Esclerodermia ok
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Dra. Edda Leonor Velásquez Gutiérrez
Medicina Interna
CONCEPTO
Es una enfermedad generalizada que se caracteriza por la presencia de un depósito excesivo de los componentes del tejido conjuntivo, expresado en forma de fibrosis hística, y por alteraciones estructurales del lecho vascular.
Afecta fundamentalmente a la piel y ciertos órganos internos, como tubo digestivo, pulmón, corazón y riñón
Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103
HISTORIA
Hipócrates, el primero en describir esta condición como engrosamiento de la piel.
1753- CURZIO describió la esclerodermia en una mujer joven con endurecimiento y engrosamiento de su piel.
1847- GINTRAC introdujo el término “esclerodermia”, del griego “skleros” (duro) y “derma” (piel).
Robert H. Goetz, en 1945, introdujo el término esclerosis sistémica.
Ann Rheum Dis Ann Rheum Dis 1978 37: 3931978 37: 393
EPIDEMILOGIA Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA.
Enfermedad rara. Prevalencia:50-300 casos por millón de
habitantes. Incidencia:2.3-22.8 casos por millón de personas
por año. Relación mujer/hombre: 3:1 hasta 14:1
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
ETIOPATOGENIA
Etiología: Desconocida. Factores genéticos. Raza. Factores ambientales. Infecciones???
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
Arthritis Rheum 2001; 44: 1359-1362.
Antecedentes familiares:
1,6% de ocurrencia en familiares versus 0,026% en la población general.
HLA -DR1–DR5–DR7 se asocia a esclerodermia sistémica
-DR W6 Y DR W52 con hipertensión pulmonar
Rheumatology 2005;44:1212-1216
En la exploración del genoma se han identificado factores de susceptibilidad fuera de HLA:
Fibrilina: cromosoma 15. SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine):
cromosoma 5. Topoisomerasa: cromosoma 20
PATOFISIOLOGÍA Alteración de los fibroblastos. Anomalías vasculares. Respuesta inmune alterada de los linfocitos B y T.
Rheumatology 2005;44:1212-1216Rheumatology 2005;44:1212-1216
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
CITOQUINAS, FACTORES DE CRECIMIENTO, Y SUBSTANCIAS BIOLÓGICAMENTE ACTIVAS INVOLUCRADAS EN LA PATOGÉNESIS DE ESCLERODERMIA
VariabVariablele
Células precursoras.Células precursoras. Relevancia Relevancia patogénica.patogénica.
Efectos en Efectos en esclerodermia.esclerodermia.
IL- 1.IL- 1. Macrófago, monocitos.Macrófago, monocitos. Producción de IL-6 Producción de IL-6 yyPDGF-α por los PDGF-α por los fibroblastosfibroblastos
Expresada Expresada constitutivamente constitutivamente en fibroblastos de la en fibroblastos de la piel piel
IL-4.IL-4. Linfocitos Th2.Linfocitos Th2. Estimula Estimula proliferación de proliferación de fibroblasto, fibroblasto, quimiotaxis y quimiotaxis y síntesis de síntesis de colágeno, estimula colágeno, estimula la producción de la producción de TGF TGF ββ..
Aumento de la Aumento de la proteína y la proteína y la expresión génica en expresión génica en la piel y la piel y fibroblastos;fibroblastos;aumento la IL-4 -aumento la IL-4 -producidos producidos linfocitos T linfocitos T
IL-6.IL-6. Fibroblastos, macrófagos, cel Fibroblastos, macrófagos, cel endoteliales, cel B y T.endoteliales, cel B y T.
Estimula la síntesis Estimula la síntesis de colágenode colágeno
Aumenta los niveles Aumenta los niveles séricos y tisulares.séricos y tisulares.
IL-8.IL-8. Macrófagos alveolares, fibroblastos Macrófagos alveolares, fibroblastos pulmonares y cutáneos.pulmonares y cutáneos.
Quimioatrayente y Quimioatrayente y activador de activador de neutrófilos, neutrófilos, quimiotaxis de quimiotaxis de fibroblastosfibroblastos
Niveles aumentados Niveles aumentados en suero, piel y en suero, piel y broncoalveolar., broncoalveolar.,
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
VariabVariablele
Células precursoras.Células precursoras. Relevancia Relevancia patogénica.patogénica.
Efectos en Efectos en esclerodermia.esclerodermia.
IL-10.IL-10. Cel. B activadas, monocitos.Cel. B activadas, monocitos. Promueve una Promueve una respuesta inmune respuesta inmune de Th2, induciendo de Th2, induciendo síntesis de síntesis de colágeno.colágeno.
Aumento sérico.Aumento sérico.
IL-13.IL-13. Linfocitos Th2.Linfocitos Th2. Induce fibrosis.Induce fibrosis. Aumento sérico.Aumento sérico.
IL-17.IL-17. Linfocitos Th1 y Th2.Linfocitos Th1 y Th2. Proliferación de Proliferación de fibroblastos, fibroblastos, producción de producción de colágeno, IL-6, colágeno, IL-6, macrófagos TNF, macrófagos TNF, IL-1, endotelina.IL-1, endotelina.
Aumento sérico y Aumento sérico y sobreexpresión en sobreexpresión en piel.piel.
TGF-TGF-ββ Macrófagos, fibroblastos, cel B y T, Macrófagos, fibroblastos, cel B y T, plaq, cel endotelialesplaq, cel endoteliales
Proliferación de Proliferación de fibroblastos, fibroblastos, endotelina, endotelina, colágeno,, colágeno,, fibronectina, fibronectina, proteoglicanos, inh proteoglicanos, inh degradación de degradación de matriz extracelular.matriz extracelular.
Aumento del factor Aumento del factor de crecimiento de crecimiento transformador.transformador.
CTGFCTGF Fibroblastos, cel endoteliales cel Fibroblastos, cel endoteliales cel musc lisomusc liso
Incremento de IL-4, Incremento de IL-4, proliferación y proliferación y quimiotaxis de quimiotaxis de fibroblastos, fibroblastos, producción de producción de matriz extracelular.matriz extracelular.
Niveles séricos Niveles séricos aumentadosaumentados
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
VariableVariable Células precursoras.Células precursoras. Relevancia Relevancia patogénica.patogénica.
Efectos en Efectos en esclerodermia.esclerodermia.
TNFᾳTNFᾳ Macrófagos, cel B y T, cel Macrófagos, cel B y T, cel endoteliales, fibroblastos, músc endoteliales, fibroblastos, músc lisoliso
Estimula la Estimula la respuesta respuesta profibrótica.profibrótica.
??
MPC-1/CCL2MPC-1/CCL2 Macrófagos, fibroblastos, cel Macrófagos, fibroblastos, cel endoteliales.endoteliales.
Producción de Producción de colágeno, migración colágeno, migración de monocitos y Th2de monocitos y Th2
Aumento de cel Aumento de cel mononuclear mononuclear periférica, y lesión periférica, y lesión en la piel.en la piel.
MCP-3MCP-3 Cel. Mononucleares y fibroblastos Cel. Mononucleares y fibroblastos de la piel.de la piel.
Movilización de Movilización de leucocitos, leucocitos, producción de producción de colágeno.colágeno.
Incremento de Incremento de expresión en piel.expresión en piel.
PDGFPDGF Plaquetas, macrófagos, cel Plaquetas, macrófagos, cel endoteliales, fibroblastos.endoteliales, fibroblastos.
Quimiotaxis de Quimiotaxis de fibroblastos, fibroblastos, síntesis de síntesis de colágeno, colágeno, fibronectina, fibronectina, proteoglicanos, IL-proteoglicanos, IL-6.6.
Aumento de PDGF Aumento de PDGF en piel.en piel.
Endotelina-1Endotelina-1 Cel. Endoteliales fibroblastos.Cel. Endoteliales fibroblastos. Estimula las células Estimula las células vasculares faciales, vasculares faciales, producción y producción y quimiotaxis de quimiotaxis de macrófagos, produc macrófagos, produc matriz extracelular.matriz extracelular.
Producción de Producción de tejidos.tejidos.
Aumento a nivel Aumento a nivel broncoalveolar y broncoalveolar y sérico.sérico.
IGF-IIIGF-II Células fetales.Células fetales. Produc colágeno Produc colágeno tipo1 y fibronectinatipo1 y fibronectina
Incrementa genes y Incrementa genes y expresión proteica expresión proteica de fibroblasto del de fibroblasto del pulmónpulmón
AngiotensinAngiotensina IIa II
Fibroblastos cutáneos.Fibroblastos cutáneos. Incrementa la Incrementa la producción de producción de colágeno tipo 1colágeno tipo 1
Aumento de niveles Aumento de niveles séricos.séricos.
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
CLASIFICACIÓN
Esclerosis generalizada cutánea difusa Esclerosis generalizada cutánea
limitada Esclerosis generalizada sin afección
cutánea.
Rheumatology 2005;44:1212-1216Rheumatology 2005;44:1212-1216
Mayo Clinic Internal Medicine ReviewEIGHTH EDITION 2008
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
PIEL
Patocronía: Fase edematosa.Fase indurativa.Fase de atrofia.
Esclerodactilia, microstomía, surcos peribucales, hipo ó hiperpigmentación, Telangiectasias Ulceras con cicatrices puntiforme en la punta de los dedos
Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103
BMJ Clinical Evidence 2008;09:1125
Vasoespasmo episódico de los vasos periféricos, provocando la palidez seguida por cianosis y enrojecimiento con dolor y a veces parestesias, y, raramente, ulceración de los dedos y de los pies. Se presenta como episodios de cambios de color de los dedos, generalmente en respuesta a la exposición al frío o el estrés.
Tres fases: Blanco: isquemia. Azul: desoxigenación. Rojo: reperfusión.
FENÓMENO DE RAYNAUDFENÓMENO DE RAYNAUD
AFECCIÓN ARTICULAR Y MUSCULAR
Rigidez y dolor articular. Poliartritis. Limitación de la movilidad
articular. Roces tendinosos. Artropatía no erosiva. Calcinosis subcutánea. Resorción ósea de las
falanges distales
Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103Farreras, Medicina Interna, 15° edición, vol 1, 2006, pags1099-1103
MANIFESTACIONES GASTROINTESTINALES
Es la manifestación visceral más frecuente.
80% Disfunción esofágica: retraso del vaciamiento gástrico, esofagitis, estenosis, metaplasia de Barret.
Intestino delgado: nauseas, vómitos, dolor y distensión abdominal, obstrucción, mal absorción.
Rx: dilatación de asas, floculación y espiculación, neumatosis cistoide.
Colon: variación en el volumen de heces, estreñimiento.
Hígado: cirrosis biliar primaria.
Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77
MANIFESTACIÓN PULMONAR.
Es la segunda afectación Es la segunda afectación visceral.visceral.
Principal causa de Principal causa de morbimortalidad y entraña morbimortalidad y entraña un mal pronóstico.un mal pronóstico.
60% sintomáticos.60% sintomáticos. Disnea, tos no productiva.Disnea, tos no productiva. Estertores basales.Estertores basales. Rx: afección intersticial Rx: afección intersticial
que predomina en lo 2/ 3 que predomina en lo 2/ 3 inferiores del pulmón.inferiores del pulmón.
Patrón restrictivo.Patrón restrictivo. Descenso de la capacidad Descenso de la capacidad
de difusión del CO2.de difusión del CO2. 10-15% hipertensión 10-15% hipertensión
pulmonar.pulmonar. Insuficiencia respiratoria y Insuficiencia respiratoria y
cor pulmonalecor pulmonaleFirestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77
MANIFESTACIONES CARDÍACAS Y RENALES.
Muy mal pronostico. Causa el 50% de los
fallecimientos. “crisis renal esclerodermica”:
insuficiencia renal rápidamente progresiva, hipertensión maligna con encefalopatía y retinopatía hipertensiva, anemia hemolítica microangiopática
Disnea. Edemas. Dolor torácico de tipo
anginoso. Arritmias y trastornos de la
conducción. Mal pronostico. Miocardiopatía congestiva
Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77
OTRAS MANIFESTACIONES
Síndrome de SjÖgren (30%). Neuropatía periférica. Neuralgia del trigémino. Endocrinopatías.
Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77
J Rheumatol. 2001 Jul;28(7):1573-6
DIAGNÓSTICO.
Criterio mayor: Esclerosis proximal.
Criterios menores: Cicatrices puntiformes de pulpejos. Fibrosis pulmonar bibasal. Esclerodactilia.
Arthr Rheum 1980; 23: 580-590.
N Engl J Med 2009;360:1989-2003N Engl J Med 2009;360:1989-2003
Rx de esófago. estómago y duodeno (EED). Rx articular y óseo en caso de afectación articular y
sospecha de calcinosis TAC torácico. Electrocardiograma. Ecocardiograma. Broncoscopia y estudio citológico del lavado
broncoalveolar Biopsia de piel. Capiloroscopia
Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49
BIOPSIA DE PIEL.
Los primeros estadios de la enfermedad revelan un aumento de las fibras colágenas compactas, hialinizadas en la dermis profunda e hipodermis superficial, junto con infiltrados perivasculares e intersticiales de linfocitos e histiocitos.
La inmunofluorescencia (IF) directa cutánea es mínima y el microscopio electrónico muestra un incremento de las fibras colágenas delgadas de 10 a 20 mm de diámetro y de la sustancia fundamental.
En los estadios más tardíos, se aprecian alteraciones atróficas, incluyendo el adelgazamiento de la epidermis con pérdida de los apéndices reticulares y dérmicos.
Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49
CAPILOROCOSPÍA
Técnica no invasiva indicada en los pacientes con fenómeno de Raynaud. Mediante un sistema óptico de aumentos y una fuente de luz, ayuda a la visualización de los capilares del lecho ungueal.
La observación de los capilares permite conocer su morfología, tamaño, distribución y número, con estos datos se clasifican los hallazgos en patrones capiloroscopicos y se establece un resultado de utilidad para el diagnóstico, pronóstico o la extensión de la enfermedad
Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49
Patrón precoz: Escasos megacapilares. Pocas hemorragias Relativa conservación de la
distribución capilar y no hay pérdida de los capilares
Patrón activo: Destaca la presencia de
megacapilares, hemorragias. Pérdida moderada de capilares. Leve desorganización de la
estructura capilar. Ausencia o aislados capilares
ramificados. Presencia de edema.
Patrón tardío: Engrosamiento irregular de los
capilares. Pocos o ningún megacapilar. Ausencia de hemorragias. Pérdida marcada de capilares
con extensas áreas avasculares. Desorganización de la estructura
capilar y presencia de capilares ramificados.
Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49Reumatol Clin. 2009;4 Supl 1:S45-49
N Engl J Med 2004;351:1425-36.
TRATAMIENTO.I. Fenómeno de Raynaud y vasculopatía digital, en esclerodermia
a) Bloqueadores de los canales de calcio.
Diltiazem:80-240mg/día. Nifedipino: 20-30 mg/d
b) Iloprost.(análogos de prostaglandinas 0,5 a 2ng/kg/min, a pasar en 8hs, por tres días consecutivos). (Ventavis) ) 2-2.5 ug/inh
4280,64 €
c) Bosentán. d) medidas generales.
Rheumatology 2006;45:iii49–iii51
II. HAP (hipertensión arterial pulmonar) en esclerodermia
a) Bosentán. Dosis de 125 mg dos veces al día. 125mg (56 tabs) $4399.99 USD
b) Sixtasentán (100 mg/d) (Thelin) 2229.75€ (28)
c) Sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa, 75-100 mg/d)
d) Epoprosterenol (2
ng/kg/min) (Flolan) 118.24€
Rheumatology 2006;45:iii49–iii51
N Engl J Med 2004;351:1425-36.
III. Afección a piel (esclerodermia)
Metrotexate.
IV. Afección pulmonar en esclerodermia
Ciclofosfamida (Pulsos de 500-1000mg,seguidos de la administración oral de 100mg/día, asociada a corticoides.
Rheumatology 2006;45:iii49–iii51
V. Afección renal en esclerodermia
a) inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)
b) Esteroides
VI. Enfermedad gastrointestinal en esclerodermia
a) inhibidores de la bomba de protones.
b) Procinéticos c) Antibióticos
Rheumatology 2006;45:iii49–iii51
Antifibróticos:
D-penicilamina: agente quelante del cobre, impide las uniones cruzadas en las fibrillas de colágeno.
Dosis: 250-750mg/día.
Rheumatology 2006;45:iii49–iii51
TRATAMIENTOS FUTUROS.
Micofenolato de mofetilo. Azatioprina. Imitanib.
Rheumatology 2006;45:iii49–iii51
EVALUACIÓN DEL PACIENTE.
Manual SER de las Enfermedades Reumáticas cuarta edición.
2004
Manual SER de las Enfermedades Reumáticas cuarta edición. 2004
FACTORES PRONÓSTICOSConstituyen criterios de mal pronóstico:
• La mayor extensión de la afectación cutánea (al menos 14 áreas anatómicas y una puntuación de 25 o más según esquema de Rodnan modificado)
• Afectación visceral precoz (aparición en los 2 primeros años)
• Patrón tardío
Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Chapter 77