España - UCM 21... · 2019-02-18 · España 2015: 3º fármaco más vendido (Adiro 100 > Nolotil...
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España 2015:
3º fármaco más vendido
(Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol)
2º genérico más vendido
IMS 2013
52,1% analgésicos vendidos
1948 J. Axelrod
1966 Davidson
Analgésico mundial “seguro” ??
♦Una de las causas más frecuentes de toxicidad en el mundo
♦La sobredosis aguda más común en los países industrializados
♦La causa principal de insuficiencia hepática aguda en muchos países
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España: 2ª causa de IHA no viral
USA: 200 muertes cada año por sobredosis GB: 1ª causa de IHA, 48% sobredosis, 100-200 muertes / año Europa: 20% Trasplantes Hepáticos por IH Modificaciones en la política farmaceútica: Dosificación y advertencias EUA y FDA 2009
DOSIS ÚNICA ≥150mg/Kg DAÑO HEPÁTICO GRAVE (7.5-10g)
Dosis terapeútica: 500-1000 mg/6h 10-15 mg/Kg / 4-6 h
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1ª causa de intoxicación farmacológica en < 5 años
Causas
• Adultos: suicidio
• Niños: errores de administración
• Posología variada (125 mg cp – 1 gr cp !!!!)
• Solo o combinado con otros
• NO necesita prescripción
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ESPAÑA 2006-2009
ESPAÑA 2016-2017
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Jan. 13, 2011, FDA
QJM. 2012 Jan;105(1):41-51
●What can be done to reduce mortality from paracetamol overdoses? A patient interview study.
Drug Saf. 2007;30(6):465-79
●Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the UK : a review of the literature.
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AGUDA: dosis única o en 4 horas
CRÓNICA: dosis supraterapeúticas repetidas
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Estructuralmente
Derivado P-A-B, analgésico+antipirético -no antiinflamatorio -no antiplaquetario
Absorción oral rápida 30-60’
Concentración máxima 2 horas
Vida media 2-4 h
Mecanismo de acción:
› Bloqueo indirecto COX 1 y 2 y directo de COX 3
› central + periférico
Metabolismo HEPÁTICO 95% + eliminación RENAL
1. Conjugación 60% + Sulfatación 30%
2. Oxidación 5%
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GLUCURONIZACIÓN 60%
SULFATACIÓN 30% Vía principal en niños
OXIDACIÓN P-450 NAPBQ
Inactivo 5%
60%
30%
5%
ORINA
GLUTATIÓN
Sobredosis agota reservas Glutatión enlaces NAPBQ---proteínas hepáticas necrosis
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DISMINUCIÓN
GLUTATIÓN
INDUCTORES DEL P-450
F. COMPETIDORES
Anorexia
HIV
Fibrosis quística
Edad avanzada
Malnutrición
Ayuno prolongado
Consumo de Alcohol
Fenitoína
Carbamacepina
Rifampicina
Fenobarbital
Consumo de Alcohol
Dicumarol
Morfina
Prednisona
Estrógenos
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DOSIS TERAPEÚTICA 10-15 mg/Kg/4-6h ó 500-1000 mg/6h
DOSIS TÓXICA única
1. ADULTO 7,5 gr – 10 gr
2. NIÑO 150 mg/Kg
3. Paciente de Riesgo ……… 75 mg/Kg
4. Dosis > 4g/d pueden ser TÓXICAS
SOBREDOSIS MASIVA: >500 mg/Kg
SOBREDOSIS AGUDA CRÓNICA
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Estadío I (0-24h) PRE-LESIONAL
› Inespecíficos: naúseas, vómitos, anorexia, malestar
Estadío II (24-48h) INICIO DAÑO HEPÁTICO › Dolor abdominal, inicio de ↑ Transaminasas
Estadío III (3-4d) DAÑO HEPÁTICO MÁXIMO
› Síntomas según gravedad: fallo hepático (↓glu, acidosis) o fallo fulminante (encefalopatía, diátesis hemorrágica)
› Analítica: Transaminasas muy ↑↑ + marcadores Insuficiencia Hepática
› Lesión Renal: 10-25% de los casos de Hepatopatía grave, 1% HD
› Complicaciones: CID, Sepsis, SDRA, FMO MUERTE
Estadío IV (4d-3 sem) RECUPERACIÓN › 5º día
› NO SE CRONIFICA, normalización Enzimática hasta RECUPERACIÓN COMPLETA
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OBJETIVOS
1. INTERROGATORIO
2. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: virus, alcohol, setas, Sd. Reye
3. NIVELES SÉRICOS DE PAR [PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μ / 6h < 10 μ
4. ANALÍTICA hepática, renal, coagulación, EAB
Identificar al
Paciente de
Riesgo
Iniciar
adecuada
NAC
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1º INTERROGATORIO
o Tiempo transcurrido
o Cantidad ingerida y tipo de compuesto
o Perfil Riesgo (alcohol, ayuno, opioides, inductores P450, hepatopatía, A. orales)
o Modo de ingestión: AGUDA o CRÓNICA (distinto manejo)
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1- Manejo con NIVELES de PARACETAMOL [PAR] ►PRECOZ
esperar a las 4h de la ingesta
cuanto antes tras las 4h
2- Aplicar NORMOGRAMA de Rumack-Matthew Sólo en sobredosis aguda única
Sólo si se conoce el momento de la ingestión
Sólo en las 24h tras la ingesta
NO con Formulaciones retardadas/co-ingestión (opioides, anticolinérgicos)
►Si “probable toxicidad” TRATAR con NAC
Correlación directa entre [PAR] y el riesgo de lesión hepática
DOSIS ÚNICA ó en 4h de ≥150 mg/Kg ó 75 mg/Kg en riesgo
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Normograma de Rumack-Matthew 1970
1970
Línea de Tratamiento
“Línea 150”
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[PAR] > 10 mcg PATOLÓGICO (pico 30’-90’ < 30 mcg / 6h < 10 mcg)
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2012
Línea 100
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2014
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TIEMPO TRANSCURRIDO
<1h 1-4h 4-8h
CA Esperar 4h [ PAR ] PAR > 10γ es PATOLÓGICO
¿Niveles antes de las 8h? SI NO
NORMOGRAMA R-M Iniciar NACNR-M
+ANALÍTICA general: [PAR] + GOT + BIOQ H + Renal
Tras dosis normal [PAR normal] pico 30’-90’ < 30 μg / 6h < 10 μg
(DOSIS ÚNICA ó en 4h de ≥150 mg/Kg)
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1º ¿Es Paciente de RIESGO? PR + uso crónico PAR + problemas hepáticos Lº
2º Valorar RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD [PAR] + GOT
Paciente ALTO Riesgo NAC + ingreso
[PAR] <10 + GOT doble / [PAR] >10 + GOT > normal
Paciente BAJO Riesgo Seguimiento 24h
[PAR] <10 + GOT n-d / [PAR] > esperado + GOT normal
Paciente Mínimo Riesgo Alta + instrucciones
[PAR] <10 + GOT normal
DOSIS REPETIDAS EN VARIOS DÍAS (“staggered”) o PERÍODO DESCONOCIDO
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1 • Limitar absorción
2 • Prevenir PAR…. NAPBQ
3 • Iniciar NAC en las 8h de la ingesta
4 • Extraer el PAR de la sangre: HD
5 • Tratamiento de soporte TX Hepático
OBJETIVOS
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Pocos RCT y Nivel de evidencia disponible es bajo
1 RCT CARBONO ACTIVADO mejor para reducir la absorción de PAR
NAC ante RIESGO de toxicidad -- (incluso con fallo hepático al ingreso)
Enlentecer la dosis inicial para reducir los efectos adversos
Se necesitan RCT de calidad para determinar el RÉGIMEN más eficaz
Tratamiento mundial de intoxicación por PAR NAC v.iv. / v.o. (solo
son estudios observacionales NAC < morbilidad y mortalidad)
2018
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Indicaciones limitadas: riesgo/beneficio
Dosis
50 gr adultos (1 gr/Kg) máx. 100 gr/4h
25-50 gr de 1-12 años -- 1 gr/Kg en < 1 año
Indicaciones: < 2h de la ingesta, mejor 1h
Cantidad ingerida alcanza dosis tóxica o presunción
Intoxicación mixta -fármacos con circulación enterohepática-
VÓMITOS REPETIR DOSIS + ANTIEMÉTICO
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Mecanismo de acción › síntesis glutatión
› vía de la sulfoconjugación
› unión a NAPBQ conjugados NO tóxicos
› acción antioxidante ……. FMO en IHA
Eficacia máxima 8 h (depleción 70% Glutatión)
Indicación: según cantidad PAR y período de tiempo
La NAC previene al 100% administrado en las primeras 8-12 h
La NAC está indicada entre 16-36 h
La NAC puede ser beneficiosa hasta 72h
El grado de protección irá ↓ proporcionalmente al intervalo
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NAC ORAL 72h NAC IV 21h
Dosis
Inicial 140 mg/K g al 5% en líquidos 150 mg/Kg en 250 ml SG 5% en 15’-1h
(NIÑOS: en 3 ml/Kg)
Dosis
Posteriores 70 mg/Kg al 5% cada 4h
x17dosis
50 mg /Kg en 500 ml SG 5% en 4h (NIÑOS: 7 ml/Kg)
100 mg/Kg en 500ml SG5% en 16h (NIÑOS: 14 ml/Kg)
Dosis Total 1330 mg/Kg 300 mg/Kg ( 21 gr )
Duración Tt 72 horas 21 horas
Finalizado
el Tto.
CONTINUAR 150 mg/Kg/24h si se ha producido citolisis o signos de Ins. Hep.
CONTINUAR la perfusión hasta mejorar la función ó Tx H ó Éxitus
Eficacia v.o. ═ v. iv. en 8 - 10h post-ingesta (vómitos frecuentes)
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LEVES: Eritema, exantema, prurito, naúseas, vómitos, Taquicardia, hipotensión, HTA
GRAVES: Broncoespasmo, angioedema, muerte
Son dosis y concentración-dependientes ¡¡¡¡¡ERRORES EN DOSIS!!!! >[PAR] <ES !!!!!
F. RIESGO: Asma y Atopia
TTo: ENLENTECER / SUSPENDER + ANTIHISTAMÍNICO, GC, Adrenalina
› Es la vía de elección en Fallo Hepático Fulminante
› No suspender aunque se negativice la [PAR]
› Debe prolongarse si signos de citolisis/IH
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ADVERSE DRUG REACTIONS OF N-ACETYLCYSTEINE
2001-2013
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1. ANTIEMÉTICOS: metoclopramida / ondansetrón
2. PROTOCOLO de la Ins. Hepática e Ins. Renal
3. HIPOGLUCEMIA: especial importancia
4. FACTORES COAGULACIÓN: vit K / PFC
5. DIÁLISIS ? EXTRIP 2014 RECOMENDACIONES (moderadamente dializable C)
6. TRANPLANTE HEPÁTICO: criterios protocolizados
2014 • PAR es dializable
• HD Intermitente
• NAC continuar
• Indicaciones especiales
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Cruza la barrera placentaria
Madre Seguro y eficaz
Feto Faltan datos
NAC IV ventajas
ALERTAN DE LOS RIESGOS DEL
PARACETAMOL EN EL EMBARAZO
Paracetamol exposure in pregnancy and
early childhood and development of
childhood asthma: a systematic review and
meta-analysis
Arch. Dis. Child. (2015) 100 (1): 81-89
Paracetamol Use Linked to Increased
Asthma Risk
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1. Distinguir Sobredosis Aguda o Crónica
2. Normograma R-M SOLO en sobredosis agudas,
3. NO retrasar NAC más de 8h y si viene > 8h…..comenzar NAC lo antes posible
4. Dosis inicial de NAC en 1 hora
5. NO hay contraindicación absoluta para la NAC, precaución en asmáticos
King's College Criteria for Acetaminophen Toxicity https://www.ebmedicine.net/topics.php?paction=showTopicSeg&topic_id=574&seg_id=9459
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Why to Use NAC is the antidote to acetaminophen toxicity. The Rumack-Matthew nomogram is the most sensitive risk prediction tool in medical
toxicology. It identifies patients who are at very low risk of developing hepatotoxicity after an acetaminophen overdose and who do not
require NAC. All patients whose plots fall above the treatment line on the nomogram should be treated with NAC to decrease the risk of
developing hepatotoxicity.
When to Use Use the Acetaminophen Overdose and N-Acetylcysteine Dosing tool to calculate for acute, single ingestions of acetaminophen (where
entire ingestion occurs within an 8-hour period), with:
A known time of ingestion.
Immediate release formulation.
Absence of formulations or co-ingestants that alter absorption and bowel motility (eg, anticholinergics, opioids).
Next Steps if the time of ingestion is unknown, if an extended release formulation was ingested, or if co-ingestion has occurred.: If time of ingestion is known:
Obtain an acetaminophen concentration at 4 hours post-ingestion or as soon as possible thereafter.
Plot the acetaminophen concentration on the Rumack-Matthew nomogram.
If the plot is above the “treatment line” (the line connecting 150 μg/mL at 4 hours and 4.7 μg/mL at 24 hours), administration of NAC is
indicated.
If time of ingestion is unknown:
Determine the earliest possible time of ingestion.
If < 24 hours post-ingestion, plot on Rumack-Matthew nomogram and initiate administration of NAC if plotted above treatment line.
If the earliest time of ingestion cannot be estimated, treatment with NAC is indicated if: There is a detectable acetaminophen concentration.
There are abnormal aminotransferase (AST or ALT) levels.
If the patient ingested extended release formulations or co-ingested opioids, anticholinergics, or other medications that slow
gut motility:
Obtain an initial 4-hour post-ingestion acetaminophen concentration. If the concentration plots above the Rumack-Matthew nomogram
treatment line, treatment with NAC is indicated, and should be initiated within 8 hours post-ingestion.
If the concentration plots above the Rumack-Matthew nomogram treatment line, repeat the acetaminophen concentration testing at 6 to 7
hours post-ingestion.
In cases of chronic acetaminophen ingestion:
For patients taking repeated, supratherapeutic acetaminophen ingestions (> 4 grams per day), treatment with NAC is indicated if: There is a
detectable acetaminophen concentration.
There are abnormal aminotransferase (AST or ALT) levels.
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•Marcadores de hepatotoxicidad
•Esquemas simplificados de tratamiento
•Nuevos Antídotos
FUTURO
What about a totally new pain pill?
The most promising strategy would be to find a new
analgesic that had the same properties as APAP but
without the toxicity.
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Felix Hoffman. 1897 dC The Ebers Papyrus. 1534 aC
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ESPAÑA: Adiro 100 …..
Frecuencia en niños
Menor prescripción
Diagnóstico fácil y rápido
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Rápida absorción digestiva
Concentraciones en 30 min
Niveles máximos en 2-4h: RETRASO en sobredosis
IMPREDECIBLE en cp cubierta entérica
Hidrolizada a Ac. Salicílico libre en pared del estómago
Se une a la Albúmina (saturación)
Mº: conjugación con Glucurónico + hidroxilación
Eliminación renal
Sobredosis aguda: saturación …… excreción renal = Vm
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1. ALTERACIONES EAB y METABÓLICAS
► Estímulo Centro Respiratorio
► Desacoplan F. Oxidativa ↑A. Láctico y A. Pirúvico
↓ Glucosa
Alteración Metabólica por desequilibrio Rº/M º: Hiperventilación
Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
1º
∆∆ CRº
ALC.R
↓CO2
Tampón
Pérdida o
BIC, Na H2O, K
AC. Mª
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2. ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS
› Depleción de K+ (multifactorial)
› Síndrome SIADH (oliguria)
› Hiponatremia (natriuria)
› Deshidratación (depleción volumen plasmático)
› Fracaso Renal Agudo (↓FSR)
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3. EDEMA PULMONAR Y CEREBRAL
› ↑Permeabilidad capilar Pulmonar: alteración de la MAC
› Edema Cerebral origen desconocido
• Ingesta CRÓNICA: altera Unión ALB → ↑salicilato Libre
(intracelular) → Clinica con [SAL] niveles bajos
• Cambios fisiológicos en ancianos ( ↓FSH y ↓ Cl R) predisponen a toxicidad crónica
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Dosis tóxica 200-300 mg/Kg (28-42 cp)
Dosis mortal 500 mg/Kg (70 cp) ASINTOMÁTICA
Clínica subjetiva
LEVE 150mg/Kg
Hiperpnea, obnubilación
MODERADA 250mg/Kg
Hiperpnea mod-grave,
alt. neurológicas
GRAVE >500mg/Kg
Hiperpnea grave, coma, convulsiones
•Acúfenos, tinnitus
•Hiperventilación
•Vómitos
•Deshidratación
•Hipertermia
•Alteración SNC
•Acidosis ↑GAP
•Edema pulmonar
•Alt. hemostasia
SA 30-60 mg/dl
SA 60-80 mg/dl
SA >80 mg/dl
Toxicidad NEUROLÓGICA → METABÓLICA → FMO
SOSPECHA: Pte con alt. nivel CC + hiperventilación + ↑Tº+NV+↓Glu + EAB
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[SALICILATOS] a las 6 h Repetir a las 2 h (fórmulas de liberación prolongada)
› Si ha ↑ SERIAR
Normograma de Done › Niveles normales 10-30 mg/dl
› Niveles tóxicos > 40 mg/dl
ANALÍTICA completa sangre y orina
Dosis, Edad, Clínica, EAB son importantes para Tto/Pco, no [AAS]
EAB cambios rápidos ALC_AC Monitorizar pH arterial
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DOSIS
(mg/Kg)
EQUIVALENCIA
(comprimidos adul)
SALICILEMIA DESTINO
< 100 < 12 No Alta
100-250 12-30 Sí ?
> 250 > 30 Sí Ingreso
Sobredosis aguda, única, a partir de 6h, con función renal normal
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Prevenir la absorción de más Salicilato
Corregir Hidroelectrolitos y EAB
Reducir [SALICILATO] en los tejidos
OBJETIVOS
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![Page 54: España - UCM 21... · 2019-02-18 · España 2015: 3º fármaco más vendido (Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol) 2º genérico más vendido IMS 2013 52,1% analgésicos vendidos 1948](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042010/5e71edd83162202aaf31f28d/html5/thumbnails/54.jpg)
1. Salicilato > 80 -100 mg/dl
2. Convulsiones, Coma
3. Insuficiencia Hepática, Renal, Pulmonar
4. Edema pulmonar
5. EAB gravemente alterado (pH <7,2)
6. Niveles plasma que siguen ↑
7. Fracaso de los tratamientos previos menos agresivos
8. EMBARAZO:
> [SAL] en cara fetal de placenta
inducir parto pretérmino / posible muerte fetal
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Puede ser muy grave
SOSPECHA !!!!!
Hidratación y evitar la acidosis
Nunca dar BIC vía oral
porque favorece la absorción
de los Salicilatos
![Page 56: España - UCM 21... · 2019-02-18 · España 2015: 3º fármaco más vendido (Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol) 2º genérico más vendido IMS 2013 52,1% analgésicos vendidos 1948](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042010/5e71edd83162202aaf31f28d/html5/thumbnails/56.jpg)
![Page 57: España - UCM 21... · 2019-02-18 · España 2015: 3º fármaco más vendido (Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol) 2º genérico más vendido IMS 2013 52,1% analgésicos vendidos 1948](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042010/5e71edd83162202aaf31f28d/html5/thumbnails/57.jpg)
Grupo heterogéneo Ө síntesis PG
MA : Analgésico + Antiinflamatorio + Antipirético
Clasificación selectividad sobre COX
Cuadros poco graves, inespecíficos: DT 10 veces DT
Más utilizados:
IBUPROFENO
NAPROXENO
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España: 42,7% de las intoxicaciones son medicamentosas 6,2% por AINES
2000 a 2012 los Arilpropiónicos (ibu, keto, dexketo, napro) ↑143,7% su consumo
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IBUPROFENO 43,9% de los AINES consumidos en España en 2012
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Absorción intestino delgado proximal
Se unen a proteínas plasmáticas (95% albúmina)
Biotransformación hepática
Semivida plasmática corta
Semivida de eliminación renal: no ↑ casi en sobredosis
Dosis tóxica:
› 10 veces la dosis terapeútica en adultos
› 5 veces la dosis terapeútica en niños
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![Page 62: España - UCM 21... · 2019-02-18 · España 2015: 3º fármaco más vendido (Adiro 100 > Nolotil > Paracetamol) 2º genérico más vendido IMS 2013 52,1% analgésicos vendidos 1948](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022042010/5e71edd83162202aaf31f28d/html5/thumbnails/62.jpg)
Asintomáticas generalmente, autolimitadas
Mínimas alteraciones SNC , tubo digestivo, renal
Escasa morbilidad
Escasa documentación para los selectivos COX-2
METAMIZOL (NOLOTIL®): SNC, disartria, ataxia, convulsiones
FENILBUTAZONA (BUTAZOLIDINA®): la más grave …. PCR
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España: 43% de los AINES > frecuencia
Absorción digestiva, unión a proteínas 90%
Sobredosis leve 100-200 mg/Kg (12 cp)
Sobredosis grave > 400 mg/Kg (47 cp)
Síntomas durante 4 h: SNC, digestivos leves, ataxia
I. grave puede llevar a IRA, IHA
[IBU] poco predictivas
Tratamiento sintomático y de apoyo
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Historia y clínica
[AINEs] no son útiles / Pedir [PAR]
Analítica
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Tratamiento de soporte: NO hay antídotos
Valorar la utilidad del CA
NO indicada la HD
Ingreso observación 6-12h
Asintomático a las 4h ALTA
Pirazolonas y fenamatos > vigilancia
Valoración psiquiátrica
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GRACIAS