acide clavulanique (Annexe 5). Cette
synergie significative témoigne de la présence d’une BLSE, avec une sensibilité de
80 à 90% pour la diffusion sur gélose et 95% avec les bandelettes E-test®. Une
synergie non significative n’exclut pas la présence d’une BLSE car il existe des faux
négatifs. Si l’expression de la BLSE est à bas niveau (Proteus mirabilis), la synergie
peut être mise en évidence en espaçant les disques de céphalosporine et d’acide
clavulanique avec une distance centre à centre de 40-45mm. Par ailleurs, l’acide
clavulanique est un inducteur de céphalosporinase. La détection de l’image de
synergie peut être rendue difficile, lorsque la souche productrice d’une BLSE exprime
également une céphalosporinase inductible capable d’hydrolyser les C3G
(Citrobacter freundii, Morganella morganii). Pour faciliter la détection de cette E-
BLSE, la distance centre à centre entre les disques doit être réduite à 20mm et le
test de synergie peut être réalisé avec le céfépime, la céphalosporinase de haut
niveau n’hydrolysant pas ou peu le céfépime. La détection est réalisée sur une
gélose MH enrichie en cloxacilline (50-300µg/mL), inhibiteur spécifique in vitro de la
céphalosporinase.
1.3. E-BLSE communautaire
1.3.1. Emérgence d’une « nouvelle » BLSE : CTX-M
Les gènes de structure des BLSE sont portés par des éléments génétiques mobiles
(plasmides, intégrons, transposons) portant souvent d’autres gènes de résistance à
d’autres familles d’antibiotiques. Ce dernier point a deux corollaires: 1) les E-BLSE
sont généralement des espèces multi-résistantes pour lesquelles les possibilités
thérapeutiques sont restreintes 2) ces gènes de résistance sont facilement
transférables entre souches de la même espèce ou entre espèces différentes,
entraînant une diffusion rapide de ces BLSE.
Enfin, depuis les années 2000, les entérobactéries productrices de BLSE,
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traditionnellement responsables d’infections nosocomiales sévères, sont désormais
observées au sein du milieu communautaire. On assiste notamment à l’émergence
et à la dissémination de «nouvelles» BLSE, de type CTX-M (dont le chef de file est le
CTX-M 15), avec un changement radical de leur épidémiologie (Annexes 6 et 7). En
effet, au fil des années, E.coli, germe le plus fréquemment isolé à la fois en milieu
hospitalier et communautaire et responsable de la majorité des infections urinaires, a
connu une augmentation considérable de son niveau de résistance aux antibiotiques
(11). Elle est ainsi progressivement devenue l’espèce bactérienne la plus concernée
par l’émergence de ces nouvelles BLSE en milieu hospitalier mais aussi lors
d’infections communautaires.
A l’origine, CTX-M est une enzyme codée par un gène chromosomique appartenant
à une bactérie de l’environnement du genre Kluyvera spp. Un transfert plasmidique
de ce gène à des espèces adaptées à l’homme (notamment E.coli) a permis la
diffusion de ces BLSE de type CTX-M divisées en 5 groupes phylogénétiques sur la
base de leurs séquences d’acides aminés. Elles ont la particularité d’hydrolyser le
céfotaxime et le céfépime. Il faut noter de surcroît que CTX-M 15 présente une forte
capacité hydrolytique pour la ceftazidime. Les mécanismes de diffusion des CTX-M
mettent en jeu non seulement une diffusion clonale de bactéries mais aussi une
diffusion des enzymes via des plasmides et/ou autres éléments génétiques mobiles.
Par ailleurs, comme pour les plasmides TEM et SHV, ceux portant les gènes
responsables de l’expression de CTX-M portent souvent d’autres gènes de
résistance.
1.3.2. Facteurs de risque d’infection à E-BLSE communautaire
En 2005, Ben-Ami et al, ont rapporté une colonisation fécale par E-BLSE à
l’admission chez 11% de 241 patients consécutifs. De même, 14% des 80
bactériémies communautaires de cette série étaient causées par une E-BLSE,
essentiellement de type E.coli produisant une CTX-M. La provenance d’un
établissement de soins de longue durée et le sexe masculin étaient identifiés comme
facteurs de risque de développer une bactériémie à E-BLSE dans les 48 premières
heures d’hospitalisation (12).
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En 2009, le même auteur publiait une méta-analyse portant sur les facteurs de risque
de survenue d’infections communautaires à E-BLSE. Sur 983 prélèvements,
essentiellement urinaires et sanguins, pratiqués lors de l’admission à l’hôpital, 339
était positifs à E-BLSE, et un E.coli producteur de CTX-M était retrouvée dans 65%
des cas. En analyse multivariée, 5 facteurs étaient associés à une infection
communautaire à E-BLSE : l’âge supérieur ou égal à 65 ans, le sexe masculin,
l’hospitalisation récente, la résidence en soins de suite et une antibiothérapie
récente. Il est à noter que 34% de ces infections communautaires à E-BLSE étaient
strictement communautaires, elles étaient observées chez des patients n’ayant eu
aucun contact préalable avec une structure de soins (13).
1.3.3. Incidence des infections à E-BLSE comunautaires
La part communautaire stricte des infections communautaires à E-BLSE semble être
en progression constante au fil des années puisque dès 2006, Rodriguez-Bano et al
rapportaient un taux de bactériémies communautaires strictes de 19% sur une série
de 43 bactériémies à E.coli BLSE dont 86% des souches possédaient le plasmide
CTX-M (14). En 2013, Doi et al rapportaient 291 (55%) bactériémies
communautaires parmi 523 bactériémies à E.coli BLSE diagnostiqués à l’arrivée ou
dans les 48 premières heures d’hospitalisation. Parmi ces infections
communautaires, 107 (37%) étaient communautaires strictes et 91% concernaient
des E.coli BLSE porteurs du plasmide CTX-M (15).
En France, une étude réalisée en 2011 rapportait que 6% des sujets consultant en
centre d’examen présentaient une colonisation fécale à E.coli producteur de BLSE,
dont 86% étaient de type CTX-M. Bien qu’en comparaison à 2006, ce portage d’E-
BLSE communautaire ait été multiplié par 10 (0,6%) (16), ces derniers résultats
restent relativement moins inquiétants, que ceux observés aux Etats-Unis ou en
Europe. Ils sont confirmés par l’étude DRUTI, menée en 2012 par l’Institut de veille
sanitaire et le réseau Sentinelles sur un échantillon national de femmes adultes non
institutionnalisées consultant leur médecin généraliste pour infection urinaire. Cette
étude rapporte que seulement 1,6% des entérobactéries isolées à partir des
prélèvements urinaires étaient productrices de BLSE (17). Néanmoins la diffusion
épidémique de ces souches en Europe et dans le reste du monde doit inciter à la
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plus grande prudence, au sein du milieu communautaire. L’ensemble de ces études
amènent à penser que les E-BLSE, notamment les E.coli producteurs de CTX-M,
responsables de la majorité des infections urinaires, diffusent largement au sein du
milieu communautaire, chez des patients n’ayant jamais été hospitalisés (18).
Comme précédemment décrites, ces souches communautaires productrices de
BLSE sont bien souvent résistantes aux antibiotiques habituellement utilisés en ville
pour traiter de manière empirique ces infections tels que les fluoroquinolones, le
cotrimoxazole (12)(13)(14)(15) les céphalosporines (15) ou les aminosides (12)(13)
Ces données soulèvent la problématique d’une alternative thérapeutique à toutes
ces molécules, qui pourrait être représentée par les carbapénèmes, bien
qu’actuellement elles ne soient pas disponibles en dehors de l’hôpital.
2. Maîtrise de la diffusion des E-BLSE
2.1. Mécanismes de diffusion des E-BLSE
Le contrôle de la diffusion des BLSE passe par une bonne compréhension des
mécanismes de dissémination des résistances. Tout d’abord, la transmission croisée
peut être définie soit par la diffusion clonale des souches résistantes (diffusion de la
bactérie elle même) soit par la diffusion uniquement des gènes de résistance portés
par des éléments génétiques mobiles au sein de la bactérie. Ce qui aboutit en
pratique au même résultat, à savoir une dissémination des gènes de résistance à la
fois interhumaine, mais également entre souches de différentes espèces (ex : entre
E.coli et K.pneumoniae). La transmission croisée de E.coli BLSE, ou des gènes
BLSE, est favorisée par la taille du réservoir. L’homme héberge dans son tube
digestif plus de 108E.coli par gramme de selles. Ce réservoir de taille considérable
est susceptible de disséminer dans l’environnement du patient porteur et de
contaminer son environnement. Leur diffusion est donc clairement liée au péril fécal.
Le deuxième point important à comprendre est la pression de sélection exercée par
les antibiotiques utilisés en médecine humaine et vétérinaire. En effet, la résistance
bactérienne est le principal effet indésirable des antibiotiques. Après transmission
interhumaine (ou transmission à l’homme depuis le monde animal ou
l’environnement), les souches d’E.coli BLSE, ou les supports génétiques de la BLSE,
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s’implantent dans la flore digestive des « receveurs ». La souche résistante pourra
alors être « sélectionnée », se multiplier en cas d’antibiothérapie active sur les autres
microorganismes composant la flore digestive. L’accroissement de l’inoculum de
cette souche de E.coli BLSE au sein de la flore digestive va accroître le risque
d’infection à E.coli BLSE chez la personne porteuse, mais également accroître le
risque de dissémination de E.coli BLSE à l’entourage.
La mise en évidence d’une colonisation ou d’une infection à E.coli BLSE est
aujourd’hui le plus souvent faite à l’hôpital. Mais comme décrit précédemment,
l’émergence en ville de souche d’E.coli productrice de CTX-M, chez des patients
n’ayant eu au préalable aucun contact direct ou indirect avec une structure de soins,
est de plus en plus souvent rapportée.
2.2. Maîtrise de le diffusion des E-BLSE
L’ensemble des mesures visant à maîtriser la diffusion des E-BLSE, en ville comme
à l’hôpital, fait l’objet de recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique en
février 2010, réactualisées en juillet 2013. Premièrement, la diffusion des E-BLSE
étant liée au péril fécal, des mesures associant les précautions standard (hygiène
des mains, tenue de protection, port de gants, gestion du matériel et des surfaces
souillées, circuit du linge, des déchets et des prélèvements biologiques ...), la
détection précoce des porteurs lors de leur admission à l’hôpital (notamment en cas
de rapatriement sanitaire) et le renforcement des mesures d’hygiène autour des
patients porteurs (application des précautions contact : chambre seule et
signalisation) sont fortement recommandées pour les patients infectés/colonisés par
des EBLSE. Deuxièmement, afin de réduire la pression de séléction des
antibiothérapies, qui favorise l’émergence, la pullulation et la diffusion des EBLSE, il
convient de réduire l’utilisation des antibiotiques chez l’homme et chez l’animal. Il
faut donc introduire, à côté du concept de « bon usage », le concept de « moindre
usage ».
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3. Les carbapénémases
3.1. L’ « explosion » des prescriptions de carbapénèmes
Les carbapénèmes, derniers antibiotiques de la classe des bétalactamines, ont un
très large spectre antibactérien. Comme pour les autres bétalactamines, leur activité
bactéricide est la résultante d’une cascade de phénomènes complexes dont la
première étape est l’inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne par fixation aux
protéines de liaison des pénicillines (PLP). Grâce à leur stabilité vis à vis de la
plupart des bétalactamases naturelles et acquises, les carbapénèmes sont les
molécules de référence pour l’antibiothérapie des infections nosocomiales liées à
des E-BLSE et entérobactéries du groupe 3 productrices de céphalosporinases de
haut niveau. Quatre molécules sont actuellement disponibles sur le marché : l’imipenème
(Tiénam) disponible depuis 1986, le méropénème (Méronem) disponible depuis
1997, l’ertapénème (Invanz) disponible depuis 2002, et tout récemment le
doripénème (Doribax), commercialisé en France en mars 2009, dont l’autorisation
de mise sur le marché devrait prendre fin en septembre 2014.
La mise en évidence dans des prélèvements cliniques ou de dépistage de souches
résistantes aux carbapénèmes n’est plus un phénomène exceptionnel mais une
réalité à laquelle les cliniciens sont maintenant régulièrement confrontés. Cette
résistance peut être due à des mécanismes chromosomiques (altération de la porine
OmprD2 chez Pseudomonas aeruginosa), à l’association de mécanismes de
résistances (bétalactamase à spectre étendu et/ou céphalosporinase associée à une
perte de la perméabilité membranaire chez les entérobactéries) ou à la présence
d’enzymes hydrolysant les carbapénèmes, les carbapénémases. Ce dernier
mécanisme de résistance est d’autant plus inquiétant que les gènes codant pour ces
enzymes sont habituellement situés sur des éléments génétiques mobiles
(plasmides, transposons, intégrons), et donc facilement transmissibles entre souches
d’espèces bactériennes différentes.
Compte tenu de l’émergence et de la diffusion des E-BLSE ces dernières années,
l’usage des carbapénèmes est croissant et constitue actuellement une menace
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majeure en terme de santé publique. L’agence française de sécurité sanitaire des
produits de santé (AFSSAPS) estimait la progression de la consommation de CBP à
+133% entre 1999 et 2009. En effet, cette surconsommation de carbapénèmes
s’accompagne d’une augmentation de la pression de sélection et favorise
l’émergence de bactéries productrices de carbapénémases, pour lesquelles les
possibilités thérapeutiques sont restreintes.
Généralement portés par des plasmides, les gènes codant pour ces enzymes
transmissibles sont retrouvés chez une grande variété d’espèces bactériennes
(entérobactéries, P.aeruginosa et Acinetobacter baumannii) et ont une distribution
géographique mondiale. Cependant certains pays semblent plus spécifiquement
touchés. En France, l’isolement de telles souches reste un évènement rare,
survenant essentiellement en milieu hospitalier et correspondant presque toujours à
une importation. De plus, la plupart des carbapénémases confèrent une résistance à
de très nombreuses autres bétalactamines et l’association à des gènes de résistance
aux aminosides et aux fluoroquinolones n’est pas rare.
3.2. Classification des carbapénémases
Les carbapénémases constituent un groupe hétérogène d’enzymes dont le point
commun est d’hydrolyser au moins un des carbapénèmes. Chez les entérobactéries,
les carbapénémases les plus fréquentes sont les bétalactamases Klebsiella
Pneumoniae Carbapenemase (KPC) (classe A d’Ambler), les métallo-
bétalactamases VIM, IMP, NDM (classe B d’Ambler) et les oxacillinases comme
OXA-48 (classe D d’Ambler) (19)(20).
3.2.1. Bétalactamase de classe A (sérine-protéase)
Les carbapénémases de type KPC (1 à 11) sont les plus fréquemment rencontrées.
La première souche exprimant KPC (KPC-1) a été identifiée en 1996 en Caroline du
Nord chez une souche de K.pneumoniae (21). Ces enzymes hydrolysent toutes les
bétalactamines. Les céfamycines et la ceftazidime sont de mauvais substrats
enzymatiques in vitro et peuvent conduire à une interprétation erronée (fausse
sensibilité des souches à ces molécules en laboratoire). L’activité hydrolytique de
KPC est partiellement inhibée par l’acide clavulanique et le tazobactam.
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Malheureusement, in vivo, le mécanisme de résistance des souches bactériennes
aux carbapénèmes peut associer la production d’une carbapénémase de type KPC à
une modification de la perméabilité de la membrane externe expliquant l’absence de
restauration d’activité par les inhibiteurs des bétalactamases et les hauts niveaux de
résistance aux carbapénèmes observés. La mortalité associée aux infections par les
bactéries productrices d’enzyme de type KPC est élevée, très souvent supérieure à 50%
(22), conduisant à une inquiétude grandissante face à leur diffusion actuelle à travers
le monde, notamment en Grèce et en Israël où ces souches sont considérées
comme endémiques (Annexe 8) (23)(24).
3.2.2. Bétalactamase de classe B (métallo-bétalactamase)
Les métallo-bétalactamases hydrolysent toutes les bétalactamines, à l’exception de
l’aztréonam. Leur activité n’est inhibée ni par l’acide clavulanique, ni par le
tazobactam, mais par l’EDTA, qui chélate les ions Zinc présents au niveau du site
actif de l’enzyme, indispensables à leur activité. Parmi elles, l’enzyme VIM est la
seconde carbapénémase la plus fréquente chez les entérobactéries. Son hôte est
habituellement K.pneumoniae. C’est également en Grèce que l’on retrouve
principalement des souches multi-résistantes de K.pneumoniae productrices de VIM
(25)(26). Récemment, une nouvelle métallo-bétalactamase, NDM-1, a été décrite
dans le sous-continent indien (27). Cette enzyme a été identifiée pour la première
fois en Suède au sein de deux souches différentes (K.pneumoniae, pathogène
exclusivement hospitalier et E.coli, germe communautaire fréquent) chez un même
patient ayant séjourné dans un hôpital en Inde les jours précédents (28). Ces
observations suggèrent que les modalités de transfert inter-bactérien de ce gène de
résistance sont déjà multiples. De plus, en 2010, Walsh et al ont rapporté une
dissémination plasmidique majeure de NMD-1 dans l’eau des robinets publics de
New-Delhi, notamment au sein de différents pathogènes tels que Vibrio cholerae et
Shigella boydii. (29). Le sous-continent indien avec 1,4 milliards d’habitants étant
l’une des régions du monde les plus peuplées, favorisant le transfert inter-individuel
massif de bactéries entériques, fait craindre un nombre important d’infections
causées par des souches NDM-1 lié à la fois au péril fécal et à l’utilisation non
régulée des antibiotiques dans cette région du monde. Il a ainsi été suggéré que
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NDM-1 pourrait dans un avenir proche devenir la «nouvelle CTX-M-15» (30).
3.2.3. Bétalactamase de classe D (sérine-protéase type oxacillinase)
OXA 48 a été identifiée pour la première fois, il y a une dizaine d’années, en Turquie,
chez des souches de K.pneumoniae et d’E.coli (31). En l’absence d’autres
mécanismes de résistance, elle hydrolyse les carbapénèmes à un niveau plus faible
que KPC et hydrolyse incomplètement les céphalosporines de troisième génération.
Son activité n’est inhibée ni par l’acide clavulanique ni par le tazobactam. OXA 48 est
par ailleurs quasi-spécifique de l’espèce bactérienne A.baumannii.
3.3. Emergence des carbapénémases en France
La première souche d’enzyme productrice de carbapénémase (EPC) a été signalée
à l’institut de veille sanitaire (InVS) en 2004. A ce jour, 627 épisodes infectieux de ce
type ont été signalés sur le territoire, dont 231 sur les 8 premiers mois de 2013
(Annexe 9). Le mécanisme le plus fréquemment responsable d’une diminution de la
sensibilité aux carbapénèmes était la présence d’OXA 48 (69% des épisodes en
2013 - données InVS). Les entérobactéries les plus fréquemment mises en cause
étaient K.pneumoniae (67%) et E.coli (24%) Dans la majorité des épisodes recensés
à ce jour (345 épisodes), elles étaient isolées chez des patients provenant d’un pays
étranger, notamment le Maroc, l’Algérie et l’Inde. Même si ce dernier point
anamnestique est un facteur de risque majeur de portage d’une souche d’EPC, il faut
cependant noter une nette augmentation des cas de portage ou d’infection survenant
chez des patients n’ayant a priori aucun lien avec un pays étranger.
Les données EARS-Net montrent que la circulation des EPC en France, bien qu’en
augmentation, reste encore limitée comparativement à certains pays d’Europe ou
encore à l’échelle mondiale. En Grèce ou en Italie, la proportion de souches
invasives de K.pneumoniae résistantes aux carbapénèmes atteignait respectivement
60,5% et 28 ,8% en 2012, alors qu’on en dénombrait 0,5% en France Ces chiffres
sont en augmentation constante, puisqu’en 2010 la proportion d’infections à KPC en
Europe était de 0,1% en France, en 15,2% Italie et 49,1% en Grèce.
Cette situation épidémiologique est très préoccupante, car la diffusion massive des
E-BLSE et l’émergence récente de souches communautaires d’E.coli exprimant une
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BLSE de type CTX-M, ne peuvent être qu’un facteur favorisant les antibiothérapies
comportant des carbapénèmes. Le recours trop large à ces molécules induirait la
sélection de souches résistantes aux carbapénèmes et risquerait de nous exposer à
des impasses thérapeutiques, réduisant ainsi les chances de survie des patients
graves, chez qui l’antibiothérapie conditionne le pronostic vital.
3.4. Perspectives d’avenir
Depuis 2009, seulement deux antibiotiques, la ceftaroline et telavancine, actifs sur
les SARM, on été approuvés par l’ « IDSA » (The Infectious Diseases Society of
America). Presque aucune nouvelle molécule active sur les bacilles à Gram négatif
(BGN) multi-résistants n’a été validée, alors que de nouvelles résistances sont
inéluctables.
Actuellement sept nouveaux antibiotiques sont en cours de phase 2 ou 3 d’essai
clinique, avec comme objectif pour 2020, de trouver 10 nouveaux antibiotiques actifs
sur les BGN multi-résistants (32). Le clinicien ne dispose actuellement que de très
peu de molécules pour répondre à ce vide dans notre arsenal thérapeutique, il
convient donc d’épargner ces molécules précieuses, que sont les CBP.
4. Les carbapénèmes en réanimation
L’antibiothérapie reste à ce jour le seul traitement étiologique des états infectieux
graves. A ce titre, un traitement anti-infectieux empirique précoce et approprié est
primordial dans la prise en charge optimale d’un sepsis sévère ou d’un choc
septique. Les experts de la Surviving Sepsis Campaign 2012, recommandent une
administration des thérapeutiques anti infectieuses large spectre dans les 3 heures
suivant le diagnostic (33). Ces recommandations sont la conséquence de diverses
études ayant montré une forte association entre le délai d’administration des
antibiotiques et la survie des patients Chaque heure de retard à l’initiation d’une
antibiothérapie appropriée diminuait le taux de survie du patient de 7,6% pendant les
six heures suivantes (34).
En l’absence de situations cliniques caricaturales où le pathogène est fortement
suspecté (purpura fulminans, gangrène gazeuse), l’antibiothérapie est généralement
administrée de façon empirique sur la base d’arguments anamnestiques cliniques et
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épidémiologiques locaux. La sensibilité du germe aux antibiotiques n’étant disponible
au mieux qu’à partir de la 72ième heure après la réalisation du prélèvement
microbiologique, une inadéquation aurait pour conséquence une inefficacité
thérapeutique d’une durée équivalente.
Les différentes recommandations, et textes de référence, sur la base des données
cliniques disponibles, donnent comme principales indications d’un traitement par
CBP, les infections sensibles uniquement à ces molécules (bacilles Gram négatifs
multi-résistants tels que P.aeruginosa (hors ertapénème) ou E-BLSE ou
entérobactéries du groupe 3, lorsqu’il n’existe pas d’alternative), mais aussi, des
notions plus floues comme le traitement probabiliste des patients ayant un
antécédent de colonisation à BLSE, d'hospitalisation récente ou présentant d’autres
facteurs de risque d’infections à E-BLSE. Le délai de réponse du laboratoire pour la
détection de BLSE et le risque accru d’échec thérapeutique en cas d’infection avérée
à E-BLSE incitent les prescripteurs à utiliser largement les CBP en traitement
probabiliste d’un sepsis sévère et à fortiori d’un choc septique.
Il est primordial de réévaluer cette prescription à 48 heures, dans le but d’une
désescalade pour une molécule de spectre plus étroit afin de réduire la durée de
traitement probabiliste par CBP(35).
5. Objectifs de l’étude
Devant l’augmentation de la consommation de CBP et dans un souci d’amélioration
de la qualité des soins, nous avons réalisé une étude prospective observationnelle,
dans le service de réanimation médicale de l’hôpital Saint Antoine à Paris, visant à
évaluer la prescription de carbapénèmes en probabiliste. L’objectif principal de
l’étude était d’évaluer la place des carbapénèmes dans la prescription d’une
antibiothérapie probabiliste en réanimation et de tenter de définir des situations où
cette prescription était appropriée. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer d’une
part l’incidence et les caractéristiques des infections à E-BLSE, d’autre part d’évaluer
la part de ces infections pouvant bénéficier d’une alternative à un traitement
antibiotique par carbapénème.
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MATERIELS ET METHODES
1. Type d’étude
Nous avons réalisé une étude de cohorte, prospective, observationnelle et
monocentrique, sur une période de 7 mois (Juin 2012 à Décembre 2012) dans un
service de réanimation médicale à l’hôpital Saint Antoine, structure de 18 lits, situé
au sein d’un hôpital universitaire de 691 lits. Pendant la période de l’étude, le nombre
de patients admis dans le service était de 950 par an, essentiellement pour des
motifs médicaux. Le recrutement du service se répartit en admissions directes
(SAMU et urgences) et en admissions en provenance de services hospitaliers.
2. Population de l’étude
Tous les patients consécutifs pour lesquels une prescription probabiliste
d'antibiotiques a été débutée dans les 72 heures suivant leur admission en
réanimation ont été inclus. Au cours d’un même séjour, seule la première
prescription empirique pouvait être incluse dans l’analyse.
Le caractère empirique a été défini par l’administration antibiotique, en dehors d’une
orientation microbiologique, dont :
-un examen direct d’un crachat ou d’un lavage broncho-alvéolaire montrant une flore
monomorphe de cocci à Gram positif
-un examen direct du LCR montrant un diplocoque à Gram positif ou négatif
-un antigène urinaire de Légionella pneumophila positif (la recherche de l’antigène
urinaire de Streptococcus pneumoniae n’était pas utilisé dans le service).
Les patients provenant d’un service de réanimation d’un autre hôpital, et recevant
déjà une antibiothérapie empirique n’ont pas été inclus.
3. Recueil des données
Pour chaque patient, les données ont été recueillies prospectivement, de manière
standardisée, à l’aide d’une fiche de recueil (Annexe 10). Ce recueil a été effectué
dans les 72 premières heures suivant la prescription de l’antibiothérapie probabiliste,
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ce délai correspondant au rendu des données microbiologiques par le laboratoire de
microbiologie.
Les données préalables à l’admission en réanimation comportaient les
caractéristiques démographiques (âge, sexe) ainsi que les comorbidités sous-
jacentes (immunodépression, diabète, insuffisance rénale chronique définie par une
créatinine supérieure à 150 micromoles/L, broncho-pneumopathie obstructive
chronique (BPCO) documentée par une exploration fonctionnelle respiratoire et
traitée par bêta 2 mimétiques et/ou corticoïdes inhalés et /ou anticholinergiques et/ou
oxygène à domicile et/ou ventilation non invasive à domicile). Les facteurs
d’immunodépression suivants ont été recueillis : cancer solide ou hémopathie
évolutifs ayant bénéficié d’une chimiothérapie ou radiothérapie dans l’année,
neutropénie définie par un taux de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, cirrhose
hépatique Child C, infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec
un taux de lymphocytes T4 < 500, transplantation d’organe solide, traitement par
corticoïdes depuis plus de 3 mois ou supérieur à 0,5 mg/kg/J d’équivalent-prednisone
pendant plus de 7 jours durant les 3 derniers mois ou traitement par
immunosuppresseur. Les facteurs de risque de portage ou infection à E-BLSE,
classiquement décrits dans la littérature ont été également recueillis : voyage à
l’étranger dans l’année, hospitalisation dans l’année en France ou à l’étranger,
chirurgie dans les trois ans, stomie ou sonde urinaire à demeure, vie en institution,
antibiotiques reçus dans l’année (classe) et le portage et/ou infection à E-BLSE dans
les deux ans. La sévérité des patients à l’admission a été évaluée par l’Indice de
Gravité Simplifiée (IGS) II et le score de défaillance d’organes, le Sequential Organ
Failure (SOFA) pendant les 24 premières heures en réanimation.
Les caractéristiques de l’infection initiale comprenaient le site de l’infection, le ou les
agent(s) pathogène(s) isolés, l’origine communautaire ou nosocomiale de l’infection
(définie par une infection survenant 48 heures après le début de l’admission à
l’hôpital). La recherche de bactéries multi-résistantes, notamment le portage d’une E-
BLSE, était systématique à l’admission en réanimation. Le diagnostic positif de
l’infection et son étiologie étaient établis par l’analyse rétrospective des données
cliniques, radiologiques et microbiologiques (hémoculture et tout autre prélèvement
bactériologique pertinent).
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En outre, nous avons recueilli le ou les traitement(s) antibiotique(s) probabiliste(s)
débuté(s) initialement, conformément aux recommandations locales (formulées par
un comité des anti-infectieux de l’hôpital Saint Antoine et rédigées dans un
Antibioguide®, référentiel en vigueur au sein de l’établissement). Lorsqu’un
traitement par carbapénème était débuté en probabiliste, la classe et la durée de
traitement étaient recueillies.
Enfin, la durée d’hospitalisation, ainsi que le statut à J28 de l’admission en
réanimation ont été évalués.
4. Procédures et techniques microbiologiques
La détection des BLSE chez les entérobactéries a été objectivée, selon la technique
du double disque, par une synergie entre le mélange [amoxicilline+acide
clavulanique (AMC)] et au moins l’une des C3G suivantes : céftazidime, céfotaxime,
céfépime ou avec l’aztréonam, réalisant le fameux « bouchon de champagne ».
Ce test de synergie en milieu solide (diffusion en gélose de Mueller-Hinton) a été
réalisé en disposant les disques d’AMC et de la céphalosporine choisie (ou
aztréonam) à 30mm de distance, centre à centre. Lorsque le diamètre du disque était
supérieur au diamètre critique, l’antibiotique en question était rendu sensible et la
CMI était calculée à l’aide de bandelettes Etest®.
La détection des E-BLSE étant plus difficile chez les souches exprimant également
une céphalosporinase inductible, le test de synergie a été réalisée avec le céfépime
(la céphalosporinase à haut niveau ne touchant généralement pas le céfépime) ou
en recherchant la synergie sur un milieu contenant de la cloxacilline (50-300µg/mL),
inhibiteur de céphalosporinases et en rapprochant les disques (D=20mm). Enfin pour
les E-BLSE s’exprimant à bas niveau (comme Proteus spp), les disques ont été
espacés à 40-45mm. Les résultats ont été interprétés selon les recommandations de
2011 énoncées par la CA-SFM.
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5. Critères d’évaluation
Les critères d’évaluation principaux étaient :
- Le pourcentage d’antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème,
- Parmi ces prescriptions probabilistes de CBP, le pourcentage d’antibiothérapie
appropriée
- Parmi ces prescriptions probabilistes appropriées de CBP, les caractéristiques
microbiologiques des infections correspondant à ces prescriptions
- L’ensemble des critères associés à cette prescription empirique appropriée de CBP.
Les critères d’évaluation secondaires étaient les facteurs associés à une prescription
probabiliste de CBP, qu’elle soit appropriée ou non et les facteurs associés à la
survenue d’une infection à E-BLSE en réanimation.
La pertinence de la prescription a été analysée en fonction des résultats des
prélèvements microbiologiques disponibles à 48-72 heures (culture et
antibiogramme). Les résultats ont été classés en prescription :
- Appropriée : antibiothérapie probabiliste et définitive identiques,
- Inappropriée :
o Antibiothérapie excessive: antibiothérapie probabiliste couvrant le ou
les germe(s) responsable(s) de l’infection, mais de spectre trop large,
conduisant à une « désescalade » thérapeutique,
o Antibiothérapie inadéquate : antibiothérapie probabiliste dont aucune
des molécules n’est active contre le ou les germe(s) responsable(s) de
l’infection
o Antibiothérapie injustifiée : absence d’infection bactérienne (pathologie
non-infectieuse, infection parasitaire, infection virale)
En l’absence de résultats microbiologiques positifs, l’antibiothérapie était considérée
comme appropriée lorsqu’elle était en accord avec les recommandations locales et le
site infectieux était retenu en fonction des données anamnestiques, cliniques et
radiologiques du patient.
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Les infections pouvaient parfois concerner plusieurs sites infectieux à la fois, de ce
fait il y a plus de sites infectieux que de prescriptions probabilistes.
Les infections étaient souvent polymicrobiennes, de ce fait il y a plus de germes que
de prescriptions probabilistes.
6. Analyse statistique
Nous avons réalisé une analyse descriptive présentant des médianes (espace
interquartile) pour décrire les variables continues ainsi que des proportions
(pourcentage) pour les variables catégorielles. En analyse univariée, nous avons
cherché à définir les facteurs associés à une prescription probabiliste appropriée ou
non de carbapénème, ceux associés à une infection à E-BLSE et à une prescription
appropriée pour ces infections. Les variables continues ont été comparées à l’aide
de test t de Student en cas d’effectif >30 et de distribution normale et du test U de
Mann et Whitney pour les distributions non gaussiennes. Les variables catégorielles
ont été comparées à l’aide du test du Chi-deux et du test exact de Fisher pour les
effectifs attendus < 5. La significativité était retenu pour une valeur de p≤0.05. Les
données manquantes n’ont pas été remplacées lors de l’analyse. Elles ont été
cependant décrites. Elles représentaient moins de 2% pour chaque catégorie, elles
ont été ignorées pour l’analyse statistique (Annexe 11).Le recueil de données à été
réalisé à l’aide du logiciel Excel pour MacOS-X (Microsoft® Excel® pour Mac 2011,
version 14.0.0, ®) et le logiciel R a été utilisé pour les calculs statistiques.
7. Aspect éthique et réglementaire
Cette étude s’inscrit dans l’évaluation des pratiques pouvant conduire à une
amélioration de celles-ci. Elle n’a colligé que des données relevant du traitement
courant qui donnent lieu à une évaluation, comme cela est explicité dans le livret
d’accueil remis aux patients ou à leur représentant (Annexe 12). Le Comité de
Protection des Personnes (CPP) de l’hôpital Saint Antoine n’a pas considéré cette
étude comme purement observationnelle, mais plutôt comme une étude visant à
évaluer les soins courants. Elle a donc nécessité un enregistrement auprès de
l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM)
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(Annexes 13 et 14). S’agissant d’une étude non-interventionnelle, le consentement
écrit des patients n’a pas été recueilli. Néanmoins, il a été prévu de ne pas recueillir
les données dérivant de la prise en charge habituelle en cas de refus exprimé par le
patient ou par son représentant. Les informations recueillies lors de cette enquête
étaient strictement anonymes, en aucun cas celles ci n’ont été transmises à des
personnes physiques autre que l’investigateur principal. Cette enquête a fait l’objet
d’une déclaration auprès de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL)
(Annexe 15).
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RESULTATS
1. Caractéristiques des patients
Quatre-vingt dix sept prescriptions probabilistes d’antibiotiques dans les 72h suivant
l’admission en réanimation, ont été analysées pendant la période de l’étude. Deux
patients ont été inclus deux fois dans l’étude, correspondant à deux séjours différents
en réanimation, par souci de facilité, il a été considéré qu’une prescription
correspondait à un patient. Deux patients provenant d’une autre réanimation et ayant
déjà reçu une antibiothérapie probabiliste n’ont pas été inclus dans l’étude.
Parmi l’ensemble des prescriptions probabilistes administrées, vingt trois
prescriptions probabilistes (24%) comprenaient un carbapénème.
Les caractéristiques démographiques des patients de notre cohorte étaient un âge
médian de 66 [56; 75] ans, avec une nette prédominance masculine (67%). La
principale comorbidité sous jacente était un cancer chez 32% des patients, sous la
forme d’une hémopathie évolutive (14%) ou d’un cancer solide évolutif (18%). Le
diabète et l’insuffisance rénale chronique étaient les principales comorbidités non
néoplasiques, présentes chez 29 (30%) et 17 (17%) patients. De plus, 11% des
patients étaient traités au long cours par des corticoïdes ou des
immunosuppresseurs. Parmi les autres facteurs d’immunodépression, 8 patients
(8%) étaient neutropéniques à l’admission en réanimation, 7 (7%) avaient une
cirrhose Child C, 6 (6%) étaient infectés par le VIH et 5 (5%) étaient transplantés
d’un organe solide. Une hospitalisation dans l’année en France, un séjour à
l’étranger et une chirurgie récente étaient les principaux antécédents décrits chez 70
(72%), 37 (39%) et 35 (36%) patients respectivement. patients (4%) étaient
institutionnalisés dans des structures de long séjour. Seulement 5 patients (5%)
avaient été hospitalisés récemment à l’étranger et 4 patients (4%) vivaient en
institution. Près de la moitié des patients (43%) avaient reçu une antibiothérapie dans
l’année, notamment par C3G (20%) et par amoxicilline-acide clavulanique (23%).
Sept patients (7%) avaient un antécédent de portage et/ou d’infection à E-BLSE
dans les deux ans précédents. (tableau 1).
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Caractéristiques Global N= 97
Age Sexe Masculin Féminin Comorbidités Diabète Insuffisance rénale chronique BPCO
Bêta-2-mimétiques Corticoïdes inhalés Anticholinergiques Oxygène/VNI à domicile
Antécédents d’immunodépression Hémopathie évolutive Cancer solide évolutif Neutropénie Cirrhose Child C Infection par le VIH Transplantation d’organe solide Corticothérapie Traitement immunosuppresseur
Scores de gravité : IGS II SOFA
Voyage à l’étranger Hospitalisation dans l’année
En France A l’étranger
Chirurgie dans les 3 ans Stomie, n (%) SU à demeure Vie en institution Antibiothérapie reçue dans l’année
Péniciline Céphalosporine Pipéracilline-tazobactam Amoxicilline-ac.clavulanique Aminoside Macrolide Fluoroquinolone Vancomycine Flagyl Carbapénème
Portage/infection à EBLSE dans les 2 ans
66 [56; 75]
65 (67) 32 (33)
29 (30) 16 (16) 15 (15)
7 (7) 6 (6) 5 (5) 1 (1)
14 (14) 17 (18)
8 (8) 7 (7) 6 (6) 5 (5)
11 (11) 11 (11)
44 [32; 61]
6 [3; 9] 37 (39)
70 (72)
5 (5) 35 (36)
7 (7) 1 (1) 4 (4)
42 (43) 15 (15) 20 (21) 19 (18) 23 (24) 10 (10) 10 (10) 15 (15) 13 (13) 14 (14) 14 (14)
7 (7) L’âge et les scores de gravité (IGS II, SOFA) sont exprimés en médiane [Q1; Q3]
Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage)
Tableau 1 : Caractéristiques initiales des patients
-
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2. Caractéristiques de l’infection initiale
L’infection primaire était liée aux soins dans 56% des cas. Le principal site infectieux
était le poumon (n=45, 43%), suivi des infections intra-abdominales (péritonite,
angiocholite, cholécystite, abcès hépatique, colite, ascite) (n=18, 17%), puis des
infections cutanés (érysipèle, gangrène de Fournier, fasciite nécrosante) et des
bactériémie primitives (n=8, 8%).
Sur l’ensemble des prescriptions, nous avons identifié 76 infections bactériennes,
parmi lesquelles 20 étaient polymicrobiennes. Au total, 72 bactéries Gram négatif
(BGN) ont été identifiées. Les principales souches isolées étaient : 48
entérobactéries (11 Klebsiella pneumoniae, 13 Escherichia coli, 9 Enterobacter
cloacae, et 15 autres types d’entérobactéries); 11 Pseudomonas aeruginosa, 4
Haemophilus (influenzae, parahaemolyticus), 3 Bacteroides fragilis et 6 autres type
de BGN (Stenotrophomonas maltophilia…).
Vingt-cinq cocci Gram positif ont été identifiés dont 12 staphylocoques (10
Staphylococcus aureus, 2 Staphylococcus epidermidis), 6 entérocoques (5
Enterococcus faecalis, 1 Enterococcus faecium) et 7 streptocoques.
Enfin on a retrouvé 4 bacilles Gram positif (BGP) : 2 Corynebacterium striatum et 2
Clostridium difficile. Une documentation microbiologique était obtenue dans 88% des
cas. Les prescriptions restantes concernaient des infections sans documentation
43%$
17%$
7%$
7%$
5%$
5%$
4%$3%$
2%$3%$ 4%$
Infection initiale: sites infectieux
Poumon$
Intra2abdominale$
Bactériémie$primitive$
Cutané$
Os$
Urinaire$
Endocardite$$
Système$nerveux$central$
Cathéter$
ORL$
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bactériologique (n=14), des pathologies non infectieuses (n=3), des infections
parasitaires (n=2) ou des infections virales (n=2).
Sur les 97 prescriptions probabilistes d’antibiotiques
- Trente et une prescriptions (32%) étaient appropriées, incluant 12 prescriptions
définitives sans documentation bactériologique,
- Soixante-six prescriptions (66%) étaient inappropriées, parmi lesquelles
o 40 (41%) étaient excessives, incluant 2 prescriptions définitives non
documentées sur le plan microbiologique,
o Dix neuf (20%) étaient inadéquates,
o Sept (7%) étaient injustifiées, incluant 2 infections parasitaires, 2 infections
virales et 3 pathologies non-infectieuses.
La mortalité à J28 en réanimation médicale à Saint Antoine était de 31%.
63%$
22%$
3%$12%$
Infection initiale: documentation microbiologique
Bacille$Gram$négatif$
Cocci$Gram$positif$
Bacille$Gram$positif$
Absence$de$documentation$bactériologique$
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3. Antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème
3.1. Caractéristiques des patients recevant une antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème
Vingt-trois patients (24%) ont reçu une prescription probabiliste comprenant un CBP
à leur arrivée en réanimation médicale pour une infection présumée. Les patients
bénéficiant d’une antibiothérapie probailiste par CBP, avaient reçu une
antibiothérapie dans l’année précédant l’hospitalisation en réanimation (66% vs 91%,
p=0.02) par carbapénème (3% vs 52%, p
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Tableau 2 :
Caractéristiques des patients recevant une prescription probabiliste comprenant un
CBP
Caractéristiques CBP- N= 74
CBP+ N= 23
p
Age,
Sexe masculin Antécédents
Voyage à l’étranger
Hospitalisation dans l’année :
En France
A l’étranger
Chirurgie dans les 3 ans
Stomie
Sonde urinaire à demeure
Vie en institution
Antibiotiques reçus dans l’année
Céphalosporine
Carbapénème
Pipéracilline-tazobactam
Amoxicilline-ac.clavulanique
Fluoroquinolone
Flagyl
Pénicilline
Macrolide
Aminoside
Vancomycine
Portage/infection à E-BLSE dans les 2 ans
Comorbidités
Diabète
Insuffisance rénale chronique
BPCO
Antécédents d’immunodépression:
Hémopathie évolutive
Cancer solide évolutif
Neutropénie
67 [57, 76]
51 (69)
29 (40)
50 (68)
2 (3)
23 (31)
3 (4)
1 (1)
2 (3)
45 (66)
11 (15)
2 (3)
8 (11)
17 (23)
10 (14)
6 (8)
13 (18)
7 (10)
3 (4)
3 (4)
2 (3)
22 (30)
13 (18)
14 (19)
5 (7)
13 (18)
2 (3)
64 [53, 70]
14 (61)
8 (35)
20 (87)
3 (13)
11 (48)
4 (17)
0 (0)
2 (9)
21 (91)
9 (39)
12 (52)
10 (43)
6 (26)
5 (22)
8 (35)
2 (9)
3 (13)
7 (30)
10 (43)
5 (22)
7 (30)
3 (13)
1 (4)
9 (39)
4 (17)
6 (26)
0.20
0.47
0.32
0.67
0.07
0.052
0.14
0.031
0.057
0.21
0.02
0.012
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L’âge et les scores de gravité (IGS II, SOFA) et la durée d’hospitalisation sont exprimés en médiane
[Q1; Q3]
Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage)
Comorbidités (suite)
Cirrhose Child C
Infection par le VIH
Transplantation d’organe solide
Corticothérapie
Traitement immunosuppresseur
Caractéristiques de l’infection
Infection communautaire
Infection nosocomiale
Scores de gravité à l’admission
IGS II
SOFA
Durée d’hospitalisation,
Mortalité J28
6 (8)
3 (4)
2 (3)
7 (9)
6 (8)
40 (54)
34 (46)
44 [31; 58]
6 [3; 8]
11 [5; 20]
22 (30)
1 (4)
3 (13)
3 (13)
3 (13)
5 (22)
3 (13)
20 (87)
49 [32; 72]
8 [3; 12]
50 [22 ; 84]
8 (35)
0.54
0.12
0.05
0.62
0.072
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3.2. Caractéristiques de l’infection initiale traitée en probabiliste par CBP
Les infections traitées en probabiliste par CBP étaient majoritairement liées aux soins
(87%, p
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La molécule la plus utilisée était l’imipénème, elle concernait 19 des prescriptions
probabilistes de CBP (83%). La durée médiane de traitement par carbapénème était
de 3 [3 ; 8,5] jours. La durée d’hospitalisation était significativement plus longue,
lorsque le patient recevait un traitement probabiliste par CBP comparativement à
ceux qui n’en n’avaient pas (50 [22 ; 84] vs 11 [5; 20], p
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4. Résultat principal : antibiothérapie probabiliste appropriée par CBP
Parmi les 97 prescriptions probabilistes, 23 (24%) comprenaient un carbapénème, 7
(30%) de ces prescriptions étaient appropriées et 16 (70%) ne l’étaient pas,
conduisant à une « désescalade » thérapeutique ou à un arrêt de l’antibiotique.
Parmi les 7 prescriptions probabilistes appropriées de carbapénèmes, 5 prescriptions
concernaient des infections liées à un ou plusieurs germes producteurs de BLSE (3
infections polymicrobiennes) : Enterobacter cloacae CTX-M 15 (n=4), Klebsiella
pneumoniae CTX-M (n=3), Escherichia coli CTX-M (n=3), Enterobacter aerogenes
CTX-M (n=1), Morganella morganii CTX-M (n=1) et 2 prescriptions concernaient des
infections à Pseudomonas aeruginosa porteur d’une céphalosporinase
hyperproduite.
En analyse univariée, le sexe masculin (44% vs 100%, p=0.011), une infection par le
VIH (0% vs 43%, p=0.005) et un traitement par céphalosporine de 3ième génération
dans l’année précédant l’hospitalisation en réanimation (25% vs 71%, p=0.036)
étaient associés de manière significative à une prescription probabiliste appropriée
de carbapénème (tableau 3).
Parmi les 16 prescriptions inappropriées de CBP,
o Onze étaient excessives et ont pu être relayées par un antibiotique de spectre
moins large,
o Trois étaient inadéquates en raison d’une infection à KP BLSE imperméable
aux CBP et de 2 infections à Pseudomonas aeruginosa résistants à
l’imipénème par perte de la porine D2
o Une prescription était injustifiée, en l’absence d’infection bactérienne.
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Tableau 3 :
Caractéristiques des patients recevant une prescription probabiliste appropriée et
justifiée par CBP
Caractéristiques Inappropriée
N= 16
Appropriée
N= 7
p
Age
Sexe masculin
Antécédents Voyage à l’étranger
Hospitalisation dans l’année :
En France
A l’étranger
Chirurgie dans les 3 ans
Stomie
Sonde urinaire à demeure
Vie en institution
Antibiotiques reçus dans l’année
Céphalosporine
Carbapénème
Pipéracilline-tazobactam
Amoxicilline-ac.clavulanique
Fluoroquinolone
Pénicilline
Macrolide
Aminoside
Vancomycine
Flagyl
Portage/infection EBLSE dans les 2 ans
Comorbidités
Diabète
Insuffisance rénale chronique
BPCO
Antécédents d’immunodépression:
Hémopathie évolutive
Cancer solide évolutif
65 [63; 70]
7 (44)
6 (38)
13 (81)
2 (12)
7 (44)
25 (4)
0 (0)
12 (2)
14 (88)
4 (25)
8 (50)
6 (38)
4 (25)
2 (12)
1 (6)
1 (6)
3 (19)
8 (50)
5 (31)
3 (19)
5 (13)
3 (19)
1 (6)
6 (38)
2 (12)
53 [43; 60]
7 (100)
2 (29)
7 (100)
1 (14)
4 (57)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
7 (100)
5 (71)
4 (57)
4 (57)
2 (29)
3 (43)
1 (14)
2 (29)
4 (57)
2 (29)
3 (43)
2 (29)
2 (29)
0 (0)
0 (0)
3 (43)
2 (29)
0.099
0.011
0.68
0.22
0.91
0.55
0.15
0.33
0.33
0.036
0.75
0.38
0.86
0.1
0.53
0.14
0.066
0.34
0.59
0.6
0.9
0.22
0.5
0.81
0.35
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L’âge, les scores de gravité (IGS II et SOFA) et la durée d’hospitalisation sont exprimées en médiane
[Q1; Q3].
Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage).
Neutropénie 4 (25) 1 (14) 0.9
Comorbidités (suite)
Cirrhose Child C
Infection par le VIH
Transplantation d’organe solide
Corticothérapie
Traitement immunosuppresseur
Caractéristiques de l’infection
Infection communautaire
Infection nosocomiale
Scores de gravité à l’admission
IGS II
SOFA
Durée d’hospitalisation
Mortalité J28
0 (0)
0 (0)
1 (6)
2 (12)
3 (19)
3 (19)
13 (81)
48 [33; 60]
8 [4; 13]
56 [18; 85]
4 (25)
1 (14)
3 (43)
2 (29)
0 (0)
2 (29)
0 (0)
7 (100)
61 [39; 73]
7 [1; 10]
46 [26; 67]
4 (57)
0.12
0.005
0.14
0.35
0.6
0.22
0.22
0.40
0.46
0.79
0.14
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5. Infections à E-BLSE
5.1. Caractéristiques des patients présentant une infection à E-BLSE
Parmi les 97 prescriptions probabilistes, 10 concernaient le traitement d’une infection
à E-BLSE. L’incidence des infections à E-BLSE en réanimation était de 10,3%.
Dans notre analyse, les facteurs associés à ces infections étaient un antécédent
d’hospitalisation récente à l’étranger (20% vs 3%, p=0.026), une infection à E-BLSE
dans les deux ans précédant l’hospitalisation en réanimation (30% vs 5%, p=0.003)
et une antibiothérapie dans l’année précédant l’hospitalisation en réanimation par
pipéracilline-tazobactam (60% vs 14%, p
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Tableau 4 :
Caractéristiques des patients avec une infection à E-BLSE
Caractéristiques EBLSE -
N= 87
EBLSE +
N= 10
p
Age
Sexe masculin
Antécédents Voyage à l’étranger
Hospitalisation dans l’année :
En France
A l’étranger
Chirurgie dans les 3 ans
Stomie
Sonde urinaire à demeure
Vie en institution
Antibiotiques reçus dans l’année
Céphalosporine
Carbapénème
Pipéracilline-tazobactam
Amoxicilline-ac.clavulanique
Fluoroquinolone
Flagyl
Pénicilline
Macrolide
Aminoside
Vancomycine
Portage E-BLSE dans les 2 ans
Infection à E-BLSE dans les 2 ans
66 [57, 76]
58 (67)
33 (38)
61 (70)
3 (3)
30 (34)
7 (8)
1 (1)
3 (3)
57 (70)
15 (17)
9 (10)
12 (14)
18 (21)
11 (13)
11 (13)
13 (15)
8 (9)
5 (6)
10 (11)
5 (6)
4 (5)
62 [52, 69]
7 (70)
4 (40)
9 (90)
2 (20)
4 (40)
0 (0)
0 (0)
1 (10)
9 (90)
5 (50)
5 (50)
6 (60)
5 (50)
4 (40)
3 (30)
2 (20)
2 (20)
5 (50)
3 (30)
2 (20)
3 (30)
0.2
0.83
0.92
0.18
0.026
0.73
0.35
0.73
0.32
0.19
0.015
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L’âge, les scores de gravité (IGS II et SOFA) et la durée d’hospitalisation sont exprimées en médiane
[Q1; Q3].
Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage).
Cancer solide évolutif
Neutropénie
Cirrhose Child C
Infection par le VIH
Transplantation d’organe solide
Corticothérapie
Traitement immunosuppresseur
Caractéristiques de l’infection
Infection communautaire
Infection nosocomiale
Portage E-BLSE à l’admission
Scores de gravité à l’admission
IGS II
SOFA
Durée d’hospitalisation
Mortalité J28
15 (17)
6 (7)
6 (7)
5 (6)
4 (5)
9 (10)
10 (11)
42 (48)
45 (52)
8 (9)
44 [32; 61]
6 [4; 9]
13 [6, 28]
26 (30)
2 (20)
2 (20)
1 (10)
1 (10)
1 (10)
1 (10)
1 (10)
1 (10)
9 (90)
7 (70)
41.5 [24; 56]
4 [2; 8]
32 [14, 59]
4 (40)
0.83
0.15
0.72
0.6
0.46
0.97
0.89
0.021
0.021
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5.2. Caractéristiques microbiologiques des infections à E-BLSE
Les infections à E-BLSE étaient dans la majorité des cas nosocomiales (90%,
p=0.021). Les infections intra-abdominales (angiocholite, colite, infection du liquide
d’ascite et abcès hépatique) (n=5, 38%) et les infections pulmonaires (n=4, 31%)
étaient prédominantes. Deux bactériémies primitives à E-BLSE ont été décrites.
Sur les 10 prescriptions probabilistes concernant une infection à E-BLSE, nous
avons isolé 6 entérobactéries différentes : 4 Enterobacter cloacae, 5 Klebsiella
pneumoniae, 5 Escherichia coli, 1 Enterobacter cloacae, 1 Morganella morganii et 1
Salmonella mineure. Parmi ces infections, 3 étaient polymicrobiennes.
Le mécanisme de résistance de ces entérobactéries étaient exclusivement la
production d’une bêtalactamase de classe A, de type CTX-M, on retrouvait
seulement une E-BLSE de type SHV.
Un portage d’E-BLSE, diagnostiqué au dépistage d’entrée en réanimation, était
associé dans 70% des cas à une infection à E-BLSE. Dans seulement 9% des cas le
portage n’était pas associé à une infection (p
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42
5.3. Caractéristiques du traitement initial des infections à E-BLSE
Parmi les 10 infections à E-BLSE, 6 ont été traitées en probabiliste par un CBP
(60%), dont 5 étaient appropriées (83%). Une prescription de CBP était inappropriée,
elle concernait une infection à Klebsiella pneumoniae BLSE, multi-résistante, et
notamment imperméable aux CBP. Dans ce cas, l’antibiothérapie a été élargie à une
association de colimycine et d’amikacine. Trois des infections à E-BLSE ont été
traitées en empirique par pipéracilline-tazobactam. Après identification du germe et
réception de l’antibiogramme (E-BLSE Tazocilline I ou R), ces prescriptions ont été
relayées par un CBP. Deux de ces patients étaient décédés à J28, sans que
l’inadéquation de l’antibiothérapie initiale puisse être incriminée dans cette évolution
défavorable. Une infection à Salmonelle mineure BLSE (amoxicilline-acide
clavulanique sensible (S), ticarcilline-acide clavulanique S, pipéracilline-tazobactam
S, céfotaxime R) responsable d’une diarrhée non invasive, chez un patient non
immunodéprimé, a été traitée en probabiliste par l’association céfotaxime,
métronidazole, secondairement interrompu devant l’évolution favorable.
Au total, sur les 10 infections à E-BLSE, 9 (90%) ont été traités en définitif par un
carbapénème.
24%$
29%$29%$
6%$
6%$6%$
Infections à E-BLSE: documentation microbiologique
Enterobacter$cloacae$
Klebsielle$pneumoniae$
Escherichia$coli$
Salmonella$mineure$
Enterobacter$aerogenes$
Morganella$morganii$
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43
DISCUSSION
1. Résultat principal : usage des CBP en probabiliste
Devant l’augmentation de la consommation des antibiotiques, parallèlement à
l’émergence de nouvelles résistances bactériennes aux antibiotiques et notamment
aux carbapénèmes, nous avons conduit en réanimation médicale à l’hôpital Saint
Antoine, sur une période de 7 mois, une évaluation de 97 prescriptions probabilistes
d’antibiotiques, pour une infection bactérienne présumée. Afin d’évaluer l’adéquation
de la prescription de CBP dans une situation infectieuse donnée, nous nous sommes
particulièrement intéressés aux prescriptions probabilistes de CBP. Une infection sur
4 était traitée en probabiliste par une antibiothérapie comprenant un CBP, seulement
un tiers de ces prescriptions étaient appropriées. Le sexe masculin, une infection par
le VIH et l’utilisation récente de céphalosporines étaient associés à une utilisation
appropriée de CBP.
Une fois la documentation microbiologique disponible, la m