Español CANMAT Bipolar Disorder Guidelines

Trastornos Bipolares 2013: 15: 1-44 2012 John Wiley and Sons A / S Publicado por Blackwell Publishing Ltd

TRASTORNOS BIPOLARES

Pautas de actualizacin

Red Canadiense para el estado de nimo y la ansiedad Tratamientos (CANMAT) e Internacional Sociedad de Trastornos Bipolares (ISBD) actualizacin de colaboracin de directrices CANMAT para el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar trastorno de: actualizacin 2013

Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, S Beaulieu, Alda M, ODonovan C, G MacQueen, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Joven LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M. Red Canadiense para el estado de nimo y de ansiedad Tratamientos (CANMAT) y la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) de colaboracin la actualizacin de las directrices CANMAT para el manejo de los pacientes con el trastorno bipolar: actualizacin 2013. Bipolar Disorders, 2013: 15: 1-44. 2012 John Wiley & Sons A /S. Publicado por Blackwell Publishing Ltd

La Red Canadiense para el estado de nimo y de ansiedad Tratamientos publicada directrices para el tratamiento del trastorno bipolar en 2005, con actualizaciones en 2007 y 2009. Esta tercera actualizacin, en conjunto con el Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares, revisa nuevas pruebas y est diseado para ser usado en conjuncin con las publicaciones anteriores. Las recomendaciones para la gestin de la mana aguda permanecen gran parte sin cambios. El litio, valproato, y varios atpica agentes antipsicticos siguen siendo los tratamientos de primera lnea para aguda mana. La monoterapia con asenapina, la paliperidona de liberacin prolongada (ER), y divalproex ER, as como asenapina adyuvante, han sido agregado como opciones de primera lnea. Para el tratamiento de la depresin bipolar, el litio, la lamotrigina, y monoterapia con quetiapina, olanzapina, as como ms de serotonina inhibidor de la recaptacin (ISRS), y el litio o divalproex ms ISRS /bupropin permanecen opciones de primera lnea. Monoterapia lurasidona y la combinacin de lurasidone o lamotrigina ms litio o divalproex se han aadido como opciones de segunda lnea. Ziprasidona solos o como terapia adyuvante, y levetiracetam adyuvante se han aadido opciones para el tratamiento de la depresin bipolar, no se recomienda. El litio, lamotrigina, valproato, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, risperidona inyectable de accin prolongada y complementario ziprasidona siendo opciones de primera lnea para el tratamiento de mantenimiento de trastorno bipolar. Terapia solo o como adyuvante Asenapine haber sido aadido como opciones de tercera lnea.

Lakshmi N Yathama, Sidney H Kennedyb, Sagar V Parikhb, Ayal Schafferb, Serge Beaulieuc, Martin Aldad, Claire ODonovand, Glenda MacQueene, Roger S McIntyreb, Verinder Sharmaf, Arun Ravindranb, L Trevor Younga, Roumen Milevg, David J Bonda, Benicio N Freyh, Benjamin me Goldsteini, Beny Laferj, Boris Birmaherk, Kyooseob Hal, Willem Un Nolenm y Michael Berkn, o

doi: 10.1111 / bdi.12025

Palabras clave: bipolar - CANMAT - depresin - directrices - mana - tratamiento

Recibido el 1 de Abril de 2012, revisado y aceptado por publicacin 30 de septiembre 2012

Autor para la correspondencia: Lakshmi N. Yatham, MBBS, FRCPC, MRCPsych (Reino Unido) Departamento de Psiquiatra Universidad de Columbia Britnica 2255 Wesbrook centro comercial Vancouver, BC V6T 2A1 Canad Fax: 604-822-7922 E-mail: [email protected]

Laffililations para todos los autores se enumeran antes de las referencias.

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Yatham et al.

Seccin 1. Introduccin

En 2005, la Red Canadiense de Mood y Tratamientos de ansiedad (CANMAT) publicados gua- lneas para el manejo del trastorno bipolar (BD) (1), seguido por cambios en principios de 2007 (2) y en 2009 [en colaboracin con la Internacional Sociedad de Trastornos Bipolares (ISBD)] (3). Este actualizacin incluye los datos publicados en el ao 2009 a travs de principios de 2012, y est diseado para ser utilizado en conjuncin cin con las directrices CANMAT 2005 y actualizaciones anteriores (1-3). El propsito de esta actualizacin es aadir previamente material indito de las directrices. Esta actualizacin est diseado para ser utilizado con las iteraciones anteriores de las directrices. Al igual que en las anteriores actualizaciones, el gua- lneas se dividen en ocho secciones (Tabla 1.0) y el mismo sistema de numeracin se ha utilizado para la secciones y mesas con el fin de facilitar la facilidad de uso. La nueva evidencia se incorpora a la gestin recomendaciones y cambios a la recomen- mesas dacin han sido claramente denotada con negrita cursiva y una nota al pie, y se han descrito en el texto. El objetivo es asegurar que la Directrices CANMAT para el tratamiento de BD permanecen actual y til para el mdico practicante. Central de esta actualizacin son los cuadros que muestran de primera lnea, segunda lnea, tercera lnea, y no-reco- opciones de tratamiento remendados. Estas tablas pueden ayudar en la seleccin de tratamiento, mientras que el texto de esta actualizacin y las iteraciones nicamente anteriores proporcionar los detalles de las pruebas que se utiliz para hacer las recomendaciones. Del mismo modo, la algoritmos de tratamiento condensan gestin de claves informacin en un rbol de decisiones fl ujo-grfico; la clnico debe comenzar por el posicionamiento de la paciente en el rbol de decisin y, a continuacin, siga las flechas para sugerencias de gestin posteriores. Estrategias de bsqueda y mtodos para evaluar la evidencia eran como se describe en las directrices originales (1). La evidencia disponible slo en forma de resumen tambin considerado con el fin de garantizar que la Recomendacin Tabla 1.0. Informacin general de las secciones de orientacin

daciones son lo ms actualizada posible. Los criterios para la calificacin de solidez de las pruebas y hacer un recomendacin clnica se muestran en las Tablas 1.1 y 1.2. Advertimos a los lectores que, basndose en la evidencia de la directrices estn limitados por los datos que estn disponibles capaces. Por ejemplo, los frmacos que tienen las patentes son probablemente han sido ms ampliamente estudiado y su diseo probablemente influenciado por los objetivos de la patrocinar para obtener la aprobacin. Los medicamentos genricos, aunque puede ser til, puede que no han sido ampliamente estudiados por falta de patrocinio, por lo tanto unffeja su colocacin en el tratamiento algo- rithm. Finalmente, es importante entender que la falta de pruebas de un medicamento en particular no implicara inefficacia o correofficacia. Los mdicos deben ejercer tratamientos de precaucin y elegir en base a una cuidadosa riesgo-bene fi cio de anlisis para cada situacin. Seccin 2. Fundamentos de la gestin

Epidemiologa

Prevalencia. La Encuesta Mundial de Salud Mental Iniciativa, involucrando 61.392 personas en nueve pases en Norte y Sur Amrica, Europa y Asia, vida informado (y 12 meses) estimacin de prevalencia compaeros de 0,6% (0,4%) para BD I, 0,4% (0,3%) para BD II, y 1,4% (0,8%) para subumbral BD (4). Sin embargo, hubo di gran cruzada nacionalffer- cias en las tarifas, con las tarifas de toda la vida que van desde 0 a 1% para BD I, de 0 a 1,1% para BD II, y de 0,1 a 2,4% para subumbral BD. En la Salud encuesta- Comunidad Canadiense Salud Mental y Bienestar (CCHS 1.2), el prevalencia de la BD fue significativamente menor entre

Tabla 1.1. Criterios de evidencia

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Meta-anlisis o replicado doble ciego (DB), aleatorizado ensayo controlado (ECA) que incluye una condicin placebo Al menos un DB-ECA con placebo o comparacin activa condicin Ensayo no controlado prospectivo con al menos diez o ms temas Los informes anecdticos o la opinin de expertos

Seccin 1. Introduccin Seccin 2. Fundamentos de la gestin Seccin 3. Gestin aguda de la mana bipolar Seccin 4. Gestin aguda de la depresin bipolar Seccin 5. Mantenimiento terapia para el trastorno bipolar Seccin 6. Poblaciones especiales Seccin 7. aguda y el mantenimiento de la gestin bipolar II trastorno Seccin 8. Seguridad y vigilancia Declaracin de clausura Revelaciones Referencias

Tabla 1.2. Recomendacin de tratamiento

Primera fila

Segunda linea

Tercera lnea

No recomendado

Nivel 1 o nivel 2 pruebas ms clnica apoyo a la e fi cacia y seguridad Nivel 3 o superior, ms pruebas clnicas apoyo a la e fi cacia y seguridad Nivel 4 pruebas o superior plus clnica apoyo a la e fi cacia y seguridad Nivel 1 o nivel 2 pruebas por falta de e fi cacia

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Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

inmigrante, en comparacin con no-inmigrante, los sujetos, pero los inmigrantes con TB fueron significativamente menos propensos a reportar contacto con profesin de la salud mental nales (5).

Impacto. Un meta-anlisis de 15 estudios identi fi cado un alta prevalencia de intentos de suicidio por vida, tanto en pacientes con TB I (36,3%) y en aquellos con BD II (32,4%) (6). En el tratamiento sistemtico Realce Programa cin para el Trastorno Bipolar (STEP-BD) (N = 4360), la tasa de suicidio consumado era 0.014 por 100 personas-ao (7). Un gran estudio de cohortes encontr que entre los hombres, el riesgo absoluto de suicidio fue ms alta con BD (7,8%) en comparacin con cualquier otra condicin psiquitrica, y entre las mujeres, BD se asoci con el riesgo segunda ms alta, al 4,8%, justo por debajo de la esquizofrenia en el 4,9% (8). Reclamaciones los datos de base de datos demuestran la significacin no puede eco- el impacto econmico de los intentos de suicidio, con un ao los costos de salud en el ser perodo posterior intento ms del doble de los que en el ao anterior a un intento (9). El grande, de dos aos, prospectivo, observacional Mania Europea en el trastorno bipolar longitudinal Evaluacin final de la medicacin del estudio (emblema) (N = 2289) encontr alta deterioro de trabajo en el 69% de los pacientes al inicio del estudio y 41% a los dos aos (10). Los ciclos rpidos, deterioro trabajo de la lnea de base cin, los niveles ms bajos de educacin, la reciente admisin siones, gravedad de los sntomas, la mana y global severidad toda predijo mayor deterioro de trabajo, mientras viva en una relacin e independiente vivienda predijo deterioro de trabajo inferior a seguimiento. Del mismo modo, el Entendimiento Patients Necesidades, Interacciones, tratamiento y Expectativas (UNITE) encuesta global (n = 1300) revel que slo un tercio de los pacientes con TB se em- a tiempo completo pleados (11). En la encuesta de UNITE, tratamiento de la depresin, aumento de peso, y la calidad de la vida fueron identi fi cados por los pacientes con BD como aspectos de la atencin ms que necesitan mejorar (11). Un meta-anlisis de los datos de 12 ensayos (N = 1838) encontraron que la autoestima de los pacientes con remitidas BD fue significativamente inferior a la de los controles, pero fi signi cativamente mayor que la de pacientes con trastorno depresivo mayor remitidas (MDD) (12). Adems, la autoestima puede seguir un fluctuante curso durante la remisin de BD. En una base de datos de reclamos de salud, riesgo de arresto fue asociado con el consumo de sustancias, mala re fi ll cumplimiento ANCE, y la detencin previa (13). Entre los pacientes tratados con un agente antipsictico atpico, hubo una menor riesgo de detencin en los que tenan frecuentes consultas ambulatorias (aproximadamente mensual) com- comparacin con aquellos que no lo hicieron.

Curso. En un sub-anlisis de 771 pacientes en el EMBLEMA estudio de dos aos, aproximadamente uno de cada tres presentan con un episodio mixto, que era asociado con una menor probabilidad de recuperacin y un mayor uso de la terapia con antidepresivos en comparacin con un estado puro manaco durante el seguimiento (14). La Programa de Tratamiento de optimizacin sistemtica de Proyecto Early Mania (STOP-EM), seguido 53 los pacientes que presentan un primer episodio de mana, y encontr que ms de la mitad experimentaron recurrencia rencia de un episodio de estado de nimo durante el un ao seguimiento, con un tiempo medio hasta el evento de 7,9 meses (15). La duracin media del estado de nimo episodios en BD que, en un anlisis longitudinal de 219 pacientes seguidos durante un mximo de 25 aos, se encontr que ser 13 semanas (16). Diagnstico

La edicin quinta propuesta del Diagnstico y Manual Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-5) es programado para ser completado a mediados de 2013. Las revisiones sugerido por la Sociedad Internacional de Bipolar Trastornos de diagnstico Directrices Grupo de Trabajo (17) se resumieron en la anterior actualizacin de stos directrices (3). DSM-5 tendr captulos separados para el trastorno bipolar y trastornos relacionados, y depresivo trastornos. La condicin OBD de otro modo no SPEC- i fi Edo (NOS) ha sido sustituido por bipolar condiciones no en otros lugares Edo fi cacin. Por sustancias inducida por BD y BD asocian con un general condicin mdica se han aadido. En los criterios para un episodio manaco, abnormally y persistentemente aumento de la actividad o energy tiene ha agregado al criterio A, que previamente slo se refera a un perodo distinto de forma anormal y persistentemente elevado, expansivo o irritable estado de nimo. Un episodio manaco emergente durante antidepresiva tratamiento Pressant puede calificar como un episodio manaco de BD, siempre que los sntomas persistan ms all de la fisiolgico effeja de tratamiento. La mixed diagnstico episode ha sido reemplazado con un mixed Features er fi camente, lo que requiere tres sntomas del polo opuesto, que se aplicara a manaca, hipomana y episodios depresivos (18). En Adems cin, res especificaciones dimensionales para la ansiedad y el suicidio Tambin se han propuesto riesgo. Manejo de enfermedades crnicas

BD es una enfermedad crnica y los pacientes requieren de largo gestin multidisciplinar trmino tal como se describe en las directrices de 2005 (1). Un pequeo, clster de azar ensayo controlado con asignacin (ECA) examin el correoffect de la comunidad equipos de salud mental (n = 23) que mejor capacitacin recibida en la prevencin de recadas 3

Yatham et al.

versus tratamiento-as-usual (TAU) en 96 pacientes con BD (19). El tiempo medio de supervivencia de los pacientes tratados por los equipos entrenados se prolong por 8,5 semanas en comparacin con los TAU receptora (42 semanas frente a 33,5 semanas). Una atencin de colaboracin modelo que incluye apoyo mdico a travs del uso de simpli fi cados se encontr directrices para dar lugar a mayor terapia directriz concordantes significativamente durante un perodo de seguimiento de tres aos en comparacin con TAU en pacientes con BD (n = 306) (20). Los datos sugieren que el uso de una lista de control de los sntomas puede aumentar sustancialmente el reconocimiento de principios seales de advertencia para depresivo o recada manaca (21). Hubo una correlacin positiva entre el frecuencia del monitoreo y social /ocupacional de funcionar. Intervenciones psicosociales

Cuando se utiliza como complemento a la farmacoterapia, psi- intervenciones cosocial tales como psicoeducativo grupo cacin, la terapia cognitivo-conductual (TCC), y la terapia interpersonal y de ritmo social, (IPSRT) han demostrado los bene fi cios fi cativa cativos, tanto en el tratamiento de los episodios depresivos agudos y tambin como tratamiento de mantenimiento a largo plazo, incluyendo disminucin de las tasas de recada, las fluctuaciones de humor, necesidad para los medicamentos y hospitalizaciones, as como aumento de funcionamiento y la adherencia a la medicacin (1-3). Por lo tanto, proporcionando tratamiento psicolgico mentos -y, en particular, breve psicoeducacin, que se ha demostrado para ser tan effcaz como CBT costo mucho menor (22) - es un elemento esencial los aspectos de la gestin de los pacientes con BD. Un enfoque de tratamiento centrado en la familia diseado para ayudan a los mdicos a mejorar sus habilidades de gestin de la enfermedad y su propia auto-cuidado fue mostrado al correoffcaz reducir los sntomas depresivos y riesgo de salud tamiento IOR entre los cuidadores y familiares, y reducir los sntomas depresivos en los pacientes (23). La disponibilidad de las estrategias basadas en Internet tiene crecido sustancialmente, con el correo demostradofficacia en reduccin de los sntomas depresivos y la mejora de psi- calidad psicol- de vida (24-27).

Seccin 3. Gestin aguda de la mana bipolar

29). Las inyecciones intramusculares offer una alternativa cuando la terapia oral no puede ser fiable administracin cados. Con base en los datos actuales, el anti atpica orales agentes psicticos, risperidona (nivel 2) (29, 30), olanzapina (nivel 2) (30), y la quetiapina (nivel 3) (30, 31), debe considerarse primero en el tratamiento de la agitacin aguda. En los pacientes que se niegan orales medicamentos, la olanzapina intramuscular (nivel 2) (32-35), ziprasidona (nivel 2) (35-38), y aripip- Razole (nivel 2) (39) o una combinacin de intramuscular haloperidol cular y una benzodiazepina debe ser considerado (nivel 2) (29, 35, 38, 40, 41). En en general, las benzodiazepinas no deben utilizarse como monoterapia, pero son complementos tiles para sedar pacientes gravemente agitados (1). Los nuevos datos tambin apoyan el uso de la va intravenosa valproato sdico (nivel 3) (42) y divalproex orales ER (nivel 3) (31) para la mejora rpida de la aguda mana.

El tratamiento farmacolgico de los episodios manacos

Tratamiento farmacolgico de la epi- manaca aguda sodios deben seguir el algoritmo descrito en Figura 3.1 (1-3). Nuevos datos de ensayos clnicos, y la disponibilidad de varios agentes, justificar algunos cambios a las recomendaciones. La monoterapia con asen- de apine, paliperidona ER y ER divalproex, as como asenapina adyuvante, se han aadido como fi rSt- Opciones de la lnea (Tabla 3.3).

Paso 1. Revise los principios generales y evaluar medi- estado de cationes: Las recomendaciones de 2005 gua- lneas permanecen sin cambios.

Paso 2. terapias de primera lnea: Un meta-integral anlisis de 68 ensayos apoy la efficacia de la farmacoterapia para el tratamiento de la mana aguda (43). El litio, divalproex, ER risperidona, pali- peridone ER, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y asenapina (lnea de primera), carbamazepina pino, y el haloperidol (segunda lnea), fueron signifi cativamente ms effective que el placebo, mientras que gabapentina, lamotrigina, el topiramato y no fuera (No recomendado) (43). El haloperidol fue ms effcaz que un nmero de agentes antimanacos, pero no olanzapina o risperidona, ambos de los cuales eran ms effcaz que el valproato, ziprasidona, y lamotrigina. Otros dos metanlisis recientes tambin apoyar el correofficacia de litio /divalproex y agentes antipsicticos atpicos para el tratamiento de la mana aguda (44, 45).

Litio /divalproex. La efficacia de litio y divalproex en la gestin de la mana aguda es

Gestin de emergencias de la mana aguda

El paciente bipolar manaco aguda puede presentar en un estado de agitacin que acta como una barrera a la terapia, interrumpe la alianza mdico-paciente, y crea una perturbadora, incluso peligroso, ambiente cin. Siempre que sea posible, la terapia oral debe ser offEred fi primero, como evidencia sugiere que los agentes orales puede ser tan effcaz como agentes intramusculares (28, 4


Evaluar la seguridad / funcionamiento Establecer entorno de tratamiento D / C antidepresivos Descartar causas mdicas D / C de cafena, alcohol y sustancias ilcitas Comportamiento estrategias / ritmos, psicoeducacin

No en la medicacin o el agente de primera lnea

Iniciar Li, DVP, AAP, o 2-drogas combinacin

El agente de primera lnea

Paso 1 Revisin general principios Y evaluar la medicacin estado +

Paso 2 Iniciar / optimizar, comprobar el cumplimiento

Ninguna respuesta

Litio o DVP

AAP Combinacin de 2 frmacos (Li o DVP + AAP)

Paso 3 O Add-on terapia interruptor

Ninguna respuesta

Agregar o cambiar a AAP

Agregar o cambiar a Li o DVP

Reemplazar uno o ambos agentes con otro agentes de primera lnea

Paso 4 O Add-on terapia interruptor Ninguna respuesta

Reemplazar uno o bothp agentes con otro agentes de primera lnea

Considere agregar o cambiar a segunda o agente de tercera lnea o ECT

Considere agregar novela o agenti experimental

Paso 5 Add-on novela o agentes experimentales

Fig. 3.1. Algoritmo de tratamiento de la mana aguda. Novela /agentes experimentales: zotepina, levetiracetam, fenitona, mexiletina, omega-3- cidos grasos, la calcitonina, el rpido agotamiento de triptfano, alopurinol, amisulprida, cido flico, memantina. D /C = interrumpir; Li = litio; DVP = divalproex; AAP = agente antipsictico atpico.

Tabla 3.3. Recomendaciones para el tratamiento farmacolgico de la mana aguda

Primera fila Monoterapia: litio, divalproex, divalproex ER un, Olanzapineb, risperidona, quetiapina, quetiapina XR, aripiprazol, ziprasidona, asenapina un,paliperidona ER un Terapia concomitante con litio o divalproex: risperidona, quetiapina, olanzapina, aripiprazol, asenapina un

Monoterapia: carbamazepina, ER carbamazepina, ECT, haloperidol un La terapia de combinacin: litio + divalproex

Monoterapia: clorpromazina, clozapina, oxcarbazepina, tamoxifeno, cariprazine un (Todava no disponible en el mercado) La terapia de combinacin: litio o divalproex + haloperidol, litio + carbamazepina, tamoxifeno adyuvante

Monoterapia: gabapentina, topiramato, lamotrigina, verapamilo, tiagabina La terapia de combinacin: risperidona + carbamazepina, la olanzapina + carbamazepina

Segunda linea

Tercera lnea

No recomendado

TEC = terapia electroconvulsiva; XR o ER = liberacin prolongada. unNueva o el cambio a la recomendacin. bGiven los efectos secundarios metablicos, el uso debe ser monitoreado cuidadosamente.

bien establecido (nivel 1) (1-3). Dos grandes, de 12 semanas, ensayos abiertos, aleatorizados que comparaban litio divalproex encontr comparables efficacia y tolerabilidad de estos agentes para el tratamiento de la mana aguda (46, 47). Un grande (n = 521), 12 semanas ECA compararon divalproex, olanzapina y placebo en pacientes con leve a moderada mana. A las tres semanas, mejoras en las puntuaciones de mana eran signi fi cativa con olanzapina versus placebo, pero no con divalproex frente a olanzapina o placebo. Despus de 12 semanas de tratamiento, mejoras tanto en tratamiento activo grupos fueron significativa frente a placebo, pero la- nzapine fue significativamente ms efficaz de divalproex (48).

Los resultados de dos ECA de tres semanas que evaluaron la efficacia de la formulacin de divalproex ER para el tratamiento de la mana aguda ahora han sido publicada (49, 50) Un estudio demostr mejoras estadsticamente signi fi cativa en manaco sntomas en comparacin con el placebo (nivel 2) (49), mientras que el otro no (50). En el primero, Bowden et al. (49) encontraron significativamente mayor mejora Ment en los sntomas manacos y mayor respuesta tasas (48% versus 34%, p = 0,012) con divalp- Roex ER versus placebo, mientras Hirschfeld et al. (50) no encontraron estadsticamente signi fi cativo diffrencia en puntuaciones de mana con ER divalproex versus placebo; Sin embargo, las tasas de interrupcin fueron ms de 80% y la dosificacin puede haber sido inferior a la ptima.

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Yatham et al.

Dada la evidencia de nivel 1 para apoyar la inme- formulacin de liberacin inme- de divalproex, as como las cuestiones de tarifas y de dosificacin alta de abandono en el juicio negativo, se ha aadido ER divalproex como terapia de primera lnea fi, aunque, si est prescrito, Se debe prestar atencin a la dosificacin y el suero los niveles.

Monoterapia antipsictica atpica. Sustancial Datos de ECA apoyan el efficacia de anti- atpica monoterapia psictico con olanzapina, risperidona hacerlo, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol para el tratamiento de primera lnea de la mana aguda (nivel 1) (1-3). Como revisado antes, un grande (n = 521), 12 semanas ECA que compar divalproex, olanzapina y placebo en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada mania encontrado que las mejoras en las puntuaciones de mana con la- nzapine eran significativamente mayores que con placebo despus de tres semanas, y mayor que con tanto divalproex y placebo despus de 12 semanas (48). En un meta-anlisis de seis monother- aripiprazol APY ECA en la mana aguda involucrando 2.303 pacientes, la effect tamao fue de 0,34 frente a placebo en la semana tres, con una respuesta generalmente ser visto en da tres (nivel 1) (51). A 12 semanas de ECA de aripiprazol monoterapia en la mana aguda encontr significativamente mayores mejoras en la Clasificacin de Mana de Young Scale (YMRS) marca en la tercera semana con aripip- Razole () 12,0, p


ziprasidona, carbamazepina, asenapina y lamo- trigine (43). Dados los datos fuertes de correofficacia, haloperidol se ha actualizado a una segunda lnea opcin. Sin embargo, haloperidol slo debe utilizarse sobre una base a corto plazo para tratar la mana aguda como continuacin de haloperidol puede aumentar el riesgo de un episodio depresivo (43).

Opciones de tercera lnea. Un pequeo (n = 60), 12-semanas ECA comparando oxcarbazepina a divalproex en pacientes con mana aguda encontrado ningn signi fi cativo diffcias en mejoras en las puntuaciones de mana o tasas de remisin entre los dos tratamientos, pero era divalproex asociado con eventos adversos ms (66). En otro pequeo (n = 52) ECA, ox- adyuvante carbazepine era ms effcaz de carbamazepina PINO como tratamiento adicional en pacientes que tenan Ha sido previamente respuesta inadecuada a litio, aunque ambos agentes mejoraron manaco y depresin puntajes sive contra la lnea de base (67). Como se describe en el actualizaciones anteriores a estas directrices, hay otros pequeos ensayos positivos, pero tambin hay una ECA controlado con placebo negativo, y estos nuevos ensayos son pequeos y no incluyen un placebo brazo de control; Por lo tanto, la oxcarbazepina permanece como una opcin de tercera lnea. Cariprazine, un nuevo dopamina D3 /Receptor D2 antagonista, parece prometedor para el tratamiento de mana aguda, pero an no ha sido aprobado por Organismos reguladores de Canad o de Estados Unidos. Los resultados de un perodo de tres semanas, la fase 2, ECA, presenta en forma abstracta, informaron reducciones significativas en puntuaciones de mana con cariprazine en comparacin con el placebo (Nivel 2) (68). Paso 5. Add-on novela o agentes experimentales: Zotepina es un agente antipsictico que ha sido aprobado en algunos pases europeos y en Japn para el tratamiento de la esquizofrenia. En un de cuatro semanas, nico ensayo ciego zotepina adyuvante aadido a la terapia de litio o divalproex en 45 pacientes con mana de moderada a severa fue tan effcaz como adyuvante en la mejora de haloperidol puntuaciones de mana (69). Dos ECA han demostrado la efficacia de alopurinol adyuvante para el tratamiento de la aguda mana (nivel 1) (70, 71). En un ECA de ocho semanas, alopurinol como complemento de litio ms haloperidol se encontr que era significativamente ms effcaz de placebo en 82 pacientes hospitalizados con aguda mana (70). En el segundo ECA (n = 180), com- comparando la adicin de alopurinol, dipiridamol, o placebo al litio durante cuatro semanas, alopurinol llevado a significativamente mayores mejoras en la mana las puntuaciones y las tasas de remisin versus placebo (71). Aunque no existe evidencia de nivel 1 para el uso de

alopurinol, dado que puede causar hepatomegalia as como las reacciones de hipersensibilidad tales como Sndrome de Steven-Johnson y epidrmica txica necrlisis, se recomienda slo para aquellos pacientes que son refractarios a otros rSt- fi, segundo, y tratamientos de tercera lnea. La evidencia preliminar sugiere previamente antimanaco correofficacia asociado con tamoxifeno (1). Un nio de seis semanas, ECA controlado con placebo tiene ahora demostrado significativamente mayores mejoras en las puntuaciones de mana con tamoxifeno como un complemento de la litio en 40 pacientes con mana aguda com- comparacin con litio solo (nivel 2) (72). En un ECA de tres semanas en 88 agudamente manaco pacientes en divalproex, cido flico complementario era significativamente mejor que el placebo en la mejora puntuaciones de mana (nivel 2) (73). Un nio de tres semanas, de etiqueta abierta, ensayo piloto en 33 pacientes con episodio manaco o mixto BD encontr que 30 50% de los pacientes respondieron a dosis de memantina que van desde 20 mg a 40 mg (nivel 3) (74). Dada la escasez de datos, en este momento, estos agentes slo puede ser recomendado como terapia add-en tras el fracaso de las terapias estndar.

Terapias complementarias con datos negativos que requiere mayor estudio: Un ECA de seis semanas que no encontr mejoras significativas en los sntomas manacos con adyuvante paliperidona de dosis flexible en pacientes con episodios manacos o mixtos que no tenan respondido a litio o divalproex, que antes era citado en forma de resumen y ahora ha sido publicado (Nivel 2, negativo) (75). Teniendo en cuenta que la paliperidona monoterapia es effcaz, y que el litio o valproato no hace unaffect el metabolismo de pali- peridone, la falta de efficacia de combinacin terapia es sorprendente. A pesar del hecho de que se fue un ensayo de dosis flexible, la paliperidona ER puede tener estado bajo-dosificado, ya que los estudios de monoterapia sugieren que 12 mg /da es la mayor cantidad de correoffcaz dosis y la dosis media utilizada fue 8,1 (3,30) mg /da, con el 45% de los pacientes que recibieron una dosis final de 6 mg /da en este juicio. Adems, un post-hoc anlisis de subgrupos encontr que paliperi- adyuvante hecho ER fue superior al litio o divalproex monoterapia para pacientes diagnosticados con un manaco episodio (p = 0,020). Un ECA de tres semanas en ms de 600 pacientes con TB mana /episodios mixtos no encontraron significativo bene fi cios con ziprasidona adyuvante, ya sea en alta (120 a 160 mg /da) o baja (40 a 80 mg /da) dosis en comparacin con placebo (76). El juicio an no tiene sido publicados, pero los resultados estn disponibles en http://www.clinicaltrials.gov. A la luz de estos ensayos negativos, el uso complementario de paliperidona ER o ziprasidona, a las dosis

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Yatham et al.

utilizado por los estudios indicados anteriormente, no se reco- remendado.

Mania con caractersticas psicticas

Un meta-anlisis de cuatro ECA de aripiprazol apoya su antipsictico effeja, medido por el positivo y negativo Escala Sndrome (PANSS) puntuacin, durante la mana aguda y fases de mantenimiento de BD (77). La effect tamaos para aripiprazol versus placebo fueron mayores para el Subescala PANSS-positiva (0,28) y el PANSS- subescala de hostilidad (0,24).

Estados mixtos

puntajes sin con asenapina frente a placebo en pacientes con sntomas depresivos severos basales (N = 604); diffcias entre la comparabilidad activo olanzapina ator y placebo no fueron significativos, lo cual hace que la interpretacin de estos resultados ms difficulto ya que plantea la posibilidad de una estudio negativo (80).

Seccin 4. Gestin aguda de la depresin bipolar

El tratamiento farmacolgico de los episodios depresivos

Un ECA de seis semanas (n = 202) la evaluacin de adyuvante olanzapina en comparacin con el placebo adyuvante demos- onstrated significativamente mayor y ms temprana reduccin ciones en los sntomas manacos y depresivos en pacientes con episodios mixtos inadecuadamente controlados con divalproex (78). El anlisis post-hoc de este estudio encontr que la respuesta (Clinical Global impresin- Disminucin de Severidad 1) en el da dos era predictivo de remisin de los sntomas mixta (79). Un anlisis post-hoc de dos ECA asenapina en pacientes con episodios manacos o mixtos tracin trado estadsticamente significativa disminucin en depresin

Paso 1 Revisin general principios Y evaluar la medicacin estado

+

Paso 2 Iniciar / optimizar, comprobar el cumplimiento

No respuesta


No respuesta


No respuesta


Aadir / switch a Li o QUE

Aadir SSRIa / BUP o aadir / cambiar a LAM o QUE

Aadir SSRIa / BUP o aadir / cambiar a Li, LAM o QUE

Aadir SSRIa, Li o LAM o cambie a Li, LAM o QUE

Tratamiento farmacolgico del trastorno bipolar aguda episodios depresivos deben seguir el algoritmo indica en la Figura 4.1 (1-3). Las recomendaciones para rSt- fi y segunda lnea terapias son en gran parte sin cambios, excepto por la adicin de lurasidone monoterapia y lurasidona o lamotrigina ms litio o divalproex como opciones de segunda lnea. Basado en los datos negativos, ziprasidona solos o como adjunc- terapia tiva, y levetiracetam adyuvante tienen ha agregado como opciones no recomendadas para el tratamiento de la depresin bipolar (Tabla 4.3). Varios metaanlisis han evaluado la efficacia de agentes antipsicticos atpicos y otros medicacin ciones para el tratamiento de la depresin bipolar (81, 82). Un meta-anlisis de los antipsicticos atpicos agentes para la depresin bipolar incluyeron cinco ensayos (dos estudios de monoterapia con cada uno de quetiapina

Evaluar la seguridad / funcionamiento Estrategias conductuales / ritmos Psicoeducacin

En DVP En OLZ, RIS, ARI, o ZIP

En primera lnea agente

No en medicacin

LAM Li QUE OLZ + SSRIa

Li o DVP + SSRIa / BUP

Li + DVP

Aadir ISRS, Li o LAM o switch Li, LAM o OLZ + ISRS un

Cambie a QUE, Li, QUE + SSRIa, Li Li + SSRIa / BUP o cordero

Cambie Li o DVP hacer cola o OLZ o switch SSRIa / BUP a LAMC

Aadir SSRIa / BUP o el interruptor Li o DVP a LAM o QUE

Reemplazar uno o ambos agentes con agentes de primer suplente o de segunda lnea

Considere la TEC, la tercera lnea de los agentes y de novela o opciones experimentales

Fig. 4.1. Algoritmo de tratamiento para el manejo de la depresin bipolar I. Novela /agentes experimentales: pramipexol adyuvante, el cido eicosapentaenoico (EPA), el riluzol, topiramato, N-acetilcistena (NAC), la ketamina, armoda nula fi y cronoterapia. DVP = divalproex; OLZ = olanzapina; RIS = risperidona; ARI = aripiprazol; Postal = ziprasidona; SSRI = serotonina inhibidor de la recaptacin; BUP = bupropin; Li = litio; LAM = lamotrigina; QUE = quetiapina; TEC = terapia electroconvulsiva. paroxetina aExcept. bOr conmutar el ISRS a otro ISRS. Cor cambiar el ISRS o BUP a otro ISRS o BUP.

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Tabla 4.3. Recomendaciones para el tratamiento farmacolgico de depressiona aguda bipolar I

Primera fila Monoterapia: litio, lamotrigina, quetiapina, quetiapina XR La terapia de combinacin: litio o divalproex + SSRIb, olanzapina + SSRIb, litio + divalproex, litio o divalproex + bupropin

Monoterapia: divalproex, lurasidonac La terapia de combinacin: quetiapina + SSRIb, adyuvante moda fi nulo, litio o divalproex + lamotriginac, litio o divalproex + lurasidonac

Monoterapia: carbamazepina, olanzapina, TEC d La terapia de combinacin: litio + carbamazepina, litio + pramipexol, litio o divalproex + venlafaxina, litio + IMAO, litio o divalproex o AAP + TCA, litio o divalproex o carbamazepina + SSRIb + lamotrigina, quetiapina + lamotriginac

Monoterapia: gabapentina, aripiprazol, ziprasidona c La terapia de combinacin: ziprasidona adyuvantec,levetiracetam adyuvantec

Segunda linea

Tercera lnea

No recomendado

AAP = agente antipsictico atpico; TEC = terapia electroconvulsiva; IMAO = inhibidor de la monoaminooxidasa; TCA = tricclicos antidepresiva Pressant; ISRS = inhibidor de la recaptacin de serotonina; XR = liberacin prolongada. aLa gestin de un episodio depresivo bipolar con antidepresivos sigue siendo compleja. El clnico debe equilibrar el efecto deseado de remisin con el efecto no deseado de conmutacin. Vase la discusin detallada en Seccin de preguntas y controversias Clnica. paroxetina bExcept. cNueva o el cambio a la recomendacin. dCould ser utilizado como rSt- fi o tratamiento de segunda lnea en ciertas situaciones (ver texto).

y el aripiprazol, y un ensayo combinacin con olanzapina) y encontr signi fi cativamente mayor mejora en comparacin con el placebo durante semanas 1-6 pero no para la semana siete y ocho (principalmente representado por un estrechamiento de correoffect en aripiprazol estudios) (81). Esto sugiere que el correofficacia de estos agentes no es una clase de correoffect y ese individuo agentes pueden mostrar diffdiferencial bene fi cios, y, como tal, generalizaciones sobre el papel de antipsy- atpica agentes psicticos para los sntomas depresivos no pueden ser hecho. Otro meta-anlisis incluy 19 ensayos evaluar principalmente quetiapina (cinco ensayos) y lamo- trigine (seis ensayos), pero tambin paroxetina, litio, olanzapina, aripiprazol, fenelzina, y divalp- Roex para el tratamiento de la depresin bipolar (82). Este anlisis encontr las reducciones ms altas en Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) marca con la olanzapina, ms fl uoxe- combinacin de dientes y la monoterapia con quetiapina en comparacin con placebo. En este anlisis, la lamotrigina, paroxetina, aripiprazol, y el litio no fuera signi fi cativamente diffErent del placebo en la mejora las puntuaciones de depresin. Sin embargo, como se cita en anterior iteraciones, un meta-anlisis de pacientes individuales datos apoy el correofficacia de mono- lamotrigina terapia (83). Paso 1. Revise los principios generales y evaluar medi- estado de cationes: Las recomendaciones de 2005 gua- lneas permanecen sin cambios.

Paso 2. Iniciar o optimizar el tratamiento y verificacin (terapias de primera lnea) la adhesin: litio, lamotrigina, quetiapina y la quetiapina de liberacin prolongada (XR)

monoterapias, as como el litio o divalproex ms inhibidor de la recaptacin de serotonina (ISRS), olanzapina ms ISRS, litio ms valproato, y litio o divalproex ms bupropin todos continan para ser recomendado como opciones de primera lnea para bipolar la depresin. Los datos sugieren que la ausencia de mejora temprana cin (2-3 semanas) puede ser una prediccin muy fiable tor de la eventual falta de respuesta, lo que sugiere que estas los pacientes pueden beneficiarse de un cambio en la terapia (84, 85).

De litio. Los primeros resultados del Institute Nacional tuto de Salud Mental (NIMH) de tratamiento de litio el uso de dosis moderada de estudio han sido presentados (86). Este estudio aleatorizado pragmtico 283 pacientes con BD I o II BD para recibir seis monthsofopen etiquetamoderatedose (600 mg /da) litio ms optimizado tratamiento [Por Tejas Medication Algoritmos (87)] frente tratamiento optimizado solo y no encontr signifi- icant diffcias entre los grupos de tratamiento. Cmo- nunca, dado que se trataba de un estudio abierto, y en ausencia de ms detalles del estudio, reco- daciones para el uso de litio adyuvante permanecen sin cambios.

Monoterapia con quetiapina. Los cuatro grandes publicados ECA que demuestran el correofficacia de quetiapina monoterapia en la depresin bipolar, que eran citado en iteraciones anteriores de estas directrices, tienen Ahora todos se han publicado: Depresin Bipolar (BOLDER) I (88) y II (89) y Efficacia de La monoterapia Seroquel en depresin bipolar

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Yatham et al.

Sion (envalentonar a) I (90) y envalentonar II (91) (nivel 1). El signi fi cativamente de ocho semanas ECA demuestra mayor mejora en los sntomas depresivos con quetiapina XR monoterapia en pacientes con TB I o depresin BD II, que se cit anteriormente, ahora se ha publicado (92).

Olanzapina + fluoxetina fl. Hay datos de nivel 1 demostrando la efficacia de olanzapina fl uoxe- combinacin de dientes (OFC) terapia para el tratamiento de BD I depresin (1-3). Seguimiento de los resultados de un descrito previamente RCT [resultado de siete semanas de datos (93)] encontr significativamente mayores mejoras en depresivos y manacos sntomas con OFC frente a lamotrigina en 410 pacientes con BD I en final del estudio (94). Sin embargo, el tratamiento era OFC asociado con un signi fi cativo aumento del riesgo de tratamiento emergente hipercolesterolemia y aumento de peso. Adems, un anlisis post-hoc de un estudio de combinacin anteriormente citado (95) encontr que tanto OFC y la monoterapia con olanzapina fueron ms efficaz que el placebo en pacientes con TB I depresin mixta (es decir, la depresin y la sindrmica mana subsndrome /hipomana).

Paso 3. Add-on o cambiar la terapia (rSt- fi alternativo o terapias de segunda lnea):

Opciones de segunda lnea

Monoterapia Divalproex. Cuatro ECA pequeos tienen evaluado el correofficacia de divalproex o divalproex ER para el tratamiento de BD I o depresin BD II (nivel 1) (96, 97). Dos metaanlisis de estos ensayos (total n = 142), por grupos separados, la conclusin de que divalproex era ms effcaz que el placebo para el tratamiento de la depresin bipolar, pero la fuerza de las conclusiones fue limitado por el tamao de la muestra (96, 97). Por lo tanto, dada la evidencia limitada, divalproex contina siendo recomendada como una opcin de segunda lnea. Lurasidona. Dos ECA seis semanas tienen demostrado trado el efficacia de lurasidone como monoterapia (98) o como un adjunto (99) en pacientes con bipolar la depresin. Monoterapia lurasidona signi fi cativamente sntomas depresivos reducidos en pacientes con TB I la depresin ya en la segunda semana en comparacin con placebo (nivel 2) (98). Del mismo modo, cuando se utiliza como una complemento de litio o divalproex, lurasidona significativamente reduce los sntomas depresivos, y mejorar el funcionamiento y la calidad de vida en comparacin con el placebo en pacientes con TB I depresin que tenido una respuesta inadecuada a litio o divalp- solo Roex (nivel 2) (99). Estos datos se ven muy prometedor y si la experiencia clnica apoya effi-

cacia, lurasidona se actualizar a uno de los tratamientos de primera lnea en la prxima revisin.

La lamotrigina + de litio o divalproex. En una de ocho semana ECA, la aguda effect de lamotrigina fue mayor que el de placebo como un complemento al litio para BD I o BD II depresin (n = 124) (100). No encuestados res en este juicio entr en una segunda fase en la que se aadi paroxetina; esta adicin mostr bene fi cio en no respondedores al litio + placebo, pero no en no respondedores al litio + lamotrigina (101). Dada la lenta titulacin requerida para lamotrigina, Se recomienda este tratamiento, ya sea en monother- APY o como un complemento de la terapia principalmente para las personas con de leve a moderada depresin bipolar, y, en parti- ular para las personas con recurrencias de depresin, dada su efficacia en la prevencin de recadas depresivas.

Paso 4. Add-on o cambiar la terapia (rSt- fi alternativo o terapias de segunda lnea): Sin cambios desde 2005 directriz (1).

Paso 5. agentes terapia Add-on o el interruptor (tercera lnea y novedoso /terapias experimentales):

Opciones de tercera lnea

Monoterapia de olanzapina. En la actualidad hay dos grandes ECA que demuestran el correofficacia de olanzapina monoterapia para el tratamiento de la depresin bipolar sin (nivel 1) (95, 102). En el primero de estos dos ensayos, la monoterapia con olanzapina demostr una estadsticamente significativa, pero clnicamente modesta antidepresivo effect en un gran (n = 833), de ocho RCT semanas en pacientes con depresin bipolar (95), y fue recomendado como una opcin de tercera lnea (1). En la posterior ECA grande, disponible en forma abstracta, 514 pacientes con depresin bipolar sin logra significativamente mayor mejora en sntomas depresivos con olanzapina comparados a placebo (MADRS ) 13.8 versus ) 11.7, p = 0,018) ms de seis semanas de tratamiento (102). Cmo- nunca, olanzapina tambin se asoci con signifi- vamente mayores tasas de cambios metablicos (102). La pequeo (n = 20) estudio abierto proporcionado Adems, apoyo cional para el correofficacia de olanzapina monoterapia en pacientes con BD I o II BD depresin (103). Aunque no existe evidencia de nivel 1, la magnitud de bene fi cio de la monoterapia con olanzapina fue slo modestamente mayor que la de placebo (95, 102). En el ensayo anterior (95), el aumento de correofficacia de olanzapina relacin con el placebo fue principalmente explica por cambios en el sueo, el apetito y tensin interna, que no son los sntomas principales del depresin (81). Adems, como los eventos adversos fueron

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marcada en el reciente ensayo (102), esta estrategia contina siendo recomendada como una tercera lnea opcin.

La quetiapina + lamotrigina. Un pequeo estudio abierto en 39 pacientes con TB I y II BD encontraron que la combinacin de lamotrigina ms quetiapina fue bene fi cial en la depresin bipolar resistente al tratamiento (Nivel 3) (104).

La carbamazepina. Hay evidencia adicional para apoyar el uso de la carbamazepina (nivel 2), como un pequeo ECA en una poblacin mixta de 44 pacientes con BD encontraron que la carbamazepina ER era como effcaz como la forma de liberacin inmediata, con menos autnomo y eventos adversos gastrointestinales (63, 64). ECT. Como se indica en iteraciones anteriores de la gua- lneas, el uso de ECT deben ser considerados anteriormente en pacientes con depresin bipolar psictico, en aquellos con alto riesgo de suicidio, y en aquellos con signi fi cativas complicaciones mdicas debido a no potable ing y comer. La experiencia clnica y de etiqueta abierta los datos siguen acumulndose y apoyar el efficacia de la TEC. En un ensayo abierto, tasas similares de respuesta y la remisin se observ en los pacientes con trastorno bipolar depresin (70% y 26%, respectivamente) y las con estados mixtos (66% y 30%, respectivamente) (105). Un anlisis retrospectivo de 201 pacientes con BD recibir TEC concluy que los que recibieron anticonvulsivos concomitantes lograron comparables mejora de los sntomas a los que no en anticonvulsivos vulsants; sin embargo, se requiere un signi fi cativamente mayor nmero de sesiones de TEC para lograrlo (106). Dos ECA que compararon diffErent TEC proto- cols encontraron diffrencia en las tasas de respuesta en pacientes con bipolar o la depresin unipolar (107, 108).

Agentes novedosos o experimentales

en pacientes con depresin bipolar, incluyendo ketamina adyuvante, armoda nula fi y chronother- APY. Una de dos semanas, ECA cruzado evaluar adjunc- infusin de ketamina tiva en pacientes con tratamiento- resistentes a la depresin bipolar identi fi c una robusta temprana antidepresivo effect (A menos de 40 min), con mejora cin restante significativa frente a placebo a travs da tres (nivel 2) (111). Un nio de ocho semanas ECA en 257 pacientes con TB I depresin reportaron una tendencia hacia una mayor mejora de sntoma depresivo toms con adyuvante fi armoda nula frente a placebo en algunas, pero no todas las escalas de sntomas de depresin (nivel 2) (112). Cronoterapia combinada adyuvante (sueo la privacin, la exposicin a la luz brillante, y sueo- avance de fase) demostr una ms rpida y respuesta antidepresiva sostenida en comparacin con medicacin sola (litio + antidepresivo) en un siete semanas ECA en 49 pacientes con depresin bipolar sin (nivel 3) (113). Los pacientes que recibieron adyuvante cronoterapia experiment un mayor signi fi cativa reduccin de los sntomas depresivos en 48 horas, que se mantuvo a lo largo de las siete semanas.

No se recomienda para el tratamiento del trastorno bipolar aguda la depresin:

Monoterapia ziprasidona. Los datos estn disponibles de dos ECA negativos de monother- ziprasidona APY en BD que la depresin (nivel 1, negativo) (114, 115). Los ensayos todava no se han publicado, pero Los resultados estn disponibles en http://www.clinicaltrials.gov (114, 115). Ambos eran grandes ensayos (n = 381 y n = 504, respectivamente) en pacientes con BD I depresin, y ambos demostraron no significativo mejoras en las puntuaciones de depresin en comparacin con placebo. Si bien no se recomienda ziprasidona para la depresin bipolar, los pacientes que estn utilizando ziprasidona con bene fi cio (iniciado durante la mana) no necesitan tenerlo suspendido.

Terapias complementarias con datos negativos que requiere estudio adicional:

Ziprasidona adyuvante. Una gran ECA evaluar ziprasidona adyuvante (media dosis de 90 mg) a la terapia con litio, valproato, lamotrigina o en 298 pacientes con TB I depresin encontrado signi fi cativa diffrencia entre el tratamiento activo y placebo (nivel 2, negativo) (116).

Aripiprazol. Mientras ensayos abiertos sugerir un beneficio de aripiprazol adyuvante para el tratamiento de la depresin bipolar (nivel 3) (117, 118), un pequeo ECA no encontrar un signi fi cativa effect en comparacin con el placebo (nivel 2, negativo) (119). En un seis semanas ECA, 23 pacientes hospitalizados con depresin bipolar

Los datos se describen anteriormente que demuestra la bene fi cios de uso complementario de los siguientes agentes: pramipexol (nivel 2), el cido eicosapentaenoico (EPA) (Nivel 2), el riluzol (nivel 3), topiramato (nivel 3), y N-acetilcistena (NAC) (nivel 2) (1-3). Datos adicionales abiertos apoyan el uso de riluzol adyuvante y NAC adyuvante (109, 110). Los pacientes en un pequeo estudio abierto, estudio, proyeccin de imagen mejoras reportadas en los sntomas depresivos con riluzol (nivel 3) (109), mientras que los datos de un gran (N = 149), de ocho semanas, ensayo abierto encontr mejora significativa en los sntomas depresivos con adyuvante NAC en pacientes con BD I, II, o Depresin NOS (110). Los datos preliminares tambin estn disponibles para apoyar otros tratamientos novedosos no investigaron previamente

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sin de litio o divalproex se les dio de etiqueta abierta citalopram, y asignados al azar a aripip- adyuvante Razole o placebo. Los sntomas depresivos mejoraron, sin signi fi cativa diffcias entre el tratamiento grupos (nivel 2 negativo) (119). En una de 16 semanas, ensayo prospectivo abierto, aripiprazol (add-on o monoterapia) era aso- ado con una disminucin significativa en el sntoma depresivo toms ms de 16 semanas entre los 85 pacientes con trastorno bipolar la depresin que eran insensibles a otra MEDLINE icaciones (litio, anticonvulsivos o antipsicticos agentes) (nivel 3) (117). Tambin hubo una significativa reduccin de la anhedonia autopercepcin de los pacientes con BD I depresin tratados con aripiprazol en el mismo estudio (120). Otro pequeo (n = 20), de seis semanas, ensayo abierto demostr mejora Ment en los sntomas depresivos, con una respuesta 44% tasa con aripiprazol como o add-on monoterapia para BD I, II, o depresin NOS (nivel 3) (118).

Levetiracetam adyuvante. Un ECA de seis semanas en 32 pacientes con depresin bipolar no encontraron fi cativa no puede diffcias en el cambio en las puntuaciones de depresin con levetiracetam adyuvante versus placebo (nivel 2, negativo) (121).

Preguntas clnicas y controversias

Cul es el papel de los antidepresivos en pacientes con depresin bipolar?

El papel de los antidepresivos en pacientes con depresin bipolar sigue siendo uno de los ms con- reas controversiales en psiquiatra. Los antidepresivos son los tratamientos ms utilizados para bipolar depresin (122, 123) como los mdicos continan creer que, con base en su experiencia clnica, estos son effcaz para la depresin bipolar. Sin embargo, el cuerpo limitado, pero creciente de datos de ensayos clnicos no ha sido consistente en el apoyo a su papel. Por ejemplo, OFC ha demostrado ser ms effcaz que el placebo o la monoterapia con olanzapina (93, 95), pero la combinacin de paroxetina o bupropion con un estabilizador del nimo no era ms effcaz que una estabilizador del nimo ms placebo (124). Sin embargo, este estudio tuvo limitaciones metodolgicas graves; ms pacientes tambin estaban participando en una psicoterapia juicio, y una proporcin desconocida de pacientes seguido utilizando el antidepresivo anterior que haba estado en el momento basal. En otro estudio, paroxe- monoterapia tine (20 mg /da) no fue superior a placebo en la mejora de los sntomas depresivos bipolares (125). Se desconoce si las dosis ms altas de paroxetina habra sido ms effcaz. Aunque los estudios individuales son contradictorios, el ms reciente meta-anlisis, que incluy 15

ECA (126), se encontr una fuerte tendencia a la superioridad de antidepresivos sobre el placebo para el tratamiento agudo de la depresin bipolar (p = 0,06). Los antidepresivos no se asociaron con un aumento signi fi cativamente riesgo de interruptor manaco (126). Mayora de los estudios negativos de antidepresivos para la depresin bipolar hasta la fecha tienen paroxetina empleado como antidepresivo (91, 125, 127). Un meta-anlisis de la direccinfficacia de antidepresivo sants en la depresin unipolar (128) sugirieron que clnicamente importante diffcias existir entre variabilidad antidepresivos sas en trminos de correofficacia y aceptable habilidad. Curiosamente, paroxetina era inferior a una nmero de otros antidepresivos en este meta-anal- analysis. El riesgo de manaco /interruptor de hipomana no parecen ser una preocupacin importante con antidepresiva moderna antide- cuando se utiliza junto con una mood stabilizer o un agente antipsictico atpico, al menos durante el tratamiento a corto plazo; por lo tanto, la seguridad hace no parece ser un problema significativo durante la aguda tratamiento de la depresin bipolar. Un importante advertencia es que la actual definicin de conmutador requiere mana umbral; interruptores ms leves, las cuales son comunes, no son capturadas por el defecto de fi nicin (129). Del mismo modo, las mtricas de ciclo aceleracin no son capturados en actuales de fi niciones o los diseos del ensayo (130). Teniendo en cuenta lo anterior, creemos que la siguiente conclusiones y recomendaciones estn garantizados sobre el uso de antidepresivos para el trastorno bipolar depresin: (i) SSRIs (distintos de paroxetina) y bupropion podra ser utilizado como tratamientos de primera lnea en junto con una estabilizador del nimo de corto aguda tratamiento a largo plazo de la depresin bipolar, con el objetivo de estrechndose y descontinuar antidepresivo sants 6-8 semanas despus de la remisin completa de la depresin; (Ii) evitar el uso de antidepresivos tricclicos y venlafaxina (131, 132) ya que estn asociados con un mayor riesgo de interruptor manaca; (Iii) antidepresivo sants no deben ser utilizados para tratar una corriente mixta episodio o en pacientes con una historia de rpido ciclismo; (Iv) la monoterapia con antidepresivos es no recomendado para la depresin bipolar. Seccin 5. Mantenimiento terapia para el trastorno bipolar

Adhesin

Nuevos datos proporcionan una mayor comprensin de la adhesin a la terapia de mantenimiento en pacientes con BD. En varios anlisis, la adhesin fue positivamente aso- ated con una mayor satisfaccin con la medicacin, monoterapia, un ttulo universitario, y el miedo a la recada, y se asoci negativamente con factores de la enfermedad (Uso de sustancias, la hospitalizacin previa, psictico sntomas, la reduccin de penetracin en la enfermedad), la medicacin factores (lado effeja, no se percibe bene fi cio diaria,

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diffidifi con rutinas de medicacin), y paciente actitudes (la creencia de que los medicamentos no son necesarios, actitudes negativas hacia los medicamentos, percibidas cambio en la apariencia, percibida interferencia con objetivos de vida) (133-139). Sub-dosificacin tambin puede conducir a las tasas de interrupcin superior; pacientes que reciben dosis ms bajas de ziprasidona tenan significativamente ms alta las tasas de interrupcin que los que recibieron medio o dosis altas (140). La no adherencia se ha relacionado con un alto frecuencia de los episodios (particularmente depresivo episodios), un mayor riesgo de hospitalizacin y visitas a la sala de emergencia, as como una mayor empleado costos de ausentismo, discapacidad a corto plazo, y compensacin workers (137, 141-144). En una anlisis de la participacin de datos del Reino Unido, los costes directos de atencin eran dos a tres veces mayor en los pacientes que recada en comparacin con aquellos que no lo hicieron sobre el 6-12 meses de seguimiento (145).

Los predictores de recurrencia

En los estudios observacionales, predictores de en sntomas remisin tico y recuperacin durante 1 a 2 aos de seguimiento en pacientes con episodios manacos incluido: Europeo, un episodio manaco anterior, buen funcionamiento social (sin trabajo o deterioro social, cin, que viven de forma independiente o con la familia), ambulatorios tratamiento pa-, y no ser ni satis fi cado ni insatisfecho con la vida (146, 147). En los pacientes con ciclos rpidos tratados con litio o divalproex, mayor riesgo de no-estabilizacin se asoci con un historial de uso de sustancias reciente trastorno (SUD), la vida temprana abuso verbal, hembra gnero, y la aparicin tarda de fi primer episodio depresivo (148). Entre respondedores a litio a largo plazo terapia, el riesgo de recurrencia fue mayor en los con caractersticas atpicas (principalmente el estado de nimo incongruente sntomas psicticos), inter-episdica sntoma residual tomatology y ciclos rpidos (149).

Intervenciones psicosociales para el tratamiento de mantenimiento Como se inform en iteraciones anteriores de estos gua- lneas, los datos han apoyado a los bene fi cios de adjunc- tiva psicoeducacin, la TCC, terapia familiar, y IPSRT en la reduccin de las recidivas y mejorar los sntomas en pacientes con BD (1-3). Sin embargo, recientes meta-anlisis que evalan el correofficacia de psi- psicoterapias para los pacientes con TB han alcanzado conclusiones discordantes. Un meta-anlisis de cuatro ECA concluido que la TCC tena una pequea effect tamao para los sntomas depresivos en comparacin con el tratamiento como controles habituales o en lista de espera (150). Un segundo anlisis incluido 12 ensayos y se encontr bajo a medio de correoffect tamaos asociados con adyuvante CBT al final de

tratamiento y en el seguimiento (151). Otro meta-anlisis concluy que la TCC era probable que no un correoffcaz estrategia de tratamiento para la prevencin de la recadas en BD (152). Dada la transitoria bene fi cio de la TCC en el primer estudio importante de esta estrategia en pacientes con BD (153) y los resultados negativos de un gran ECA (154), la cierto bene fi cio de la TCC es clara, ms all de su comn elemento central de la psicoeducacin (155). Sin embargo, dos nuevos ECA proporcionan alguna promesa. En un estudio la comparacin de un grupo de intervencin TCC al tratamiento como de costumbre, en 50 pacientes, grupo de TCC se asoci con un tiempo medio hasta la recada, pero no diffcias en el tiempo hasta la recurrencia o el nmero de episodios (156). En un estudio de 14 semanas comparando el CBT (n = 27) y control de la farmacoterapia (N = 14) grupos, hubo un ligero, aunque no significativa, reduccin de los sntomas depresivos en la Grupo de TCC (157). Ambos de estos estudios pequeos demostrado la viabilidad de la TCC grupal en lugar que su correofficacia, y se necesita la replicacin apropiada. En Adems, inform anteriormente ECA (n = 204) (22), que ahora se ha publicado, en comparacin de seis sesiones de psicoeducacin grupo a 20 sesiones de TCC individual. Ambos tratamientos demostraron una signi fi cativo bene fi cio en trminos de estabilidad y el estado de nimo la reduccin de la recurrencia, pero no haba differ- cias entre los dos tratamientos. Desde el tratamiento psicoeducacin fue diseado para ser entregado por enfermeras psiquitricas y estaba documentacin ted a ser mucho menos caro que el individuo TCC, el estudio sugiere que el grupo psicoeducativo cacin debe ser priorizado como un primer universal tratamiento psicosocial para BD. ECA de psicoeducacin grupo adyuvante programas demostraron un tiempo ms largo para recurrente rencia, menos recurrencias de cualquier tipo, menos tiempo da gravemente enfermos, y menos de hospitalizacin durante 1-5 aos de seguimiento (158, 159). A 12 semanas didica (paciente-compaero) grupo basado en psico- programa de educacin demostr significativamente bajos er las tasas de recada y un tiempo ms largo hasta la recada en comparacin con el tratamiento habitual durante 60 semanas seguimiento (160).

Los tratamientos farmacolgicos para el tratamiento de mantenimiento Como se discuti en iteraciones nicamente anteriores, casi todos los estudios de mantenimiento modernos han utilizado un diseo enriquecido. Las nicas excepciones son algunos de los estudios de mantenimiento mayores con litio, que mostr el correofficacia de litio para el mantenimiento tratamiento en muestras no enriquecidos. Dado el correofficacia de diversos tratamientos con diseo enriquecido estudios, tiene sentido intuitivo que, en general, la tratamiento que trabaj durante la fase aguda es

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Yatham et al.

Tabla 5.5. Recomendaciones para la farmacoterapia de mantenimiento del trastorno bipolar

Primera fila Monoterapia: litio, lamotrigina (limitado e fi cacia en la prevencin de la mana), divalproex, olanzapinea, quetiapina, risperidona LAIB, aripiprazoleb Terapia concomitante con litio o divalproex: quetiapina, risperidona LAIB, aripiprazoleb, ziprasidoneb

Monoterapia: carbamazepina, palideridone ERc La terapia de combinacin: litio + divalproex, litio + carbamazepina, litio o divalproex + olanzapina, litio + risperidona, litio + lamotrigina, olanzapina + fluoxetina

Monoterapia: asenapinac Tratamiento complementario: fenitona, clozapina, ECT, topiramato, cidos grasos omega-3 grasos, oxcarbazepina, gabapentina, asenapinac

Monoterapia: gabapentina, topiramato o antidepresivos Tratamiento complementario: fl upenthixol

Segunda linea

Tercera lnea

No recomendado

IAF = inyeccin de accin prolongada; ER = liberacin prolongada; TEC = terapia electroconvulsiva. aGiven los efectos secundarios metablicos, el uso debe ser monitoreado cuidadosamente. bMainly para la prevencin de la mana. cNueva o el cambio a la recomendacin.

probable que sea effcaz en la fase de mantenimiento [por favor ver las directrices originales 2005: Seccin 5. Man- terapia nance para el trastorno bipolar: Principios generales (1)]. Sobre la base de nuevas pruebas, asenapina solo y como La terapia adyuvante se han aadido como tercera lnea Opciones (Cuadro 5.5) (3.1). Opciones de primera lnea: litio, divalproex, olanzapina, y quetiapina (tanto para la depresin y la mana), como as como lamotrigina (principalmente para la prevencin de depresin sin), risperidona inyectable de accin prolongada (LAI) y ziprasidona (principalmente para la prevencin de la mana) con- continuar siendo opciones de monoterapia de primera lnea para tratamiento de mantenimiento de BD (1-3). Quetiapina, risperidona LAI (mana), el aripiprazol (mana), y ziprasidona (mana) tambin se recomienda como tratamiento adyuvante con litio o divalproex. Una revisin sistemtica de interaccin farmacolgica intervenciones para la prevencin de la recada en el TB incluye 34 ECA y cuasi-ECA, y concluy que el litio, la olanzapina y el aripiprazol tena signi fi cativa effeja en la prevencin de manaco recadas, al igual que el divalproex, lamotrigina, y imip- Ramine en la prevencin de sntomas depresivos (161). Un meta-anlisis de 20 ECA (n = 5364) evaluar el riesgo relativo de recada en pacientes con BD en con fi rm la remisin del correofficacia de litio, divalproex, lamotrigina, y un nmero de agentes antipsicticos atpicos en la prevencin de recadas a cualquier episodio versus placebo (162). Litio /divalproex. El Bipolar Affcaz trastorno Litio /Anticonvulsiva Evaluacin (BALANCE Estudio ANCE) asign al azar a 330 pacientes con BD para abrir la etiqueta monoterapia litio, divalproex monoterapia, o la combinacin despus de un activo gestin en el periodo de la combinacin (163). Ambos

combinacin de litio y monoterapia eran significativamente ms effcaz que el divalproex mono la terapia en la prevencin de recada durante un mximo de dos aos de seguimiento. La terapia de combinacin no era significativamente ms effcaz que el litio solo. Este estudio, sin embargo, tena un nmero de metodolgica limitaciones, incluyendo un diseo abierto; Por lo tanto, estos hallazgos deben confirmarse en ensayos doble ciego antes de sacar conclusiones fi rm se pueden extraer.

La lamotrigina. Durante una fase de prrroga de un ao de un ECA, la mediana del tiempo hasta la recada o recurrencia fue ya entre los respondedores recibieron lamotrigina en comparacin con los que recibieron placebo como add- en al litio paroxetina (diez frente a 3,5 meses) (164). Un ensayo abierto, aleatorizado en pacientes con TB I no encontr diffcias en el mantenimiento effcacia entre litio (n = 78) y la lamotrigina (n = 77) (165). Entre los pacientes seguidos durante al menos cinco aos, prcticamente se mantuvieron ningn paciente con xito en la monoterapia con cualquiera de los frmacos.

La olanzapina. Un meta-anlisis de cinco ECA encontraron que olanzapina como monoterapia o un complemento de litio o divalproex era ms effcaz de complemento placebo en la prevencin de una manaca, pero no cualquier tipo de depresivo, episodio (166). El anlisis concluy que la olanzapina puede prevenir episodios manacos slo en pacientes que han respondido a la olanzapina para una episodio agudo y que no han tenido previamente un respuesta satisfactoria a litio o valproato. En los ltimos dos ECA, la olanzapina se incluy como un brazo de control activo, y en la continuacin fase demostr un tiempo significativamente ms largo para recurrencia que sea risperidona LAI (167) o paliperidona ER (168).

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Un gran estudio observacional (emblema) in- incluy 1076 pacientes en una comparacin de la olanzapina monoterapia o como un complemento y no encontr signi fi cativa diffrencia en las tasas de mejora, remisin o recuperacin, pero signi fi cativamente ms bajos las tasas de recada con olanzapina sola en comparacin con olanzapina adyuvante (p = 0,01) sobre el de dos seguimiento aos (169).

La quetiapina. Tres de las cinco grandes ECA descritos en las directrices de 2009 (3), que demostr la efficacia de quetiapina solo o en combinacin con litio /divalproex para el tratamiento de mantenimiento en BD, ahora se han publicado (nivel 1) (170-172). Los resultados de ocho semanas de la fase aguda de la EM- BOLDEN I (90) y II (91) ensayos tambin he estado publicadas pero siguen estando disponibles los datos a largo plazo slo en forma de resumen.

La risperidona LAI. La risperidona LAI monoterapia (Nivel 2) (173) y el complemento (nivel 2) (174) fueron previamente recomendado como el mantenimiento de primera lnea terapias (3), con base en los ECA presentan en resumen forma que ahora se han publicado. Un adicional 18 meses de estudio de continuacin ha proporcionado nivel 1 evidencia de risperidona LAI mantenimiento. Tiempo hasta la recurrencia de cualquier episodio de estado de nimo era significativamente ms largo con risperidona LAI comparacin con el placebo (nivel 1) (168). Sin embargo, la risperidona LAI fue menos effcaz en la prevencin de recadas en comparacin con la olanzapina. Adems, un pequeo (n = 29), a largo plazo, abierto ensayo demostr mejoras en el tratamiento la adhesin, las reducciones en las tasas de recada, y reducciones en las tasas de re-hospitalizacin con adjunc- TIVE risperidona LAI durante una media de dos aos seguimiento (175).

El aripiprazol. Monoterapia aripiprazol tiene demos- onstrated correofficacia para la prevencin de manaco episodios en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con BD I y fue incluido en la gua 2009 como primera lnea de tratamiento de mantenimiento para el tratamiento fi cin y la prevencin de la mana (nivel 1) (3). A 52 semanas de duracin, la prevencin de recadas ECA demostrado trado el efficacia de aripiprazol como un complemento de litio o divalproex en pacientes con mana /mixto episodios y una respuesta inadecuada a litio o divalproex (176). Los pacientes (n = 337) en remisin durante 12 semanas que fueron aleatorizados para continuar aripiprazol tuvo una menor tasa de recada a manaca (5% versus 15%, p = 0,013), pero no (10% versus 13%, p = 0,384) episodios depresivos. Desde aripiprazol demostr correofficacia para la prevencin de cualquier episodio de estado de nimo o manaco episodios, pero no los episodios depresivos, ha sido

aadido como primera lnea de tratamiento de mantenimiento para la fi la prevencin de los episodios manacos (nivel 2). Otro estudio de prevencin de recadas de 52 semanas en 351 Pacientes BD I con un manaco /episodio mixto, disponible poder en forma de resumen, mostr una signi fi cativa no tendencia a tasas ms bajas de manaco /recada mezclado con aripiprazol versus placebo aadi a la lamotrigina (11% versus 23%, p = 0,058) (177). Hubo un no significativa tendencia signi fi a tasas ms bajas de cualquier recada, y ningn correoffect en las tasas de recada depresiva. Ziprasidona. Un ECA demuestra el correofficacia de ziprasidona adyuvante para el tratamiento de mantenimiento de BD, previamente disponible en forma de resumen, tiene ahora se ha publicado (nivel 2) (178). Adyuvante ziprasidona (80-160 mg /da) e demostradofficacia para la prevencin de manaca, pero no depresin sive, episodios.

Opciones de segunda lnea:

La carbamazepina. Un meta-anlisis de cuatro ECA, incluyendo 464 pacientes, apoya conclusin anterior siones que el tratamiento de mantenimiento con carbamaz- epine tiene un parecido efficacia al litio para las tasas de recadas, con la advertencia de que haba menos retiros debido a adversas effeja con litio (Nivel 2) (179). Dada la tolerabilidad no puede signi fi problemas con la carbamazepina y el difficultad en la combinacin de este agente con otros psicotrpicos medicamentos debido a su microsomal heptica propiedades de induccin de enzimas, con- carbamazepina contina a ser recomendado como una opcin de segunda lnea.

OFC. Un nio de seis meses, la continuacin, ECA que compar OFC y la lamotrigina en monoterapia en pacientes con la depresin bipolar que se cit anteriormente en forma abstracta ha sido publicado (94). OFC se asoci con una mayor signi fi cativa mejora Ment en depresivos y manacos sntomas, pero hay no eran diffcias en las tasas de recada de trastorno bipolar depresin entre los respondedores a tratamiento agudo. En el estudio observacional EMBLEMA en 1076 pacientes con BD mana, olanzapina adyuvante fue menos effcaz que la monoterapia con olanzapina en la prevencin de cualquier recada (169). Por el contrario, otro estudio de tratamiento de continuacin abierto, en 114 pacientes con depresin bipolar que estaban re- respondedores a OFC encontraron que significativamente ms pacientes mantuvieron su respuesta a la OFC com- en comparacin con la monoterapia con olanzapina (180).

La paliperidona ER. En una continuacin de tres meses estudio, continu paliperidona ER fue significativamente ms effcaz que el placebo en la prevencin de recadas en respondedores paliperidona ER anteriores (nivel 2) (168).

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Yatham et al.

Sin embargo, la paliperidona ER fue menor effcaz en la prevencin de recadas en comparacin con la olanzapina grupo de control activo.

Opciones Tercera lnea:

La asenapina. Nueve semanas y 40 semanas de extensin resultados de la fase de dos agruparon en tres semanas ECA demostrado el mantenimiento de beneficios con monoterapia asenapina y olanzapina en pa- pacientes con TB mana (reduccin YMRS ) 24.4 y ) 23.9 en la semana 12, ) 28.6 y ) 28.2 en la semana 52, respectivamente) (nivel 2) (58, 59). En un ao, una empeoramiento de la mana se inform en el 2,6% de pacientes asenapina y el 1,9% de la olanzapina pacientes, mientras que un cambio a un episodio depresivo ocurrido en 0% de asenapina y 3,0% de pacientes con olanzapina (59). Tiempo de respuesta fue significativamente ms largo con asenapina comparado con olanzapina (p = 0,0127). En este ensayo, los pacientes en los grupos de placebo de los ECA originales eran ciegamente cambiado a asenapina. Adems, el 40-semanas los resultados de la fase de extensin ahora se ha informado en forma de resumen de el juicio de asenapina adyuvante aadido a lith- io /divalproex en comparacin con el placebo (62). Del 318 pacientes originales, 71 completaron el 40-semanas extensin; mejoras en la mana (17,2) frente ) 19.7) y la depresin () 3,3 frente ) 3.9) puntajes en 52 semanas se observaron tanto en la asenapina y grupos de placebo, pero la extensin no fue accionado para las comparaciones estadsticas. Con base en la evidencia de mantenimiento de bene fi cios, pero en ausencia de los datos de prevencin de recadas y la experiencia clnica, la asenapina se recomienda como opcin de tercera lnea para el tratamiento de mantenimiento.

Los ciclos rpidos

Estados mixtos

Varios de etiqueta abierta y post-hoc de anlisis proporcionar informacin adicional sobre el papel de antipsy- atpica agentes psicticos en el manejo de pacientes con episodios mixtos o sntomas psicticos. En un post- anlisis hoc de pacientes con episodios mixtos (N = 121), en donde respondieron a la olanzapina fueron aleatorizados para continuar olanzapina o cambie a placebo, hubo reducciones significativas en la recada tarifas con olanzapina en comparacin con el placebo (59,2% frente a 91,1%, p


Pre-concepcin: Proporcionar educacin apropiada y orientacin a los pacientes teniendo en cuenta el embarazo o que pueden haber convertido recientemente embarazada es un componente importante de la gestin de BD. Asesoramiento previo a la concepcin debe incluir un cuidadoso revisin de los riesgos y bene fi cios y un tratamiento planificar el monitoreo continuo. Un anlisis de una base de datos de reclamaciones grande incluyendo 16.385 mujeres de edad frtil con BD o MDD revel 1308 las mujeres que estaban recibiendo una categora D (12%) o categora X (1%) de medicamentos durante el embarazo (190). El psicotrpico ms utilizado drogas eran paroxetina, alprazolam, lorazepam, divalproex, litio y temazepam. Embarazo: El tratamiento de las mujeres embarazadas con BD debe incorporar una planificacin cuidadosa. Recomendaciones actualizadas sobre el uso de psychiat- ric medicamentos durante el embarazo y la lactancia se disponibles en el Congreso Americano de Obste- tricians y Gineclogos (ACOG) y la lectura er que se conoce a este Boletn de la prctica para obtener ms informacin (191). Adems, por favor visite el Canadian Hospital para Nios Enfermos Motherisk sitio web (http://www.Motherisk.org). Por lo tanto, en la siguiente seccin, se proporcionar slo un breve actualizacin de algunos de los nuevos datos en pacientes con BD. El riesgo de teratogenicidad asociado con el uso de medicamentos psicotrpicos (consulte ACOG recomendaciones de la Tabla 6.2) durante el primer trimestre debe ser cuidadosamente sopesado frente al riesgos para la madre y el feto de un tratado episodio afectivo. Los medicamentos psicotrpicos pueden ser utilizado en el segundo y tercer trimestre si es necesario. Si se utiliza litio durante la segunda y tercera trimestre, los niveles sricos de litio deben ser seguido de cerca por los cambios en la sangre volumen durante el embarazo, y la dosis debe ser ajustarse en consecuencia para mantener los niveles en el rango teraputico. Los estudios de cohortes en diferentes poblaciones de pacientes con fi rmar el riesgo teratognico asociado con divalproex (192-194) y la carbamazepina (195) durante el embarazo. En una serie de casos y controles de 52 embarazos, el topiramato se asoci con reduce el peso al nacer, pero no hay disminucin en gestacional edad y ningn aumento en los defectos estructurales (196). Varios estudios de cohortes en varios cin paciente ciones descubrieron que, durante el embarazo, antidepresivo sants no confieren un riesgo aumentado de mayor anomalas congnitas en comparacin con los no expuestos los controles (197, 198). Sin embargo, en un anlisis el uso de antidepresivos se asoci con mayor tasas de complicaciones en el embarazo, incluyendo in- entrega dujo, cesrea y parto prematuro

nacimiento, as como un mayor riesgo de persistente hipertensin pulmonar del recin nacido (199). Algunos anlisis sugieren riesgos aumentaron con antidepresivos individuales (198-200), mientras que otros no (197). En un anlisis, hubo asociacin ciones de fluoxetina con defectos septales ventriculares, paroxetina con ventricular derecha flujo del tracto defectos y citalopram con defectos del tubo neural, aunque el riesgo absoluto de estos espec fi co effeja era pequea (198). La tasa de las principales anomalas (Principalmente cardiovascular) en el resultado de natalidad entre pacientes embarazadas (n = 314) con primer trimestre exposicin fue de 4,7% con fluoxetina fl y el 5,2% con paroxetina, en comparacin con 2,5% en el control pacientes (n = 1467), en un estudio multicntrico, prospectivo, estudio controlado (200). Defectos cardiovasculares tienen tambin ha sido asociado con la paroxetina (199, 201) y exposicin antidepresivos tricclicos (199). Un anlisis rcord neonatal canadiense (n = 119 547 nacidos vivos) concluyeron que la exposicin prenatal Asegrese de terapia de combinacin con ISRS y benzodiazepinas confirieron una mayor incidencia de cardiopatas congnitas en comparacin con ninguna exposicin (202). SSRI monoterapia no era asociados con un mayor riesgo para los principales congnita anomalas, pero se asoci con un mayor incidencia de defectos del tabique auricular. Una revisin retrospectiva que incluye 30.092 las entregas totales identi fi cado una malformacin mayor entre 16 de las madres que fueron tratados con agentes antipsicticos atpicos durante su embarazos nancy (203). La Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) emiti una alerta de seguridad en relacin con los riesgos para la recin nacidos asociados con la exposicin prenatal a frmacos antipsicticos tpicos o atpicos (204). La nuevas etiquetas de los medicamentos ahora contienen informacin acerca de la riesgo potencial para los movimientos musculares anormales y sntomas de abstinencia incluyendo agitacin, anormal tono muscular mal, temblor, somnolencia, respiracin y alimentacin diffidifi en los recin nacidos. En un estudio observacional, prospectivo en 14 mujeres con BD en mantenimiento tratamientos Ment con litio durante el embarazo, el litio coeficiente de concentracin del nio a la madre fue de 0,96 y las malformaciones congnitas fueron mayores en los recibir dosis ms altas frente a dosis ms bajas; sin embargo, no signi fi cativa diffcias en los resultados neonatales (Edad gestacional /peso, puntuaciones de Apgar, o en el hospital estancia) se observaron (205). Periodo postparto: depresin bipolar Distincin sin de MDD puede ser un reto en el puerperio debido a la falta de deteccin instrumentos diseados especficamente para su uso durante este perodo (206). Un cuestionario Mood Disorder (MDQ) estudio de validacin concluy que, con

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Tabla 6.2. Los medicamentos psiquitricos en el embarazo y la lactancia

Riesgo para el embarazo categorya

Academia Americana de Valoracin de Pediatra

Riesgo Lactancia categoryb Agente

Medicamentos ansiolticos Las benzodiazepinas AlprazolamD ChlordiazepoxideD ClonazepamD ClorazepateD DiazepamD LorazepamD OxazepamD Las benzodiazepinas para el insomnio EstazolamX FlurazepamX QuazepamX TemazepamX TriazolamX Ansiolticos no benzodiacepnicos e hipnticos BuspironeB Cloral Hydratec EszopliconeC ZaleplonC ZolpidemB Antiepilpticos y medicamentos estabilizadores del nimo Litio carbonatadas Valproico ACIDD CarbamazepineD LamotrigineC Los antidepresivos Tricclicos y heterocclicos antidepresivos AmitriptylineC AmoxapineC ClomipramineC DesipramineC DoxepinC ImipramineC MaprotilineB NortriptylineC ProtriptylineC Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina CitalopramC EscitalopramC FluoxetineC

La fluvoxamina La paroxetina La sertralina Otros antidepresivos Bupropion La duloxetina La mirtazapina Nefazodona Trazodona Venlafaxina Los medicamentos antipsicticos Agentes antipsicticos tpicos La clorpromazina Flufenazina Haloperidol Loxapina Perfenazina Pimozida

C D C

B C C C C C

Desconocido, motivo de preocupacin N/La N/La N/La Desconocido, motivo de preocupacin Desconocido, motivo de preocupacin N/La N/La N/La Desconocido, motivo de preocupacin Desconocido, motivo de preocupacin N/La N/La Compatible N/La Desconocido, motivo de preocupacin N/La

Contraindicado Compatible Compatible Desconocido

L3 L3 L3 L3 L3, L4 si se usa crnicamente L3 L3

L3 L3 L2 L3 L3

L3 L3 N/La L2 L3

L4 L2 L2 L3

Desconocido, Desconocido, Desconocido, Desconocido, Desconocido, Desconocido, N/La Desconocido, N/La

de de de de de de

preocupacin preocupacin preocupacin preocupacin preocupacin preocupacin

de preocupacin

L2 L2 L2 L2 L5 L2 L3 L2 N/La

L3 L3 en lactantes mayores L2 en los lactantes de ms edad, si se utiliza en L3 perodo neonatal L2 L2 L2

L3 N/La L3 L4 L2 L3

N/La N/La Desconocido, motivo de preocupacin

Desconocido, motivo de preocupacin Desconocido, motivo de preocupacin Desconocido, motivo de preocupacin Desconocido, motivo de preocupacin N/La N/La N/La Desconocido, motivo de preocupacin N/La

C C C C C C

Desconocido, motivo de preocupacin N/La Desconocido, motivo de preocupacin N/La Desconocido, motivo de preocupacin N/La

L3 L3 L2 L4 N/La L4

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Tabla 6.2. (Contina).

Riesgo para el embarazo categorya

C C C

C B C C C C

Academia Americana de Valoracin de Pediatra

N/La N/La Desconocido, motivo de preocupacin

N/La Desconocido, motivo de preocupacin N/La Desconocido, motivo de preocupacin N/La Desconocido, motivo de preocupacin

Riesgo Lactancia categoryb

L4 L4 N/La

L3 L3 L2 L4 L3 L4

Agente

Thioridazine Thiothixene Tri fl uoperazine Agentes antipsicticos atpicos El aripiprazol La clozapina Olanzapina La quetiapina Risperidona Ziprasidona

[Derecho de Autor (2008) Wolters Kluwer Health; reimpreso con el permiso del (191)]. N /A = no disponible. La seguridad de los medicamentos fi cacin US Food and Drug Administration es el uso de las siguientes categoras: A = estudios controlados no muestran riesgos; B = no evidencia de riesgo en humanos; C = riesgo no puede descartarse; D = evidencia positiva de riesgo; X = contraindicado en el embarazo. categoras de riesgo bLactation son las siguientes: L1 = ms seguro; L2 = ms seguro; L3 = moderadamente seguro; L4 = posiblemente peligrosos; L5 = contradiccin se indica.

un

de puntuacin alternativa, el MDQ puede ser un til cribado instrumento de BD en el posparto periodo (206, 207). El ptimo de corte off marcador era ocho sntomas o ms aprobados sin la preguntas complementarias (sensibilidad 88% y especi fi cidad del 85%) (208). En un estudio longitudinal bien diseado que implica 344 mujeres embarazadas, se produjo un 8,4 veces aumento de sntomas hipomanacos a principios del puerperio (11,7%) en comparacin con durante el primer trimestre (1,4%) y ocho semanas postparto (4,9%) (209). Aunque hipomana los sntomas son comunes en el puerperio inmediato, a menudo se pasan por alto, lo que lleva a un misdiag- nstico de MDD (210). Esto puede ser debido en parte a la ausencia de hipomana desde el inicio posparto- er fi camente en el Manual Diagnstico y Estadstico de los trastornos mentales, cuarta edicin de texto revisado (DSM-IV-TR) (211). Sin embargo, un estudio de Espaa sugiri reconsideracin del DSM posparto inicio espec fi cador, ya que no apareci en el pronstico influencia o el funcionamiento en las mujeres con BD (212). De acuerdo con un estudio basado en la poblacin danesa de las madres, el perodo de mayor riesgo de readmisin psiquitrica fue de 10 a 19 das posteriores a la parto [riesgo relativo (RR) = 2,7], y el perodo de menor riesgo fue durante el embarazo (RR = 0,5). Diagnstico anterior de BD fue el ms fuerte predictor de reingresos 10-19 das postparto (RR = 37,2), con el 27% de las mujeres con BD ser readmitidos en el primer ao (213). Del mismo modo, la enfermedad psictica se ha demostrado que pico inmediatamente despus de un parto primero (214). ACOG recomendaciones para el uso de psiquitrica medicamentos psi- durante la lactancia tambin se muestran en la Tabla 6.2 (191).

Menopausia: En un anlisis STEP-BD de 164 pacientes con BD seguidos durante una media de 30 meses, transicin a la menopausia se asoci con signifi- vamente ms visitas debido a los sntomas depresivos y menos visitas eutmicos en comparacin con una comparacin grupo de mujeres y hombres (215) no menopusicas.

Problemas en la gestin de BD en los nios y adolescentes

Recomendaciones de tratamiento completos para pediat- ric BD estn ms all del alcance de estas directrices; la lector puede consultar las directrices espec fi cos para el tratamiento de los nios y adolescentes con BD, tales como los desarrollados por la Academia Americana de Psiquiatra Infantil y Adolescente (AACAP) (216). Por lo tanto, en la siguiente seccin, vamos a proporcionar slo un breve resumen de algunas de las cuestiones en esta poblacin sin offEring recomendacin ciones para los niveles de tratamiento.

Presentacin y diagnstico: Al otro lado del mundo, BD es la cuarta causa de discapacidad entre adolescentes (15-19 aos) (217). La presentacin y el diagnstico de BD en nios y adolescentes sigue siendo controvertido. El aumento de la facturacin y dis- cobran diagnsticos de BD peditrica contradicen una prevalencia epidemiolgica estable, lo que sugiere que criterios diagnsticos para el BD no pueden ser sistemticamente camente aplica en algunos entornos clnicos (218, 219). Sin embargo, gran parte de la controversia con respecto a peditrica BD se ha centrado en el grupo de la juventud con severa, crnica, irritabilidad no episodio, que ha llevado a la propuesta DSM-5 diagnstico de disruptive humor desregulacin disorder (DMDD) (220). Se remite al lector a las publicaciones recientes centrndose especficamente en la diffdiferencial diagnstico y consideraciones de desarrollo en averiguacin

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Yatham et al.

sntomas manacos (221, 222), y con respecto a con- preocupaciones sobre el diagnstico DMDD (223). Prospectivo estudios tivas de los nios y adolescentes con rigurosamente de fi nido BD demostrar que se trata de una enfermedad episdica que contina en edad adulta joven campana y se caracteriza por deterioro sustancial cin y la morbilidad (224-226). Sobre la base de un meta-anlisis de 12 epidemiolgica estudios en pacientes entre las edades de siete y 21 aos (n = 16.222), la prevalencia global de BD fue 1,8% (219). Es de destacar que las tasas de BD en estos estudios epidemiolgicos no aumentaron con el tiempo y no lo hizo differ para estudios en el exterior frente de los EE.UU.. Entre los adolescentes canadienses y adultos jvenes (15-24 aos), la encuesta CCHS 1,2 registr una prevalencia de vida de BD de 3,0% (2,1% en los de 15 a 18 aos; 3,8% en los 19-24 aos de edad) (227). En una base de datos de reclamaciones, el tasa de un ao de un nuevo diagnstico de BD entre pacientes 17 aos de edad fue de 0,23%. El diagnstico errneo era comn, con el 47% que se le diagnostic trastorno depresivo y el 37% con disruptiva trastorno del comportamiento en el ao anterior (228). En el curso y resultado de Bipolar Juventud (COBY) estudio (n = 364), los episodios primeros en pacientes 12 aos fueron generalmente depresivo, mientras que los de pacientes


Tratamiento farmacolgico Los antipsicticos atpicos. La AACAP public un la prctica de parmetros en el uso de psicotrpicos medicacin en nios y adolescentes, y la Remitimos al lector a esas directrices para obtener ms detalles (245). A continuacin se presenta una visin general de los datos actuales de la efficacy de antipsy- atpica agentes psicticos para el tratamiento de BD en el ms joven pacientes. Los EE.UU. la FDA ha aprobado para quetiapina el tratamiento de primera lnea de manaca aguda /mixto episodios en paci

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