Estudio BEAUT UL - FESEMI
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Estudio Estudio BEAUTBEAUTIIffULULReducciReduccióón de la n de la morbimorbi--mortalidad con mortalidad con IvabradinaIvabradina
Dr. Luis Dr. Luis RodríguezRodríguez PadialPadialServicioServicio de de CardiologíaCardiología
HospitalHospital «« VirgenVirgen de la de la SaludSalud »»ToledoToledo
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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IvabradinaIvabradina: : ventajasventajas de la de la reducciónreducciónexclusiva de la frecuencia cardiacaexclusiva de la frecuencia cardiaca
• No altera otros parámetros electrofisiológicos
• Prolonga la diástole y respeta la relajación ventricular
• Respeta la vasodilatación coronaria
• Preserva la contractilidad miocárdica
• No afecta a la presión arterial
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10.917 participantes con:Enfermedad arterial coronaria documentada y disfunción ventricular izquierdaRitmo sinusal y frecuencia cardiaca en reposo ≥ 60 lpm
781 781 centroscentros en en 33 33 papaíísesses de de loslos 4 4 continentescontinentes
ESPAÑA
•Coordinator: Dr. Carlos Macaya
•Número de centros: 56
•Número de pacientes: 196
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BEAUTIFUL: ObjetivoBEAUTIFUL: Objetivo
Fisiopatológico
Valorar los efectos de una FC relativamente “elevada” (>70 lpm) en los eventos cardiovasculares de pacientes con enfermedad coronaria y disfunción sistólica ventricular izquierda
Todos los criterios fueron analizados para los pacientes del grupoplacebo, comparando aquellos con FC >70 lpm. con los de FC <70 lpm
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BEAUTIFUL: BEAUTIFUL: ObjetivoObjetivo
ClínicoValorar la reducción de eventos cardiovasculares de Ivabradina en pacientes con enfermedad coronaria y DVI
• Objetivo clínico principal:• Muerte Cardiovascular• Hospitalización por IAM mortal y no mortal• Hospitalización por comienzo o descompensación de IC
Cada uno de los criterios, analizados para la población total (FC >60 lpm) y para los pacientes con FC >70 lpm
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Criterios de inclusión y exclusión principales Criterios de inclusión y exclusión principales
Criterios de inclusión:
• Enfermedad coronaria documentada (con o sin angina)• Disfunción ventricular izquierda sistólica (FE<40% y Dtd > 56 mm)• Ritmo sinusal y FC ≥ 60 lpm• Estables desde el punto de vista clínico y terapéutico• Tratamiento óptimo a criterio del investigador (betabloqueantes, estatinas,
IECAs, antitrombóticos)
Criterios de exclusión:
• Infarto de miocardio o revascularización en los 6 meses previos• ACV o AIT en los 3 meses previos• Marcapasos o desfibrilador
K. Fox et al. Am Heart J. 2006;152:860-866
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DiseñoDiseño del del estudioestudioEstudio internacional multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo
781 centros en 33 países de los 4 continentes. 25 centros en España
Ivabradina 5 mg 7.5 mg 2 veces/día
Placebo
Visitas
3 AÑOS
K. Fox et al. Am Heart J. 2006;152:860-866
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DescripciDescripcióónn de la de la poblacipoblacióónn del del estudioestudio
PlaceboPlacebo IvabradinaIvabradina
Hombres, % Hombres, % 8383 8383 8383
EdadEdad, , aaññosos 65.0 (8.4)65.0 (8.4) 65.3 (8.5)65.3 (8.5) 65.2 (8.5)65.2 (8.5)
NNúúmeromero pacientespacientes 54385438 54795479 10 91710 917
FC en FC en reposoreposo, , lpmlpm 71.6 (9.9)71.6 (9.9) 71.5 (9.8)71.5 (9.8) 71.6 (9.9)71.6 (9.9)
PA PA SistSistóólicalica, mm Hg, mm Hg 127.9 (15.5)127.9 (15.5) 128.1 (15.7)128.1 (15.7) 128.0 (15.6)128.0 (15.6)
PA PA DiastDiastóólicalica, mm Hg, mm Hg 77.5 (9.2)77.5 (9.2) 77.4 (9.3)77.4 (9.3) 77.5 (9.3)77.5 (9.3)
TodosTodos
FracciFraccióónn de de eyeccieyeccióónn %% 32.3 (5.5)32.3 (5.5) 32.4 (5.5)32.4 (5.5) 32.4 (5.5)32.4 (5.5)Los valores entre paréntesis son desviaciones estándar
Fox K, et al. Lancet. 2008. On Line.
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SHIFT MADRID 15 JANUARY 2007
FC a la inclusión ~ 72 bpmBP ~ 128 / 77 mmHgFEVI = 32.0%DDFVI = 66 mmTratamientos concomitantes:
IECAs = 90% Estatinas = 74%Antitromb. = 94%Beta-bloqueantes = 87%
Hombres = 83%Mujeres = 17%Edad media = 65.2 años98.7% CaucasianoDiabéticos =36%Síndrome Metabólico = 39.3%
CaracterísticasCaracterísticas poblaciónpoblación
DosisDosis IvabradinaIvabradinaInsuficiencia cardiaca (NYHA):Clase I = 15%Clase II = 62%Clase III = 23%
5 mg bid: 34%7.5 mg bid: 66%
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FrecuenciaFrecuencia cardiacacardiaca comocomo factor factor pronpronóósticostico de de hospitalizacihospitalizacióónn porpor IM IM
% con hospitalización por IM mortal y no mortal
8
P = 0.0066
Nivel de probabilidad = 1.46 (1.11 – 1.91)
Años0 0.5 1 1.5 2
FC < 70 lpm
FC ≥ 70 lpm+46%
6
0
4
2
Fox K, et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):817-21
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FrecuenciaFrecuencia cardiacacardiaca comocomo factor factor pronósticopronóstico de de eventoseventos cardiovascularescardiovasculares ((grupogrupo placebo)placebo)
FC inicial FC inicial ≥≥ 70 70 lpmlpm vsvs < 70 < 70 lpmlpm
34%34%
53%53%50
30
10
20
40
Muerte Muerte CVCV
Ingreso Ingreso por ICpor IC
Ingreso Ingreso por IAMpor IAM
RevascularizaciónRevascularizacióncoronariacoronaria
46%46%38%38%
Incr
emen
tode
lrie
sgo
(%)
60
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ConclusiConclusióónn
EstaEsta eses la la primeraprimera evaluacievaluacióónn prospectivaprospectiva de la de la importanciaimportancia de la de la frecuenciafrecuencia cardiacacardiaca en en pacientespacientes con con enfermedadenfermedad arterial arterial coronariacoronaria y y disfuncidisfuncióónn ventricular ventricular izquierdaizquierda
UnaUna frecuenciafrecuencia cardiacacardiaca >> 70 70 lpmlpm eses un factor un factor pronpronóósticostico de de muertemuertecardiovascular, cardiovascular, hospitalizacihospitalizacióónn porpor IC, IM y IC, IM y revascularizacirevascularizacióónn..
La La frecuenciafrecuencia cardiacacardiaca deberdeberííaa considerarseconsiderarse comocomo un factor un factor pronpronóósticostico y ser y ser utilizadautilizada parapara definirdefinir el el tratamientotratamiento farmacolfarmacolóógicogicoóóptimoptimo..
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ReducciónReducción media de la FC en la media de la FC en la poblaciónpoblación totaltotalDosis media de Ivabradina = 6.18 mg 2/día
FC (lpm)
50
60
70
80
Días0 15 30 90 180 360 540 720
Placebo
Ivabradina
69
61
69
64
72 Placebo
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CriterioCriterio principal principal compuestocompuesto((PoblaciónPoblación total)total)
Incidencia acumulada (%)
Ivabradina
Placebo
P = 0.94
Razón de riesgo = 1.00 (0.91 – 1.10)
0
5
10
15
20
25
Años0 0.5 1 1.5 2
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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SimilarSimilar incidenciaincidencia de de acontecimientosacontecimientos adversosadversos seriosserios
N pacientes (%)N pacientes (%)
0.02103 (1.9%)73 (1.3%)Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales
0.39109 (2.0%)123 (2.2%)Trastornos gastrointestinales
0.95113 (2.1%)115 (2.1%)Trastornos vasculares
0.31135 (2.5%)120 (2.2%)Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas
0.38221 (4.1%)205 (3.7%)Trastornos del SNC
0.70218 (4.0%)228 (4.2%)Infecciones infestaciones
0.87324 (6.0%)331 (6.0%)Trastornos cardiovasculares
0.701239 (22.8%)1233 (22.5%)Todos los acontecimientosadversos graves
Valor pGrupo placebo
(N=5430, 8.829 pac.año)
Grupo Ivabradina(N=5477, 8.893 pac.año)
N(%)=número de pacientes que experimentaron un acontecimiento adverso serio
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AbandonosAbandonos deldel tratamientotratamiento((PoblaciónPoblación total n=10.917)total n=10.917)
Abandonos Ivabradina1528 (27.8%)
Placebo856 (15.7%)
Bradicardia 705 (12.9%) 79 (1.4%)
Asintomática 559 (10.2%) 46 (0.8%)
Sintomática 146 (2.7%) 33 (0.6%)
Síntomas visuales 28 (0.5%)28 (0.5%) 9 (0.2%)9 (0.2%)
Otras causas 795 (14.5%) 768 (14.1%)
Por protocolo debían abandonar los pacientes con FC < 50 lpmcon dosis de 5mg 2/día, aunque estuvieran asintomáticos
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ReducciónReducción media de la FCmedia de la FC((pacientespacientes con FC en con FC en reposoreposo ≥ 70 ≥ 70 bpmbpm))
Dosis media de Ivabradina = 6.64 mg 2 veces al díaFC (lpm)
65
7573
66
79
50
60
70
80
0 15 30 90 180 360 540 720
Placebo
Ivabradina
Seguimiento (días)
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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CriteriosCriterios principal principal compuestocompuesto(FC ≥ 70 (FC ≥ 70 lpmlpm))
Favorece a Ivabradina
Favorece a Placebo
Endpoint primario
Muerte CV
Hospit. por IM
Hospit. por IC
0 0,5 1,0 1,5 2,0
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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IvabradinaIvabradina reduce el reduce el riesgoriesgo de de eventoseventos coronarioscoronarios((pacientespacientes con FC en con FC en reposoreposo ≥ 70 ≥ 70 lpmlpm))
Hospitalización por IM o angina inestable (%)
Incidencia acumulada (%)
P=0.023
-22%
0
5
10
0 0.5 1 1.5 2
Placebo
Ivabradina
AñosRazón de riesgo = 0.78 (0.62 – 0.97)
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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IvabradinaIvabradina reduce el reduce el riesgoriesgo de de hospitalizaciónhospitalización porporinfartoinfarto de de miocardiomiocardio fatal y no fatal fatal y no fatal (FC ≥ 70 (FC ≥ 70 lpmlpm))
Incidencia acumulada (%)
Razón de riesgo = 0.64 (0.49 – 0.84)
Placebo
Ivabradina
P = 0.001
Años0.5 1 1.5 20
0
8
0
4
6
2
-36%
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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IvabradinaIvabradina reduce la reduce la necesidadnecesidad de de revascularizaciónrevascularización (FC ≥ 70 (FC ≥ 70 lpmlpm))
Incidencia acumulada (%)
Años0 0.5 1 1.5 2
Años0 0.5 1 1.5 20 0.5 1 1.5 2
0
Placebo
Ivabradina
8
P = 0.016
000
4
6
2
-30%
Incidencia anual RPC: 1.29 vs 1.61 cada 100 pacientes/añoRazón de riesgo = 0.70 (0.52 – 0.93) Incidencia anual Cirugía: 0.47 vs 0.55 cada 100 pacientes/añoFox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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Ivabradina pasa a los pacientes de alto a bajo riesgo
8
Placebo(HR >70 bpm)
Ivabradina
P = 0.001Hazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84)
Hos
pita
lizat
ion
for
fata
l or n
on-fa
tal M
I %
RRR 36%HR <70 bpm4
0
0 0.5 1 1.5 2
years
RRR: Relative risk reduction
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816
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AbandonosAbandonos deldel tratamientotratamiento porpor bradicardiabradicardia((PacientesPacientes con FC con FC ≥≥ 70 70 lpmlpm n=5.392)n=5.392)
Pacientes con FC ≥ 70 lpm
Ivabradina
Abandonos por bradicardia 149 (5,5%)
Asintomática 115 (4,3%)
Sintomática 34 (1,3%)
Placebo
21 (0,8%)
13 (0,5%)
8 (0,3%)
Por protocolo debían abandonar los pacientes con FC < 50 lpmcon dosis de 5mg 2/día, aunque estuvieran asintomáticos
Fox K et al. Lancet. 2008 Sep 6;372(9641):807-16.
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IvabradinaIvabradina, FC y EAC estable, FC y EAC estable
Aunque el estudio BEAUTIFUL se ha realizado en pacientes con EACestable y disfunción ventricular, sus resultados podrían ser extrapolablesa todos los pacientes coronarios estables ya que:
- Ivabradina previene las complicaciones derivadas de la placa de ateroma (infarto, revascularización) y no las de la IC (BEAUTIFUL)
- La fisiopatología de la placa de ateroma no depende de la presencia de disfunción ventricular
- El aumento de la FC es un factor de riesgo para rotura de placa y desencadenamiento de angina inestable (Heidland 2001)
- En modelos animales:
• La reducción de la FC por ablación del nódulo sinusal disminuye la aterosclerosis en primates (Beere 1984)
• Ivabradina mejora la función endotelial y reduce la aterosclerosis (Custodis 2008)
K. Fox et al. Am Heart J. 2006;152:860-866. Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001;104:1477-1482. Beere PA, et al. Science. 1984;226:180-182. Custodis F, et al. Circulation. 2008;117:2377-2387.
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Un control estricto de la FC es importante para el paciente coronario
Un control estricto de la FC es importante para el paciente coronario
Riesgo elevadode eventos coronarios
70 lpm
0
5
10
15
20
<60 60-70 70-79 80-89 >90
60 lpm
El riesgo de isquemia
se incrementa
FC recomendada para el control de
la isquemia
BORERASSOCIATE
ACC/AHA
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TerapiasTerapias de basede baseBEAUTIFUL: BEAUTIFUL: pacientespacientes tratadostratados de de acuerdoacuerdo a las a las guíasguías
100
EUROPACOURAGEBEAUTIFULREACHEuroHeart Survey
80
60
40
20
0Antitrombóticos Estatinas BB IECAs ARA II
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DatosDatos internacionalesinternacionalesUn Un grangran nnúúmeromero de de pacientespacientes presentapresenta unauna FC FC ≥≥ 70 70 lpmlpm
Estudio BEAUTIfUL% de pacientes coronarios según grupo de FC
Euro Heart Survey% de pacientes coronarios con FC > 70 lpm
53
39
0
25
50
75
Total con BB
FC>70 lpm
FC<70 lpm
49%
51%
10.917 pacientes coronarios con DVI 3.674 pacientes coronarios con angina estable2.005 pacientes con betabloqueantes
ESC 2008, C. Daly, L. Tavazzi, K. Fox. Abstract P1354
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ESPAESPAÑÑAAUn Un grangran nnúúmeromero de de pacientespacientes presentapresenta unauna FC FC ≥≥ 70 70 lpmlpm
53
39
0
25
50
75
Total con BB
Registro TRECE % de pacientes coronarios con frecuencia cardiaca > 70 lpm
2.897 pacientes coronarios con angina estable2.074 pacientes con betabloqueantes
Data on file
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ConclusionesConclusiones
En En pacientespacientes coronarioscoronarios con con disfuncidisfuncióónn sistsistóólicalica VI y FC VI y FC >>70 70 lpmlpm, , IvabradinaIvabradina::
-- Reduce en un 22% Reduce en un 22% loslos eventoseventos coronarioscoronarios mayoresmayores (IM y angina (IM y angina inestableinestable))
-- EvitaEvita 1 de 1 de cadacada 3 3 infartosinfartos de de miocardiomiocardio fatales y no fatales (fatales y no fatales (-- 36%) y la 36%) y la necesidadnecesidad de de revascularizacionesrevascularizaciones ((--30%)30%)
IvabradinaIvabradina puedepuede utilizarseutilizarse con con seguridadseguridad en en combinacicombinacióónncon con otrosotros tratamientostratamientos, , inclusoincluso con betabloqueantescon betabloqueantes
IvabradinaIvabradina tienetiene porpor lo lo tantotanto un un papelpapel importanteimportante en el en el tratamientotratamiento de de prevenciprevencióónn secundariasecundaria de de loslos pacientespacientes con con cardiopatcardiopatííaa isquisquéémica mica crcróónicanica y FC y FC >> 70 70 lpmlpm
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