Estrutura e replicação viral...• Possuem vários tipos e subtipos • Falta de conhecimento de...
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Estrutura e replicação viral
Fabrício S. [email protected]
Equipe de Virologia do ICBS / UFRGS
Agosto de 2015
1Fonte: http://www.google.com/imghp
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2Fonte: http://www.google.com/imghp
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Infectam todas as formas de vida
3Fonte: http://www.google.com/imghp
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Nós comemos e
respiramos vírus
4Fonte: http://www.google.com/imghp
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Nós carreamos genomas virais como
parte do nosso próprio genoma
5Fonte: http://www.google.com/imghp
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Cada uma de nossas células está
infectada por vírus
• Retrovírus endógenos: elementos virais
derivados de retrovírus
• Traços de infecções virais ocorridas a milhares de
anos integrados no genoma humano
Dewannieux et al., 2006 6
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Retrovírus endógenos
Fonte: Lavialle et al., 2013
Infecção por
retrovírus
RNA viral
Pró-vírus integrado
Infecção de células
germinativas
Transmissão vertical
para os filhos
Transmissão
horizontal
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• HSV‐1, HSV‐2, VZV, EBV, HCMV, HHV‐6, HHV‐7,
HHV‐8
• Permanecem no organismo por toda a vida
O quão infectados estamos?
8Fonte: Flint et al., 2009
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Curvularia
Thermal
Tolerance
Virus
Vírus da
tolerância
termal da
Curvularia
Não
colonizada
Colonizada
Temperatura
55oC
Curvularia
protuberata
Todos os vírus causam danos?
9Fonte: Flint et al., 2009
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10
Apesar dos riscos, a maioria
dos vírus são benéficos
Fonte: http://www.google.com/imghp
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Pétalas “anormais”
Quebras de cor
Não forma pigmento em
partes da flor
Tulip breaking virus (TBV)
11Fonte: http://www.google.com/imghp
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Descoberto vírus gigante congelado
há mais de 30 mil anos na Sibéria
Pithovirus sibericumFonte: PNAS: Legendre, M. & Bartolia, J. et al., 2014
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• Demonstrar a estrutura dos vírus e como
ocorre a replicação viral
O que é um vírus
Estrutura dos vírus
Como ocorre a replicação viral
Dificuldades para combater os vírus
Objetivo da aula
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A árvore da vida
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• Onde estão vírus?
• Por que eles “não fazem” parte da árvore da
vida?
Fonte: Pepper et al., 2011
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• Agente infeccioso não-celular com duas
características principais:
O que é um vírus?
15
Possui um ácido nucleico (DNA ou RNA)
envolto por uma capa proteica
E não pode se reproduzir sem o auxílio da
maquinaria celular
Fonte: http://www.google.com/imghp
Capa
proteica
Bacteriófago
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• Agentes infecciosos não-celular
• Não podem se reproduzir sem o auxílio da
maquinaria celular
Os vírus são vivos?
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Então, os vírus NÃO são vivos
Por isto “não fazem” parte da árvore da
vida
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Miosina Actina
Poliovírus
Ribossomos
Átomo de carbono
HIV-1
TMV
E. coli
Fago
100.000 X1.000.000 X
Os vírus são muito pequenos
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Estrutura de um vírus
• Ácido nucleico: DNA ou RNA
• Capsídeo: do latim “capsa” significa caixa
• Nucleocapsídeo: ác nucleio + capsídeo
• Matrix: proteína que preenche o espaço
entre o capsídeo e o envelope
• Envelope: membrana viral
Derivado da membrana do hospedeiro
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Estrutura de um vírus
• Virion: partícula viral infecciosa20
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21Fonte: http://www.cdc.gov/flu/images/h1n1/3D_Influenza_transparent_key_pieslice_lrg.gif
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Capsídeo
• Estrutura formada por proteínas idênticas
para proteger o ácido nucleico viral
• Deve se dividir rapidamente durante a
infecção viral
• Interage com a membrana celular para
formação do envelope22
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Os capsídeos são metaestáveis
• Devem proteger o genoma (estável)
• E libera-lo rapidamente durante a infecção
viral (instável)
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Nucleocapsídeo
• Simetria icosaédrica
Adenovirus
DNA, ñ envelopado
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Nucleocapspídeo
• Simetria helicoidal
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Nucleocapsídeo
• Simetria complexa
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Envelope
• Derivado da membrana plasmática (bi-
camada lipídica)
Genoma viral não codifica lipídios
• Envelope é formado durante o brotamento do
nucleocapsideo através da membrana
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Glicoproteínas
• Integram a membrana
• Possuem um domínio externo e um interno
Externo: ligação, sítios antigênicos, fusão
Interno: montagem, ancoragem
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Outros componentes virais
• Enzimas: polimerases, integrases, proteínas
associadas, proteases, topoisomerase
• Ativadores, mRNA de degradação
• Componentes celulares: histonas, tRNAs,
lipídios, entre outros
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“Entendendo” os vírus
• Vírus dependem de seus hospedeiros
para sobreviver
Se são muito bem sucedidos e matam
seus hospedeiros, eles podem ser
eliminados
Se eles forem muito passivos e a defesa
do hospedeiro impedir o seu crescimento,
eles podem ser eliminados
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Defesas do organismo
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Genética de “bottlenecks”
• Defesa do organismo ou drogas antivirais
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Replicação
• Replicação em biologia
– Síntese de moléculas
de ácidos nucléicos
• Em virologia
– Todo o processo de
multiplicação viral
X
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Objetivo da replicação
• Produzir progênie viral viável
• Consequências
– “Nenhuma” (TTV)
– Doença (Hepatites virais)
– Morte do hospedeiro (HIV)
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12
3
4
5
6
7
Etapas da
replicação
1. Adsorção
2. Penetração
3. Desnudamento
4. Expressão gênica
(transcrição e tradução)
5. Replicação do genoma
6. Morfogênese /
maturação
7. Egresso/Liberação35
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1. Adsorção
• Ligação específica das partículas víricas
na superfície das células hospedeiras
Proteínas de superfície dos vírions (VAPs)
Vírus nú: proteínas do capsídeo
Vírus envelopados: glicoproteínas
Receptores celulares
Proteínas (glicoproteínas)
Carboidratos
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1. Adsorção
37
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1. AdsorçãoTabela 2 – Receptores celulares e mecanismos de penetração dos principais
vírus DNA
Família Vírus Receptor viral Forma/local de Penetração
38
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1. AdsorçãoTabela 3 – Receptores celulares e mecanismos de penetração dos principais vírus RNA
Família Vírus Receptor viral Forma/local de Penetração
39
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1. Adsorção
• Co-receptores: auxiliam na interação
– HIV: o complexo gp120 – gp41 vai se ligar
ao receptor CD4
– E os receptores de citocinas vão atuar
como co-receptores celulares
40
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Co-receptores
41CCR4 e CXCR5
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2. Penetração
Principais mecanismos de
penetração dos vírus nas
células hospedeiras:
A) Fusão com a memb. plasmática
B) Fusão após endocitose mediada
por clatrina
C) Fusão após endocitose mediada
por caveolina
D-E) Penetração após endocitose
mediada por lipídios
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3. Desnudamento
• Série de eventos que ocorre após apenetração
• Exposição do genoma para transcrição /tradução
• Estar acessível as enzimas
• Vírus DNA: penetração do genoma nosporos nucleares
43
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44
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Estrutura dos genomas
• Os genomas virais de DNA ou RNA sãoestruturalmente diversos
– linear
– circular
– segmentado
– Fita única de polaridade (+)
– Fita única de polaridade (-)
– Fita dupla
– Fita dupla parcial
45
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GENOMAS VIRAISClassificação de Baltimore (1975)
Vírus de DNA fd (±)
Pode ser usado
diretamente
Síntese da outra fita
Transcrição fita (-)
mRNA(sentido +)
Vírus RNA fs (+) Vírus RNA fs (-)
Transcrição
Vírus de DNA fs
Intermediário
de DNA fd
Retrovírus
RNA fs (+)
Transcrição
reversa
Vírus de
RNA fd (±)
Transcrição fita (-)
Fonte: Madigan, 2004.46
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Vírus DNA
• Replicação no núcleo
– Exceção: poxvírus (replicam no citoplasma)
• DNA fita dupla: dsDNA (Classe I) maioria
• DNA fita simples: ssDNA (Classe II)
• DNA parcialmente dupla: pdsDNA (Classe
VII)
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Transcrito
Traduzido
Transcrito
Replicado
• Genoma é copiado pela DNA polimerase hospedeiro (polioma,
papiloma)
• Alguns carregam DNA polimerase viral (Adeno, herpes)
48
Vírus DNA
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Transcrito
Traduzido
Transcrito
Replicado
Replicação viral é sequencial
• Genes cedo: codificam proteínas não estruturais
relacionadas com a interação com o hospedeiro
• Genes intermediários: codificam proteínas não estruturais
relacionadas com a replicação
• Genes tardios: codificam proteínas estruturais envolvidas
na montagem
49
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Vírus RNA
• Replicação no citoplasma
– * Ortomixovírus: no núcleo
• As células não possuem a RNA polimerase
dependente de RNA viral
• Enzima é codificada pelo genoma viral
• Vai sintetizar o genoma de RNA e o mRNA
viral
• Vírus RNA (+): genoma “infeccioso”
RNA fita simples
Maioria
50
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Replicado
Traduzido
Replicado
Coronavírus: SARS
Febre amarela, dengue, BDVD, Hepatite C
Febre aftosa, Rinovírus, Enterovírus
Encefalite equina, rubéola
51
Vírus RNA
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Replicado
Traduzido
Replicado
• Genoma com ORF única e longa
• Origem uma poliproteína que é clivada pelas proteases
celulares e virais e dá origem as enzimas virais
• Dentre elas RNA polimerase viral: replicação do genoma
num intermediário de RNA (-) que é replicado em RNA (+)
52
Vírus RNA
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Replicado
Replicado
Replicado
Traduzido
Vírus da raiva
Parainfluenza, Sarampo, hRSV,
Pneumo e Metapneumovirus
Influenzavírus
53
Vírus RNA
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• Trazem a replicase viral (RNA polimerase)
• RNA (-) => RNA (+) = mRNA
• mRNA sem CAP e cauda de poli A (ir no núcleo)
• Proteínas estruturais e não estruturais
Replicado
Replicado
Replicado
Traduzido
54
Vírus RNA
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• Única família: Retroviridae
• HIV e HTLV (vírus T-linfotrófico humano)
• Replicação no citoplasma e núcleo
• Carregam: RT, integrase, protease
provírus
Replicado ReplicadoTranscrito
Traduzido
Transcriptase
reversa
Vírus RNA
55
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6. Morfogênese/maturação
• Morfogênese
– Processo de montagem das partículas víricas
– Ocorre no final do ciclo replicativo
• Maturação
– Aquisição da capacidade infectiva
– Envelopados = aquisição do envelope
56
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7. Egresso
• Maturação intracelular e egresso dos vírus sem envelope
- Vírus nú já sai pronto do citoplasma (RNA) ou núcleo (DNA)
- Liberados quando ocorre a destruição das células infectadas
57
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• Processo de aquisição do envelope
- Envelope é adquirido da membrana plasmática
- Liberação por exocitose com ou sem lise celular
58
7. Egresso
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Vídeo exemplificando a replicação do HIV
59
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Mensagens principais
• Entender os mecanismos da replicação
viral é a fonte para o diagnóstico e
tratamento antiviral
• Por que é tão difícil combater os vírus?
– Vírus utilizam a maquinaria celular para a
replicação (parasita intracelular)
– Se replicam muito rapidamente e aos
milhares ou milhões por células
60
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Por que é tão difícil combater os
vírus?
• Infectam novas células / hospedeiros
• Fazem latência (Herpesvírus) ou
promovem infecções persistentes (HIV)
• Possuem mais de um hospedeiro
(Influenza)
• Possuem reservatórios (vírus da Dengue)
• Sofrem mutações (variações antigênicas)61
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Latência• Perpetuação dos herpesvírus na população
humana
62
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Provirus
• Perpetuação do HIV na população humana
63Fonte: http://site.motifolio.com/images/The-formation-of-a-provirus-by-HIV-1021215.png
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• Possuem vários tipos e subtipos
• Falta de conhecimento de detalhes do
método de replicação (HPV)
• Sem contato prévio (Ebola)
• Resistência viral
• Não existe um padrão de replicação
64
Por que é tão difícil combater os
vírus?
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• Existem cerca de 1016 genomas de HIV no
planeta atualmente
• Com este número de genomas, é altamente
provável que os genomas de HIV existentes
são resistentes a qualquer uma das drogas
antivirais atuais e futuras!65
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Sugestões de leitura
66Fonte: http://www.google.com/imghp
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Sugestões de leitura
67
• Livros:– Kyluik, D.L., Sutton, T.C., Le, Y., Scott, M.D. Polymer-Mediated Broad
Spectrum Antiviral Prophylaxis: Utility in High Risk Environments,
Progress in Molecular and Environmental Bioengineering - From
Analysis and Modeling to Technology Applications, Angelo Carpi
(Ed.), ISBN: 978-953-307-268-5, InTech. 2011.
– Principles of Virology. Flint, S.J.; Enquist, L.W.; Racaniello, V.R. 3rd
ed. ASM Press, 2009.
• Artigos:– He, H. 2013. Vaccines and Antiviral Agents. Current Issues in
Molecular Virology - Viral Genetics and Biotechnological Applications
(http://dx.doi.org/10.5772/56866)
• Blog / site:– Virology blog (http://www.virology.ws/).
– Slide Share (http://pt.slideshare.net/drdhriti/antiviral-drugs-drdhriti)
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http://www.ufrgs.br/labvir/
Grato pela atenção!!!
68