Est-il possible déviter la cytopathie mitochondriale Pascale Leclercq CHU Grenoble.
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Est-il possible d’éviter la cytopathie mitochondriale
Pascale Leclercq
CHU Grenoble
La tolérance à long terme
La toxicité mitochondriale- toxicité d’organes Neuropathie, pancréatite,
(cardio)myopathie, anémie, tubulopathie (syndrome de Fanconi)
- acidose lactique (défaillance multi-viscérale)- lipoatrophie- NASH- Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement,
cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, baisse des performances, aspect de vieillissement accéléré
La toxicité mitochondriale
INRT inhibent la DNA polymérase virale…mais aussi la DNA polymérase mitochondriale…d’où une dysfonction mitochondriale
Hiérarchie d’effets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisationddC > d4T, ddI > AZT > 3(F)TC, Abacavir, Tenofovir
La mitochondrie
Système producteur d’énergie
Système protecteur contre l’oxygène- fission contrôlée- production de radicaux libres- sensor de l ’oxygène cellulaire
Système central dans l’apoptose
Longévité et oxydation de l'ADN
Agarwal Proc Natl Acad Sci USA, 1994MouchesHA: High level of activityLA: Low level of activity
NASH et mitochondries
•Accumulation d’acides gras libres dans le foie stéatose
- soit inhibition de la b-oxydation- soit afflux AGL
•Si augmentation des ROS dans le même temps stéato-hépatite
- peroxydation lipidique = fibrose- apoptose- cytokines = nécrose
•Quand altération mitochondriale- inhibition de la b-oxydation- augmentation des ROS
La lipoatrophie est La lipoatrophie est fonctionfonction de la durée d’exposition de la durée d’exposition aux analogues de la thymidineaux analogues de la thymidine
stavudine
zidovudine
P = 0.002
Time since commencement of HAART (months)
%le
g fa
t / B
MI
0 10 20 30 40 50 60
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
31%
56%
Nolan, Antiviral Therapy, 2004
Pro
babi
lity
of r
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ning
free
of
subc
utan
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fat w
astin
g / L
D
Time (days) from dual therapy to fat wasting / LD
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 200 400 600 800 1000
2 NRTI
2 NRTI + 1PI
L’association d’une IP aux INRT induit une progression plus rapide et plus sévère vers la lipoatrophie
L’association d’une IP aux INRT induit une progression plus rapide et plus sévère vers la lipoatrophie
Mallal AIDS 2000, Reiss IAS 2003
Qu’est-ce qui est anormal dans le tissu adipeux des patients lipodystrophiques ?
• la différenciation : blocage au niveau de entrée nucléaire de SREBP par anomalie de la lamina…site de la mutation rencontrée dans la progeria• la sensibilité à l’insuline• l’apoptose• la sénescence ?
Qu’est-ce qui attaque le tissu adipeux ?
• les IP• les INRT• les INNRT (efavirenz idem IP)• les cytokines : TNF, IL-6, les adipokines (leur absence)
La diminution du taux d’ADNmt est compensée par La diminution du taux d’ADNmt est compensée par l’augmentation de nombre de mitochondriesl’augmentation de nombre de mitochondries
*
Pas d’altération fonctionnelle de la chaîne respiratoire sur le plan énergétique Augmentation du stress oxydant
augmentation de l’expression d’UCP2 augmentation de l’expression de CHOP-10
**
l’activité de la cytochrome c l’activité de la cytochrome c oxydase est normaleoxydase est normale
Certains IP et INTI augmentent
la production de dérivés réactifs de l’oxygène et modifient en parallèle
l’expression et la secrétion des adipokines dans les adipocytes
humains
C Lagathu, 2004 etsoumis
Lipodystrophie et Vieillissement
• Evidence clinique : Le corps des patients lipodystrophiques est celui de personnes plus âgées• Arguments physio-pathologiques En biologie, la sénescence se mesure par la perte des possibilités de renouvellement (présente dans les fibroblastes des patients VIH)La piste de la lamineLa piste des mitochondries• conséquences cliniques : cardio-vasculaires et foie
Hypothèses sur les relations entre la lamine A/Cet la différenciation adipocytaire
d’après Hegele, Trends Mol Med, 2001d’après Hegele, Trends Mol Med, 2001
Progéria de Hutchinson-GilfordProgéria de Hutchinson-Gilford
11-old progeria child
Lipoatrophie, Insulino-résistance, Athérosclerose précoce et atteinte coronaire
De Sandre-Giovannoli, Science, 2003Eriksson, Nature, 2003
Laminopathies avec vieillissement accéléré Laminopathies avec vieillissement accéléré alteration de la maturation de la prélamine A en lamine Aalteration de la maturation de la prélamine A en lamine A
Autres syndromes de vieillissement prématuré mutations de l’enzyme ZMPSTE24 qui clive la prélamine A en lamine A
Dans tous les cas le vieillissement prématuré est associé à une Dans tous les cas le vieillissement prématuré est associé à une accumulation de prélamineaccumulation de prélamine
Arrêter : effets rapides sur la clinique (sauf stéatose ?), la lactatémie
Qui arrêter ?Attention à la ribavirine : pas avec d4T ou ddI Tous les antirétroviraux ?Tous les INRT ?
Switcher ? : même famille, autre famille
Réintroduire ? : pourquoi pas si première toxicité mitochondriale
Modifier les doses / dosages intra-cellulaires ?
Quid des antirétroviraux ?
QuelleQuelle stratégie contre la lipodystrophiestratégie contre la lipodystrophie ??
En cours d ’études :
- les traitements mono-classe (par ex. pas de NRTI)
- les traitements séquentiels (SMART)
- les interruptions thérapeutiques prolongées (lipostop)
- le devenir des patients avec maintien des ARV
et thiazolidinediones : Lipiot
- l’utilisation de l’uridine (fonction mitochondriale)
Ces stratégies peuvent se concevoir :
- en « curatif » et/ou en « préventif »
- pour la lipoatrophie, l’espoir est préventif
No-nuke
LipoatrophyVL < 400 copies/ml
Randomization 1:1 NRTI-sparing groupSwitch to a NNRTI + PI regimen
NRTI groupContinue NRTI containing regimen
•Clinical examination, hematology, biochemestry, lipid, glucose, viral load and CD4 cells count : every 3 months•CT scan on thighs and abdomen (L4) : D0, W48
D0
W48W36W24W12
Primary end-
points
Modifications du tissu sous-cutané (no-nuke)M
ean
chan
ge in
the
pe
riphe
ral f
at t
issu
e (/
cm3)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
D0 W 48
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
D0 W 48
ITT analysis AO analysis
+ 34
+ 42
n = 50
n = 50 n = 41
n = 35
p = 0.002 p = 0.004
Epargne NRTI
NRTI groupe
Mean Change in glucoseM
ean
chan
ge f
rom
bas
elin
e to
w
eek
48 (
mm
ol/l)
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
Glycemia (H0) Glycemia (H2)
ns p = 0.023
NRTI group NRTI-sparing group
0.56
-0.41
0.12-0.01
Mean Change in ASAT/ALAT and CPK
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
ASAT ALAT
p = 0.008Mea
n ch
ange
fro
m b
asel
ine
to
wee
k 48
(U
/l) +3.9
-100
-80
-60
-40
-20
0
CPK
-90
-10
-8.1
-1.4- 4
ns p = 0.104
NRTI group NRTI-sparing group
Lipostop
- Evaluation du tissu adipeux (par biopsie sous-cutanée abdominale) avant et 6 mois après une interruption thérapeutique
- L’arrêt des analogues de la thymidine est associé à une diminution de l’inflammation et à une amélioration du statut mitochondrial
- L’arrêt des IP est associé à une amélioration de la différenciation et de la production d’adipokines
- Pas de différence clinique
L’uridine
•Incorporation NRTI
dans DNA mtmt DNA Chaine resp
DHODH inhibPyrimidine poolRelative NRTI excess
• la déplétion du pool de pyrimidine est un mécanisme central dans mort cellulaire / atteinte mitochondriale
Uridine et Lipoatrophie
Etude de Sutinen Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7
18 patients avec lipodystrophie recoivent pendant 3 moissoit de uridine (9) soit du placebo (9)36 g de NucleomaxX 3 fois par jour pendant 10 jours par mois
Suivi par DEXA et IRM
Pas modification des ARV
1918*
Uridine et Lipoatrophie
Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7.
0
400
800
1200
1600
2000
jambebras
totale
Var
iati
on
mo
yen
ne
de
gra
isse
:
M0
à M
3 (
g)
Placebo uridine
-200
-100
0
100
200
300
intra-abdominale
*P < 0,05 par rapport à l’inclusion
350*
111
534*
119 239
+205*
-81
Uridine et Lipoatrophie
Résultats très préliminaires !!
Prise de masse grasse importante : plus de 800 g entre bras et jambes Prise de masse grasse rapide !! (3 mois)
Prise de masse grasse diffuse (tronc et membres, intra et extra-abdominale)
A priori pas d’interaction avec ARV
Séduisant….à prouver
Est-il possible d’éviter la cytopathie mitochondriale ?
• OUI• Diminuer temps de ART : ITP,
début tardif• Dépister l’atteinte mito• Se passer des molécules les
+toxiques• Se passer des INRT grâce aux
nouvelles familles• Traitement préventif ou curatif
vitamines, anti-oxydants, carnitineuridine
• NON• ITP risquées, risque immuno
• Pas de mesure biologique• Risques avec les nouvelles ?
• Pas si sur que juste INRT
• Ca se saurait si les anti-oxydants marchaient…
• On n ’est pas tous égaux devant les mitos
• Relation mitochondries et vieillissement