Essai ANRS 12169 Evaluation de trois stratégies de traitement antirétroviral de 2 ème Ligne en...
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Essai ANRS 12169 Evaluation de trois stratégies de traitement
antirétroviral de 2ème Ligne en Afrique
(Dakar, Bobo Dioulasso et Yaoundé)
« 2LADY »« 2LADY »
Number of people receiving antiretroviral therapy in low- and middle-income countries, 2002–2007
Anticiper les problèmes• Seulement 4% des patients en 2ème
ligne dans les pays du Sud
• Cohorte MSF: 4.8/1000 patients-année avec 86% des patients vivants indétectables à M12.
• Malawi: 85% < 400 copies/ml à M12
☻ Optimisme par rapport au possible Optimisme par rapport au possible succès de la 2succès de la 2èmeème ligne ligne
Diagnostic d’échec tardif• Charge virale non mesurée en routine
en Afrique
• Peu de données disponibles sur les résistances chez les patients en échec
RésistancesETUDE échantillon
% detectable% with mutations
Malawi – 36 mois(Hosseinipour et al. 2008)
203 (56%) 95% (56% TAM+ NNRTI, 23% TDF et 17% tous les NRTI)
South Africa – 10 mois(Marconi et al. 2008)
124 (100%) 83.5%: 64% 2 classes, 2.6% 3 classes, 32% TAM et 13%>3 TAM
DART – 24/48 semaines(Pillay et al. 2007)
55 (100%) 4% 4-6 TAM à S24 et 39% à S48
Cameroun HCY – 12/24 mois(Kouanfack et al. 2009)
427 (23%) 32% à M12 et 79% à M24
Cameroun MSF – 24 mois(Soria et al. 2009)
573 (17%) 46% Wild Type53% NRTI, 47% NNRTI46% 2 classes
(79%)(32%)
Kouanfack et al. 2009
Soria et al. 2009
Recommandations OMS non évaluées
• Les stratégies de 2ème ligne n’ont pas été évaluées dans les contextes à ressources limitées où le diagnostic d’échec thérapeutique est tardif
• Lopinavir/r - FTC/3TC – TDF Rec OMS 2006• Lopinavir/r - ABC – ddI
• « Stratégies novatrices » avec nouveaux ARV: Darunavir/r - TDF - FTC
2LADY2LADY
Objectif principal: réponse virologique (ARN VIH plasmatique < 50 copies/ml) à 48 semaines dans trois groupes de patients recevant trois associations antirétrovirales différentes
Associations antirétrovirales évaluées
• Bras A: emtricitabine/tenofovir + lopinavir/ritonavir (5 cp en 2 prises)
• Bras B: didanosine + abacavir + lopinavir/ritonavir (6/7 cp en 3 prises)
+lamivudine 150 mg si AgHBs positif
• Bras C: emtricitabine/tenofovir + darunavir 400mg + ritonavir 100 mg (4 cp en 1 prise)
Objectifs secondaires
Efficacité:• évolution clinique• réponse virologique à 24 semaines (50 et 200
copies/ml)• réponse virologique à 48 semaines (< 200
copies/ml) • réponse immunologique
Objectifs secondaires
Tolérance:– arrêts de traitement– effets secondaires, notamment survenue de
syndromes d’hypersensibilité, d’altération de la fonction rénale et dyslipidémies / lipodystrophies
Observance:– questionnaire– compte des pilules– piluliers électroniques
• SurveillanceS2 (visite de soutien à l’observance)S4, S12, S24, S36 et S48 (clinique, biologique, virologique et observance) Après S48: suivis tous les six mois jusqu’à la fin de l’étude
• Taille prévue de l’échantillon : 450 patients recrutés sur une période de 24 mois (300 au Cameroun, 75 au Sénégal et au Burkina Faso)
• Méthode: Essai multicentrique de phase III de non infériorité, randomisé, sans insu sur les traitements
Echéancier de la recherche• Début de l’essai: 3ème trimestre 2009• Période d ’inclusion: 24 mois maximum• Durée de suivi pour chaque patient: jusqu’à la date
anniversaire des 3 ans de l’étude (min. 48 semaines)• Randomisation:
– Centre Investigateur– Stratification sur la charge virale à la pré inclusion:
• ≤ 10 000 copies/ml• > 10 000 copies/ml
• Premiers résultats pour le critère de jugement principal (S48): fin 2011
Approvisionnement en ARV• Médicaments disponibles dans le PN• TDF/FTC: fourni gratuitement par Gilead• Darunavir + Etravirine: fournis gratuitement par
Janssen-Cilag• Ritonavir: acheté et fourni gratuitement par Janssen-
Cilag• En période post essai: «Etude Roll-over » Darunavir et
Etravirine fournis gratuitement pendant deux ans (en cas de non accessibilité des molécules par les PNLS) par Janssen-Cilag
Perspectives
• Etude EDCTP: monothérapie en relais• Etudes ancillaires en préparation
– Evaluation d’une intervention de renforcement de l’observance chez des patients infectés par le VIH1 au Cameroun en échec virologique d’une première ligne de traitement antirétroviral
– Evaluation des changements métaboliques et anthropométriques après le passage de la première à la deuxième ligne
Difficultés à la mise en place d’un essai clinique
• Besoin de compétences multiples• Respect des standards réglementaires
nationaux et internationaux• Connaissance des bonnes pratiques • Aspects pharmaceutiques et légaux différents
selon les pays• Délais parfois très longs: risque de perte de
pertinence
Recommandations
• Création d’un répertoire d’outils et de procédures
• Formation sur les bonnes pratiques cliniques et les bonnes pratiques de fabrication
• Définition de profils de poste standards• Guide de procédures par pays• Liste de contacts importants
Principaux intervenants• Promoteur :
- ANRS (JF Delfraissy)
• IP : - Sinata Koulla Shiro (Cameroun)- P. Salif Sow(Sénégal)
- A. Sawadogo (Burkina Faso)- E. Delaporte (IRD & CHU, Montpellier, France)
• CO-I: - A.Calmy (MSF/Cameroun & HUG,Suisse)- P.M Girard (IMEA, Paris)- J. Reynes (IRD, Montpellier)- Charles Kouanfack- Elodie Mazoyer- Ndeye Fatou Ngom- Hema Arsène
Principaux intervenants• Centre de Gestion et coordination méthodologique
– V. Le Moing (UMR 145 & CHU Montpellier)
– S. Izard (UMR 145 Montpellier)
– S. Eymard Duvernay (UMR 145 Montpellier)
• Chef de Project
- L. Ciaffi (IRD, Montpellier)
• Laboratoires de virologie
– M. Peeters (IRD Montpellier)
– C. Touré Kane (CHU Le Dantec Dakar)
– A. Aghokeng Fobang (CRESAR/IMPM/IRD Yaoundé)
– F. Rouet (Centre Muraz Bobo Dioulasso)
– G. Bado (HdJ Bobo Dioulasso)
Principaux intervenants
• Pharmacies– B. Ndiaye / Mame Basty Fall (CHU Dakar)– C. Essomba (HCY Yaoundé)– P.R. Ouedrago (HdJ CHU Sanou Souro, Bobo Dioulasso)
• Laboratoires pharmaceutiques– Janssen Cilag EMEA– Gilead