Evaluación del Cambio de Tecnología y Mejora del ...

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

E.A.P. DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

Evaluación del Cambio de Tecnología y Mejora del

Procedimiento de Fabricación de Tabletas Recubiertas de

Paracetamol 500 mg + Diclofenaco Sódico 50 mg

TESIS

Para optar el Título Profesional de Químico Farmacéutico

AUTOR

Christian Joel Charri Prudencio

ASESOR

Norma Julia Ramos Cevallos

LIMA – PERÚ

2014

A mis padres quienes me dieron vida, educación, apoyo y consejos. A mis hermanos,

a mis maestros y amigos, quienes sin su ayuda nunca hubiera podido hacer esta tesis.

A todos ellos se los agradezco desde el fondo de mi alma. Para todos ellos hago esta

dedicatoria.

A la Facultad de Farmacia y Bioquímica, por hacer de mí un excelente profesional y

prepararme para los retos de la vida.

A mis padres que hicieron todo en la vida para que yo pudiera lograr mis sueños, por

motivarme y darme la mano cuando sentía que el camino se terminaba.

A Mis hermanos por ser un ejemplo y por su apoyo incondicional en cada momento de

mi vida.

A la Dra. Norma Ramos por ser el soporte y aliento para no desanimar y conseguir mis

metas, quién influyó con sus lecciones y experiencias en formarme como una persona

de bien y preparada para los retos que pone la vida.

Un agradecimiento especial a los Doctores: Juan Ponce, Jáuregui Maldonado, Julio

Díaz y Paul Gutiérrez, por sus sabios consejos, sus palabras de aliento y su gran apoyo

para el desarrollo del presente trabajo

A mi gran amigo y compañero de trabajo Frank Pérez por brindarme su apoyo en el

desarrollo de esta tesis y por sus grandes consejos.

ÍNDICE

RESUMEN

SUMMARY

I. INTRODUCCIÓN 1

a. Objetivos

1.1. Objetivo general 2

1.2. Objetivos específicos 2

II. GENERALIDADES 3

a. Conceptos generales 3

b. Método de fabricación de tabletas 5

c. Pruebas de caracterización sobre la mezcla pulverulenta 7

d. Pruebas de caracterización farmacocinética de tabletas 9

e. Características fisicoquímicas de los comprimidos 11

f. Características microbiológicas 12

g. Estabilidad 12

h. Tipos de estudio de estabilidad 13

III. PARTE EXPERIMENTAL 14

a. Equipos, materiales y reactivos 14

b. Metodología 15

i. Etapa preliminar 15

ii. Descripción del proceso de manufactura 20

c. Especificaciones de las tabletas recubiertas 31

IV. RESULTADOS 34

a. Resultados de caracterización de mezcla pulverulenta 34

i. Aspecto 34

ii. Humedad 34

iii. Densidad aparente 35

iv. Densidad aparente de asentamiento 36

v. Índice de Hausner 37

vi. Índice de carr (índice de compresibilidad) 38

vii. Distribución Granulométrica 39

b. Dosaje de Principios activos (mezcla sin lubricante) 40

c. Mezcla con lubricantes (mezcla con lubricantes) 45

d. Estudio de caracterización de comprimidos (núcleos) 47

4.4.1 Aspecto 47

4.4.2 Dimensiones 47

4.4.3 Humedad 46

4.4.4 Peso promedio 49

4.4.5 Dureza 51

4.4.6 Friabilidad 52

4.4.7 Desintegración 53

4.4.8 Uniformidad de contenido 54

e. Estudio de caracterización de tabletas recubiertas 57

f. Estudio de pruebas microbiológicas 74

g. Resultados de estabilidad tabletas recubiertas 76

h. Impacto económico y ahorro de tiempo 77

V. DISCUSIÓN 79

VI. CONCLUSIÓN 85

VII. GLOSARIO DE TÉRMINOS 86

VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 88

IX. ANEXOS

RESUMEN

El presente trabajo tuvo como objetivo evaluar el impacto del uso de tecnología

automatizada sobre la productividad y mejora del proceso de manufactura, en

operaciones unitarias de fabricación de Paracetamol 500 mg + Diclofenaco sódico 50

mg tabletas recubiertas, mediante la transferencia tecnológica en las etapas de

granulación, compresión y recubierta de las tabletas. La metodología consistió en

desarrollar las etapas del proceso para la obtención de tabletas recubiertas, se utilizó el

granulador de lecho fluido, amasador de alta velocidad, tableteadora rotativa y

recubridora de bombo cerrado, en reemplazo de equipos de tecnología convencional.

En el diseño del proceso para el cambio a esta nueva tecnología se tomó en cuenta las

características de los productos, tamaño de diseño, características de los equipos y los

controles a realizar durante el proceso. Los resultados físicos, fisicoquímicos y

microbiológicos obtenidos del producto bajo el nuevo diseño de proceso en los nuevos

equipos, fueron conformes a las especificaciones de calidad establecidas para las

tabletas recubiertas de Paracetamol 500mg + Diclofenaco sódico 50 mg. La

investigación se realizó en dos lotes industriales, un lote ingresó a estudio de

estabilidad mostrando resultados conformes. Del trabajo se concluye que el empleo de

tecnología automatizada y el incremento de tamaño de lote, bajo el diseño propuesto,

fue satisfactorio, asimismo se identificaron los parámetros críticos de proceso en estas

etapas y los atributos de calidad de estos productos fueron conformes, se reporta un

ahorro significativo de 40% por lote y un ahorro anual de 400% aproximadamente

(Horas-Hombre y Horas-Maquina) en tiempos, lo que permite incrementar la

operatividad para la planta farmacéutica.

Palabras clave: Tecnología automatizada, productividad, optimización, Paracetamol,

diclofenaco sódico.

SUMMARY

This work had as a main objective to assess the impact of using automated technology

on the process improvement and productivity, during the manufacturing, specifically on

the units operations of Paracetamol 500 mg + sodium diclofenaco 50 mg coating

tablets, through technological transfer during granulation, compressing and coating

phases. The methodology of working was based on develop the phases of the process

to obtain coating tablets. There were used a fluid bed granulator, a high shear kneader,

a rotative tablet press, and a coater closed hype, instead of using conventional

technology. In the design’s process were technology was changed for this new

machinery, I took into account the following considerations: product characteristics,

batch size, characteristics of the machinery and controls during process. The obtained

results (physical, physicochemical and microbiological) applying this new process which

performs new technology, complain according to the quality specifications for coating

tablets of Paracetamol 500mg + sodium diclofenac 50 mg. This work was perform in

two industrial batch, both of them were included for stability study, this one showed

results conforms. In conclusions, the employment of automated technology and the

increasing of batch size according to the proposed design was satisfactory, there were

identified critical parameters of the process in this phases, quality attributes of this

products were agree with the specifications. It is shown an important saving of 40% by

lot and an annual saving of 400% approximately (Hours-men y hours-Machine), which

allows to increase the operability of a pharmaceutical industry.

Key words: automated technology, productivity, optimization, Paracetamol, diclofenac.

1

I. INTRODUCCIÓN

Los comprimidos son una de las formas farmacéuticas de administración oral más

empleados; por ello, el desarrollo y generalización de los mismos ha crecido y se ha

multiplicado debido a su diseño, carácter compacto y tamaño reducido, convirtiéndola

en una de las formas farmacéuticas de más fácil administración y transporte, sumado a

la facilidad de su fabricación a gran escala.

Sin embargo, cabe señalar que los comprimidos requieren de una fabricación compleja

debido a las diferentes operaciones unitarias que se necesitan para tener el producto

final. Entre las mismas tenemos que el granulado debe tener buenas propiedades de

flujo, compactación y uniformidad de mezcla para poder comprimir; asimismo, los

comprimidos deben poseer una dureza, friabilidad, peso, entre otros atributos de

calidad que permitan asegurar que el producto es capaz de resistir las manipulaciones

y transportes posteriores sin alterar la liberación rápida de las sustancias y cumpliendo

eficazmente su acción.

Es cada vez más frecuente recurrir a la utilización de tecnologías con diseños

automatizados, con la finalidad de optimizar las características del producto y el

proceso de manufactura. El objetivo final de todo proceso productivo es el producto,

resultado de las actividades preliminares que se emplearon para su obtención, y los

indicadores de optimización y productividad representan el manejo adecuado de la

tecnología dentro de la organización; en este sentido, la transferencia tecnológica de

una empresa productora puede ser evaluado en función de diferentes capacidades:

mejora de procesos, capacidades de producción, conocimiento de los equipos que

participan en el proceso y vinculación necesaria para recibir y transmitir información

tecnológica de agentes externos, como proveedores. Toda organización debería estar

en condiciones de desarrollar sus propias capacidades tecnológicas, resultado de un

proceso de evolución.

En la actualidad, la tecnología farmacéutica viene desarrollándose constantemente con

el fin de optimizar los procesos de manufactura. Dentro de este contexto, la evaluación

y mejora de los procedimientos de fabricación aplicando nuevas tecnologías es de

suma importancia. En el presente estudio se desarrolló el proceso de manufactura

2

aplicando una nueva tecnología para la obtención de tabletas recubiertas de

Paracetamol 500 mg + Diclofenaco sódico 50 mg, cumpliendo con las especificaciones

técnicas de calidad previamente establecidas. Asimismo, logramos una reducción

significativa en tiempos y costos de producción de las tabletas recubiertas de

Paracetamol 500 mg + Diclofenaco sódico 50 mg. Por lo tanto con el presente estudio

consideramos contribuir a la industria farmacéutica nacional en la búsqueda de la

automatización de sus procesos productivos; los cuales traen un impacto positivo en

las operaciones que desarrollan como laboratorios manufactureros.

1.1 OBJETIVOS

1.1.1 OBJETIVO GENERAL

Desarrollar el proceso de manufactura aplicando una nueva tecnología de

fabricación para la obtención de tabletas recubiertas de Paracetamol

500mg + Diclofenaco sódico 50 mg.

1.1.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Mejorar las etapas de fabricación: granulación, compresión y

recubrimiento para la obtención de las tabletas recubiertas, aplicando

nueva tecnología.

Demostrar por medio de los estudios de estabilidad, que las tabletas

recubiertas obtenidas por cambio de tecnología, se mantienen estables

durante el tiempo.

Reducir tiempo y costo en el proceso de fabricación del producto por el

cambio de tecnología.

3

II. GENERALIDADES

2.1 Conceptos generales

a) Formas farmacéuticas sólidas

Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, cada una de las cuales

contiene una unidad de dosificación de uno o más principios activos. Se obtiene

por compresión de un volumen uniforme de partículas a partir de polvos,

cristales o granulados y con adición de diversos excipientes. Las tabletas

pueden ser producidas en una amplia variedad de tamaños, formas,

dependiendo del diseño de los punzones. (1-3)

b) Composición de las tabletas

Los comprimidos están constituidos por uno o más principios activos y por

excipientes que conjuntamente con la tecnología aplicada garantizan el

cumplimiento del objetivo terapéutico. Los excipientes, que son sustancias

adyuvantes, materiales farmacológicamente inertes, que se asocian al principio

activo y que nos permiten obtener una forma farmacéutica; para esto deben

poseer ciertas características físicas y mecánicas como fluidez adecuada,

cohesividad y lubricación. No tan solo tienen la finalidad de vehiculizar el

principio activo contribuyendo a la obtención de la forma de dosificación que

responda a las especificaciones previamente establecidas, sino que el mismo le

compete el permitir la disgregación o disolución o la liberación secuencial del

principio activo en la cavidad bucal o en el tracto gastrointestinal. A continuación

se revisan brevemente los distintos tipos de excipientes empleados en la

elaboración de comprimidos. (2-5)

c) Diluyentes

Un gran número de fármacos se utilizan a dosis relativamente bajas, en estos

casos, para producir comprimidos de un tamaño razonable, se precisa la adición

de agentes diluyentes, por ello la sustancia inerte (diluyente) se agrega para

aumentar el volumen, con el propósito de que la tableta tenga un tamaño

4

adecuado para la compresión. Es fundamental que el diluyente presente

adecuadas características de compresión. (2-5)

d) Desintegrantes

Son sustancias o mezclas de estas, que promueven y aceleran la desintegración

del comprimido cuando se pone en contacto con medio de naturaleza acuosa o

jugos gástricos, su objetivo principal es provocar la rápida disgregación del

comprimido, así como incrementar el área superficial de los fragmentos del

mismo, con el fin de conseguir la rápida liberación del principio activo. Las

sustancias activas deben liberarse de la matriz del comprimido tan efectivamente

como sea posible, rompiéndose las uniones formadas durante la compresión

como: la fuerza de Van Der Waals, uniones capilares, puentes de hidrógeno y

uniones de fusión o disolución parcial. (2-5)

e) Deslizantes

Son sustancias que mejoran las características de flujo de una mezcla de polvos,

donde es importante optimizar el orden de la adición y el proceso de mezclado

de estos materiales, con el objetivo de maximizar su efecto. Los deslizantes

pueden actuar por interposición entre partículas del granulado y formar una capa

protectora que reduce de este modo la fricción interparticular y la tendencia a su

adhesión; además, al introducirse en las rugosidades de los gránulos, hacen su

forma más regular y facilitan el llenado homogéneo de la matriz. (2-5)

f) Lubricantes

Los lubricantes actúan en la interface gránulo – metal, por lo que facilitan el

deslizamiento del granulo, la carga de la matriz y evitan adherencias de los

comprimidos a punzones y matrices, deben incorporarse al final de la etapa de

mezclado, evitando un mezclado excesivo para que la máxima cantidad posible

de lubricante quede retenida en la superficie de las partículas. (2-5)

5

g) Aglutinantes

Los agentes cohesivos o aglutinantes imparten a la formulación de la tableta

cohesividad que asegura que la formulación se mantenga intacta después de

comprimirla y mejora las cualidades de fluidez mediante la formación de

gránulos, del tamaño y la dureza que deseen. (2-5)

2.2 Método de fabricación de tabletas (2,3,10,11)

La importancia del proceso tecnológico en la elaboración de comprimidos, hace

que estos puedan clasificarse según el método de obtención: en comprimidos

obtenidos por compresión directa y comprimidos obtenidos por compresión de un

granulado.

a) Comprimidos obtenidos por compresión directa:

Es el proceso por el cual los comprimidos son obtenidos directamente por

compresión de mezclas de polvos de la sustancia activa y excipientes

apropiados, los cuales fluyen uniformemente en la cavidad de la matriz formando

un compacto firme, no siendo necesario el apretamiento de las mezclas de los

polvos por granulación húmeda y seca. Para lograr la compresión directa se

debe cumplir perfectamente estas dos premisas:

- Propiedades de flujo y deslizamiento

- Compactibilidad

b) Comprimidos obtenidos por compresión de un granulado

La granulación tiene como objetivo la transformación de partículas de polvo

cristalizado o amorfo en agregados sólidos más o menos resistentes y porosos

denominados granulados. Las partículas se unen mediante enlaces

interatómicos e intermoleculares de diferente naturaleza: fuerza de Van Der

Waals, enlaces por puente de hidrógeno, etc. Las principales razones por la que

se recurre a la granulación son:

- Prevenir la segregación de los componentes en el mezclado de polvos.

6

- Mejorar las propiedades de flujo de la mezcla

- Aumentar las características de compresión de la mezcla

- Favorecer la expulsión de aire interpuesto

- Reducir la cantidad de polvo generado en el proceso

- Mejorar la velocidad de disolución

- Incrementar la densidad del producto que se va a comprimir

c) Granulación húmeda

Es el método más clásico de elaboración de comprimidos y está basado en

promover la unión entre partículas mediante una sustancia aglutinante, con el

objetivo de incrementar el tamaño de la partícula y mejorar las propiedades de

flujo. Todo ello se consigue gracias a la granulación, operación que permite

obtener un granulado, a partir de una mezcla homogénea de partículas. La

granulación húmeda pretende transformar partículas irregulares, de tamaño muy

variado, a veces pequeño y de composición heterogénea, en partículas de

tamaño más grande y bastante parecido, esféricas y de igual composición. Esta

transformación permite de una parte mejorar el deslizamiento y de otra, limitar

las consecuencias del fenómeno de separación. Los pasos principales de la

granulación húmeda son: Mezclado - Amasado - Tamizado – Secado -

Tamizado y Lubricación.

d) Granulación seca

Este método es una alternativa de la granulación húmeda y se emplea para

principios activos que son sensibles a la humedad o no soportan temperaturas

altas durante el secado y cuando los constituyentes de las tabletas poseen

suficientes propiedades cohesivas intrínsecas. Consiste en crear aglomerados a

través de una pre-compresión, que son posteriormente desmoronados con

objeto de obtener una forma granular que fluye mucho más uniformemente que

la mezcla pulverulenta inicial, los pasos principales para la granulación seca son:

Mezclado - Pre-compresión – Molienda – Tamizado – Lubricación.

7

e) Compresión

La técnica de la compresión se realiza mediante dos punzones, uno superior y

otro inferior, y una matriz. Los punzones ejercen una fuerza axial sobre el

granulado o el polvo. Se trata de piezas metálicas, casi siempre cilíndricas. La

matriz es una pieza metálica perforada. Puede tener uno o varios orificios con

una sección circular, triangular o de otro tipo. La operación se basa en la

compresión axial del granulado o del polvo dentro de la cavidad (cámara de

compresión) de la matriz. La forma de esta cavidad y la de las superficies de

contacto de los punzones determinan el aspecto del comprimido: de bordes

cóncavos, convexos, lisos, con bisel, con forma oblonga, etc. Con esta operación

se busca una forma farmacéutica (comprimidos) cuya dosificación resulte

precisa, tenga una estabilidad máxima y cuya biodisponibilidad propicie el mayor

efecto terapéutico posible.

f) Recubrimiento Pelicular

El recubrimiento pelicular consiste en la deposición, habitualmente por

atomización, de una fina película de polímero que rodea al núcleo del

comprimido. El polímero puede ir disuelto en solvente orgánico o bien

dispersado en agua y adicionado en otros componentes. En este método, la

formulación del líquido de recubrimiento incluye agente filmógeno, solventes,

plastificantes y colorantes. El agente filmógeno de naturaleza polimérica

constituyen el componente esencial del recubrimiento. Se aplican disueltos o

dispersos en gran variedad de solventes, incluida el agua, y tiene la ventaja de

formar películas finas, lisas y mecánicamente resistentes.

2.3 Pruebas de caracterización sobre la mezcla pulverulenta (3,4,6,7)

Las pruebas de caracterización se llevan a cabo para poder realizar los ajustes

necesarios del producto, al inicio y durante el proceso de fabricación, detectando a

tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las especificaciones

establecidas. Dentro de esto tenemos:

8

a) Aspecto:

El aspecto general del granulado, su identificación visual es esencial para el

cumplimiento de las especificaciones. El control de la apariencia implica el

estudio de varios parámetros tales como: color, textura, tamaño, etc.

b) Humedad

El contenido de humedad de una mezcla pulverulenta influye sobre sus

propiedades reológicas, así como sobre la estabilidad de sus componentes.

Además juega un papel importante en la compresión ya que puede alterar la

fluidez del producto, obteniéndose comprimidos de elevada friabilidad.

c) Granulometría

La granulometría es un parámetro de gran repercusión en las propiedades

reológicas de la mezcla pulverulenta y en las características finales de los

comprimidos, ya que una granulometría poco adecuada puede provocar la

aparición de fenómenos de desmezclado, con la consiguiente alteración de la

dosificación de los comprimidos y de algunas de sus propiedades.

d) Densidad

Es un parámetro tecnológico con una gran repercusión sobre sus propiedades

reológicas. Podemos distinguir los siguientes:

- Densidad aparente (dap)

- Densidad aparente de asentamiento (das)

- Índice de Carr o compresibilidad (%C)

Determina la capacidad de un polvo de formar una masa compacta al estar

sometido a una presión.

Se calcula a partir de la siguiente expresión:

𝐶(%) =𝑑𝑎𝑠 − 𝑑𝑎𝑝

𝑑𝑎𝑠 𝑥 100

9

e) Índice de Hausner (I.H.)

Este parámetro relaciona ambas densidades según la razón siguiente:

𝐼. 𝐻. = 𝑑𝑎𝑠

𝑑𝑎𝑝

La escala de fluidez está dada en la siguiente tabla:

Tabla 1: Escala de fluidez de granulados (15, 16)

2.4 Pruebas de caracterización farmacocinética de tabletas (3,4,6,7)

Las pruebas de caracterización se llevan a cabo para poder realizar los ajustes

necesarios del producto, al inicio y durante el proceso de compresión, detectando a

tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las especificaciones

establecidas. Dentro de esto tenemos:

a) Aspecto y dimensiones

En la apariencia general de un comprimido, su identificación visual con

predominio de un aspecto elegante, es esencial en cuanto a la aceptación por

parte del paciente, y como consecuencia de ello, de las propiedades

biofarmacéuticas que se deba tener. El control de la apariencia externa de un

comprimido implica el estudio de varios parámetros tales como: forma, color,

Índice de

compresibilidad (%)

Característica de flujo Índice de Hausner

< 10 Excelente 1,00 – 1,11

11 – 15 Bueno 1,12 – 1,18

16 – 20 Adecuado 1,19 – 1,25

21 – 25 Aceptable 1,26 – 1,34

26 – 31 Pobre 1,35 – 1,45

32 – 37 Muy pobre 1,46 – 1,59

>38 Muy, muy pobre >1,60

10

tamaño, textura superficial, brillo, existencia o no de fenómenos como agrietado,

etc.

b) Dureza

Este ensayo engloba junto con los de resistencia de abrasión o friabilidad, y

resistencia a la deformación local o dureza dentro del apartado referente a las

propiedades mecánicas de los comprimidos. El ensayo podemos definirlo como

la fuerza mínima que es necesaria ejercer sobre el eje mayor del comprimido

para fracturarlo, en un aparato denominado durómetro.

c) Friabilidad

Expresa la resistencia que opone la superficie de los comprimidos sin cubierta a

la pérdida de masa por erosión; se lleva a cabo con aparatos que reciben el

nombre de friabilizador, que se encuentra descrito en la USP. Los límites

aceptados de friabilidad en comprimidos varían según autores entre 0,5 y el 1%

según las distintas farmacopeas.

d) Desintegración

La desintegración es la fase previa a la liberación del principio activo. Es la

rotura del comprimido en pequeñas partículas semejantes a la mezcla previa a la

compresión. Los mecanismos que se han descrito para la disgregación de un

comprimido son: Hinchamiento, desarrollo de una red capilar, energía liberada

por hidratación y separación- disociación.

e) Uniformidad de peso

El cumplimiento del peso del comprimido entre límites establecidos es un

requisito de interés terapéutico puesto que la actividad del mismo radica en la

dosis del principio activo administrado, que a su vez depende del peso del

comprimido.

11

f) Velocidad de disolución

La disponibilidad del principio activo es comprimidos depende, además del

tiempo de disgregación, de la velocidad de disolución del mismo. Este parámetro

está ligado a la eficacia terapéutica y tiene interés particularmente en

comprimidos de disponibilidad rápida y en los de liberación modificada. El

análisis se lleva a cabo en un equipo de paleta y un equipo de cestillo en los que

a intervalos de tiempo prefijado se retiran volumen del medio de disolución y de

acuerdo con el método analítico propuesto permiten conocer las cantidades de

principio activo en función del tiempo.

2.5 Características fisicoquímicas de los comprimidos(3,4,6,7)

a) Dosaje

En contenido del principio activo supone implícitamente la actividad terapéutica.

El cumplimiento de esta especificación y de la posible presencia o no de

sustancias relacionadas está estrechamente ligado a la seguridad del

medicamento. La aplicación de la técnica analítica prescrita en la monografía del

producto de una farmacopea o bien mediante una técnica convenientemente

validada por el propio laboratorio, permite evaluar la riqueza que se adecuará a

sus límites prefijados.

b) Uniformidad de contenido (L1)

La homogeneidad inicial de la mezcla a comprimir no presupone que se

mantenga a lo largo del proceso de compresión. El método se basa en

determinar los contenidos individuales del principio activo de 10 comprimidos

escogidos al azar y confirmar si los mismos están dentro de los límites

establecidos con respecto al dosaje media de la muestra. Se cumple con los

requisitos de uniformidad de dosificación si el valor de aceptación de las 10

primeras unidades de dosificación es menor o igual a L1 (uniformidad de

contenido). Si el valor de aceptación es mayor que L1, se analizan las siguientes

20 unidades y se calcula el valor de aceptación. Se cumple con los requisitos si

12

el valor de aceptación final de las 30 unidades de dosificación es menor o igual a

L1.

2.6 Características microbiológicas

Deben tomarse medidas adecuadas que garanticen la calidad microbiana durante

la fabricación de las preparaciones farmacéuticas.

2.7 Estabilidad(7,9, 14,15)

Es la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades

químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas, dentro de los límites

especificados, a lo largo de su tiempo de conservación. Depende, por una parte de

factores ambientales tales como: temperatura, humedad y luz ambiental; así como

los factores relacionados con el producto, por ejemplo: las propiedades químicas y

físicas de las sustancias activas y de los excipientes farmacéuticos, la forma

farmacéutica y su composición, el proceso de fabricación, la naturaleza del sistema

de cierre del envase y las propiedades de los materiales de envase.

Objetivos a cumplir

- Determinar causas de alteración

- Identificar productos de degradación

- Detectar incompatibilidades

- Determinar período de validez

Para los fines de las pruebas de estabilidad en todo el mundo se distinguen cuatro

zonas climáticas (tabla 1):

- Zona I: Templada

- Zona II: Subtropical

- Zona III: Cálida/seca

- Zona IV: Cálida/húmeda

Condiciones climáticas medias de las cuatro zonas a nivel mundial.

13

Tabla 2: Condiciones climáticas de estabilidad (8)

ZONA Temperatura media

cinética (Cº)

Procedimiento anual de la humedad

relativa (%)

Zona I 21 45

Zona II 25 60

Zona III 30 35

Zona IV A 30 65

Zona IV B 30 75

Siendo para el Perú, la zona IV A como condición climática, de acuerdo a la última

directiva técnica de estabilidad de medicamentos Nº 031 MINSA/DIGEMID-V01 (25

de noviembre del 2009).

2.8 Tipos de estudio de estabilidad (7,9, 14,15)

a) Estudio de estabilidad en tiempo real y a largo plazo

Experimentos relacionados con las características físicas, químicas, biológicas,

biofarmacéuticas y microbiológicas de un medicamento, durante y más allá del

tiempo de conservación, y el período de almacenamiento previstos. Las

condiciones experimentales de almacenamiento serían tan parecidas a las

condiciones reales de almacenamiento previstas en el sistema de distribución

como sea factible. Los estudios de tiempo real tendrán que continuar hasta el

final del tiempo de conservación.

b) Estudios de estabilidad acelerada

Estudios ideados para aumentar la tasa de degradación química y de alteración

física de un medicamento sometiéndolo a condiciones de almacenamiento

excesivas como parte del programa estructurado de pruebas de estabilidad.

14

III. PARTE EXPERIMENTAL

3.1 Equipos, materiales y reactivos

3.1.1 Equipos de fabricación

Granulador de lecho fluido modelo FL-120 A

Mezclador granulador de alta velocidad modelo HLSG 200

Molino granulador tornado

Tableteadora rotativa modelo ZP – 1100

Recubridora de tabletas modelo BG – 150 E

Mezclado en “V” marca Zuma (capacidad de 60 kg)

Mezclador en “V” marca PK (capacidad de 180 kg)

Mezclador Octogonal (capacidad de 500 kg)

3.1.2 Equipos de análisis

Balanza analítica

Balanza de Humedad Mettler Toledo

Cromatografía líquida de alta performance (HPLC)

Desintegrador

Durómetro

Friabilizador

Disolutor

3.1.3 Materiales de fabricación

Tamices

Recipientes de acero inoxidable

Agitador neumático

Agitador manual de acero inoxidable

3.1.4 Materiales de análisis

Tamices

Agitador de tamices

15

3.1.5 Reactivos de análisis

Agua destilada

Metanol HPLC

Hidróxido de sodio

Fosfato monobásico de potasio

Hidróxido de potasio

Sodio fosfato monobásico monohidratado

3.1.6 Estándar de análisis

Diclofenaco sódico

Paracetamol

3.2 Metodología

3.2.1. Etapa preliminar: Evaluación de la tecnología a utilizarse

Se evaluó las características y parámetros a controlar en los equipos en las

diferentes etapas del proceso de manufactura de las Tabletas Recubiertas

de Paracetamol 500 mg + Diclofenaco sódico 50 mg y se comparó frente a

los equipos convencionales.

3.2.1.1 Granulador Lecho Fluido

Tabla 3. Características del Granulador lecho fluido

Característica Especificación

Modelo FL 120 A

Volumen del recipiente 420 L

Diámetro de recipiente 1 200 mm

Capacidad máxima 120 kg

Presión de Ingreso de aire 950 mm/H2O altura min

Temperatura Ajustable

Filtro del sistema de ingreso de aire Pre filtro y filtro HEPA de 99,9 %

16

3.2.1.2 Mezclador Granulador de alta velocidad

Tabla 4. Características del granulador de alta velocidad

- rpm: revoluciones por minuto

3.2.1.3 Tableteadora rotativa

Tabla 5. Características de la tableteadora rotativa

a) No aparecen unidades en el equipo, son marcaciones de posición.

b) N: Newton

c) rpm: revoluciones por minuto


Modelo Amasador HLSG 200

Dimensiones 2115 x 1650 x 2350 mm

Volumen de cámara 270 L

Volumen de trabajo 50 – 180 L

Velocidad de agitación de paleta 6 – 230rpma

Velocidad de cuchillas 300 – 3 000 rpma



Modelo ZP 1 100

Punzones 24

Tolva de alimentación (posición)a 3 -4

Marcación de durezaa 6 - 7

Marcación de llenado de matriza 10 - 11

Marcación de precompresióna 5 - 6

Límite de presión superior 270 – 280 Nb

Límite de presión inferior 30 – 40 Nb

Velocidad del motor principal 30 – 36 rpmc

17

3.2.1.4 Recubridora de tabletas

Tabla 6. Características de la recubridora de tabletas


Modelo BG 150 E


Velocidad del bombo 0 – 20 rpma

Diámetro del bombo 1 200 mm

Volumen máximo de salida de aire 4,200 m3/h

Rango de temperatura de calor de aire < 80 ºC

Fuerza del motor principal 2.2 kw rpm: revoluciones por minuto

Se realizó el proceso de manufactura de las Tabletas Recubiertas de Paracetamol

500 mg + Diclofenaco sódico 50 mg, según las características de los equipo se

desarrolló el proceso con un tamaño de lote de 400 000 tabletas (aumentando en

un 100 % el tamaño de lote). La composición del producto se muestra en la tabla

Nº 07.

Tabla 7. Composición de las tabletas recubiertas de Paracetamol 500 mg +

Diclofenaco sódico 50 mg

El método de fabricación empleado se muestra en la figura 1, dicho método se

refleja al diseño establecido en los equipos convencionales, la figura 2.

MATERIA PRIMA CANTIDAD FUNCIÓN

Paracetamol A Principio Activo

Diclofenaco sódico B Principio Activo

Agua Purificada C Vehículo

Lactosa monohidratada D Diluyente

Croscarmelosa sódica E Desintegrante

Celulosa microcristalina PH 102 F Diluyente

Estearato de magnesio G Lubricante

Polivinilpirrolidona H Aglutinante

Colorante Opadry II - White I Colorante

Laca FD&C yellow Nº 6 J Plastificante

18

a) Granulación

b) Tamizado

c) Mezclado (se realiza en dos parciales)

d) Compresión

e) Recubierta

f) Envasado

Figura 1: Diagrama de flujo del proceso de fabricación empleando nueva tecnología

(Equipos: amasador de alta velocidad, granulador de lecho fluido, tableteadora rotativa de

alta velocidad y recubridora de tabletas de bombo cerrado).

Lactosa monohidratada

Diclofenaco sódico Tamizar y Mezclar (Mezclador

en “V”)

Povidona

Agua purificada Dispersar Granular en lecho fluido

Secado en lecho fluido

Paracetamol

Celulosa microcristalina

Agua purificada

Amasar en amasador de alta

velocidad (3 parciales de amasado)

Molino tornado (malla

1,5 mm)

Povidona

Croscarmelosa sódica

Mezclador en “V”

Tamizar

Estearato de magnesio


Compresión

Laca FD&C yellow

Agua purificada

Colorante Opadry II

Homogenizado

de la suspensión

Recubrimiento y secado en

bombo cerrado

Envasado

Mezclador Octogonal (mezcla

de parcial 1 y 2)

19

a) Granulación

b) Tamizado

c) Mezclado

d) Compresión

e) Recubierta

f) Envasado

Figura 2: Diagrama de flujo del proceso de fabricación con tecnología convencional.

(Equipos: amasador planetario, secadora de lecho estático, tableteadora rotativa y

recubridora de tabletas de bombo abierto).

Lactosa monohidratada

Diclofenaco sódico Tamizar y Mezclar

Povidona

Agua purificada Dispersar Amasado

Secado en lecho estático

Celulosa microcristalina

Agua purificada Amasar

Molino Diaff (malla 1 mm)

Povidona

Croscarmelosa sódica


Tamizar

Estearato de magnesio Mezclador en “V”

Compresión

Laca FD&C yellow

Agua purificada

Colorante Opadry II

Homogenizado

de la suspensión

Recubrimiento y secado en

bombo abierto

Envasado

Paracetamol

20

3.2.2. Descripción del proceso de manufactura

Se estableció el proceso de manufactura de las tabletas recubiertas de

Paracetamol 500 mg + Diclofenaco 50 mg Tabletas, de acuerdo al siguiente

procedimiento de fabricación:

Tamizar por malla N° 16 y mezclar en el mezclador en “V”; las materias

primas: Diclofenaco sódico y Lactosa monohidratada.

Preparación de la solución granuladora: Dispersar la polivinilpirrolidona en

agua purificada hasta obtener una fase homogénea.

Granulación y secado: Colocar en el recipiente del granulador de lecho

fluido la mezcla e iniciar la granulación con la solución granuladora

preparada. Culminada la granulación iniciar el secado de acuerdo a la

programación ingresada al equipo, granulador lecho fluido.

Humectación (Amasado): Realizar la humectación en el mezclador-

granulador de alta velocidad e iniciar el funcionamiento del equipo de

acuerdo a la programación ingresada. La carga de las materias primas se

realiza como se indica a continuación: Paracetamol (1/2), celulosa

microcristalina, granulado seco Paracetamol (2/2).

Mezclado en el mezclador en “V” (se realiza en dos parciales iguales): La

mezcla se realiza con las siguientes materias primas: Granulado obtenido

en la humectación, croscamelosa sódica y polivinilpirrolidona.

Mezclado en el mezclador octogonal (mezcla de parcial 1 y 2). Se

procede a realizar la mezcla final de los parciales obtenidos y estearato

de magnesio, en el equipo mezclador octogonal.

Compresión: La compresión se realizó en la tableteadora rotativa modelo

ZP 1110, controlando los parámetros durante todo el proceso.

Recubrimiento: La etapa de recubrimiento se realizó en la recubridora de

tabletas modelo BG 150 E, controlando los parámetros durante todo el

proceso.

21

3.2.3. Estudio de caracterización de la mezcla pulverulenta (mezcla final)

Este estudio tiene como fin caracterizar el granulado obtenido para

determinar parámetros de aceptación que aseguren la reproducibilidad del

nuevo método de fabricación empleado. Para tener un mejor control del

proceso de manufactura se caracterizó el granulado obtenido, con la

finalidad de demostrar que el proceso se encontrará estable y con resultados

dentro de las especificaciones de calidad establecidas. A continuación se

detalla los tipos de análisis realizados:

a) Aspecto

En el presente estudio el granulado obtenido fue de color blanco libre de

partículas extrañas. Para la evaluación del aspecto se tomaron 3

muestras de granulado, divididos en tres niveles de muestreo, 1 superior,

1 mitad y 1 inferior del mezclador. Se realizó un análisis organoléptico

incidiendo en los siguientes puntos: uniformidad del color y ausencia de

partículas extrañas.

Criterio de aceptación:

- Conforme: Granulado de color blanco libre de partículas extrañas.

- No conforme: No cumple especificación.

b) Humedad

El contenido de humedad del granulado obtenido, bajo el nuevo diseño

del proceso de manufactura, se realizó por el método gravimétrico,

utilizando el equipo Mettler Toledo. Se tomaron tres muestras distribuidas

en tres niveles de muestreo: 1 superior, 1 medio y 1 inferior (tamaño de

muestra: 2 g).


- Conforme: 3% - 6,5 %

- No conforme: Menor a 3% y mayor a 6,5 %.

c) Densidad aparente

Para la determinación de la densidad aparente del granulado obtenido se

utilizó el método de la probeta. Se tomaron tres muestras distribuidas en

tres niveles de muestreo: 1 superior, 1 medio y 1 inferior (tamaño de

muestra: 40 g). Se introdujo cuidadosamente la mezcla pulverulenta en

22

cada probeta seca de 100 mL, se leyó el volumen aparente de vertido (sin

sedimentar). En ensayo se realizó en cada nivel de muestreo.

d) Densidad aparente de asentamiento

Posteriormente obtenido los datos del polvo vertido en la probeta, de los

tres ensayos, se procedió a determinar la densidad por asentamiento,

mediante la secuencia de golpes por caídas. Luego de cada secuencia se

verificó el volumen obtenido, el ensayo se realizó en las tres muestras

obtenidas para la determinación de densidad aparente.

e) Índice de Hausner

Este parámetro se calculó mediante la relación de ambas densidades

según la siguiente razón:

𝐼. 𝐻. = 𝑑𝑎𝑠

𝑑𝑎𝑝

f) Índice de carr (índice de compresibilidad)

Determina la capacidad de un polvo para formar una masa compactada al

estar sometida a presión. Se calcula a partir de la siguiente expresión y en

función a las densidades obtenidas en cada nivel de muestreo (1 superior,

1 medio y 1 inferior).

𝐶(%) =𝑑𝑎𝑠 − 𝑑𝑎𝑝

𝑑𝑎𝑠 𝑥 100

g) Distribución granulométrica

Para la realización de la prueba el uso de tamices en cascada resultó

suficientemente útil para los rangos de tamaños de partículas que

utilizamos en nuestro estudio. El tamaño de apertura del tamiz es el

siguiente:

Tabla 8. Secuencia de tamices utilizados

TAMICES

Número de tamiz Tamaño de apertura (um)

20 850

40 425

60 250

80 180

100 150

23

Se taró los tamices y se anotó los pesos obtenidos, luego se procedió a

armar los tamices y se colocó la muestra (granulado sin compactar) de 20

g +5 g. Seguidamente, se procedió a ejecutar la prueba en el agitador de

tamices. La prueba se realizó por triplicado, muestras retiradas de tres

niveles de muestreo (1 superior, 1 medio y 1 inferior).

3.2.4. Estudio de caracterización de comprimidos (núcleos)

Para tener un mejor control del proceso de compresión se realizaron

pruebas al comprimido obtenido, con la finalidad de demostrar que el

proceso se encontrará estable y con resultados dentro de las

especificaciones de calidad establecidas. A continuación se detalla los tipos

de análisis realizados:

a) Aspecto

En el presente estudio los comprimidos obtenidos fueron de color blanco

con ligero moteado en forma oblonga y con ranura en una de sus caras.

Para el estudio de apariencia se tomaron 10 tabletas al inicio, 10 tabletas

a la mitad y 10 tabletas a la final del proceso de compresión. Se realizó un

análisis organoléptico incidiendo en los siguientes puntos: forma, textura

superficial (posible aparición de grietas, rugosidades, problemas de

laminado, etc.) y correcto biselado.


- Conforme: Núcleos de color blanco con ligero moteado en forma

oblonga, con ranura en una de sus caras.

- No conforme: No cumple especificación

b) Dimensiones

En el presente trabajo los comprimidos presentan una altura de 5,7 – 6,10

mm. Para el estudio de las dimensiones se tomaron 10 tabletas al inicio,

10 tabletas a la mitad y 10 tabletas a la final del proceso de compresión.

Se realizó las mediciones con ayuda de un vernier calibrado.


- Conforme: 5,70 - 6,10 mm

24

- No conforme: Menor a 5,70 mm y mayor a 6,10 mm

c) Humedad

El contenido de humedad de las muestras (núcleos), bajo el nuevo diseño

del proceso de manufactura, se realizó por el método gravimétrico,

utilizando el equipo Mettler Toledo. Se tomaron tres muestras en total

distribuidas en tres niveles de muestreo: 1 inicio, 1 medio y 1 final de la

operación de compresión (tamaño de muestra: 10 tabletas).


- Conforme: 3% - 6%

- No conforme: Menor a 3% y mayor a 6%.

d) Peso promedio

La prueba se realizó según el método oficial descrito en la USP 35. Se

midió la variación de peso de 10 comprimidos cada 15 minutos, se

calcularon los valores medios y se realizó la prueba de capacidad de

proceso de los pesos obtenidos en la etapa de compresión.


- Conforme: 760 mg/tab – 840 mg/tab.

- No conforme: Menor a 760 mg/tab y mayor a 840 mg/tab.

e) Dureza

Se tomaron muestras de 10 tabletas de la máquina tableteadora en

operación; con ayuda de una pinza metálica se colocaron en el durómetro

Erweka, se midió la fuerza en kilopond (kp) requerida para romper la

tableta, se calculó la media y registró. Se tomaron tres muestras en total


operación de compresión (tamaño de muestra: 10 tabletas)


- Conforme: 10 kp – 21 kp.

- No conforme: Menor a 10 kp y mayor a 21 kp.

25

f) Friabilidad

La friabilidad se evaluó a partir de la pérdida de peso porcentual de 10

comprimidos centrifugados en un friabilizador. Se tomaron tres muestras

en total distribuidas en tres niveles de muestreo: 1 inicio, 1 medio y 1 final

de la operación de compresión (tamaño de muestra: 10 tabletas).

Inicialmente se limpiaron los comprimidos y pesaron (P: peso de diez

comprimidos al inicio del ensayo), se introdujeron en el tambor de

friabilidad y ejecutaron las 100 rotaciones, se sacaron los comprimidos del

tambor, eliminando el polvo adherido a los mismos (P’: peso de los diez

comprimidos al final del ensayo). El porcentaje de pérdida de masa se

calculó mediante la siguiente expresión:

𝑓(%) = 𝑃 − 𝑃′

𝑃 𝑥 100


- Conforme: Máximo 1%.

- No conforme: Diferente a lo especificado.

g) Desintegración

Para medir el tiempo requerido para la desintegración de seis

comprimidos, colocados cada uno en un tubo de un aparato de análisis de

desintegración USP (Erweka). Se tomaron tres muestras en total


operación de compresión (tamaño de muestra: 6 tabletas).


- Conforme: Máximo 30 minutos.


3.2.5. Estudio de caracterización de tabletas recubiertas

Para tener un mejor control del proceso de recubrimiento se realizaron

pruebas a las tabletas recubiertas, con la finalidad de demostrar que el

proceso se encontrará estable y con resultados dentro de las

26

especificaciones de calidad establecidas. A continuación se detalla las

pruebas realizadas:

a) Aspecto

En el presente trabajo las tabletas recubiertas Tabletas de forma de

oblonga con recubierta de color anaranjado (con ligero moteado propio

del colorante utilizado). Para el estudio de apariencia se tomaron 10

tabletas de cada parcial de recubierta (3 parciales de recubrimiento). Se

realizó un análisis organoléptico incidiendo sobre los distintos aspectos

como la uniformidad del color, forma, textura superficial (posible aparición

de grietas, rugosidades, etc.), brillo.


- Conforme: Tabletas de forma de oblonga con recubierta de color

anaranjado (con ligero moteado propio del colorante utilizado).


b) Humedad

El contenido de humedad de las muestras de tabletas recubiertas, bajo el

nuevo diseño del proceso de manufactura, se realizó por el método

gravimétrico, utilizando el equipo Mettler Toledo. Se tomó tres muestras

en total distribuidas en tres niveles de muestreo: 1 muestra de cada

parcial de recubierta (3 parciales de recubrimiento), el análisis se realizó

con 10 tabletas, en cada punto de muestreo.


- Conforme: 3% - 6%.

- No conforme: Menor a 3% y mayor a 6%.

c) Peso promedio

La prueba se realizó según el método oficial descrito en la USP 35. Se

midió la variación de peso de 20 tabletas recubiertas de cada parcial de

27

recubrimiento (3 parciales de recubrimiento) y se calcularon los valores

medios y la capacidad de proceso de las tabletas.


- Conforme: 786,6 mg/tab – 869,4 mg/tab.

- No conforme: Menor a 786,6 mg/tab y mayor a 869,4 mg/tab.

d) Dureza

Se tomaron muestras de 10 tabletas de cada parcial de recubrimiento (3

parciales de recubrimiento); con ayuda de una pinza metálica se

colocaron en el durómetro Erweka, se midió la fuerza se midió la fuerza

en kilopond (kp) requerida para romper la tableta, se calculó la media y

registró.


- Conforme: Mayor a 4 kp.


e) Friabilidad

La friabilidad se evaluó a partir de la pérdida de peso porcentual de 10

comprimidos centrifugados en un friabilizador, el análisis de realizo a cada

parcial de recubierta (3 parciales de recubrimiento). Inicialmente se

limpiaron los comprimidos y pesaron (P: peso de diez comprimidos al

inicio del ensayo), se introdujeron en el tambor de friabilidad y ejecutaron

las 100 rotaciones, se sacaron los comprimidos del tambor, eliminando el

polvo adherido a los mismos (P’: peso de los diez comprimidos al final del

ensayo). El porcentaje de pérdida de masa se calculó mediante la

siguiente expresión:

𝑓(%) = 𝑃 − 𝑃′

𝑃 𝑥 100


- Conforme: Mayor a 1%.


28

f) Desintegración

Para medir el tiempo requerido para la desintegración de seis

comprimidos, en cada parcial de recubrimiento, colocados cada uno en un

tubo de un aparato de análisis de desintegración USP (Erweka).


- Conforme: Máximo 30 minutos.


g) Disolución

Se tomaron 6 tabletas recubiertas de cada parcial de recubrimiento, las

cuales se colocaron en cada recipiente del medio indicado en el equipo

Disolutor con sistema de muestreo, una vez transcurrido los 30 minutos

se determinó la cantidad disuelta según la USP 35.

- Condiciones cromatográficas

PARÁMETRO PARACETAMOL DICLOFENACO

SÓDICO

Columna RP 18 125 mm x 4 mm, 5 um

RP 18 125 mm x 4 mm, 5 um

Fase móvil Metanol 250 mL + Agua 750 mL

Metanol 750 mL + 250 mL Buffer 2,5 + 0,05

Longitud de onda 243 nm 254 nm

Flujo 1,0 mL/minuto 1,0 mL/minuto

Volumen de inyección 1 uL 1 uL

Temperatura 30º C 30º C

- Condiciones de disolución

PARÁMETRO PARACETAMOL DICLOFENACO SÓDICO

Medio Buffer pH 5,8 + 0,05 Buffer pH 7,5 + 0,05

Volumen 900 mL 900 mL

Aparato 2 (paletas) 2 (paletas)

Velocidad 50 rpm 50 rpm

Tiempo 30 minutos 60 minutos

Temperatura 37º C + 0,5ºC 37º C + 0,5ºC

29


- Conforme: Diclofenaco sódico: No menos de 80% (Q) en 60 minutos.

Paracetamol: No menos de 80% (Q) en 30 minutos.


3.2.6. Estudio de caracterizaciones fisicoquímicas

Se realizaron pruebas fisicoquímicas en las diferentes etapas del proceso,

con la finalidad de demostrar que el proceso es seguro, estable y produce

resultados dentro de las especificaciones de calidad establecidas. A

continuación se detalla los tipos de análisis realizados:

a) Dosaje de diclofenaco sódico

Para esto se analizaron muestras obtenidas de las etapas de granulación,

compresión y recubrimiento, cada muestra se analizó individualmente por

el método de cromatografía líquida de alta performance (HPLC), según lo

indicado en la técnica analítica.

CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS DICLOFENACO SÓDICO


Fase móvil Metanol 750 mL + 250 mL Buffer 2,5 + 0,05

Longitud de onda 254 nm

Flujo 1,0 mL/minuto

Volumen de inyección 1 uL

Temperatura 30º C

b) Dosaje de paracetamol

Para esto se analizaron muestras obtenidas de las etapas de granulación,

compresión y recubrimiento, cada muestra se analizó individualmente por

el método de cromatografía líquida de alta performance (HPLC), según lo


30

CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS PARACETAMOL


Fase móvil Metanol 250 mL + Agua 750 mL

Longitud de onda 243 nm

Flujo 1,0 mL/minuto

Volumen de inyección 1 uL

Temperatura 30º C

c) Uniformidad de contenido

Para esto se analizaron muestras en las etapas de compresión y

recubierta, cada muestra se analizó individualmente por el método de

cromatografía líquida de alta performance (HPLC) y por variación de peso

para el Diclofenaco sódico y Paracetamol respectivamente, según lo


3.2.7. Estudio de propiedades microbiológicas

En el presente estudio se realizaron pruebas microbiológicas en las

diferentes etapas del proceso (mezcla, compresión y recubrimiento), con la

finalidad de demostrar que el proceso es seguro y se mantiene las

condiciones microbiológicas dentro de los parámetros previamente

establecidos. A continuación se detalla los tipos de análisis realizados:

Tabla 9. Pruebas de análisis microbiológico

RECUENTO MICROBIANO ESPECIFICACIONES

Recuento total de microorganismos aerobios < 103 UFC/g

Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras

< 102 UFC/g

MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS ESPECIFICACIONES

Escherichia coli AUSENCIA/g

Salmonella spp. AUSENCIA/10 g

Pseudomonas aeruginosa AUSENCIA/g

Staphylococcus aureus AUSENCIA/g

31

3.2.8. Estudio de estabilidad: El producto obtenido fue sometido a estabilidad

bajo las siguientes condiciones ambientales:

zona II (25°C +/- 2 °C y 60 % +/- 5%)

zona IVb (30 °C + 2 °C / 75% + 5%)

El estudio de estabilidad se realizará al tiempo inicial, sexto y noveno mes,

durante las cuales se realizaron las pruebas físicas y fisicoquímicas de

acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas.

3.2.9. Estudio del impacto de la transferencia e incremento de tamaño de lote

en el tiempo y costo

Se realizará una evaluación comparativa de las horas hombre y horas

máquina, entre la nueva tecnología y la tecnología convencional, de igual

forma el ahorro generado por el incremento de tamaño de lote.

3.3 Especificaciones de las tabletas recubiertas

3.3.1 Etapa del proceso: Producto intermedio (granulado)

Tabla 10. Especificaciones del granulado

3.3.2 Etapa del proceso: Producto intermedio (Núcleo)

Tabla 11. Especificaciones de tabletas sin recubrir

DESCRIPCIÓN ESPECIFICACIONES

Aspecto Granulado de color blanco libre de partículas extrañas.

Humedad(Método OHAUS) 3 – 6,5 %


Aspecto Núcleos de color blanco con ligero moteado en forma de oblonga de 20 mm x 7 mm con ranura en una de sus caras.

Altura 5,70 - 6,10 mm

Peso promedio 800 mg/tab + 5,0% 760 mg/tab - 840 mg/tab

32

3.3.3 Etapa del proceso: GRANEL (tabletas recubiertas)

Tabla 12. Especificaciones de tabletas recubiertas

Desintegración Máximo 30 minutos

Dureza 10 Kp - 21 Kp

Friabilidad Máximo 1%


Aspecto Tabletas de forma de oblonga con recubierta de color anaranjado (con ligero moteado propio del colorante utilizado).

Peso promedio 828 mg/tab

786,6 mg/tab - 869,4 mg/tab 95% - 105%

Desintegración (Con discos en agua)

Máximo 30 minutos.

Dureza Mayor a 4 Kp

Friabilidad Máximo 1%

IDENTIFICACIÓN ESPECIFICACIONES

Diclofenaco sódico POSITIVO

Paracetamol POSITIVO

CUANTIFICACIÓN ESPECIFICACIONES

Diclofenaco sódico 50 mg/ tab.

(45 mg/tab. – 55 mg/tab.) 90% -110%

Paracetamol 500 mg/ tab.

(450 mg/tab. – 550 mg/tab.) 90% -110%

Uniformidad de unidades de dosificación Valor de Aceptación (V.A.) DICLOFENACO

L1 < 15

33

Uniformidad de unidades de dosificación Valor de Aceptación (V.A.) PARACETAMOL

L1 < 15

Disolución DICLOFENACO SÓDICO

No menos 80% (Q) En 60 minutos

Disolución PARACETAMOL No menos 80% (Q) En 30 minutos

Tabla 13. Análisis Microbiológico

Recuento Microbiano ESPECIFICACIONES

Recuento total de microorganismos aerobios

< 103 UFC/g

Recuento Total Combinado de Hongos Filamentosos y Levaduras

< 102 UFC/g

Microorganismos específicos ESPECIFICACIONES

Escherichia coli AUSENCIA/g

Salmonella spp. AUSENCIA/10 g

Pseudomonas aeruginosa AUSENCIA/g

Staphylococcus aureus AUSENCIA/g

34

IV. RESULTADOS

4.1 Resultados de caracterización de mezcla pulverulenta

4.1.1 Aspecto

Tabla 14. Resultados de la prueba de aspecto del granulado

DESCRIPCIÓN ESPECIFICACIÓN LOTE NIVEL RESULTADO DICTAMEN

ASPECTO

Granulado de color blanco

libre de partículas extrañas

Primer lote

Superior Granulado de color blanco


Conforme

Medio Conforme

Inferior Conforme

Segundo lote

Superior Granulado de color blanco


Conforme

Medio Conforme

Inferior Conforme

4.1.2 Humedad

Tabla 15. Resultados de la prueba de humedad del granulado

DESCRIPCIÓN ESPECIFICACIÓN LOTE NIVEL RESULTADO

(%) DICTAMEN

HUMEDAD

(Método

Termogravimétrico)

3,0% - 6,5%

Primer

lote

Superior 5,56 Conforme

Medio 4,12 Conforme

Inferior 4,20 Conforme

Segundo

lote

Superior 5,13 Conforme

Medio 4,41 Conforme

Inferior 4,89 Conforme

35

Figura 3. Comparación de humedad en los lotes evaluados.

4.1.3 Densidad aparente

Tabla 16. Resultados de la prueba de densidad aparente del granulado


DENSIDAD

APARENTE Referencial

Primer

lote

Superior 0,555 g/mL

Medio 0,563 g/mL

Inferior 0,556 g/mL

Segundo

lote

Superior 0,500 g/mL

Medio 0,510 g/mL

Inferior 0,530 g/mL

0.00%

1.00%

2.00%

3.00%

4.00%

5.00%

6.00%

7.00%

Superior Medio Inferior

5.56%

4.12% 4.20%

5.13% 4.41% 4.89%

% d

e H

um

edad

Nivel de Muestreo

Primer lote

Segundo lote

36

Figura 4. Comparación de la densidad aparente en los lotes evaluados

4.1.4 Densidad aparente de asentamiento

Tabla 17. Resultados de la prueba de densidad compactada del granulado


DENSIDAD

COMPACTADA Referencial

Primer

lote

Superior 0,654 g/mL

Medio 0,655 g/mL

Inferior 0,657 g/mL

Segundo

lote

Superior 0,580 g/mL

Medio 0,600 g/mL

Inferior 0,610 g/mL

0.46

0.48

0.5

0.52

0.54

0.56

0.58

SUPERIOR MEDIO INFERIOR

DEN

SID

AD

AP

AR

ENTE

(g/

mL)

NIVEL DE MUESTREO

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

37

Figura 5. Comparación de la densidad compactada en los lotes evaluados.

4.1.5 Índice de Hausner

Tabla 18. Resultados de Índice de Hausner del granulado.

DESCRIPCIÓN ESPECIFICACIÓN LOTE NIVEL RESULTADO FLUIDEZ

ÍNDICE DE

HAUSNER Referencial

Primer

lote

Superior 1,178 Buena

Medio 1,163 Buena

Inferior 1,182 Buena

Segundo

lote


Medio 1,176 Buena


0.5

0.55

0.6

0.65

0.7


DEN

SID

AD

CO

MP

AC

TAD

A (

g/m

L)

NIVEL DE MUESTREO

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

38

Figura 6. Comparación del Índice de Hausner en los lotes evaluados

4.1.6 Índice de Carr (índice de compresibilidad)

Tabla 19. Resultados de Índice de Carr del granulado


(%) FLUIDEZ

ÍNDICE DE

CARR Referencial

Primer lote


Medio 14,046 Buena


Segundo

lote


Medio 15,000 Buena


1.13

1.14

1.15

1.16

1.17

1.18

1.19


ÍND

ICE

DE

HA

USN

ER

NIVEL DE MUESTREO

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

39

Figura 7. Comparación del Índice de Carr en los lotes evaluados.

4.1.7 Distribución granulométrica

Figura 8. Comparación de distribución granulométrica – primer lote

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

20 30 40 60 100 >100Dis

trib

uci

ón

de

par

tícu

las

(%)

Número de tamiz

INFERIOR

MEDIO

SUPERIOR

11.5

12

12.5

13

13.5

14

14.5

15

15.5


ÍND

ICE

DE

CA

RR

(%

)

NIVEL DE MUESTREO

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

40

Figura 9. Comparación de distribución granulométrica – segundo lote

4.2 Dosaje de principios activos (mezcla sin lubricante)

4.2.1 Dosaje de Diclofenaco sódico - primer lote

Tabla 20. Resultados de dosaje de Diclofenaco sódico – primer lote

DOSAJE DE DICLOFENACO SÓDICO PRIMER LOTE

Especificación Nivel Primer parcial

(mg/828 mg)

Segundo parcial

(mg/828 mg)

46,575 mg/828 mg de

granulado - 56,925 mg/ 828

mg de granulado

SUPERIOR 53,898000 48,130920

MEDIO 52,420320 49,418160

INFERIOR 49,575010 50,356240

PROMEDIO 51,964443 49,301773

% DSR 4,2284 2,2661

0.005.00

10.0015.0020.0025.0030.0035.0040.0045.00

20 30 40 60 100 >100

Dis

trib

uci

ón

de

par

tícu

las

(%)

Número de tamiz

Segundo lote

41

Figura 10. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico – primer lote

4.2.2 Dosaje de Diclofenaco sódico - segundo lote

Tabla 21. Resultados

DOSAJE DE DICLOFENACO SÓDICO SEGUNDO LOTE


(mg/828 mg)

Segundo parcial

(mg/828 mg)

46,575 mg/828 mg de

granulado - 56,925 mg/

828 mg de granulado

SUPERIOR 52,664180 55,177810

MEDIO 54,030880 54,581760

INFERIOR 55,930780 53,957780

PROMEDIO 54,208613 54,572450

% DSR 3,0263 1,1179

30.000

35.000

40.000

45.000

50.000

55.000

60.000


53,898000 52.420 49.575

48.131 49.418 50.356

Co

nce

ntr

ació

n d

e a

ctiv

o (

mg/

82

8 m

g)

Nivel de Muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

42

Figura 11. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico – segundo lote.

4.2.3 Dosaje de Diclofenaco sódico en los lotes evaluados

Figura 12. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico en los lotes

evaluados.

30.000

35.000

40.000

45.000

50.000

55.000

60.000


52.664 54.031 55.931

55.178 54.582 53.958

Co

nce

ntr

ació

n d

e a

ctiv

o (

mg/

82

8 m

g)

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

30.000

35.000

40.000

45.000

50.000

55.000

60.000

Primer parcial Segundo parcial

51.964 49.302

54.209 54.572

Co

nce

ntr

ació

n d

e ac

tivo

(m

g/8

28

mg)

PACIALES DE MUESTREO

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

43

4.2.4 Dosaje de Paracetamol – primer lote

Tabla 22. Resultados de dosaje de Paracetamol – primer lote

Figura 13. Comparación de Dosaje de Paracetamol – primer lote

DOSAJE DE PARACETAMOL PRIMER LOTE


(mg/828 mg)

Segundo parcial

(mg/828 mg)

465,750 mg/828 mg de

granulado - 569,250 mg/ 828

mg de granulado

SUPERIOR 509,856340 513,093200

MEDIO 517,989330 519,831240

INFERIOR 509,420330 502,873790

PROMEDIO 512,422000 511,932743

% DSR 0,9419 1,6678

440.000

460.000

480.000

500.000

520.000

540.000

560.000


509.856 517.989 509.420

513.093 519.831

502.874

Co

nce

ntr

ació

n d

e ac

tivo

(m

g/8

28

mg)

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

44

Tabla Nº 23: Resultados de dosaje de Paracetamol – segundo lote

Figura 14. Comparación de dosaje de Paracetamol en los lotes evaluados.

DOSAJE DE PARACETAMOL SEGUNDO LOTE


(mg/828 mg)

Segundo parcial

(mg/828 mg)

465,750 mg/828 mg de

granulado - 569,250

mg/ 828 mg de

granulado

SUPERIOR 503,305990 501,370000

MEDIO 510,753480 502,072820

INFERIOR 479,758240 504,253160

PROMEDIO 497,939237 502,565327

% DSR 3,2493 0,2991

440.000

460.000

480.000

500.000

520.000

540.000

560.000


503.306 510.753 479.758

501.370 502.073 504.253

Co

nce

ntr

ació

n d

e ac

tivo

(m

g/8

28

mg)

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

45

4.3 Dosaje de principios activos (mezcla con lubricante)

Tabla 24. Resultados de dosaje de Diclofenaco sódico en los lotes evaluados

Figura 15. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico en los lotes evaluados

DOSAJE DE DICLOFENACO SÓDICO

Especificación Nivel Primer lote

(mg/828 mg) Segundo lote (mg/828 mg)

46,575 mg/828 mg de granulado -

56,925 mg/ 828 mg de granulado

INICO 53,42411 53,46516

MEDIO 53,98433 52,90049

FINAL 53,46819 53,72644

PROMEDIO 53,625542 53,364031

% DSR 0,5809 0,7911

30.000

35.000

40.000

45.000

50.000

55.000

60.000

INICO MEDIO FINAL

53.42411 53.98433 53.46819

53.46516 52.90049 53.72644

Co

nce

ntr

ació

n d

e ac

tivo

(m

g/8

28

mg)

Niveles de muestreo

Primer lote

Segundo lote

46

Tabla 25. Resultados de dosaje de Paracetamol en los lotes evaluados

DOSAJE DE PARACETAMOL


(mg/828 mg)

Segundo lote

(mg/828 mg)

465,750 mg/828 mg de

granulado - 569,250 mg/

828 mg de granulado

INICO 536,274792 536,090017

MEDIO 549,326217 525,093373

FINAL 559,224125 537,787373

PROMEDIO 548,275044 532,990254

% DSR 2,0994 1,2930

Figura 16. Comparación de dosaje de Paracetamol en los lotes evaluados

440.000

460.000

480.000

500.000

520.000

540.000

560.000

INICO MEDIO FINAL

536.275 549.326 559.224

536.090 525.093

537.787

Co

nce

ntr

ació

n d

e ac

tivo

(m

g/8

28

mg)

Niveles de muestreo

Primer lote

Segundo lote

47

4.4 Estudio de caracterización de comprimidos (núcleos)

4.4.1 Aspecto

Tabla 26. Resultados de aspecto de los núcleos de los lotes evaluados

4.4.2 Dimensiones

Tabla 27. Resultados de dimensiones de los núcleos de los lotes evaluados


ASPECTO

Núcleos de color blanco con ligero

moteado en forma de

oblonga de 20 mm x 7 mm con ranura en una de

sus caras

Primer lote

Inicio Núcleos de color blanco con ligero moteado en

forma de oblonga de 20 mm x 7 mm con ranura

en una de sus caras

Conforme

Medio Conforme

Final Conforme

Segundo lote

Inicio

Núcleos de color blanco con ligero moteado en

forma de oblonga de 20 mm x 7 mm con ranura

en una de sus caras

Conforme

Medio Conforme

Final Conforme


(mm) DICTAMEN

ALTURA 5,70 - 6,10 mm

Primer

lote

Inicio 6,01 Conforme

Medio 5,98 Conforme

Final 5,96 Conforme

Segundo

lote


Medio 6,02 Conforme

Final 6,06 Conforme

48

Figura 17. Comparación de la tendencia de las dimensiones en los lotes

evaluados

4.4.3 Humedad

Tabla Nº 28: Resultados de humedad de los núcleos de los lotes evaluados.


HUMEDAD

(Método

Termogravimétrico)

3,0% - 6,5%

Primer

lote

Inicio 4,57% Conforme

Medio 4,58% Conforme

Final 4,64% Conforme

Segundo

lote

Inicio 4,63% Conforme

Medio 4,58% Conforme

Final 4,70% Conforme

5.80

5.82

5.84

5.86

5.88

5.90

5.92

5.94

5.96

5.98

6.00

6.02

6.04

6.06

6.08

6.10

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

ALT

UR

A (

mm

)

Nùmero de muestra

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

49

Figura 18. Comparación de humedad en los lotes evaluado

4.4.4 Peso promedio

Figura 19. Gráfica de control de los pesos promedios – primer lote.

LES: límite de especificación superior; X: promedio de medias

LEI: límite de especificación inferior.

4.50%

4.55%

4.60%

4.65%

4.70%

Inicio Medio Final

4.57% 4.58% 4.64%

4.63%

4.58%

4.70% H

um

edad

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

3128252219161310741

0,84

0,83

0,82

0,81

0,80

0,79

0,78

0,77

0,76

0,75

Muestra

Me

dia

de

la m

ue

stra

__X=0,80228

LES = 0,84 g

LEI = 0,76 g

655

6651

1

Gráfica de control de pesos promedios primer lote

50

Resultado: Ppk=2,11; proceso capaz

Figura 20. Prueba de capacidad de proceso – primer lote

LES: límite de especificación superior; X: promedio de medias; LEI: límite de

especificación inferior.

Figura21. Control de los pesos promedios – segundo lote

0,86

25

0,85

00

0,83

75

0,82

50

0,81

25

0,80

00

0,78

75

LEI LES

LEI 0,7866

O bjetiv o *

LES 0,8694

Media de la muestra 0,822626

Número de muestra 179

Desv .Est. (Dentro) 0,00554007

Desv .Est. (General) 0,00568258

Procesar datos

C p 2,49

C PL 2,17

C PU 2,81

C pk 2,17

Pp 2,43

PPL 2,11

PPU 2,74

Ppk 2,11

C pm *

C apacidad general

C apacidad (dentro) del potencial

PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00

Desempeño observ ado

PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00

Exp. Dentro del rendimiento

PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00

Exp. Rendimiento general

Dentro de

General

Capacidad de proceso de pesos de tabletas recubiertas primer lote

343128252219161310741

0,84

0,83

0,82

0,81

0,80

0,79

0,78

0,77

0,76

0,75

Muestra

Med

ia d

e la

mue

stra

__X = 0,80107 g

LES = 0,84 g

LEI = 0,76 g

6

5

Gráfica de control de pesos promedio segundo lote

51

Figura 22. Prueba de capacidad de proceso – primer lote

Resultado: Ppk= 1,83; proceso capaz

4.4.5 Dureza

Tabla 29. Resultados de dureza de los núcleos de los lotes evaluados

DESCRIPCIÓN ESPECIFICACIÓN LOTE RESULTADO

(Kp) DICTAMEN

Dureza 10 Kp – 21 Kp

Primer lote

13,70 Conforme 13,70

13,50



12,30

Segundo lote



13,40


13,03

0,8360,8250,8140,8030,7920,7810,7700,759

LEI LES

LEI 0,76

O bjetiv o *

LES 0,84



Forma 216,724

Escala 0,803

Procesar datos

Pp 2,57

PPL 1,83

PPU 4,58

Ppk 1,83

C apacidad general

PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00


PPM < LEI 6,60

PPM > LES 0,00

PPM Total 6,60


Capacidad de proceso de Pesos promedio segundo loteCálculos basados en el modelo de distribuciónWeibull

52

Figura 23: Comparación de dureza en los lotes evaluados

4.4.6 Friabilidad

Tabla 30. Resultados de friabilidad de los núcleos de los lotes evaluados


(%) DICTAMEN

FRIABILIDAD Máximo 1%

Primer lote


Medio 0,14 Conforme

Final 0,13 Conforme

Segundo

lote


Medio 0,21 Conforme

Final 0,15 Conforme

4.005.006.007.008.009.00

10.0011.0012.0013.0014.0015.00

1 2 3 4 5 6 7 8

13.7 13.7 13.5 14.2 13.3 14.2 13.4 12.3

12.8 13 13.5 12.95 13.4 12.75 12.5 13.03

Du

reza

(K

p)

Nùmero de Muestras

Primer lote

Segundo lote

53

Figura 24. Comparación de friabilidad en los lotes evaluados

4.4.7 Desintegración

Tabla 31. Resultados de desintegración de los núcleos de los lotes evaluados


DESINTEGRACIÓN Máximo 30

minutos

Primer lote

Inicio 9 min (2 tabletas)

10 min (4 tabletas) Conforme

Medio 11 min (6 tabletas) Conforme

Final 10 min (1 tabletas)

11 min (5 tabletas) Conforme

Segundo

lote

Inicio 10 min (6 tabletas) Conforme

Medio 9 min (6 tabletas) Conforme

Final 9 min (6 tabletas) Conforme

0.00%

0.05%

0.10%

0.15%

0.20%

0.25%

Inicio Medio Final

0.17% 0.14% 0.13%

0.24% 0.21%

0.15% Fr

iab

ilid

ad

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

54

4.4.8 Uniformidad de contenido

Tabla 32. Resultados de uniformidad de contenido de Diclofenaco sódico de

los núcleos de los lotes evaluados

Figura 25. Comparación de uniformidad de contenido de Diclofenaco sódico

Tabla 33. Resultados de uniformidad de contenido de Paracetamol de los

núcleos de los lotes evaluados

UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN DE PARACETAMOL

Especificación Nivel Primer lote Segundo lote

L1 < 15

INICO 1,853 1,737

MEDIO 1,340 0,858

FINAL 1,024 1,539

UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN DE DICLOFENACO SÓDICO


L1 < 15

INICO 9,88 3,76

MEDIO 11,56 2,29

FINAL 7,23 3,12

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

12.00

INICO MEDIO FINAL

9.88 11.56 7.23

3.76 2.29

3.12

Un

ifo

rmid

ad d

e u

nid

ades

de

do

sifi

caci

ón

(%)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

55

Figura 26: Comparación de uniformidad de contenido de Paracetamol

4.4.9 Dosaje de principios activos

Tabla 34. Resultados de dosaje de Diclofenaco sódico de los núcleos de los

lotes evaluados

DOSAJE DE DICLOFENACO SÓDICO


(mg/828 mg)

Segundo lote

(mg/828 mg)

46,575 mg/828 mg de

núcleo - 56,925 mg/

828 mg de núcleo

INICO 52,665130 48,344010

MEDIO 49,879720 49,816430

FINAL 51,271090 50,553970

PROMEDIO 51,271980 49,571470

% DSR 2,7163 2,2698

0.000

0.500

1.000

1.500

2.000

INICO MEDIO FINAL

1.853

1.340 1.024

1.737

0.858

1.539 U

nif

orm

idad

de

un

idad

es d

e d

osi

fica

ció

n (

%)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

56

Figura 27. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico en los lotes

evaluados

Tabla 35. Resultados de dosaje de Paracetamol de los núcleos de los lotes

evaluados

DOSAJE DE PARACETAMOL


(mg/828 mg)

Segundo lote

(mg/828 mg)

465,750 mg/828 mg de

núcleo 569,250 mg/ 828

mg de núcleo

INICO 506,314320 495,832290

MEDIO 507,350440 503,475980

FINAL 485,146420 485,727450

PROMEDIO 499,603727 495,011907

% DSR 2,5082 1,7985

40.000

43.000

46.000

49.000

52.000

55.000

58.000

INICO MEDIO FINAL

52.665 49.880 51.271

48.344 49.816 50.554

Do

saje

de

acti

vo m

g/ta

b

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

57

Figura 28. Comparación de dosaje de Paracetamol en los lotes evaluados.

4.5 Estudio de caracterización de tabletas recubiertas

4.5.1 Aspecto

Tabla 36. Resultados de aspecto de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados


ASPECTO

Tabletas de forma de oblonga con

recubierta de color anaranjado (con ligero moteado

propio del colorante utilizado)

Primer lote

Primer parcial

Tabletas de forma de oblonga con recubierta de

color anaranjado (con ligero

moteado propio del colorante

utilizado)

Conforme

Segundo parcial

Conforme

Tercer parcial

Conforme

Segundo lote

Primer parcial

Tabletas de forma de oblonga con recubierta de

color anaranjado (con ligero

moteado propio del colorante

utilizado)

Conforme

Segundo parcial

Conforme

Tercer parcial

Conforme

430.000

450.000

470.000

490.000

510.000

530.000

550.000

570.000

INICO MEDIO FINAL

506.314 507.350 485.146

495.832 503.476

485.727

Do

saje

de

acti

vo (

mg/

tab

)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

58

4.5.2 Dimensiones

Tabla 37. Resultados de las dimensiones de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados

Figura 29: Comparación de las dimensiones en los lotes evaluados


(mm) DICTAMEN

ALTURA 5,70 - 6,10 mm

Primer lote

Primer parcial

6,08 Conforme

6,07 Conforme

6,07 Conforme

Segundo parcial

6,07 Conforme

6,08 Conforme

6,09 Conforme

Tercer parcial

6,05 Conforme

6,05 Conforme

6,05 Conforme

Segundo lote

Primer parcial

6,06 Conforme

6,03 Conforme

6,05 Conforme

Segundo parcial

6,06 Conforme

6,06 Conforme

6,08 Conforme

Tercer parcial

6,07 Conforme

6,07 Conforme

6,08 Conforme

6.00

6.01

6.02

6.03

6.04

6.05

6.06

6.07

6.08

6.09

Primer parcial Segundo parcial Tercer parcial

6.08 6.07 6.07 6.07 6.08 6.09 6.05 6.05 6.05

6.06

6.03

6.05

6.06 6.06

6.08 6.07

6.07 6.08

Alt

ura

(m

m)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

59

2.00

2.50

3.00

3.50

4.00

4.50

5.00

5.50

6.00


4.03 3.91 4.03 4.25 4.22 4.18 4.21 4.27 4.28

3.69 3.8 3.59 3.61 3.7 3.72 3.54 3.65 3.91

Hu

med

ad (

%)

Niveles de muestreo

Primer lote

Segundo lote

4.5.3 Humedad

Tabla 38. Resultados de humedad de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados


(%) DICTAMEN

HUMEDAD 3,0% - 6,5%

Primer lote

Primer parcial

4,03 Conforme

3,91 Conforme

4,03 Conforme

Segundo parcial

4,25 Conforme

4,22 Conforme

4,18 Conforme

Tercer parcial

4,21 Conforme

4,27 Conforme

4,28 Conforme

Segundo lote

Primer parcial

3,69 Conforme

3,80 Conforme

3,59 Conforme

Segundo parcial

3,61 Conforme

3,70 Conforme

3,72 Conforme

Tercer parcial

3,54 Conforme

3,65 Conforme

3,91 Conforme

Figura 30. Comparación de humedad en los lotes evaluados

60

16314512710991735537191

0,87

0,86

0,85

0,84

0,83

0,82

0,81

0,80

0,79

0,78

Observación

Val

or in

divi

dual

_X = 0,82263 g

LES = 0,869 g

1

65

5

Gráfica de control de pesos de tabletas recubiertas primer lote

4.5.4 Peso promedio

Tabla 39. Resultados de pesos promedio de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados

Figura 31. Gráfica de control de los pesos promedio de las tabletas

recubiertas – primer lote. LES: límite de especificación superior; X: promedio de

medias; LEI: límite de especificación inferior.


(mg/tab) DICTAMEN

PESO PROMEDIO

828 mg/tab

(786,6 - 869,4 mg/tab)

95% - 105%

Primer lote

Primer parcial

819,70 Conforme

820,80 Conforme

819,50 Conforme

Segundo parcial

821,00 Conforme

816,20 Conforme

819,80 Conforme

Tercer parcial

820,20 Conforme

822,20 Conforme

819,40 Conforme

Segundo lote

Primer parcial

814,10 Conforme

813,50 Conforme

813,60 Conforme

Segundo parcial

817,00 Conforme

817,60 Conforme

815,60 Conforme

Tercer parcial

814,80 Conforme

816,30 Conforme

815,70 Conforme

61

Figura 32. Capacidad de proceso de los pesos promedio de las tabletas

recubiertas – primer lote. Resultado: Ppk= 2,11; proceso capaz

Figura 33.Gráfica de control de los pesos promedio de las tabletas recubiertas

– segundo lote. LES: límite de especificación superior; X: promedio de medias;

LEI: límite de especificación inferior.

16314512710991735537191

0,87

0,86

0,85

0,84

0,83

0,82

0,81

0,80

0,79

0,78

Observación

Va

lor

ind

ivid

ua

l

_X = 0,81354 g

LES = 0,869 g

LEI = 0,787 g

6

5

66

6

2

22

2222

2

2

2

22

21

22

2

22

22

66

11

222

2

26

22

2

Gráfica de control de pesos de tabletas recubiertas segundo lote

0,86

25

0,85

00

0,83

75

0,82

50

0,81

25

0,80

00

0,78

75

LEI LES

LEI 0,7866

O bjetiv o *

LES 0,8694





Procesar datos

C p 2,49

C PL 2,17

C PU 2,81

C pk 2,17

Pp 2,43

PPL 2,11

PPU 2,74

Ppk 2,11

C pm *

C apacidad general


PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00


PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00


PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00


Dentro de

General

Capacidad de proceso de pesos de tabletas recubiertas primer lote

62

Figura 34. Capacidad de proceso de los pesos promedio de las tabletas

recubiertas – segundo lote. Resultado: Ppk= 1,22; proceso capaz

4.5.5 Dureza

Tabla 40. Resultados de dureza de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados


(Kp) DICTAMEN

DUREZA Mayor a 4 Kp

Primer lote

Primer parcial

22,70 Conforme

22,90 Conforme

23,00 Conforme

Segundo parcial

23,10 Conforme

24,30 Conforme

23,80 Conforme

Tercer parcial

24,00 Conforme

24,30 Conforme

24,30 Conforme

Segundo lote

Primer parcial

19,80 Conforme

20,00 Conforme

19,80 Conforme

Segundo parcial

20,50 Conforme

20,20 Conforme

20,10 Conforme

Tercer parcial

20,30 Conforme

19,60 Conforme

20,70 Conforme

0,86

4

0,85

2

0,84

0

0,82

8

0,81

6

0,80

4

0,79

2

LEI LES

LEI 0,7866

O bjetiv o *

LES 0,8694





Procesar datos

C p 2,33

C PL 1,51

C PU 3,14

C pk 1,51

Pp 1,87

PPL 1,22

PPU 2,52

Ppk 1,22

C pm *

C apacidad general


PPM < LEI 0,00

PPM > LES 0,00

PPM Total 0,00


PPM < LEI 2,77

PPM > LES 0,00

PPM Total 2,77


PPM < LEI 129,62

PPM > LES 0,00

PPM Total 129,62


Dentro de

General

Capacidad de proceso de pesos de tabletas recubiertas segundo lote

63

Figura 35. Comparación de durezade tabletas recubiertas en los lotes

evaluados

4.5.6 Friabilidad

Tabla 41. Resultados de friabilidad de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados

DESCRIPCIÓN ESPECIFICACIÓN LOTE NIVEL RESULTADO (%) DICTAMEN

FRIABILIDAD Máximo 1%

Primer lote

Primer parcial

0,01 Conforme

0,02 Conforme

0,00 Conforme

Segundo parcial

0,01 Conforme

0,00 Conforme

0,04 Conforme

Tercer parcial

0,01 Conforme

0,02 Conforme

0,01 Conforme

Segundo lote

Primer parcial

0,04 Conforme

0,02 Conforme

0,04 Conforme

Segundo parcial

0,01 Conforme

0,00 Conforme

0,00 Conforme

Tercer parcial

0,01 Conforme

0,00 Conforme

0,00 Conforme

0

5

10

15

20

25


22.7 22.9 23 23.1 24.3 23.8 24 24.3 24.3

19.8 20 19.8 20.5 20.2 20.1 20.3 19.6 20.7 D

ure

za (

Kp

)

Niveles de muestreo

Primer lote

Segundo lote

64

Figura 36. Comparación de friabilidad de tabletas recubiertas en los lotes evaluados

4.5.7 Desintegración

Tabla 42. Resultados de desintegración de tabletas recubiertas de los lotes

evaluados


DESINTEGRACIÓN Máximo 30

minutos

Primer lote

Primer parcial

12 min (2 tab) 13 min (4 tab)

Conforme

13 min (6 tab) Conforme


Conforme

Segundo parcial




Tercer parcial


Conforme



Conforme

Segundo lote

Primer parcial


Conforme



Conforme

Segundo parcial


Conforme

12 min (2 tab) 13 min (3 tab) 14 min (1 tab)

Conforme


Conforme

Tercer parcial



Conforme

13 min (2 tab) 14 min (2 tab) 15 min (2 tab)

Conforme

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1


Fria

bili

dad

(%

)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

65

4.5.8 Disolución

Tabla 43. Resultados de disolución de Diclofenaco sódico de tabletas

recubiertas de los lotes evaluados

Figura 37. Comparación de disolución de tabletas recubiertas de tabletas

recubiertas en los lotes evaluados.

DISOLUCIÓN DE DICLOFENACO

ESPECIFICACIÓN PRIMER LOTE

(%)

SEGUNDO LOTE

(%)

No menos del 80% en 60 minutos

107,5 103,1

105,5 103,7

107,2 104,1

108,3 103

102,7 104,3

102,5 103

PROMEDIO 105,617 103,533

98

100

102

104

106

108

110

1 2 3 4 5 6

DIS

OLU

CIÓ

N (

%)

NÚMERO DE MUESTRA

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

66

Tabla 44. Resultados de disolución de Paracetamol de tabletas recubiertas de

los lotes evaluados

Figura 38. Comparación de disolución de tabletas recubiertas de tabletas

recubiertas en los lotes evaluados

DISOLUCIÓN DE PARACETAMOL

ESPECIFICACIÓN PRIMER LOTE

(%)

SEGUNDO LOTE

(%)

No menos del 80% en 30 minutos

97,100 98,300

97,500 98,000

96,400 99,500

97,600 96,700

97,300 97,500

96,700 98,700

PROMEDIO 97,100 98,117

94.000

95.000

96.000

97.000

98.000

99.000

100.000

1 2 3 4 5 6

DIS

OLU

CIÓ

N (

%)

NÚMERO DE MUESTRA

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

67

4.5.9 Uniformidad de contenido

Tabla 45. Resultados de Uniformidad de contenido de Diclofenaco sódico de

tabletas recubiertas de los lotes evaluados

Figura 39. Comparación de uniformidad de contenido de tabletas recubiertas

de tabletas recubiertas en los lotes evaluados

UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN DE DICLOFENACO SÓDICO

Especificación Nivel Primer

lote Segundo lote

L1 < 15

PRIMER PARCIAL 9,60 5,45

SEGUNDO PARCIAL 9,40 5,85

TERCER PARCIAL 5,63 4,52

PROMEDIO 8,210000 5,273333

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

PRIMERPARCIAL

SEGUNDOPARCIAL

TERCER PARCIAL

9.60 9.40

5.63

5.45 5.85 4.52

Un

ifo

rmid

ad d

e u

nid

ades

de

do

sifi

caci

ón

(%)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

68

Tabla 46. Resultados de Uniformidad de contenido de Paracetamol de tabletas


Figura 40: Comparación de uniformidad de contenido de tabletas recubiertas

de tabletas recubiertas en los lotes evaluados

UNIFORMIDAD DE UNIDADES DE DOSIFICACIÓN DE PARACETAMOL


L1 < 15

PRIMER PARCIAL 1,927 6,394

SEGUNDO PARCIAL 2,084 1,256

TERCER PARCIAL 3,313 3,200

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

PRIMER PARCIAL SEGUNDOPARCIAL

TERCER PARCIAL

1.927 2.084 3.313

6.394

1.256

3.200

Un

ifo

rmid

ad d

e u

nid

ades

de

do

sifi

caci

ón

(%)

Nivel de muestreo

Primer lote

Segundo lote

69

4.5.10 Dosaje de principios activos

Tabla 47. Resultados de dosaje de Diclofenaco sódico de tabletas recubiertas

primer lote

DOSAJE DE DICLOFENACO SÓDICO PRIMER LOTE

Especificación Nivel

Primer

parcial

(mg/tab.)

Segundo

parcial

(mg/tab.)

Tercer

parcial

(mg/tab.)

50 mg/ tab.

(45 – 55 mg/tab.)

90% -110%

SUPERIOR 51,271530 51,796500 53,544810

MEDIO 51,478080 53,198040 52,350910

INFERIOR 51,087450 51,313750 52,609020

PROMEDIO 51,279020 52,102763 52,834913

% DSR 0,3811 1,8785 1,1890

Figura 41. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico de tabletas

recubiertas primer lote.

49.500

50.000

50.500

51.000

51.500

52.000

52.500

53.000

53.500

54.000


51.272 51.478 51.087

51.797

53.198

51.314

53.545

52.351 52.609

Do

aje

de

pri

nci

pio

act

ivo

(m

g/ta

b)

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

Tercer parcial

70

Tabla 48. Resultados de dosaje de Diclofenaco sódico de tabletas recubiertas

segundo lote

DOSAJE DE DICLOFENACO SÓDICO SEGUNDO LOTE


Primer

parcial

(mg/tab.)

Segundo

parcial

(mg/tab.)

Tercer

parcial

(mg/tab.)

50 mg/ tab.

(45 – 55 mg/tab.)

90% -110%

SUPERIOR 50,543130 51,447080 49,468390

MEDIO 50,211410 50,946340 49,879270

INFERIOR 50,379440 50,606030 49,398490

PROMEDIO 50,377993 50,999817 49,582050

% DSR 0,3292 0,8295 0,5239

Figura 42. Comparación de dosaje de Diclofenaco sódico de tabletas

recubiertas segundo lote.

45.000

46.000

47.000

48.000

49.000

50.000

51.000

52.000

53.000

54.000

55.000


50.543 50.211 50.379

51.447 50.946 50.606

49.468 49.879 49.398

Do

aje

de

pri

nci

pio

act

ivo

(m

g/ta

b)

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

Tercer parcial

71

Figura 43. Comparación de dosaje de diclofenaco sódico de tabletas


Tabla 49. Resultados de dosaje de Paracetamol de tabletas recubiertas primer

lote

DOSAJE DE PARACETAMOL PRIMER LOTE


Primer

parcial

(mg/tab.)

Segundo

parcial

(mg/tab.)

Tercer

parcial

(mg/tab.)

500 mg/ tab.

(450 – 550

mg/tab.)

90% -110%

SUPERIOR 484,095740 493,721400 493,628300

MEDIO 485,365060 491,155790 486,073050

INFERIOR 489,325260 494,145320 487,193630

PROMEDIO 486,262020 493,007503 488,964993

% DSR 0,5610 0,3281 0,8338

45.00046.00047.00048.00049.00050.00051.00052.00053.00054.00055.000

Primerparcial

Segundoparcial

Tercerparcial

51.279 52.103 52.835

50.378 51.000 49.582

Do

aje

de

pri

nci

pio

act

ivo

(m

g/ta

b)

Parcial de muestreo

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

72

Figura 44. Comparación de dosaje de paracetamol de tabletas recubiertas –

primer lote

Tabla 50. Resultados de dosaje de Paracetamol de tabletas recubiertas

segundo lote

DOSAJE DE PARACETAMOL SEGUNDO LOTE


(mg/tab.)

Segundo

parcial

(mg/tab.)

Tercer

parcial

(mg/tab.)

500 mg/ tab.

(450 – 550 mg/tab.)

90% -110%

SUPERIOR 491,122000 513,358630 492,943020

MEDIO 498,571380 521,644850 492,953890

INFERIOR 493,539040 513,050270 495,832340

PROMEDIO 494,410807 516,017917 493,909750

% DSR 0,7687 0,9448 0,3371

450.000

460.000

470.000

480.000

490.000

500.000

510.000

520.000

530.000

540.000

550.000


484.096 485.365 489.325

493.721 491.156 494.145

493.628 486.073 487.194

Do

aje

de

pri

nci

pio

act

ivo

(m

g/ta

b

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

Tercer parcial

73

Figura 45. Comparación de dosaje de Paracetamol de tabletas recubiertas –

segundo lote.

Figura 46. Comparación de dosaje de Paracetamol de tabletas recubiertas de

los lotes evaluados

450.000460.000470.000480.000490.000500.000510.000520.000530.000540.000550.000

Primerparcial

Segundoparcial

Tercerparcial

486.262 493.008 488.965

494.411 516.018

493.910

Do

aje

de

pri

nci

pio

act

ivo

(m

g/ta

b)

Parciales de muestreo

PRIMER LOTE

SEGUNDO LOTE

450.000

460.000

470.000

480.000

490.000

500.000

510.000

520.000

530.000

540.000

550.000


491.122 498.571 493.539

513.359 521.645

513.050

492.943 492.954 495.832 D

oaj

e d

e p

rin

cip

io a

ctiv

o (

mg/

tab

)

Nivel de muestreo

Primer parcial

Segundo parcial

Tercer parcial

74

4.6 Estudio de pruebas microbiológicas

4.6.1 Mezcla final de granulado

Tabla 51. Resultados microbiológicos del granulado

ANÁLISIS MICROBIOLÓGICO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

Recuento total de microorganismos

aerobios

< 103 UFC/g < 10 UFC/g

Recuento Total Combinado de

Hongos Filamentosos y Levaduras

< 102 UFC/g < 10 UFC/g

Salmonella spp AUSENCIA/10 g AUSENCIA/10 g

Staphylococcus a. AUSENCIA/g AUSENCIA/g

Pseudomonas a. AUSENCIA/g AUSENCIA/g

Escherichia coli AUSENCIA/g AUSENCIA/g

4.6.2 Compresión

Tabla 52. Resultados microbiológicos de los núcleos


Recuento total de microorganismos

aerobios < 103 UFC/g < 10 UFC/g


Hongos Filamentosos y Levaduras

< 102 UFC/g < 10 UFC/g





75

4.6.3 Recubierta

Tabla 53. Resultados microbiológicos de tabletas recubiertas


Recuento total de

microorganismos aerobios < 103 UFC/g < 10 UFC/g


Hongos Filamentosos y Levaduras < 102 UFC/g < 10 UFC/g





76

4.7 Estudios de estabilidad

Tabla 54. Resultados de estabilidad de tabletas recubiertas

TIEMPO

PRUEBAS ESPECIFICACIONES INICIO 3 MESES 6 MESES 9 MESES

25ºC +60% HR 25ºC +60% HR 30ºC +75% HR

25ºC +60% HR 30ºC +75% HR

Peso promedio 828mg/tab + 5% 820,15 820,70 819,70 823,90 820,90

822,80

Dosaje

Diclofenaco sódico 50 mg/tab 51,30 52,40 52,70 50,70 52,40 52,10

90 - 110% 102,60 104,80 105,40 101,40 104,80 104,20

Paracetamol 500 mg/tab 491,80 479,10 484,90 495,90 493,20 492,00

90 - 110% 98,36 95,82 96,98 99,18 98,64 98,40

Disolución

No menos 80% (Q), en 60 minutos 107,50 100,60 102,90 107,00 103,50 102,20

Diclofenaco sódico 105,50 101,00 104,90 101,80 106,70 105,50

107,20 100,10 101,00 100,80 106,10 99,40

108,30 105,90 109,00 105,70 103,30 103,00

102,70 103,60 102,10 103,70 105,90 102,40

102,50 99,70 100,00 102,80 96,10 100,70

Disolución promedio

105,62

101,82

103,32

103,63

103,60

102,20

Disolución

No menos 80% (Q), en 30 minutos 97,10 101,30 97,60 95,20 100,80 99,80

Paracetamol 97,50 100,10 100,20 97,20 93,30 98,20

96,40 100,60 99,30 98,10 98,50 96,70

97,60 101,30 96,40 96,60 100,50 93,80

97,30 102,20 99,00 97,10 99,00 93,00

96,70 98,60 99,00 98,10 97,80 95,80

Disolución promedio 97,10 100,68 98,58 97,05 98,32 96,22

77

4.8 Impacto económico y ahorro de tiempo

Tabla 55. Comparación de tiempos del estudio de transferencia

Ah

orr

o

ap

lic

an

do

nu

eva

tecn

olo

gía

H-M

(%)

54,8

H –

H:

Ho

ras h

om

bre

H –

M:

Ho

ras m

áq

uin

a

H-H

(%)

55,7

Eq

uip

os

H -

M

17,7

8

H –

H

20,2

8

Nu

ev

a

tecn

olo

gía

Am

as

ad

or

de

alt

o c

ort

e

Se

ca

do

r d

e

lech

o f

luid

o

Tab

lete

ad

ora

de a

lta

velo

cid

ad

Re

cu

bri

do

ra

de b

om

bo

cerr

ad

o

H –

M

39,3

7

H -

H

45,7

6

Tec

no

log

ía

co

nven

cio

nal

Am

as

ad

or

pla

neta

rio

Se

ca

do

r

está

tic

o

Tab

lete

ad

ora

Ma

ne

sty

exp

ress

Bo

mb

o

ab

iert

o d

e

rec

ub

iert

a

Tam

añ

o d

e

lote

(ta

b)

200

00

0

Pe

so

de

gra

ne

l (k

g)

165

,6

Pro

du

cto

Pa

rac

eta

mo

l

500

mg

+

Dic

lofe

na

co

50 m

g

78

Tabla 56. Comparación de tiempo por incremento de tamaño de lote

Ah

orr

o

ap

lic

an

do

nu

eva

tecn

olo

gía

H –

M

(%)

34,3

3

H –

H:

Ho

ras h

om

bre

H –

M:

Ho

ras m

áq

uin

a

H –

H

(%)

42,2

8

Nu

ev

o t

am

añ

o

de l

ote

(400

0 0

00 t

ab

)

H -

M

29,8

6

H –

H

85,3

1

Tam

añ

o d

e

lote

ori

gin

al

(200

00

0 t

ab

)

H –

M

22,8

1

H -

H

73,9

0

Eq

uip

os

Am

as

ad

or

de

alt

o c

ort

e

Se

ca

do

r d

e

lech

o f

luid

o

Tab

lete

ad

ora

de a

lta

velo

cid

ad

Re

cu

bri

do

ra

de b

om

bo

cerr

ad

o

Pro

du

cto

Pa

rac

eta

mo

l

500

mg

+

Dic

lofe

na

co

50 m

g

Tabla 57. Ahorro anual por el estudio realizado

79

V. DISCUSIÓN

De acuerdo a los resultados obtenidos en el presente estudio, se observa que la

transferencia tecnológica contribuye significativamente a la mejora de los procesos

de manufactura (granulación, compresión y recubrimiento) del producto evaluado;

evidenciándose en el cumplimiento de las especificaciones de calidad establecidas

(pruebas físicas, fisicoquímicas y microbiológicas), obteniendo resultados

semejantes a los lotes fabricados en los equipos convencionales. Asimismo, la

mejora tecnológica asociado al incremento de tamaño de lote impacta positivamente

en la productividad de los procesos farmacéuticos, optimizando: tiempos, horas

máquina, horas hombre y análisis de producto; lo que genera una ventaja

competitiva para los laboratorios ya que se reduce el costo de manufactura y se

logra una mejor respuesta productiva frente a las necesidades del mercado.

Los equipos empleados en la transferencia tecnológica poseen parámetros de

medición automatizados los que se describen en las tablas N° 3, 4, 5 y 6. El control

y medición de estos parámetros a diferencia de los equipos convencionales

contribuyen a la estandarización y reproducibilidad del proceso de manufactura para

la obtención y cumplimiento de los atributos de calidad del producto.

La Organización Mundial de la Salud (OMS), mediante la guía de transferencia

tecnológica en la industria farmacéutica, define a la transferencia tecnológica como

"un procedimiento lógico que controla la transferencia de cualquier proceso, junto

con su documentación y experiencia profesional entre el desarrollo y la producción, o

entre los sitios de fabricación". Se trata de un procedimiento sistemático que se

sigue con el fin de transmitir los conocimientos y la experiencia adquiridos durante el

proceso (10); siguiendo esa línea, en el presente estudio se estableció la secuencia

del proceso de manufactura empleando nueva tecnología, los mismos que se

encuentran detallados en la figuras N° 1 y 2.

Los resultados obtenidos en la evaluación del desempeño de los equipos: amasador

de alta velocidad, granulador de lecho fluido, tableteadora rotativa y recubridora de

80

bombo cerrado; en las etapas de granulación, compresión y recubrimiento del

producto paracetamol 500 mg + diclofenaco 50 mg tabletas recubiertas, fueron

conformes al diseño establecido.

Los parámetros de amasado (amasador de alta velocidad): velocidad de la cuchilla,

velocidad de la paleta, velocidad de ingreso de la solución granuladora y tiempo de

amasado se controlan de manera automatizada; el control de estos parámetros en el

presente estudio, bajo el diseño establecido, nos ayuda a obtener un granulado con

características físicas adecuadas (aspecto y tamaño de partículas); en contraste al

amasado realizado en el equipo convencional (amasador planetario), donde no se

tiene un control automatizado de los parámetros mencionados anteriormente.

En el granulador de lecho fluido, los parámetros operativos: temperatura de aire de

ingreso, temperatura del lecho de secado, velocidad de ingreso del aire y tiempo de

secado de secado se controlan de manera automatizada; el control de estos

parámetros nos ayuda a obtener un granulado con características físicas adecuadas

(aspecto, humedad y tamaño de partículas); a diferencia del secado realizado en la

estufa estática.

La etapa de compresión, realizada en la tableteadora rotativa de alta velocidad,

presenta los siguientes parámetros: presión de tonelaje, dureza, llenado de matriz,

precompresión y velocidad de compresión, que se controlan de manera

automatizada; el control de estos parámetros nos ayuda a obtener tabletas que

cumplen los criterios de calidad previamente establecidos (aspecto, friabilidad, peso,

dureza, desintegración y dimensiones), esto difiere a la compresión realizada en la

tableteadora convencional donde no se tiene un control automatizado de los

parámetros.

En la etapa de recubrimiento, realizada en la recubridora de bombo cerrado, los

siguientes parámetros se controlan de manera automatizada: velocidad de bombo,

velocidad de ingreso de la suspensión de recubrimiento, temperatura de recubierta,

81

velocidad de aire de ingreso, temperatura de secado y distancia de pistolas; el

control de estos parámetros nos ayuda a obtener tabletas recubiertas que cumplen

con los criterios de calidad previamente establecidos (aspecto, peso, dureza,

desintegración, disolución y dimensiones); esto difiere al recubrimiento realizado en

la recubridora convencional (bombo abierto) donde no se tiene un control

automatizado de los parámetros.

Los resultados obtenidos de las pruebas físicas: aspecto y humedad del granulado

en los diferentes niveles de muestreo (superior, medio e inferior), que se observan en

las tablas N° 14 y 15, fueron conformes a las especificaciones de calidad

previamente establecidas para estos atributos; lo que indica que el cambio de

tecnología no afecta los atributos de calidad evaluados en comparación con los lotes

fabricados en los equipos convencionales, en adición el proceso se vuelve más

reproducible.

Con la finalidad de tener una mayor caracterización del granulado se realizaron

pruebas físicas adicionales: granulometría y densidad del granulado. En la prueba de

granulometría (figuras N° 8 y 9) de los lotes de evaluados en el presente estudio, se

puede observar que existe una distribución homogénea de los gránulos en los

diferentes tamices, esto es un indicativo que empleando nueva tecnología se obtiene

un granulado con mejores características reológicas, los cuales se refuerzan con los

resultados de densidad aparente y compactada de los lotes de transferencia (tablas

N° 16 y 17), que nos permite calcular los índices de Hausner y de Carr (tablas N° 18

y 19), que nos ayudan a determinar que el granulado obtenido tiene una buena

fluidez(15,16).

Las pruebas de dosaje de los principios activos: paracetamol y diclofenaco, en la

etapa de granulación (mezcla sin lubricación y mezcla con lubricación), fueron

conformes a las especificaciones de calidad establecidas. Se obtuvo resultados de

dosaje dentro del + 10 % para cada principio activo, según lo indicado en la USP (7).

Asimismo, se obtiene una distribución homogénea (uniformidad de mezcla) de los

82

activos en todos los puntos de muestreo (tablas N° 20 - 25). Por lo mencionado, la

fabricación del producto empleando los equipos: amasador de alta velocidad y

granulador de lecho fluido, no afecta el dosaje de activos (atributo crítico de calidad)

para esta etapa del producto y se logra un granulado homogéneo.

Los resultados obtenidos en la etapa de compresión cumplen con las

especificaciones previamente establecidas: aspecto, humedad, dimensiones,

friabilidad, peso, dureza y desintegración (tablas del N° 26 al N° 31); esto demuestra

que el cambio de tecnología no impacta en los atributos de calidad del producto para

esta etapa. Adicionalmente, se evaluó la capacidad de proceso (un proceso se

considera capaz si el índice Ppk es mayor a 1,00) del peso de las tabletas para la

tableteadora de alta rotación; obteniéndose un proceso capaz debido a que se

obtuvo un índice de Ppk igual a 2,11 y 1,83 (figura N° 20 y 22) para el primer y

segundo lote respectivamente. De esta manera, el proceso está centrado en el

objetivo y la tableteadora es capaz de producir tabletas con pesos conforme a

especificaciones. Asimismo, los pesos obtenidos después de la etapa de compresión

se encuentran en un estado de control; ya que los datos se mueven dentro de las

especificaciones inferior y superior (figura N° 19 y 20).

Los resultados de dosaje de los principios activos: paracetamol y diclofenaco, en la

etapa de compresión, fueron conformes a las especificaciones de calidad

establecidas. Se obtuvo resultados de dosaje dentro del + 10 % para cada principio

activo, según lo indicado en la USP(7). Asimismo, se obtiene una distribución

homogénea de los activos en las tabletas a lo largo del proceso de compresión

(tablas N° 34 - 35); en adición, se obtienen resultados conformes para la prueba de

uniformidad de unidades de dosificación (tablas N° 32 y 33). Por lo descrito, la

compresión del producto empleando el equipo: tableteadora de alta rotación, no

afecta la uniformidad de unidades de dosificación (atributo crítico de calidad) para

esta etapa del producto.

83

Los resultados obtenidos en la etapa de recubrimiento cumplen con las

especificaciones previamente establecidas: aspecto, humedad, dimensiones,

friabilidad, peso, dureza y desintegración (tablas N° 36 – 42); esto demuestra que el

cambio de tecnología no impacta en los atributos de calidad del producto para esta

etapa. Adicionalmente, se evaluó la capacidad de proceso (un proceso se considera

capaz si el índice Ppk es mayor a 1,00) del peso en las tabletas; obteniéndose un

proceso capaz debido a que se obtuvo un índice de Ppk igual a 2,11 y 1,22 (figura N°

32 y 34) para el primer y segundo lote respectivamente. De esta manera, el proceso

está centrado en el objetivo y en la etapa de recubrimiento es capaz de producir

tabletas recubiertas con pesos conforme a especificaciones. Asimismo, los pesos

obtenidos después de la etapa de compresión se encuentran en un estado de

control; ya que los datos se mueven dentro de las especificaciones inferior y superior

(figura N° 31 y 33).

Los resultados de disolución, dosaje y uniformidad de unidades de dosificación de

los principios activos: paracetamol y diclofenaco, en la etapa de recubrimiento,

fueron conformes a las especificaciones de calidad establecidas. Se obtuvieron

resultados de disolución (tablas N° 43 y 44) y resultados de dosaje para cada

principio activo, según lo indicado en la USP(7). Asimismo, se obtiene una distribución

homogénea de los activos en las tabletas recubiertas (tablas N° 47 - 50); en adición,

se obtienen resultados conformes para la prueba de uniformidad de unidades de

dosificación (tablas N° 45 y 46). Por lo descrito, el recubrimiento del producto

empleando el equipo: recubridora de tabletas cerrado, no afecta los atributos críticos

de calidad para esta etapa del producto.

La conformidad de los atributos de calidad (aspecto, peso promedio, desintegración,

dureza, friabilidad, dosaje de principios activos, uniformidad de unidades de

dosificación, disolución y análisis microbiológico) que han sido evaluados en las

diferentes etapas del proceso de manufactura del producto (granulación, compresión

y recubrimiento) muestran una correlación entre estas etapas; el dosaje de los

activos en las diferentes etas del proceso oscila para diclofenaco entre 95,80% -

108,08% y para paracetamol entre 92,71% - 108,06% (especificación entre 90% +

84

10%); esto indica que los atributos se mantienen estables entre una etapa y otra,

asegurando cumplir las especificaciones de calidad del producto a lo largo del ciclo

de manufactura.

La evaluación microbiológica realiza en las diferentes etapas del proceso de

manufactura fueron conformes a las especificaciones de calidad establecidas, los

mismo que asegura la obtención de productos de calidad (tablas N° 51, 52 y 53).

El producto Paracetamol 500 mg + diclofenaco 50 mg tabletas recubiertas, se

sometió a estudios de estabilidad, con la finalidad de garantizar que el producto

cumpla con las especificaciones de calidad, seguridad y eficacia durante su período

de vida útil, bajo las condiciones de almacenamiento establecidas (8). El presente

estudio muestra resultados conformes en los diferentes atributos de calidad, durante

el tiempo de estudio (tabla N° 54). Estos estudios se realizaron bajo las siguientes

condiciones climáticas: zona II (25°C +/- 2 °C y 60 % +/- 5%) y zona IVb (30 °C + 2

°C / 75% + 5%) (8), esta última es una condición más exigente para el producto,

debido que Perú se encuentra categorizado como zona IVa (30 °C + 2 °C / 65% +

5%). Este estudio de estabilidad natural a largo plazo se realizó para observar la

tendencia a la degradación química del principio activo, para proyectar el período de

vida útil sobre el límite de confianza de 95% (8).

El estudio de trasferencia contribuyó a reducir significativamente los tiempos del

proceso de manufactura (horas hombre y horas máquina), lo que genera un ahorro

por proceso que a largo plazo se evidenciará en un ahorro significativo de recursos

destinados para el proceso de obtención de este producto. Se obtuvo un ahorro del

42,28 % en horas hombre y 34,33% en horas máquina, en comparación al lote

manufacturado bajo los equipos convencionales (tablas N° 55, 56 y 57). Ello conlleva

a tener productos de calidad y optimizar las operaciones de las empresas

farmacéuticas.

85

VI. CONCLUSIONES

El estudio de transferencia tecnológica mediante el empleo de los equipos

automatizados para el desarrollo del proceso de fabricación de tabletas recubiertas

de Paracetamol 500mg + Diclofenaco sódico 50 mg son satisfactorios y cumplen

las especificaciones de calidad establecidas para el producto en relación a la

Farmacopea de los Estados Unidos (USP vigente).

Las etapas de fabricación, granulación, compresión y recubrimiento del producto

estudiado fueron optimizados por el cambio de tecnología, lo que permitió el

cumplimiento de las especificaciones de calidad previamente establecidas.

El producto de Paracetamol 500 mg + Diclofenaco sódico 50 mg tabletas

recubiertas, es estable a las condiciones de almacenamiento: zona II (25°C +/- 2 °C

y 60 % +/- 5%) y zona IVb (30 °C + 2 °C / 75% + 5%), lo que demuestra que el

cambio de tecnología para la obtención del producto no afecta sus atributos de

calidad en el tiempo.

El cambio de tecnología para la manufactura de Paracetamol 500mg + Diclofenaco

sódico 50 mg tabletas recubiertas, permitió un ahorro de 42,28% en horas hombre

y 34,33% en horas máquina, en comparación con la tecnología convencional.

86

VII. GLOSARIO DE TÉRMINOS

Capacidad de proceso: Es una propiedad medible de un proceso que puede

calcularse por medio del índice de capacidad del proceso, que permite calcular

cuántos componentes serán producidos fuera de los límites establecidos en la

especificación.

Cpk / Ppk: Capacidad de proceso por límites de especificación por ambos lados

Gráfica de control: Sirven para poder analizar el comportamiento de los

diferentes procesos y poder prever posibles fallos de producción mediante

métodos estadísticos.

L1: Máximo valor permitido para la prueba de uniformidad de unidades de

dosificación

Densidad aparente: Es la densidad del polvo que incluye los espacios que

existen entre las partículas y las burbujas de aire que hayan incrustadas en

estas.

Densidad compactada: Es la densidad aparente que se ha compactado o

asentado por vibración, dejando un volumen o peso específico del polvo en la

probeta.

Índice de carr: La relación entre las densidades aparente y compactada entre

más se compacte un polvo, más pobre serán sus propiedades de flujo.

Índice de Hausner: Relaciona el cociente entre las densidades aparente final

respecto a la inicial, y entre más alto sea éste menor será el flujo de los polvos.

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%8Dndice_de_capacidad_del_proceso

87

Granulometría: Es la distribución de los tamaños de las partículas de un

agregado, tal como se determina por análisis de tamices.

Optimización: Es la acción que busca la mejor manera de realizar una actividad.

Automatización: Es aquella acción diseñada con el fin de usar la capacidad de

las máquinas para llevar a cabo determinadas tareas anteriormente efectuadas

por seres humanos, y controlar la secuencia de las operaciones sin intervención

humana.

88

VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Fauli Trillo C. Tratado de Farmacia Galénica. 1ra Edición. Madrid. Editorial Lusan

5 ediciones, 1993: 59 -103, 405 – 12, 504 - 18.

2. Villa Jato JL. Tecnología Farmacéutica: Aspectos fundamentales de los

Sistemas Farmacéuticos y Operaciones Básicas. Madrid: Editorial Síntesis,

1997.

3. Salazar Macián R. Gestión de la Calidad en el Desarrollo y Fabricación Industrial

de Medicamentos. Barcelona: Editorial ROMARGRAF, 2001.

4. Gibson M. Pharmaceutical preformulation and formulation. New York: Editorial

Informa Healthcare, 2009.

5. Rowe R, Sheskey P, Owen S. 5th Ed. Handbook of pharmaceutical

excipients.2006.

6. Brittain H. Physical characterization of pharmaceutical solids. New York, 1995.

7. USP 35 – NF 30. The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD,

2012.

8. MINSA/DIGEMID. Directiva Sanitaria Nº 31. Directiva Sanitaria que reglamenta

los estudios de estabilidad de medicamentos. Lima. 2009.

9. International Conference on Harmonization. Evaluation for Stability Data, ICH

Harmonised Tripatite Guideline, ICH Q1E. Febrero 2003.

89

10. Organización Mundial de la Salud (OMS). Who Guideline on Transfer of

Technology. 2009; 259 (1). (En línea), consultado el 15 de enero del 2013.

Disponible en:

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/TransferT

echnologyPharmaceuticalManufacturingTRS961Annex7.pdf.

11. Administración de Alimentos y medicamentos (FDA). Guidance for Industry:

Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing

Practice Regulations. 2004.

12. Mark Gibson. Technology Transfer: An International Good Practice Guide for

Pharmaceuticals and Allied Industries. PDA Bethesda, MD, USA - DHI

Publishing, LLC River Grove, IL, USA 2005.

13. International Conference on Harmonization. Pharmaceutical Development, ICH

Harmonised Tripartite Guideline, ICH Q10. Junio, 2008.

14. Alva Bazalar, N. Evaluación del Cambio de Formulación y Mejora del

Procedimiento de Fabricación de Tabletas de Hioscina-N- Butil Bromuro de

10mg [Tesis para optar el título profesional de Químico Farmacéutico] Facultad

de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima,

2002.

15. Castillo Guerra H., Panoca Alberto P. Diseño, Caracterización Farmacotécnica

y Evaluación de Nuevas Formulaciones de Comprimidos Recubiertos de

Nimodipino 30 mg [Tesis para optar el título profesional de Químico

Farmacéutico] Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Nacional Mayor

de San Marcos. Lima, 2011.

16. Ninamaco Sarmiento R., Quezada Balcázar D. Evaluación de la formulación

por cambio de excipientes y mejora en el proceso de fabricación de

90

comprimidos de espirolactona 100 mg [Tesis para optar el título profesional de

Químico Farmacéutico] Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad

Nacional Mayor de San Marcos. Lima, 2011.

17. Rayat Institute of Pharmacy, Railmajra, District S.B.S. Nagar, Punjab, India.

Technology Transfer in Pharmaceutical Industry: A Discussion. International

Journal of Pharma and Bio Sciences. 2010; 001.

18. Ramon SM. Apuntes sobre tecnología farmacéutica. Fabricación y control de

formas farmacéuticas recubiertas. 1ra ed. Editorial Síntesis. Barcelona 2010. P.

414.

91

IX. ANEXOS

ANEXO 1: EQUIPOS DEL PROCESO DE MANUFACTURA / PRODUCTOS OBTENIDOS

DURANTE LE PROCESO

Tableteadora rotativa de alta velocidad Recubridora de bombo cerrado

Granulado de Paracetamol 500 mg +


Núcleos de Paracetamol 500 mg +


Tabletas recubiertas de Paracetamol

500 mg + Diclofenaco sódico 50 mg

92

ANEXO 2: RESULTADOS DE ASPECTO DE GRANULADO DE PARACETAMOL 500 mg

+ DICLOFENACO SÓDICO 50 mg

93

ANEXO 3: RESULTADOS DE HUMEDAD DE GRANULADO DE PARACETAMOL 500 mg


94

ANEXO 4: RESULTADOS DE GRANULOMETRÍA DE PARACETAMOL 500 mg +

DICLOFENACO SÓDICO 50 mg

95

ANEXO 4: RESULTADOS DE GRANULOMETRÍA DE PARACETAMOL 500 mg +


96

ANEXO 4: RESULTADOS GRANULOMETRÍA DE 500 mg + DICLOFENACO SÓDICO 50

mg

97

ANEXO 5: RESULTADOS DE DENSIDADES DE PARACETAMOL 500 mg +


98

ANEXO 6: RESULTADOS DE ASPECTO DE NÚCLEOS DE PARACETAMOL 500 mg +


99

ANEXO 7: RESULTADOS DE HUMEDAD DE NÚCLEOS DE PARACETAMOL 500 mg +


100

ANEXO 8: RESULTADOS DE FRIABILIDAD DE NÚCLEOS DE PARACETAMOL 500 mg


101

ANEXO 9: RESULTADOS DE DESINTEGRACIÓN DE NÚCLEOS DE PARACETAMOL

500 mg + DICLOFENACO SÓDICO 50 mg

102

ANEXO 10: RESULTADOS DIMENSIONES DE NÚCLEOS DE PARACETAMOL 500 mg


103

ANEXO 11: RESULTADOS DE DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS RECUBIERTAS DE

PARACETAMOL 500 mg + DICLOFENACO SÓDICO 50 mg

104

ANEXO 12: RESULTADOS DE PESO PROMEDIO DE TABLETAS RECUBIERTAS DE


105

ANEXO 13: RESULTADOS DE DUREZA DE TABLETAS RECUBIERTAS DE


106

ANEXO 14: RESULTADOS DE DIMENSIONES DE TABLETAS RECUBIERTAS

DE PARACETAMOL 500 mg + DICLOFENACO SÓDICO 50 mg

107

ANEXO 14: RESULTADOS DE DIMENSIONES DE TABLETAS RECUBIERTAS DE


Evaluación del Cambio de Tecnología y Mejora del ...

Documents

Transcript of Evaluación del Cambio de Tecnología y Mejora del ...