Etudes INPULSIS ™ I et II : efficacité et tolérance du nintedanib dans la FPI (1)
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Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance
du nintedanib dans la FPI (1)• Nintedanib : un nouvel inhibiteur intracellulaire des tyrosines kinases
– Cible les récepteurs de FGF, PDGF et VEGF
• Etude de phase II TOMORROW (Richeldi L, et al. N Engl J Med 2011;365:1079–87) : – un traitement de 12 mois par nintedanib 150 mg x 2/j diminue le déclin de la fonction pulmonaire
et les exacerbations aiguës des patients FPI
• Etudes INPULSIS I et II : – Deux études de phase III, multicentriques (205 centres, 24 pays), randomisées sur
52 semaines, en double aveugle avec un schéma identique (randomisation 3:2)– Comparant l’efficacité et la tolérance du nintedanib 150 mg x 2/j versus placebo sur
52 semaines avec suivi jusqu’à S56 – Possibilité d’interruption ou réduction de dose à 100 mg x 2/j en cas de survenue
d’EI
ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé
Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance
du nintedanib dans la FPI (2)• Critères d’inclusion :
– Âge ≥ 40 ans– Diagnostic de FPI dans les 5 ans précédant la randomisation– Scanner thoracique dans les 12 mois précédant la sélection; diagnostic prouvé par scanner et /ou
biopsie chirurgicale– CVF ≥ 50 % de la valeur théorique– DLCO 30 – 79 % de la valeur théorique
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INPULSIS-1 INPULSIS-2
Nintedanib 150 mg 2/j(n = 309)
Placebo (n = 204)
Nintedanib 150 mg 2/j (n = 329)
Placebo (n = 219)
Age, années, moyen (DS) 66,9 (8,4) 66,9 (8,2) 66,4 (7,9) 67,1 (7,5)
Hommes, n (%) 251 (81,2) 163 (79,9) 256 (77,8) 171 (78,1)
Ex ou fumeur actif, n (%) 238 (77,0) 153 (75,0) 226 (68,7) 148 (67,6)
CVF, ml, moyenne (DS) 2 756,8 (735,1)
2 844,5 (820,1) 2 672,8 (776,0) 2 619,0 (787,3)
CVF, % val. théorique, moyenne (DS) 79,5 (17,0) 80,5 (17,3) 80,0 (18,1) 78,1 (19,0)
Ratio VEMS/CVF, %, moyenne (DS) 81,5 (5,4) 80,8 (6,1) 81,8 (6,3) 82,4 (5,7)
DLCO, % val. théorique, moyenne (DS) 47,8 (12,3) 47,5 (11,7) 47,0 (14,5) 46,4 (14,8)
Score SGRQ total, moyenne (DS) 39,6 (17,6) 39,8 (18,5) 39,5 (20,5) 39,4 (18,7)
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du nintedanib dans la FPI (3)• Critère principal (INPULSIS I)
ATS 2014 - D’après Richeldi L et al., Abstr. #57969 actualisé
-300
-250
-200
-150
-100
-50
0
-114.7
-239.9
125.3 ml/an(IC95 : 77,7, 172,8)
p < 0,0001Nintedanib 150 mg 2/j (n = 309)Placebo (n = 204)
Taux
ann
uel a
just
é (S
E) d
u dé
clin
de la
CVF
(ml/a
n)
-250
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-100
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50
2 4 6 12 24 36 52Semaines
No. de patientsNintedanib
303301298 292 284 274
250Placebo
202198200 194 192 187
165
0
PlaceboNintedanib 150 mg 2/j
Varia
tion
moy
enne
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VF
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sion
(ml)
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du nintedanib dans la FPI (4)• Critère principal (INPULSIS II)
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-100
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50
93,7 ml/an(IC95 : 44,8-142,7)
p = 0,0002Nintedanib 150 mg 2/j (n = 329)Placebo (n = 219)
Taux
ann
uel a
just
é (S
E) d
u dé
clin
de la
CVF
(ml/a
n)
2 4 6 12 24 36 52Semaines
No. de patientsNintedanib
323 315315 312 303 295 169
Placebo 215 210207 209 203 196 180
0
PlaceboNintedanib 150 mg 2/j
Varia
tion
moy
enne
de
la C
VF
depu
is l’i
nclu
sion
(ml)
Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance
du nintedanib dans la FPI (5)• Critères secondaires : délai jusqu’à 1ère exacerbation aiguë - EA
(confirmée ou suspectée par le Comité d’adjudication - données poolées des études INPULSIS I et II)
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Placebo
Nintedanib 150 mg 2/j
Nintedanib 150 mg 2/j (n = 638) Placebo (n = 423)
Patients avec ≥1 EA, n (%) 12 (1,9) 24 (5,7)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 373
Délai jusqu’à 1ère EA confirmée/suspectée (jours)
HR = 0,32(IC95 : 0,16-0,65)
p = 0,0010
02468
101214
Inci
denc
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mul
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la 1
ère E
A co
nfirm
ée/s
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ctée
(%)
Etudes INPULSIS™ I et II : efficacité et tolérance
du nintedanib dans la FPI (6)• Critères secondaires : variation du score total de qualité de vie (SGRQ)
entre l’inclusion et S 52
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0
2
4
6
8
HR = 1,15(IC95 : 0,54;2,42)
p = 0,9657
Placebo (n = 200)
Nintedanib 150 mg 2/j (n = 289)
Varia
tion
moy
enne
aju
stée
du
scor
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tal
SG
RQ
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l’inc
lusi
on
0
2
4
6
8
Varia
tion
moy
enne
aju
stée
du
scor
e to
tal
SG
RQ
dep
uis
l’inc
lusi
on
HR = - 2,69(IC95 : -4,95;-0,43)
p = 0,0197
Placebo (n = 213)
Nintedanib 150 mg 2/j (n = 320)
4,34 4,39
2,80
5,48
INPULSIS-1 INPULSIS-2
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du nindetanib dans la FPI (7)
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• Conclusions :• Efficacité du nindetanib dans INPULSIS I et II sur le critère
principal : réduction (- 50 %) significative du déclin annuel de la CVF
• Critères secondaires : significatif en faveur du nintedanib dans INPULSIS II pour le délai jusqu’à 1ère exacerbation et qualité de vie
• Mortalité toutes causes à 1 an : 5,5 % (nintedanib) versus 7,8 % (placebo); (HR = 0,70 ; p = 0,1399)
• Tolérance : satisfaisante (EI les + fréquents : diarrhées- 5 % d’arrêts de traitement)